I.

TỔNG QUAN TÀI LIỆU

Di truyền và sự kháng thuốc trong điều trị ung thư là một đề tài quan trọng trong lĩnh
vực y học hiện đại. Di truyền đóng vai trò quan trọng trong sự phát triển và tiến hóa
của ung thư. Các đột biến gen di truyền có thể góp phần vào sự phát triển của ung thư
bằng cách tác động lên quá trình tăng sinh và phân chia tế bào, gây ra sự không kiểm
soát và phát triển bất thường của tế bào ung thư. Có nhiều yếu tố di truyền có thể góp
phần vào sự phát triển và kháng thuốc của ung thư, như các đột biến gen như BRCA1,
BRCA2, MLH1, MSH2. Những người mang các đột biến gen này có nguy cơ cao hơn
mắc ung thư so với người bình thường. Đồng thời, tiền sử gia đình mắc ung thư cũng
có thể là một yếu tố di truyền quan trọng.

Sự kháng thuốc trong điều trị ung thư là một thách thức lớn. Các đột biến gen di truyền
có thể làm cho tế bào ung thư trở nên kháng thuốc đối với các phương pháp điều trị
thông thường như hóa trị, tia xạ. Điều này gây khó khăn trong việc kiểm soát và điều
trị ung thư hiệu quả. Nghiên cứu di truyền trong điều trị ung thư giúp xác định các yếu
tố di truyền có thể góp phần vào sự kháng thuốc của ung thư. Điều này giúp cung cấp
thông tin quan trọng để thiết kế các phương pháp điều trị cá nhân hóa và cải thiện kết
quả điều trị cho bệnh nhân.

Có nhiều phương pháp nghiên cứu di truyền được sử dụng trong điều trị ung thư như
phân tích gen, genomics, transcriptomics và proteomics. Những phương pháp nghiên
cứu di truyền này giúp cung cấp thông tin quan trọng về sự phát triển và kháng thuốc
của ung thư, từ đó đưa ra các phương pháp điều trị cá nhân hóa và cải thiện kết quả
điều trị cho bệnh nhân. Tuy nhiên, cần tiếp tục nghiên cứu và phát triển các phương
pháp mới để hiểu rõ hơn về vai trò của di truyền trong ung thư và tìm ra các phương
pháp điều trị hiệu quả hơn để đối phó với sự phát triển và kháng thuốc của ung thư.

II. TÁC ĐỘNG CỦA YẾU TỐ DI TRUYỀN ĐẾN SỰ KHÁNG THUỐC CỦA TẾ
BÀO UNG THƯ
1. Đột biến di truyền

Các tế bào ung thư thường phát triển đột biến di truyền gây kháng thuốc. Những đột
biến này có thể ảnh hưởng đến mục tiêu của thuốc, thay đổi quá trình chuyển hóa thuốc
hoặc thay đổi con đường sống sót của tế bào, làm cho thuốc không thể hoạt động hiệu
quả trong việc tiêu diệt tế bào ung thư.

Một số tế bào ung thư có khả năng phát triển kháng thuốc bằng cách thay đổi các gen
liên quan đến mục tiêu của thuốc, làm thay đổi cấu trúc hoặc hoạt động của mục tiêu.
Điều này làm cho thuốc không thể kết hợp hoặc tác động vào mục tiêu mong muốn
trong tế bào ung thư. Đột biến trong gen EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) là
một ví dụ. Đột biến EGFR thường được tìm thấy trong ung thư phổi tế bào không nhỏ
(NSCLC) được điều trị bằng thuốc ức chế thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR).
Tế bào ung thư phát triển khả năng kháng thuốc thông qua các đột biến thứ cấp mắc
phải ở gen EGFR, làm thay đổi cấu trúc của protein EGFR, ngăn cản hiệu quả của các
chất ức chế EGFR.

Các tế bào ung thư có thể phát triển khả năng vô hiệu hóa hoặc phá hủy thuốc, làm cho
thuốc không còn có tác dụng. Một ví dụ cụ thể là tế bào ung thư U lympho không
Hodgkin. Nó khả năng sản xuất các protein như globulin mà có thể phá hủy hoặc vô
hiệu hóa thuốc.

Một con đường khác là các tế bào ung thư có thể phát triển khả năng ngăn chặn quá
trình tử vong tế bào (apoptosis), làm cho chúng sống sót và tiếp tục phát triển. Điều
này thường xảy ra do sự thay đổi trong các con đường tế bào và các protein liên quan
đến quá trình apoptosis. Một ví dụ về cơ chế này là sự thay đổi trong protein Bcl-2,
một protein chống tử vong tế bào. Trong tế bào ung thư, có thể xảy ra tăng cường hoạt
động của protein Bcl-2 hoặc sự giảm hoạt động của các protein khác như Bax, làm cho
tế bào trở nên kháng thuốc đối với quá trình apoptosis.

