ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI

TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN

KHOA HÓA HỌC

Khương Doãn Khánh Linh

TỔNG HỢP DẪN XUẤT 2-(4-CLOPHENYL)IMINO-3-ARYL-

5-ARYLIDEN-1,3-THIAZOLIDIN-4-ON SỬ DỤNG TÁC NHÂN
1,1-DIMETYL-3-(4-CLOPHENYL)THIOURE

Khóa luận tốt nghiệp đại học hệ chính quy

Ngành Hóa dược
(Chương trình đào tạo chuẩn)

Hà Nội – 2021
 ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN
KHOA HÓA HỌC

Khương Doãn Khánh Linh

TỔNG HỢP DẪN XUẤT 2-(4-CLOPHENYL)IMINO-3-ARYL-

5-ARYLIDEN-1,3-THIAZOLIDIN-4-ON SỬ DỤNG TÁC NHÂN
1,1-DIMETYL-3-(4-CLOPHENYL)THIOURE

Khóa luận tốt nghiệp đại học hệ chính quy

Ngành Hóa dược
(Chương trình đào tạo chuẩn)

Cán bộ hướng dẫn: GS.TSKH Lưu Văn Bôi

Hà Nội - 2021
 LỜI CẢM ƠN
Để có thể thực hiện khóa luận này, em xin tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến
GS.TSKH Lưu Văn Bôi, người đã giao đề tài và tận tâm hướng dẫn, giúp đỡ em.
Sau khi hoàn thành khóa luận tốt nghiệp này, em không chỉ tìm thấy niềm đam mê
trong nghiên cứu khoa học mà còn có thêm được nhiều kĩ năng cần thiết của một
nhà khoa học.
Sự thành công của khóa luận này còn có sự giúp đỡ, đóng góp ý kiến của
các thầy cô, các anh chị và các bạn sinh viên của phòng thí nghiệm Hữu cơ III, bộ
môn Hóa hữu cơ, Khoa Hóa học, trường Khoa học tự nhiên, Đại học quốc gia Hà
Nội.
Em cũng xin bày tỏ lòng biết ơn tới bố mẹ, anh chị em và người thân trong
gia đình đã hỗ trợ, động viên trong thời gian thực hiện khóa luận này.

Hà Nội, ngày 16 tháng 6 năm 2021

Sinh viên
Khương Doãn Khánh Linh
 MỤC LỤC
DANH MỤC VIẾT TẮT ............................................................................................ 1
DANH MỤC BẢNG BIỂU ........................................................................................ 2
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ..................................................................................... 3
MỞ ĐẦU ..................................................................................................................... 4
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN ....................................................................................... 5
CÁC HỢP CHẤT 2-ARYLIMINO- 3-ARYL-1,3-THIAZOLIDIN-4-ON ................ 5
1.1. Các phương pháp tổng hợp 2-arylimino-3-aryl-1,3-thiazolidin-4-on .............. 5
1.1.1. Bằng phản ứng của N,N'-diphenylthioure với α-cloacetyl clorid ............... 5
1.1.2. Dựa trên phản ứng đóng vòng của aryl thiosemicarbazid với etyl-2-
brompropionat ...................................................................................................... 7
1.1.3. Tổng hợp các dẫn xuất 2-arylimino-3-aryl-1,3-thiazolidin-4-on từ
thiosemicarbazon và acid 2-cloacetic ................................................................... 8
1.2. Tính chất của các hợp chất 2-arylimino-3-aryl-1,3-thiazolidin-4-on .............. 8
1.2.1. Cấu trúc và tính chất vật lý ......................................................................... 8
a) Cấu trúc ..................................................................................................................... 8
b) Tính chất vật lý ......................................................................................................... 9
1.2.2. Tính chất hóa học ....................................................................................... 9
a) Phản ứng ngưng tụ Knoevenagel ........................................................................... 9
b) Phản ứng với tác nhân Lawesson ......................................................................... 10
1.3. Ứng dụng của các dẫn xuất 2-arylimino-3-aryl-1,3- thiazolidin-4-on ........... 10
1.3.1. Hoạt tính chống co giật và trầm cảm .................................................... 11
1.3.2. Hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm ...................................................... 11
1.3.3. Hoạt tính chống viêm, giảm đau ........................................................... 12
1.3.4. Hoạt tính chống ung thư ....................................................................... 13
1.3.5. Hoạt tính chống tiểu đường .................................................................. 13
1.3.6. Hoạt tính điều hòa nhịp tim .................................................................. 13
CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM ................................................................................ 15
2.1. Hóa chất, thiết bị ............................................................................................. 15
2.1.1. Hóa chất .................................................................................................... 15
2.1.2. Thiết bị ..................................................................................................... 15
2.2. Phần tổng hợp ................................................................................................. 15
2.2.1. Tổng hợp 1,1-dimetyl-3-(4-clophenyl) thioure (I) ................................... 15
2.2.2 Tổng hợp các dẫn xuất N-Aryl-α-cloacetamid (IIa-c) ................................ 16
2.2.3. Tổng hợp 2-(4-clophenyl)imino-3-aryl-5-aryliden-1,3-thiazolidin-4-on . 16
a) Bằng phương pháp 2 giai đoạn ............................................................................. 16
b) Bằng phương pháp 1 giai đoạn (phản ứng Domino) .......................................... 18
c) Bằng phương pháp 1 giai đoạn trong lò vi sóng ................................................. 18
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN ............................................................ 20
3.1. Tổng hợp các tác nhân .................................................................................... 20
3.1.1. Tổng hợp 1,1-dimetyl-3-(4-clophenyl) thioure (I) ................................... 20
3.1.2. Tổng hợp các tác nhân N-Aryl-α-cloacetamid (IIa-c) ............................... 21
3.2. Tổng hợp 2-(4-clophenyl)imino-3-aryl-5-aryliden-1,3-thiazolidin-4-on (IVa-g)
............................................................................................................................... 22
3.2.1. Bằng phương pháp 2 giai đoạn ................................................................. 22
a) Giai đoạn 1: Tổng hợp 2- (4- clophenyl) imino -3- aryl -1,3- thiazolidin - 4-
on (IIIa-c) .................................................................................................................. 22
b) Giai đoạn 2: Tổng hợp 2-(4-clophenyl)imino-3-aryl-5aryliden-1,3-thiazolidin-
4-on .......................................................................................................................... 27
3.2.2. Tổng hợp 2-(4-clophenyl) imino-3-aryl-5-aryliden-1,3-thiazolidin-4-on
bằng phản ứng ngưng tụ đa tác nhân (phản ứng Domino) ................................. 28
KẾT LUẬN ............................................................................................................... 36
TÀI LIỆU THAM KHẢO ......................................................................................... 37
PHỤ LỤC PHỔ IR, 1H-NMR và MS MỘT SỐ CHẤT ĐIỀU CHẾ ĐƯỢC ........... 40
 DANH MỤC VIẾT TẮT

1
H-NMR Phổ cộng hưởng từ proton

IR Phổ hồng ngoại

MS Phổ khối lượng

TLC Sắc kí lớp mỏng

DMSO Dimetyl sunfoxit

EtOH Etanol

Et3N Trietyl amin

DCM Diclo metan

1
 DANH MỤC BẢNG BIỂU

TT Nội dung Trang

Nhiệt độ nóng chảy của một số dẫn xuất 2-arylimino-3-aryl-

Bảng 1 9
1,3-thiazolidin-4-on

Hiệu suất, một số hằng số hóa lý và phổ IR của 2-(4-clophenyl)

Bảng 2 30
imino-3-aryl-1,3-thiazolidin-4-on (IIIa-c)

Hiệu suất, một số hằng số hóa lý và phổ IR của 2-(4-clophenyl)

Bảng 3 31
imino-3-aryl-5-aryliden-1,3-thiazolidin-4-on (IVa-g)