2. Khuếch đại gen

Trong tế bào ung thư, quá trình khuếch đại gen có thể ảnh hưởng đến các gen mã hóa
protein liên quan đến kháng thuốc. Khi gen được khuếch đại, số lượng bản sao của gen
đó tăng lên, dẫn đến tăng số lượng protein được mã hóa bởi gen đó trong tế bào ung
thư. Điều này có thể gây ra kháng thuốc, vì số lượng protein liên quan đến kháng thuốc
tăng lên, làm cho thuốc không còn hiệu quả trong việc tiêu diệt tế bào ung thư.

Ví dụ, trong trường hợp của bệnh ung thư vú, một số tế bào ung thư có thể khuếch đại
gen HER2, có vai trò quan trọng trong sự phát triển và tăng trưởng bình thường của tế
bào.. Sự biểu hiện quá mức này dẫn đến tín hiệu quá mức cho sự phát triển và phân
chia tế bào, góp phần vào sự phát triển và tiến triển của khối u. Điều này làm cho tế
bào ung thư trở nên kháng thuốc với một số loại thuốc tiêu diệt tế bào ung thư như
trastuzumab, một loại thuốc kháng HER2.

3. Thay đổi biểu sinh

Trong tế bào ung thư, các sửa đổi biểu sinh như methyl hóa DNA và sửa đổi histone có
thể dẫn đến kháng thuốc bằng cách thay đổi biểu hiện của các gen liên quan đến phản
ứng thuốc mà không làm thay đổi trình tự DNA cơ bản. Quá trình này là một phần của
cơ chế gọi là epigenetics, ảnh hưởng đến cách mà gen được biểu hiện và hoạt động
trong tế bào.

Methyl hóa DNA là quá trình thêm nhóm methyl (CH3) vào các vị trí cụ thể trên chuỗi
DNA. Sự methyl hóa có thể xảy ra trên các vùng định vị gen, gọi là các vùng CpG, và
có thể ảnh hưởng đến khả năng gen được biểu hiện. Khi DNA được methyl hóa, có thể
xảy ra việc tắt gen hoặc giảm sự biểu hiện gen. Điều này có thể ảnh hưởng đến mức độ
hoặc loại protein được sản xuất từ gen đó. Ví dụ, nếu gen liên quan đến mục tiêu thuốc
hoặc chất vận chuyển thuốc bị methyl hóa, có thể làm giảm khả năng tác động của
thuốc lên tế bào ung thư. Ngoài ra, quá trình methyl hóa cũng có thể ảnh hưởng đến
các chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch. Khi gen liên quan đến các chất ức chế điểm
kiểm soát miễn dịch bị methyl hóa, có thể làm giảm hoặc mất đi khả năng ức chế tế
bào ung thư, dẫn đến sự tăng trưởng và phát triển của tế bào ung thư.

Sửa đổi histone là quá trình thay đổi cấu trúc và hoạt động của các protein histone, mà
làm cho DNA bị gói chặt hơn hoặc lỏng lẻo hơn. Các sửa đổi histone có thể ảnh hưởng
đến việc truy cập của các protein điều khiển gen vào các vùng gen, ảnh hưởng đến biểu
hiện gen. Khi sửa đổi histone xảy ra, có thể xảy ra việc tắt gen hoặc giảm sự biểu hiện
gen, gây ra kháng thuốc giống với Methyl hóa DNA.

III. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU DI TRUYỀN TÁC ĐỘNG ĐẾN TÌNH
TRẠNG KHÁNG THUỐC TRONG ĐIỀU TRỊ UNG THƯ

1. Genomics

Genomics là một phương pháp cơ bản được sử dụng để xác định các đột biến gen liên
quan đến tình trạng kháng thuốc ở tế bào ung thư. Phương pháp này cho phép nghiên
cứu các biến đổi di truyền trong gen của tế bào ung thư, nhằm xác định các thay đổi
gen có thể góp phần vào sự kháng thuốc. Các công nghệ như Giải trình tự thế hệ tiếp
theo (NGS) cho phép phân tích toàn diện cả biến thể di truyền phổ biến và hiếm gặp có
thể ảnh hưởng đến kết quả điều trị. Những thay đổi này có thể là nguyên nhân gây ra
sự kháng thuốc, khiến cho tế bào ung thư không phản ứng với các loại thuốc điều trị.
Bằng cách hiểu rõ hơn về các thay đổi gen này, người ta có thể tìm ra các phương pháp
điều trị mới hoặc tối ưu hóa phương pháp điều trị hiện có để vượt qua sự kháng thuốc.

Một ví dụ cụ thể về việc sử dụng genomics trong nghiên cứu di truyền đối với sự
kháng thuốc trong điều trị ung thư là việc xác định các đột biến gen BRAF trong ung
thư da. Nghiên cứu genomics đã phát hiện rằng một số bệnh nhân ung thư da có đột
biến gen BRAF. Điều này dẫn đến hoạt động quá mức của protein BRAF, gây ra tăng
sinh tế bào ung thư. Dựa trên kết quả này, các nhà nghiên cứu đã phát triển các loại
thuốc đích trực tiếp vào protein BRAF đột biến. Các loại thuốc này, được gọi là chất ức
chế BRAF, có khả năng ngăn chặn hoạt động quá mức của protein BRAF đột biến và
làm giảm sự phát triển của tế bào ung thư. Điều này đã mang lại những kết quả tích cực
trong điều trị ung thư da và cải thiện tỷ lệ sống sót của bệnh nhân. Ví dụ này chỉ ra
rằng genomics có thể giúp xác định các đột biến gen liên quan đến sự kháng thuốc
trong điều trị ung thư và tạo ra cơ sở để phát triển các phương pháp điều trị tiếp cận cá
nhân hóa.

2. Transcriptomics

Transcriptomics là phương pháp cho phép nghiên cứu biểu hiện gen (gene expression)
của tế bào ung thư, nhằm xác định các thay đổi trong mức độ hoạt động của gen.
Thông qua phân tích transcriptomics, các nhà nghiên cứu có thể xác định các gen được
kích hoạt hoặc tắt trong tế bào ung thư, từ đó tìm ra các gen có liên quan đến sự kháng
thuốc. Phân tích transcriptomics thường sử dụng các kỹ thuật như microarray hoặc
RNA sequencing để xác định mức độ biểu hiện gen. Kết quả phân tích này cho phép
nhận biết các gen có mức biểu hiện khác nhau giữa tế bào ung thư kháng thuốc và tế
bào không kháng thuốc. Điều này giúp nhà nghiên cứu hiểu rõ hơn về cơ chế kháng
thuốc và tìm ra các gen hay nhóm gen có thể liên quan đến sự kháng thuốc.

Một nghiên cứu đã sử dụng phân tích transcriptomics để so sánh biểu hiện gen giữa tế
bào ung thư kháng thuốc và tế bào ung thư không kháng thuốc. Kết quả phân tích cho
thấy có sự khác biệt trong mức độ biểu hiện của một số gen quan trọng giữa hai nhóm
tế bào này, như gen ABCB1 (P-glycoprotein) có khả năng gây ra sự kháng thuốc.
Thông qua phân tích Transcriptomics, nghiên cứu đã xác định được các biểu hiện gen
đặc trưng của tế bào ung thư kháng thuốc.

3. Proteomics
Tương tự như transcriptomics, proteomics là phương pháp tập trung vào việc nghiên
cứu và phân tích các protein có mặt trong tế bào ung thư. Bằng cách phân tích các
protein này, người ta có thể xác định các thay đổi trong mức độ hoạt động của protein,
từ đó hiểu rõ hơn về cơ chế kháng thuốc và tìm ra các mục tiêu điều trị tiềm năng. Phân
tích proteomics thường sử dụng các kỹ thuật như tách protein, phân tích khối lượng
phân tử, phân tích phổ khối lượng phân tử và phân tích phổ phân tử để xác định các
protein có mặt trong tế bào ung thư. Các phương pháp này cho phép nhận biết các
protein có mức biểu hiện khác nhau giữa tế bào ung thư kháng thuốc và tế bào không
kháng thuốc. Điều này giúp nhà nghiên cứu hiểu rõ hơn về cơ chế kháng thuốc và tìm
ra các protein hay nhóm protein có thể liên quan đến sự kháng thuốc.

Cũng tương tự như nghiên cứu đã sử dụng phân tích transcriptomics, kết quả phân tích
proteomics đã cho thấy sự khác biệt trong mức độ biểu hiện protein gọi là ABCB1 (còn
được gọi là P-glycoprotein) được biểu hiện cao hơn trong tế bào ung thư vú kháng
thuốc. Protein này có khả năng bơm các chất thuốc ra khỏi tế bào, gây ra sự kháng
thuốc. Kết quả này đã cung cấp thông tin quan trọng về cơ chế kháng thuốc trong ung
thư vú và tạo ra cơ sở để phát triển các phương pháp điều trị mới.