Phổ 1H-NMR và MS của 2-(4-clophenyl)imino-3-aryl-5-

Bảng 4 33
aryliden-1,3-thiazolidin-4-on (IVa-g)

So sánh hiệu suất và nhiệt độ nóng chảy của các dẫn xuất 2-(4-
Bảng 5 clophenyl) imino-3-aryl-5-aryliden-1,3-thiazolidin-4-on được 35
tổng hợp theo 3 phương pháp

2
 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ

TT Nội dung Trang

Hình 1 Công thức của 2-arylimino-3-aryl-1,3-thiazolidin-4-on 5

Hình 2 Một số dẫn xuất thiazolidin-4-on có hoạt tính chống co giật 11

Hình 3 Dẫn xuất có hoạt tính chống trầm cảm 11

Hình 4 Một số dẫn xuất có hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm 12

Hình 5 Dẫn xuất có hoạt tính chống ung thư 13

Hình 6 Dẫn xuất có hoạt tính chống đái tháo đường 13

Hình 7 Dẫn xuất có hoạt tính chống loạn nhịp tim 14

Hình 8 Công thức cấu tạo của TMTD 20

Phân tử 2-(4-clophenyl) imino-3-(4-clophenyl)-1,3-

Hình 9 24
thiazolidin-4-on

Phổ IR của 2- (4-clophenyl) imino -3- (4-clophenyl) -1,3-

Hình 10 24
thiazolidin -4-on

Phổ 1H-NMR của 2- (4-clophenyl) imino -3- (4-clophenyl) -

Hình 11a 25
1,3-thiazolidin-4-on

Phổ 1H-NMR dãn của 2- (4-clophenyl) imino -3- (4-

Hình 11b 25
clophenyl)-1,3-thiazolidin-4-on

Phổ LRMS của 2- (4-clophenyl) imino -3- (4-clophenyl) -

Hình 12a 26
1,3-thiazolidin-4-on

Phổ MS/MS của 2- (4-clophenyl) imino -3- (4-clophenyl) -

Hình 12b 26
1,3-thiazolidin-4-on

3
 MỞ ĐẦU
Các hợp chất 2-arylimino-3-aryl-1,3-thiazolidin-4-on có phổ hoạt tính sinh
học rộng và có ứng dụng đa dạng trong thực tiễn. Trong y học, các dẫn xuất này được
sử dụng làm thuốc kháng khuẩn, chống nấm, chống viêm, chống tiêu chảy, chống co
giật, chống đông máu, hạ đường huyết, chặn kênh Ca2+ điều hòa tim mạch... Gần đây
người ta đang nghiên cứu sử dụng một số dẫn xuất 2-arylimino-3-aryl-1,3-thiazolidin-
4-on để điều trị bệnh ung thư tuyến tiền liệt, ung thư bạch cầu, ung thư phổi, ung thư
đại tràng và kháng virus HIV.
Do có tính ứng dụng cao như vậy nên các dẫn xuất 2-arylimino-3-aryl-1,3-
thiazolidin-4-on thu hút sự chú ý nghiên cứu của nhiều nhà khoa học trên thế giới.
Cho đến nay, các hợp chất 2-arylimino-3-aryl-1,3-thiazolidin-4-on chủ yếu được tổng
hợp trên cơ sở phản ứng ngưng tụ giữa các tác nhân N,N'-diarylthioure với các dẫn
xuất của acid α-cloacetic. Có 2 khó khăn lớn mà các phương pháp truyền thống đang
gặp phải. Một là, phải qua nhiều giai đoạn, tốn thời gian, hiệu suất thấp. Hai là, phải
sử một số tác nhân độc hại hoặc dễ cháy nổ như CSCl2 và CS2. Khó khăn thứ ba quan
trong hơn, là phản ứng ngưng tự giữa N,N'-diarylthioure với acid α-cloacetic luôn tạo
ra 2 đồng phân rất khó tách và làm sạch. Những khó khăn đó đang cản trở việc sử
dụng các hợp chất 2-arylimino-3-aryl-1,3-thiazolidin-4-on trong đời sống.
Vì vậy, việc nghiên cứu xây dựng phương pháp mới, hiệu quả cao, thân thiện
hơn với môi trường để tổng hợp các dẫn xuất của 2-arylimino-3-aryl-1,3-thiazolidin-
4-on là đề tài có tính khoa học và thực tiễn cần thiết.
Mục tiêu của khóa luận này là nghiên cứu tổng hợp 2- arylimino -3- aryl -5-
aryliden -1,3- thiazolidin -4- on bằng phương pháp domino, sử dụng 1,1- dimetyl -3-
(4-clophenyl) thioure làm tác nhân.
Khóa luận bao gồm 3 chương:
❖ Chương 1: Tổng quan tài liệu về 2-arylimino-3-aryl-1,3-thiazolidin-4-on.
❖ Chương 2: Thực nghiệm.
❖ Chương 3: Kết quả và thảo luận.
Ngoài ra, trong khóa luận còn có phần kết luận, tài liệu tham khảo và phụ lục.
Khóa luận được hoàn thành ở Phòng thí nghiệm Hoá học Hữu cơ III, Khoa
Hoá học, Trường Đại học Khoa học Tự nhiên, ĐHQG Hà Nội, năm 2021.

4
 CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
CÁC HỢP CHẤT 2-ARYLIMINO- 3-ARYL-1,3-THIAZOLIDIN-4-ON
Các hợp chất 2-arylimino-3-aryl-1,3-thiazolidin-4-on có khung cấu trúc phân
tử như sau:

Hình 1: Công thức của 2-arylimino-3-aryl-1,3-thiazolidin-4-on

Các 2-arylimino-3-aryl-1,3-thiazolidin-4-on là các dẫn xuất có dị vòng 5 cạnh
chứa Nitơ, Oxi và Lưu huỳnh có phổ hoạt tính sinh học rộng, được ứng dụng rộng rãi
trong thực tiễn, nên thu hút được sự chú ý của nhiều nhà khoa học trên thế giới. Số
công trình đăng tải trong lĩnh vực này rất lớn. Trong khuôn khổ tổng quan này, chỉ
đề cập đến những phương pháp tổng hợp phổ biến, các tính chất hoá-lý chủ yếu và
một số ứng dụng quan trọng của 2-arylimino-3-aryl-1,3-thiazolidin-4-on.
1.1. Các phương pháp tổng hợp 2-arylimino-3-aryl-1,3-thiazolidin-4-on
1.1.1. Bằng phản ứng của N,N'-diphenylthioure với α-cloacetyl clorid
Theo tài liệu [1] quy trình tổng hợp các dẫn xuất của 2-arylimino-3-aryl-1,3-
thiazolidin-4-on gồm các bước sau:
Bước 1: Tổng hợp N,N'- diphenylthioure bằng phản ứng của anilin với
phenylisothiocyanat trong CHCl3 ở nhiệt độ phòng trong 4 giờ (Sơ đồ 1).
Sơ đồ 1

Bước 2: Ngưng tụ N,N'-diphenylthioure với α-cloacetyl clorid có mặt xúc tác

base Et3N thu được 2-phenylimino-3-phenyl-1,3-thiazolidin-4-on (Sơ đồ 2).
Theo tác giả [2], cơ chế phản ứng xảy ra theo 2 bước:
Bước 1: Bazơ Et3N tách proton liên kết với N1 của phân tử diphenylthioure

5
tạo ra anion anilid A, nhanh chóng chuyển hóa thành anion thioenolat B. Anion A
và B được bền hóa nhờ sự công hưởng với nhau. Tiếp theo anion thioenolat B tấn
công nucleophil vào Cα của α-cloacetyl clorid tạo ra sản phẩm trung gian C.
Bước 2: Phân tử bazơ Et3N thứ 2 tách proton liên kết với nguyên tử N2, đồng
thời xảy ra sự đóng vòng nội phân tử C, tạo ra sản phẩm trung gian D, trong đó C
cacbonyl chuyển hóa từ trạng thái lai hóa SP2 thành SP3 dạng enolat kém bền, nên
nhanh chóng thiết lập lại nhóm cacbonyl bằng việc tách anion Cl-, tạo sản phẩm cuối
2-arylimino-3-aryl-1,3-thiazolidin-4-on (Sơ đồ 2).
Sơ đồ 2

Tác giả tài liệu [3] đã tổng hợp các dẫn xuất 2-arylimino-3-aryl-1,3-
thiazolidin-4-on tương tự tác giả [2], nhưng bắt đầu từ các chất đầu là các dẫn xuất
anilin. Quá trình tổng hợp qua 2 giai đoạn (Sơ đồ 3).
Giai đoạn 1: Thực hiện phản ứng giữa 2 dẫn xuất anilin với CS2 trong dung
dịch NaOH 10%. Phản ứng được thực hiện trong thời gian 4-8h ở nhiệt độ 600C, thu
được diarylthioure.
Giai đoạn 2: Thực hiện phản ứng giữa diaryl thioure với acid α-bromacetic
trong dung môi etanol có mặt acetat natri làm xúc tác.