IV. CÁC PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU TRỊ ĐỂ VƯỢT QUA SỰ KHÁNG THUỐC

1. Liệu pháp tế bào CAR-T

Liệu pháp tế bào T thụ thể kháng nguyên khảm (CAR-T) là một dạng liệu pháp miễn
dịch, trong đó tế bào T từ bệnh nhân được chiết xuất và sau đó được thiết kế trong
phòng thí nghiệm để tạo ra các cấu trúc đặc biệt gọi là thụ thể kháng nguyên khảm
( CAR) trên bề mặt của chúng. Khi các tế bào CAR-T này được đưa lại vào cơ thể bệnh
nhân, chúng có thể nhận biết và tấn công các tế bào ung thư tốt hơn. Phương pháp này
đã được sử dụng thành công trong điều trị một số loại ung thư, như ung thư máu bạch
cầu cấp tính (acute lymphoblastic leukemia - ALL) và ung thư tế bào lympho B.
2. Liệu pháp miễn dịch

Liệu pháp miễn dịch là một phương pháp điều trị khác sử dụng hệ thống miễn dịch của
cơ thể để tiêu diệt tế bào ung thư. Các loại thuốc trị liệu miễn dịch, chẳng hạn như các
kháng thể chống PD-1/PD-L1, có khả năng kích hoạt hệ thống miễn dịch để nhận diện
và tiêu diệt tế bào ung thư. Phương pháp này đã mang lại những kết quả tích cực trong
điều trị ung thư phổi, ung thư da và ung thư thận.

3. CRISPR-Cas9

CRISPR-Cas9 là một công nghệ chỉnh sửa gen mang tính cách mạng cho phép các nhà
nghiên cứu thay đổi trình tự DNA và sửa đổi chức năng gen một cách chính xác. Các
ứng dụng tiềm năng của nó trong điều trị ung thư đang được tích cực nghiên cứu và
cộng đồng khoa học rất lạc quan về khả năng của nó. Một số nghiên cứu tiền lâm sàng
đã chứng minh rằng CRISPR-Cas9 có thể được sử dụng để nhắm mục tiêu và sửa đổi
các gen cụ thể liên quan đến ung thư. Ví dụ, các nhà nghiên cứu có thể sử dụng nó để
phá vỡ các gen gây ung thư, là các gen góp phần biến một tế bào bình thường thành tế
bào ung thư khi bị đột biến hoặc biểu hiện quá mức. Tương tự, các gen ức chế khối u,
thường có chức năng ngăn chặn sự phát triển của tế bào không kiểm soát, có thể được
khôi phục lại chức năng bình thường thông qua việc sửa chữa qua trung gian CRISPR.
Mặc dù những phát triển này đầy hứa hẹn nhưng vẫn còn những thách thức cần được
giải quyết trước khi CRISPR-Cas9 có thể trở thành phương pháp điều trị ung thư tiêu
chuẩn.

4. Nhắm mục tiêu vào tế bào gốc ung thư (CSCs)

Tế bào gốc ung thư là một quần thể tế bào trong khối u có khả năng tự đổi mới và biệt
hóa, cho phép chúng bắt đầu và duy trì sự phát triển của khối u. Những tế bào này đã
được xác định là nguồn kháng thuốc tiềm năng. Nhắm mục tiêu CSC là một cách tiếp
cận mới trong điều trị ung thư, nhằm mục đích xóa bỏ nguyên nhân gốc rễ của tình
trạng kháng thuốc. Các chiến lược khác nhau, bao gồm phát triển các loại thuốc cụ thể
và liệu pháp kết hợp nhắm vào CSC, đang được khám phá.

V. KẾT LUẬN

Trên cơ sở nghiên cứu và hiểu biết về di truyền và cơ chế kháng thuốc, chúng ta có thể
nhận thấy sự phát triển không ngừng của các phương pháp điều trị ung thư. Việc
nghiên cứu di truyền và sự kháng thuốc trong điều trị ung thư đã giúp chúng ta hiểu rõ
hơn về cơ chế di truyền của bệnh, từ đó đưa ra các phương pháp điều trị tối ưu dựa trên
thông tin di truyền. Điều này cho phép chúng ta tăng cường hiệu quả điều trị và giảm
nguy cơ tái phát ung thư. Tuy nhiên, sự kháng thuốc trong điều trị ung thư là một thách
thức mà chúng ta vẫn phải đối mặt. Các tế bào ung thư có khả năng thay đổi di truyền
và phát triển kháng thuốc, làm giảm hiệu quả của các phương pháp điều trị hiện tại.
Điều này đòi hỏi chúng ta phải tiếp tục nghiên cứu và phát triển các phương pháp mới
để vượt qua sự kháng thuốc này. Chúng ta cần cùng nhau hợp tác và đưa ra các giải
pháp sáng tạo để vượt qua thách thức này và tiến tới một tương lai không còn nỗi lo
ung thư.