6
 Sơ đồ 3

Đây là ví dụ về việc tổng hợp các hợp chất arylthiazolidinon qua nhiều giai
đoạn, thời gian dài, sử dụng tác nhân dễ cháy nổ là CS2.
1.1.2. Dựa trên phản ứng đóng vòng của aryl thiosemicarbazid với etyl-2-
brompropionat
Hai dãy đồng phân 3- aryl -5- metyl -4- thiazolidinon (I) và 2- arylimino -3-
(3-etyl -4(3H)- quinazolinon -2- ylmercaptoacetylamino) -5- metyl -4- thiazolidinon
(II) được tổng hợp từ phản ứng đóng vòng của 1- (3-etyl -4(3H)- quinazolinon -2-yl-
mercaptoacetyl) -4- alkyl với etyl 2-bromopropionat trong dung môi EtOH khan với
sự có mặt của xúc tác CH3COONa khan như mô tả trên sơ đồ 4 [4].
Hỗn hợp phản ứng được đun hồi lưu, cách thủy trong 2h, sau đó để nguội, đổ
hỗn hợp sản phẩm vào nước đá và để yên qua đêm. Các đồng phân (I) được tách ra
khỏi hỗn hợp bằng sắc kí cột với hệ dung môi phù hợp [4].
Sơ đồ 4

7
 Dù phương pháp này có thời gian phản ứng ngắn nhưng lại tạo ra sản phẩm là
hỗn hợp 2 đồng phân nên phải tách 2 sản phẩm bằng phương pháp sắc ký cột. Đây là
việc không đơn giản, không những mất thời gian, mà còn tốn hóa chất.
1.1.3. Tổng hợp các dẫn xuất 2-arylimino-3-aryl-1,3-thiazolidin-4-on từ
thiosemicarbazon và acid 2-cloacetic
Theo tác giả [5] đã tổng hợp các dẫn xuất thiazolidinon chứa nhóm cacbazon
từ thiosemicacbazid với aldehyd, sau đó ngưng tụ với acid 2-cloacetic. Quá trình tổng
hợp gồm 2 bước (Sơ đồ 5).
Bước 1: Tạo thành thiosemicarbazones bằng việc đun hồi lưu hỗn hợp
thiosemi- carbazid, 4- pyridincarboxaldehyd và vài giọt CH3COOH trong etanol từ
1-3 giờ.
Bước 2: Đun hồi lưu 16-20h hỗn hợp thiosemicarbazon, axid α-cloacetic và
xúc tác CH3COONa khan trong dung môi EtOH.
Sơ đồ 5

Phương pháp này thời gian tiến hành phản ứng tương đối dài.
1.2. Tính chất của các hợp chất 2-arylimino-3-aryl-1,3-thiazolidin-4-on
1.2.1. Cấu trúc và tính chất vật lý
a) Cấu trúc

Các 2-arylimino-3-aryl-1,3-thiazolidin-4-on là những hợp chất dị vòng 5 cạnh

chứa nhóm carbonyl ở vị trí số 4 có khả năng hoạt động hóa học kém, nguyên tử S
và N lần lượt ở vị trí 1 và 3; vị trí số 2,3 và 5 có thể bị tấn công bởi các tác nhân khác
nhau, tạo ra các dẫn xuất với nhiều biến đổi về cấu trúc và tính chất.

8
 b) Tính chất vật lý
Các hợp chất 2-arylimino-3-aryl-1,3-thiazolidin-4-on thường là chất rắn (dạng
tinh thể hoặc vô định hình), không tan trong nước, tan trong dung môi hữu cơ (EtOH,
DMSO, ete, DCM....) và có nhiệt độ nóng chảy xác định [6].
Bảng 1: Nhiệt độ nóng chảy của một số 2-arylimino-3-aryl-1,3-thiazolidin-4-on [7]

Hợp chất Tnc(oC)

2-[(3,4-dietylphenyl)imino]-3-phenyl-1,3-thiazolidin-4-on 188-190

2-[(3,5-dietylphenyl)imino]-3-phenyl-1,3-thiazolidin-4-on 218-220

2-[(2,6-dietylphenyl)imino]-3-phenyl-1,3-thiazolidin-4-on 250-251

2-[(2-clophenyl)imino]-3-(4-tolyl)-1,3-thiazolidin-4-on 187

2-[(4-bromphenyl)imino]-3-(4-tolyl)-1,3-thiazolidin-4-on 162

2-[(3-methoxyphenyl)imino]-3-(4-tolyl)-1,3- thiazolidin-4-on 145

2-[(2-ethoxyphenyl)imino]-3-(4-tolyl)-1,3- thiazolidin-4-on 106

1.2.2. Tính chất hóa học

Các hợp chất 2-arylimino-3-aryl-1,3-thiazolidin-4-on có các tính chất hóa học
chủ yếu là phản ứng ngưng tụ ở C số 5 (Sơ đồ 6), phản ứng thế vào các vòng thơm.
Nhóm carbonyl ở vị trí số 4 tuy hoạt động yếu, nhưng trong một số điều kiện nhất
định có thế tác dụng với tác nhân Lawesson [8], tạo ra dẫn xuất 4-thion. Trong số đó
phản ứng tiêu biểu và được nghiên cứu nhiều nhất là phản ứng ngưng tụ Knoevenagel
ở C5.
a) Phản ứng ngưng tụ Knoevenagel
Do Hα ở vị trí số 5 cạnh nhóm cacbonyl trong hợp chất thiazolidin-4-on rất
linh động, nên dễ dàng tham gia ngưng tụ Knoevenagel với aldehyd thơm trong môi
trường base, tạo ra các hợp chất 2-arylimino-3-aryl-5-aryliden-1,3-thiazolidin-4-on.
Ví dụ, khi đun hồi lưu 2-phenylimino-3-phenyl-1,3-thiazolidin-4-on và benzaldehyd
trong EtOH khoảng 20 giờ có mặt natri acetat sẽ thu được sản phẩm 2-phenylimino-
3-phenyl-5-benzyliden-1,3-thiazolidin-4-on với hiệu suất hơn 80% [2] (Sơ đồ 6).

9
 Về mặt cơ chế, có thể chia phản ứng thành 2 giai đoạn:
Giai đoạn 1: Bazơ (CH3COONa) tách proton ở nguyên tử C vị trí số 5, tạo
carbanion A.
Giai đoạn 2: Cacbanion A tấn công nucleophil nguyên tử C nhóm cacbonyl
của phân tử aldehyd, qua vài chuyển hóa và tách nước, tạo sản phẩm mong muốn là
2- phenylimino-3-phenyl-5-benzyliden-1,3-thiazolidin-4-on (B).
Sơ đồ 6

b) Phản ứng với tác nhân Lawesson

Trong phân tử 2-arylimino-3-aryl-1,3-thiazolidin-4-on, nhóm cacbonyl có khả
phản ứng với tác nhân Lawesson [8], trong đó xảy ra phản ứng thế nguyên tử oxy
bằng lưu huỳnh như mô tả trên sơ đồ 7.
Sơ đồ 7

1.3. Ứng dụng của các dẫn xuất 2-arylimino-3-aryl-1,3- thiazolidin-4-on

Như đã đề cập ở phần mở đầu, các hợp chất 2-arylimino-3-aryl-1,3-
thiazolidin-4-on có phổ hoạt động sinh học rộng, có nhiều ứng dụng trong thực tế,
đặc biệt là trong y học. Sau đây là một số ứng dụng của chúng.

10
1.3.1. Hoạt tính chống co giật và trầm cảm
Một loạt các dẫn xuất 2-arylimino-3-aryl-1,3-thiazolidin-4-on đã được tổng
hợp bởi Shiradkar và cộng sự để nghiên cứu ảnh hưởng của nhóm kỵ nước, liên kết
hydro và nhóm cho điện tử của các hợp chất này đến hoạt tính chống co giật [9]. Phát
hiện của họ cho thấy rằng nhóm –OH ở vị trí 4 của các vòng phenyl là rất cần thiết
cho hoạt tính chống co giật, loại bỏ hoặc thay thế –OH bằng một nhóm Cl, CH3 hoặc
NO2 làm mất hoạt tính này. Sự thay thế của nhóm hydroxyl dẫn đến thiếu liên kết
hydro dẫn đến việc mất hoạt tính.

Hình 2: Một số dẫn xuất thiazolidin-4-on có hoạt tính chống co giật

Nghiên cứu các dẫn xuất 3- [(3- substituted -5- methyl -4- thiazolidinon-2-
yliden) hydrazono]-1H-2-indolinon cho thấy, chúng có ảnh hưởng lên hệ thần kinh
trung ương và thể hiện hoạt tính chống trầm cảm. Nhóm thế p-CH3-C6H4 của một số
hợp chất thiazolidinon thể hiện hoạt tính chống co giật, thay thế nhóm này bằng nhóm
allyl có thể tăng hoạt tính chống trầm cảm [10].

Hình 3: Dẫn xuất có hoạt tính chống trầm cảm

1.3.2. Hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm
Các dẫn xuất 2-arylimino-3-aryl-1,3-thiazolidin-4-on được thử nghiệm invitro
về hoạt tính đối với các chủng vi khuẩn như: B.mega, S.aureus, E.coli, P.Vulgaris và

11
nấm Aspergillus niger [11] cho thấy, một số dẫn xuất sau đây có khả năng kháng
khuẩn, kháng nấm :

Hình 4: Một số dẫn xuất có hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm
1.3.3. Hoạt tính chống viêm, giảm đau
Viêm tạo thành từ phản ứng sinh học phức tạp do các kích thích có hại và được
liên kết với nhiều điều kiện sinh lý bệnh. Để phản ứng với các kích thích viêm, các
đại thực bào giải phóng các phân tử chống viêm khác nhau, bao gồm cả chất chứa
gốc tự do, tồn tại trong thời gian ngắn như gốc oxit nitric (NO). Axit arylalkanoic
đóng vai trò cơ sở cho các chất chống viêm không steroid được sử dụng rộng rãi, như
Naproxen và Ibuprofen. Những loại thuốc này ức chế enzym COX, là tác nhân xúc
tác sinh tổng hợp prostaglandin và tromboxan từ axit arachidonic. Phương thức hoạt
động của những loại thuốc này gây ra tác dụng phụ không mong muốn như chảy máu
dạ dày và viêm thận.
Để khắc phục các tác dụng phụ đề cập ở trên, tác giả [11] đã tổng hợp một số
dẫn xuất của 2-arylimino-3-aryl-1,3-thiazolidin-4-on có hoạt tính chống viêm, có thể
thay thế các thuốc chống viêm không steroid mà không gây tác dụng phụ lên đường
tiêu hóa và thận.

12
1.3.4. Hoạt tính chống ung thư
Một số dẫn xuất của 5- bromo -3- [(3- substituted -5- metyl -4- thiazolidinon
-2- yliden) hydrazono] -1H-2- indolinon được phát hiện có hoạt tính gây độc 3 dòng
tế NCI-H460 (Phổi), MCF7 (Vú) và SF-268 (CNS) [12].

Hình 5: Dẫn xuất có hoạt tính chống ung thư

1.3.5. Hoạt tính chống tiểu đường
Các dẫn xuất 3- subsituted -2- [p- (4- brom -3- triflo -5- subsituted-pyrazol -
1-yl) benzensulfonylimino] -4- oxothiazolidin được nghiên cứu và cho thấy có hoạt
tính hạ đường huyết trên chuột [13].

Hình 6: Dẫn xuất có hoạt tính chống đái tháo đường

1.3.6. Hoạt tính điều hòa nhịp tim
Năm 2009, Bhandari và các cộng sự [14] đã phát hiện ra 2- (2- (4- (3- (5-
benzyliden -4- oxo -2- (phenylimino) thiazolidin -3- yl) -2- hydroxy propylamino)
benzoyl) hydrazinyl) -2- oxoetyl nitrat có hoạt động chống loạn nhịp tim, giảm mạch
và hạ huyết áp.

13
 Hình 7: Dẫn xuất có hoạt tính chống loạn nhịp tim
Mặc dù các dẫn xuất của 2-arylimino-3-aryl-1,3-thiazolidin-4-on có nhiều ứng
dụng quan trọng trong thực tiễn, nhưng cho đến nay, hầu hết các phương pháp tổng
hợp truyền thống thường trải qua nhiều giai đoạn, sử dụng các tác nhân độc hại, hiệu
suất thấp. Những nhược điểm đó chủ yếu là vì chưa tìm được tác nhân thích hợp.
Vì vậy, mục tiêu của khóa luận này là nghiên cứu tìm tác nhân mới để tổng
hợp các dẫn xuất 2-arylimino-3-aryl-5-aryliden-1,3-thiazolidin-4-on bằng phương
pháp ngưng tụ đa tác nhân.

14
 CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM
2.1. Hóa chất, thiết bị
2.1.1. Hóa chất
TMTD: dùng hóa chất kĩ thuật có bán trên thị trường, được kết tinh lại trong
clorofooc, Tonc = 155-157℃ ( 156℃ [15]).
Các dung môi EtOH dùng loại 96% của Việt Nam; 1,4-dioxan, acid acetic,
chlorofooc, toluen, ethyl acetat, n-hexan là hóa chất của Trung Quốc có bán trên thị
trường, được tinh chế lại trước khi sử dụng khi cần thiết.
Các tác nhân: Xúc tác CH3COONa, Acid -cloacetyl clorua, các dẫn xuất của
alinin là hóa chất của Merck được dùng luôn không tinh chế.
2.1.2. Thiết bị
Điểm nóng chảy đo trên máy As One ATM01 cuả PTNTĐ NLSH, khoa Hóa,
ĐHKHTN, ĐHQGHN.
Phổ hồng ngoại đo bằng ép viên KBr, trên máy FTIR Affinity-IS trong khoảng
400-4000 cm-1của khoa Hóa, trường ĐHKHTN, ĐHQGHN.
Phổ cộng hưởng từ 1H-NMR, ghi trên máy Bruker 500Mv, 500MHz, ở khoa
Hóa, trường ĐHKHTN, ĐHQGHN.
Phổ khối lượng ghi trên máy SCIEX X500 QTOF, Viện hóa học Việt Nam.
Sắc ký bản mỏng được thực hiện với bản nhôm tráng silicagel 60 F254 của
hãng Merck ( Đức), hiển thị bằng Iod và KMnO4 tại phòng Hóa học hữu cơ III - Khoa
Hóa Học, Trường ĐHKHTN, ĐHQGHN.
Lò vi sóng tổng hợp Q Pro-M tại phòng Hóa học hữu cơ III - Khoa Hóa Học,
Trường ĐHKHTN, ĐHQGHN.
2.2. Phần tổng hợp
2.2.1. Tổng hợp 1,1-dimetyl-3-(4-clophenyl) thioure (I)
1,1-dimetyl-3-(4-clophenyl) thioure được điều chế theo phương pháp mô tả
trong tài liệu [20].
Đun hồi lưu hỗn hợp 7,65g (0,06mol) 4-cloanilin và 7,2g (0,03mol) TMTD
trong 30ml toluen trong bình cầu 100ml có khuấy từ trong 2h. Kết thúc phản ứng, để
nguội hỗn hợp phản ứng đến nhiệt độ phòng, lọc lấy kết tủa trên phễu Busner. Sấy
khô rồi hòa tan sản phẩm thô trong 30ml HCl đặc (37%), lọc bỏ lưu huỳnh không tan.

15
Dịch lọc được pha loãng bằng nước. Lọc lấy sản phẩm, rửa nhiều lần bằng nước cho
đến pH7. Sấy khô, kết tinh lại trong EtOH.
Hiệu suất sản phẩm đạt 6,11 g (94%), Tonc = 170-171oC (169-172oC [16]).
Chạy sắc kí bản mỏng hệ dung môi hexan:etyl acetat = 1:1, Rf = 0,58, cho thấy sản
phẩm tinh khiết, thích hợp để tiến hành các chuyển hóa tiếp theo.
2.2.2 Tổng hợp các dẫn xuất N-Aryl-α-cloacetamid (IIa-c)
Các dẫn xuất N-Aryl-α-cloacetamid được tổng hợp theo tài liệu [17, 18]
Nhỏ từ từ trong 30 phút 4,5 ml α-cloacetyl clorid vào 3,825g (0,03mol) 4-
cloanilin trong 30 ml dioxan, khuấy ở nhiệt độ phòng. Sau đó khuấy thêm 30 phút
nữa ở 50oC. Kết thúc phản ứng, thêm 30ml nước lạnh, lọc thu sản phẩm thô trên phễu
Busner, rửa nhiều lần bằng nước cất tới trung tính (pH~7). Sấy khô sản phẩm, kết
tinh lại trong EtOH.
Hiệu suất sản phẩm N- (4- clophenyl) -α- cloacetamid (IIa) đạt 4,95g (81%).
Tonc = 136-137oC (135-137oC [17]). Chạy sắc kí bản mỏng hệ dung môi hexan:etyl
acetate (H:E) = 3:2, Rf = 0,71 cho thấy sản phẩm đủ tinh khiết để thực hiện các chuyển
hóa tiếp theo.
Tiến hành các phản ứng tương tự thu được 2 dẫn xuất khác:
✓ N-(4-nitrophenyl)-α-cloacetamid (IIb), Rf = 0,7 (H:E = 1:1), hiệu suất
5,46g (85%), Tonc =161-1620C (161-1620C [18]).
✓ N-(4-tolyl)-α-cloacetamid (IIc), Rf = 0,65 (H:E = 5:2), hiệu suất 4,79g
(87%), Tonc =1680C (168-1700C [17]).
2.2.3. Tổng hợp 2-(4-clophenyl)imino-3-aryl-5-aryliden-1,3-thiazolidin-4-on
a) Bằng phương pháp 2 giai đoạn
❖ Giai đoạn 1: Tổng hợp 2-(4-clophenyl)imino-3-aryl-1,3-thiazolidin-
4-on
Cho hỗn hợp 3,22g (0,015mol) 1,1- dimethyl -3- (4- clophenyl) thioure và
3,06g (0,015mol) N- (4- clophenyl) -- cloacetamid và 15 ml dioxan vào bình cầu
100ml có lắp sinh hàn hồi lưu. Đun hồi lưu hỗn hợp trong thời gian 2h. Kết thúc phản
ứng, để nguội hỗn hợp về nhiệt độ phòng. Sau đó đó đổ sản phẩm vào đá nghiền nhỏ.
Lọc chất rắn trên phễu Busner, rửa sản phẩm nhiều lần bằng nước đến pH~7. Sấy khô
sản phẩm thô, kết tinh lại trong EtOH.

16
 Hiệu suất sản phẩm 2-[(4-clophenyl) imino]-3-(4-clophenyl)-1,3-thiazolidin-
4-on (IIIa) đạt 3,74g (74%). Tonc=162-163oC. Chạy sắc kí bản mỏng hệ dung môi
hexan:ethyl acetat (H:E) = 3:1, Rf = 0,56 cho thấy sản phẩm đủ tinh khiết để thực hiện
các chuyển hóa tiếp theo.
Tiến hành các phản ứng tương tự thu được 2 dẫn xuất khác:
✓ 2-(4-clophenyl)imino-3- (4-nitrophenyl)-1,3-thiazolidin-4-on (IIIb), Rf
= 0,63 (H:E = 5:1), hiệu suất 4,17g (80%), Tonc=1720C (170-1710C [19]).
✓ 2-(4-clophenyl)imino-3-(4-tolyl)-1,3-thiazolidin-4-on (IIIc), Rf = 0,52
(H:E = 5:1) hiệu suất 4,04g (85%), Tonc = 162-1630C (1620C [19]).
❖ Giai đoạn 2: Ngưng tụ 2-arylimino-3-aryl-1,3-thiazolidin-4-on với
các aryl aldehyd
Cho 0,674g (2mmol) 2- [(4- clophenyl) imino] -3- (4-clophenyl) -1,3-
thiazolidin -4- on; 0,6ml (2mmol) benzaldehyd; 0,67g (8mmol) CH3COONa khan và
5ml acid acetic băng vào bình cầu 100 ml có lắp sinh hàn hồi lưu. Đun hồi lưu hỗn
hợp phản ứng 20 giờ. Sau khi phản ứng kết thúc để nguội hỗn hợp về nhiệt độ phòng,
đổ hỗn hợp vào đá nghiền nhỏ, lọc kết tủa trên phễu Busner. Sấy khô sản phẩm, kết
tinh lại trong EtOH.
Chạy sắc kí bản mỏng hệ dung môi hexan:etyl acetat (H:E) = 7:1, Rf = 0,67.
Hiệu suất sản phẩm 2-(4-clophenyl)imino-3-(4-clophenyl)-5-benzyliden-1,3-
thiazolidin-4-on (IVa) đạt 0,65g (78%), Tonc = 203℃.
Tiến hành các phản ứng tương tự thu được các chất như sau:
✓ 2-(4-clophenyl) imino-3-(4-nitrophenyl)-5-benzyliden-1,3-thiazolidin-
4-on (IVb), Rf = 0,66 (H:E = 5:1), hiệu suất 0,7g (80%), Tonc =159-1610C.
✓ 2-(4-clophenyl)imino-3-(4-tolyl)-5-benzyliden-1,3-thiazolidin-4-on
(IVc), Rf = 0,6 (H:E = 8:1). Hiệu suất 0,66g (82%), Tonc =1760C.
✓ 2- (4- clophenyl) imino -3- (4- clophenyl) -5- (3,5- ditertbutyl -4-
hydroxybenzyliden)-1,3-thiazolidin-4-on (IVd), Rf = 0,54 (H:E =15:1) đạt 0,83g
(75%), Tonc = 181℃.
✓ 2- (4- clophenyl) imino -3- (4- nitrophenyl) -5- (3,5- ditertbutyl -4-
hydroxy benzylidene) -1,3- thiazolidin -4- on (IVe), Rf = 0,47 (H:E = 10:1) đạt
0,83g (74%), Tonc = 144-145℃.

17
 ✓ 2- (4- clophenyl) imino -3- (4- tolyl) -5- (3,5- ditertbutyl -4- hydroxy
benzyliden) -1,3- thiazolidin -4- on (IVf), Rf = 0,65 (H:E = 15:1) đạt 0,82g (77%),
Tonc = 176-177℃.
✓ 2- (4- clophenyl) imino -3- (4- tolyl) -5- (2- hydroxy benzyliden) -1,3-
thiazolidin -4- on (IVg), Rf = 0,45 (H:DCM = 1:3) đạt 0,57g (68%), Tonc = 280℃.
Các thông số vật lí và phổ các chất được tổng hợp ở bảng 3 và 4 (phần thảo luận).
b) Bằng phương pháp 1 giai đoạn (phản ứng Domino)
Cho 0,21g (1mmol) 1,1- dimethyl -3- (4- clophenyl) thioure; 0,2g (1mmol) N-
(4-clophenyl) -α- cloacetamid; 0,3ml (1mmol) benzaldehyd; 0,34 (4mmol)
CH3COONa khan và 5ml acid acetic băng vào bình cầu 100 ml có lắp sinh hàn hồi
lưu. Đun hồi lưu hỗn hợp trong 20h. Phản ứng kết thúc để nguội về nhiệt độ phòng,
lọc kết tủa trên phễu Busner. Sấy khô sản phẩm thô, kết tinh lại trong EtOH.
Hiệu suất sản phẩm 2- (4- clophenyl) imino -3- (4- clophenyl) -5- benzyliden
-1,3- thiazolidin -4- on (IVa) đạt 0,29g (68%), T0nc=203oC.
Tiến hành các phản ứng tương tự thu được các sản phẩm 1 giai đoạn sau:
✓ 2- (4- clophenyl) imino -3- (4- nitrophenyl) -5- benzyliden -1,3-
thiazolidin -4- on (IVb), hiệu suất 0,27g (67%), Tonc =161oC.
✓ 2- (4- clophenyl) imino -3- (4- tolyl) -5- benzylidene -1,3- thiazolidin -
4- on (IVc), hiệu suất 0,28g (70%), Tonc =1750C.
✓ 2- (4- clophenyl) imino -3- (4- clophenyl) -5- (3,5- ditertbutyl -4-
hydroxy benzyliden) -1,3- thiazolidin -4- on (IVd), đạt 0,36g (65%), Tonc = 181℃.
✓ 2- (4- clophenyl) imino -3- (4- nitrophenyl) -5- (3,5- ditertbutyl -4-
hydroxy benzylidene) -1,3- thiazolidin -4-on (IVe) đạt 0,34g (61%), Tonc = 144℃.
✓ 2- (4- clophenyl) imino -3- (4- tolyl) -5- (3,5- ditertbutyl -4- hydroxy
benzyliden) -1,3-thiazolidin -4- on (IVf), đạt 0,35g (66%), Tonc = 177℃.
✓ 2- (4- clophenyl) imino -3- (4- tolyl) -5- (2- hydroxy) benzyliden) -1,3-
thiazolidin -4- on (IVg), đạt 0,25g (60%), Tonc = 280℃.
Đối chiếu Tonc, Rf với các sản phẩm 2 giai đoạn cho thấy chúng đều đồng nhất.
c) Bằng phương pháp 1 giai đoạn trong lò vi sóng
Cho 0,21g (1mmol) 1,1- dimethyl -3- (4- clophenyl) thioure; 0,2g (1mmol) N-
(4- clophenyl) -α- cloacetamid, 0,19g 4- hydroxy -3,5- ditertbutyl benzaldehyd
(0,8mmol); 0,34 (4mmol) CH3COONa khan và 20ml acid acetic vào bình cầu, đun

18
phản ứng trong lò vi sóng nhiệt độ 119oC trong 30 phút. Kết thúc phản ứng đổ hỗn
hợp vào nước đá nghiền nhỏ, lọc kết tủa trên phễu Busner. Sấy khô sản phẩm thô, kết
tinh lại trong dung môi EtOH.
Hiệu suất sản phẩm 2- (4- clophenyl) imino -3- (4- clophenyl) -5- (3,5-
ditertbutyl -4- hydroxybenzyliden) -1,3- thiazolidin -4- on (IVd), đạt 0,32g (58%),
Tonc = 181℃.
Tiến hành các phản ứng tương tự thu được các sản phẩm 1 giai đoạn trong lò
vi sóng sau:
✓ 2- (4- clophenyl) imino -3- (4- nitrophenyl) -5- (3,5- ditertbutyl -4-
hydroxy benzyliden) -1,3- thiazolidin -4- on (IVe) đạt 0,31g (55%), Tonc = 144℃.
✓ 2- (4- clophenyl) imino -3- (4- tolyl) -5- (3,5- ditertbutyl -4-hydroxy
benzyliden) -1,3- thiazolidien-4-on (IVf) đạt 0,24g (57%), Tonc= 176oC.
Đối chiếu Tonc, Rf đồng nhất với sản phẩm thu được theo 2 phương pháp trên.

19
 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN
Để thực hiện mục tiêu đề ra, trong khóa luận này đã thực hiện một số nội dung sau:
1. Tổng hợp tác nhân: 1,1-dimetyl-3-(4-clophenyl)thioure.
2. Tổng hợp các tác nhân N-aryl-α-cloacetamid.
3. Tổng hợp các chất 2-(4-clophenyl)imino-3- aryl-5-aryliden-1,3-thiazolidin-4-
on.
a. Bằng phương pháp 2 giai đoạn:
❖ Tổng hợp 2-(4-clophenyl)imino-3-aryl-1,3-thiazolidin-4-on.
❖ Ngưng tụ 2- (4- clophenyl) imino -3- aryl -1,3- thiazolidin -4- on các
với aldehyd
b. Bằng phương pháp 1 giai đoạn (phản ứng Domino).
c. Bằng phương pháp 1 giai đoạn trong lò vi sóng.
4. Xác định cấu trúc của các sản phẩm tổng hợp được.
3.1. Tổng hợp các tác nhân
3.1.1. Tổng hợp 1,1-dimetyl-3-(4-clophenyl) thioure (I)
1,1-dimetyl-3-(4-clophenyl)thioure (I) được chọn nghiên cứu làm tác nhân
mới để tổng hợp các dẫn xuất 2-(4-clophenyl)imino-3-aryl-1,3-thiazolidin-4-on. Tác
nhân (I) được điều chế theo tài liệu [20], bằng phương pháp thiocacbamoyl hóa 4-
cloanilin với tetrametylthiuram disunfua (TMTD) trong dung môi toluen. TMTD là
chất xúc tiến lưu hóa cao su, rẻ tiền, ít bay hơi do đó ít độc hại cho môi trường, có
công thức cấu tạo như hình 8.

Hình 8: Công thức cấu tạo của TMTD

Phản ứng thực hiện theo tài liệu [20] bằng cách đun hồi lưu hỗn hợp 4-cloanilin
với TMTD theo tỉ lệ mol tương ứng là 2:1, trong dung môi toluen (Sơ đồ 8). Quá
trình phản ứng kết có sự thoát ra của khí H2S, được theo dõi bằng giấy lọc tẩm dung
dịch chì acetat đặt trên miệng sinh hàn. Phản ứng kết thúc sau 2h, để nguội hỗn hợp
ở nhiệt độ phòng, lọc kết tủa, sấy khô ngoài không khí. Hòa tan trong acid HCl đặc,

20
lọc bỏ lưu huỳnh không tan, pha loãng dịch lọc bằng nước, lọc kết tủa, rửa nhiều lần
bằng nước đến trung tính, sấy khô, kết tinh lại trong etanol.
Sơ đồ 8

Hiệu suất của 1,1-dimetyl-3-(4-clophenyl)thioure đạt gần như toàn lượng

(94%). Theo tác giả [20], hiệu suất thioure (I) phụ thuộc nhóm thế trong nhân benzen.
Với các nhóm thế đẩy electron, như -CH3, -OCH3, hoặc hút electron yếu, như
halogen, phản ứng được thực hiện trong dung môi không phân cực, như các
hydrocacbon thơm, với tỷ lệ arylamin:TMTD là 2:1. Ngược lại, với các nhóm thế hút
electron mạnh, như -CH3CO, NO2...muốn đạt hiệu suất cao, phải thực hiện phản ứng
trong dung môi phân cực aproton, như dioxan hoặc DMF, với tỷ lệ arylamin:TMTD
= 1:1.
So với các phương pháp truyền thống sử dụng các tác nhân CS2, CSCl2…, thì
phương pháp này đơn giản, một giai đoạn, thân thiện hơn với môi trường, cho hiệu
suất cao hơn.
Kết quả chạy sắc kí bản mỏng bằng hệ dung môi etylacetat : hexan = 1:1 cho
Rf= 0,58; với điểm chảy xác định 170-1720C (171-1720C [16]), chứng tỏ 1,1-dimetyl-
3-(4-clophenyl)thioure đạt độ tinh khiết cần thiết để dùng cho các phản ứng chuyển
hóa tiếp theo.
3.1.2. Tổng hợp các tác nhân N-Aryl-α-cloacetamid (IIa-c)
Các dẫn xuất N-Aryl-α-cloacetamid là tác nhân không bán trên thị trường,
không cất giữ được lâu trong điều kiện phòng thí nghiệm, do đó phải điều chế và
dùng ngay. Chúng được điều chế theo tài liệu [23,24] bằng cách cho từ từ α-cloaxetyl
clorid tác dụng với các dẫn xuất anilin theo sơ đồ 9. Phản ứng được khuấy trong dung
môi dioxan ở nhiệt độ phòng 30 phút, sau đó để kết thúc cần khuấy tiếp ở 500C trong
30 phút nữa.
Sau khi phản rứng kết thúc, hỗn hợp được để nguội về nhiệt độ phòng, đổ vào
nước lạnh, lọc sản phẩm thô, sấy khô, kết tinh lại trong etanol. Hiệu suất các sản phẩm

21
N-Aryl-α-cloacetamid (IIa-c) đạt >81%, nhiệt độ nóng chảy phù hợp với tài liệu
[17,18].
Sơ đồ 9

Phản ứng giữa các dẫn xuất anilin và α-cloacetyl clorid là phản ứng thế
nucleophil theo cơ chế cộng tách như sơ đồ 10.
Sơ đồ 10

Cloacetyl clorid có 2 trung tâm phản ứng. Một là Csp liên kết với Cl và Csp2
3

nhóm C=O. Trong phản ứng này nhóm amin của dẫn xuất anilin tấn công vào C=O
vì Csp2 có hàm lượng điện tích dương lớn hơn.
Kết quả chạy sắc kí bản mỏng Rf= 0,71 (dung môi etylacetat : hexan = 3:2) và
xác định điểm chảy cho thấy các N-aryl-α-cloacetamid tổng hợp được đạt độ tinh
khiết cần thiết để tiến hành các phản ứng chuyển hóa tiếp theo.
3.2. Tổng hợp 2- (4-clophenyl) imino-3-aryl-5-aryliden-1,3-thiazolidin-4-on
(IVa-g)
3.2.1. Bằng phương pháp 2 giai đoạn
a) Giai đoạn 1: Tổng hợp 2- (4- clophenyl) imino -3- aryl -1,3- thiazolidin -
4-on (IIIa-c)
2-(4-clophenyl)imino-3-aryl -1,3-thiazolidin -4-on (IIIa-c) được dùng làm tác

22
nhân ngưng tụ với các aryl aldehyd để tổng hợp các dẫn xuất 2-(4-clophenyl)imino-
3- aryl-5-aryliden-1,3-thiazolidin-4-on (IVa-g) bằng phương pháp 2 giai đoạn.
Các tác nhân (IIIa-c) được tổng hợp bằng phản ứng ngưng tụ giữa 1,1-dimethyl-
3-(4-clophenyl)thioure với các N-Aryl-α-cloacetamid, như mô tả trên sơ đồ 11. Cơ
chế phản ứng xảy ra tương tự cơ chế của phản ứng giữa α-brom acetophenon với 1,1,-
dimetyl-3-phenylthioure tạo ra 5-phenyl-2-phenylimino-1,3-oxazol [20]. Về hình
thức, phản ứng có thể được chia làm 2 bước.
Bước 1: Cặp electron không chia của nguyên tử S trong phân tử 1,1-dimethyl-
3-(4chlorophenyl)thioure tấn công nucleophil vào nguyên tử Csp3 liên kết với Cl của
α-cloacetamid theo cơ chế SN2, tạo thành muối isothiouroni A (Sơ đồ 11).
Sơ đồ 11

Bước 2: Muối isothiouroni A đóng vòng nội phân tử do nguyên tử nito nhóm
amit tấn công nucleophin vào nguyên tử cacbon imino, đồng thời nhóm dimetylamino
tách ra dưới dạng muối dimetylamoni hydroclorid, tạo ra thiazolidinon (Sơ đồ 12).
Sơ đồ 12

Có hai yếu tố ảnh hưởng đến khả năng đóng vòng muối isothiouroni. Một là
khả năng hút electron của nhóm dimetylamino liên kết với nguyên tử C-imin. Khi bị
proton hóa thì nhóm dimetylamoni hydroclorid tạo thành sẽ hút electron mạnh hơn,
do đó sự đóng vòng sẽ xảy ra thuận lợi hơn. Để khẳng định ảnh hưởng của nhóm
dietylamoni, đã thử nghiệm phản ứng trong môi trường acid. Tuy nhiên, việc tăng pH
của môi trường đã làm giảm đáng kể hiệu suất thiazolidinon do sự nhựa hóa sản phẩm.

23
Yếu tố thứ hai, là lực nucleophil của nitơ amid. Có thể mong đợi, trong môi trường
bazơ, anion amidat tạo ra sẽ kích thích sự đóng vòng. Tuy nhiên, tiến hành phản ứng
trong môi trường kiềm, hiệu suất thiazolidinon giảm hẳn. Điều đó có thể giải thích là
do cation dimetylamoni đã bị trung hòa và khả năng hút electron của nhóm
dimetylamino giảm, dẫn dến sự đóng vòng giảm. Kết quả nghiên cứu cho thấy, trong
dioxan trung tính, hiệu suất thiazolidinon (IIIa-c) đạt cao nhất.
Kết quả tổng hợp, một số hằng số hóa lý và dữ kiện phổ IR của các hợp chất
2-(4-clophenyl) imino-3-aryl -1,3- thiazolidin -4-on (IIIa-c) được thể hiện trong bảng
2. Trên hình 9 là dẫn xuất (IIIa).

Hình 9: Phân tử 2-(4-clophenyl) imino-3-(4-clophenyl)-1,3-thiazolidin-4-on

Trên phổ IR (hình 10) xuất hiện các pic hấp thụ ở 3088 cm-1 là dao động của
liên kết νCH= aren. Ở 2852-2880 cm-1 có cực đại hấp thụ đặc trưng cho dao động νCH
no.
Ở 1720 cm-1 có pic hấp thụ mạnh đặc trưng cho dao động hóa trị của nhóm cacbonyl
C=O. Pic hấp thụ mạnh ở 1627 cm-1 là dao động hóa trị của nhóm C=N.

Hình 10: Phổ IR của 2-(4-clophenyl) imino-3-(4-clophenyl)-1,3-thiazolidin-4-on

24
Hình 11a: Phổ 1H-NMR của 2-(4-clophenyl) imino-3-(4-clophenyl)-1,3-thiazolidin-4-on

Hình 11b: Phổ 1H-NMR của dẫn xuất 2-(4-clophenyl) imino-3-(4-clophenyl)-1,3-

thiazolidin-4-on
Trên phổ 1H-NMR (Hình 11a, 11b) có các pic cộng hưởng: 4,183ppm (s, 2H,
CH2); 6,91ppm (d, 2H, HC2,6); 7,38ppm (d, 2H, HC3,5); 7,47ppm (d, 2H, HC2’,6’); 7,59
(d, 2H, HC3’,5’).

25
Hình 12a: Phổ LRMS của 2-(4-clophenyl)imino-3-(4-clophenyl)-1,3-thiazolidin-4-
on

Hình 12b: Phổ MS/MS của 2-(4-clophenyl)imino-3-(4-clophenyl)-1,3-thiazolidin-

4-on
Trên phổ MS phân giải thấp (LRMS) SCIEX X500 QTOP (Hình 12a), có pic
ion giả phân tử 337 [M(35Cl)+H]+ (100%), phù hợp với công thức phân tử
C15H10N2Cl2OS.
Trên phổ MS/MS (Hình 12b) có các pic ion giả phân tử 337[M(35Cl)+H]+
(45%) và pic ion phân mảnh cường độ cao ứng với 263[(M(35Cl)+H)-SCH2CO]+

26
(100%) và các pic ion phân mảnh138 [(M+H) - SCH2CO-ClC6H4N]+ (10%), 126
[(M+H)-SCH2CO-ClC6H4NC](55%)…
b) Giai đoạn 2: Tổng hợp 2-(4-clophenyl)imino-3-aryl-5aryliden-1,3-
thiazolidin-4-on
Các hợp chất 2-(4-clophenyl) imino-3-aryl-5-aryliden-1,3-thiazolidin-4-on
được tổng hợp trong giai đoạn 2, bằng phản ứng ngưng tụ giữa các tác nhân
thiazolidinon (IIIa-c) thu được trong giai đoạn 1 với các dẫn xuất benzaldehyd (Sơ đồ
13).
Sơ đồ 13

Y =4-Cl, G=Q=Z=H (IVa); Y=4-NO2, G=Q=Z=H (IVb); Y=4-CH3, G=Q=Z=H (IVc);

Y=4-Cl, G=Q=3,5-(CH3)3C, Z=4-OH (IVd); Y=4-NO2, G=Q=3,5-(CH3)3C, Z=4-OH
(IVe); Y=4-CH3, G=Q=3,5-(CH3)3C, Z=4-OH (IVf); Y=4-CH3, G=2-OH, Q=Z=H (IVg).

Đây là phản ứng ngưng tụ Knoevenagel, được tiến hành trong dung môi acid
acetic băng có mặt xúc tác bazơ CH3COONa khan. Về cơ chế có thể chia phản ứng
làm 3 bước (Sơ đồ 14).
Sơ đồ 14

27
 Bước 1: Base CH3COO- tách H linh động của C5 vòng thiazolidinon tạo ra
cacbanion A, được bền hóa nhờ trạng thái công hưởng là anion enolat B.
Bước 2: Cacbanion A tấn công nucleophil vào C-cacbonyl của aldehyd và qua
trao đổi proton với môi trường, tạo thành hợp chất trung gian C chứa nhóm alcol.
Bước 3: alcol C không bền, trong điều kiện tiến hành phản ứng bị tách nước
tạo thành sản phẩm cuối cùng là các hợp chất 2- (4- clophenyl) imino -3- aryl -5-
aryliden -1,3-thiazolidin -4- on (IVa-g).
Kết quả tổng hợp, một số hằng số hóa lý và các dự kiện phổ IR, 1H-NMR và
phổ MS của các 2- (4- clophenyl) imino -3- aryl -5- aryliden -1,3- thiazolidin -4- on
(IVa-g) được thể hiện trong các bảng 3 và bảng 4.
Trên phổ IR có các dao động hóa trị của nhóm C=O trong vùng 1700-1740
cm-1, 1620-1639 cm-1 của nhóm C=N, 2954-3055 cm-1 của =CH tương tự các dẫn
xuất IIIa-c. Các dẫn xuất IVd-f có các dao động hóa trị của nhóm OH trong vùng 3604-
3616 cm-1
Trên phổ 1H-NMR có tín hiệu công hưởng của các proton hợp phần IIIa-c và
bổ sung thêm tín hiệu của các proton của nhóm aryliden, trong đó có công hưởng của
proton nhóm =C-H cường độ mạnh ở vùng trường yếu (~7.70-8.30 ppm).
Trên phổ LRMS có pic ứng với ion phân tử [M+H]+ (100%) của các hợp chất
IVa-c,g và [M-H]+(100%) của IVd-f. Trên phổ MS/MS có các pịc ion phân tử và các ion
phân mảnh phù hợp với cấu trúc dự kiến của các hợp chất.
3.2.2. Tổng hợp 2-(4-clophenyl) imino-3-aryl-5-aryliden-1,3-thiazolidin-4-on
bằng phản ứng ngưng tụ đa tác nhân (phản ứng Domino)
Bằng phương pháp 2 giai đoạn trên cơ sở phản ứng ngưng tụ giữa các tác nhân
2-(4-clophenyl) imino-3-aryl-1,3-thiazolidin-4-on (IIIa-c) và các aldehyd thơm, đã
tổng hợp được 7 dẫn xuất của 2-(4-clophenyl) imino-3-aryl-5-aryliden-1,3-
thiazolidin-4-on (IVa-g) với hiệu suất từ 70% đến trên 80%.
Tuy nhiên, phương pháp truyền thống 2 giai đoạn không đáp ứng đòi hỏi của
công nghệ hiện đại. Một là, thời gian phản ứng dài do phải tách và tinh chế sản phẩm
trung gian. Hai là, tốn hóa chất, và ít thân thiện hơn với môi trường. Vì vậy trong
khóa luận này đã nghiên cứu tổng hợp các dẫn xuất 2-(4-clophenyl)imino-3-aryl-5-
aryliden-1,3-thiazolidin-4-on (IVa-g) bằng phương pháp Domino, sử dụng tác nhân

28
mới là 1,1-dimetyl-3-(4-clophenyl) thioure. Quá trình phản ứng được mô tả như
trên sơ đồ 15.
Sơ đồ 15

Y =4-Cl, G=Q=Z=H (IVa); Y=4-NO2, G=Q=Z=H (IVb); Y=4-CH3, G=Q=Z=H (IVc);

Y=4-Cl, G=Q=3,5-(CH3)3C, Z=4-OH (IVd); Y=4-NO2, G=Q=3,5-(CH3)3C, Z=4-OH
(IVe); Y=4-CH3, G=Q=3,5-(CH3)3C, Z=4-OH (IVf); Y=4-CH3, G=2-OH, Q=Z=H (IVg).

Cho hỗn hợp 3 tác nhân 2-(4-clophenyl)thiore, N-aryl-α-cloacetamid và aryl

aldehyd vào bình phản ứng, rồi đun hồi lưu 20h trong dung môi acid acetic băng, có
mặt CH3COONa khan làm xúc tác.
Về mặt cơ chế, theo các tác giả [21,22], phản ứng cũng trải qua 2 giai đoạn
insitu. Đầu tiên thioure tác dụng với N-aryl-α-cloacetamid tạo ra 2-(4-
clophenyl)imino-3-aryl-1,3-thiazolidin-4-on như sơ đồ 11 và 12. Sau đó 2-aryl(4-
clophenyl)imino-1,3-thiazolidin-4-on sẽ ngưng tụ với aldehyd như sơ đồ 13 để tạo
thành 2-(4-clophenyl)- imino-3-aryl -5- arylidene -1,3- thiazolidin-4-on (đối với
những aldehyd.
Bằng phương pháp Domino đã tổng hợp được các hợp chất IVa-g với hiệu suất
tương tự như phản ứng qua 2 giai đoạn. Đây là phương pháp mới, tốn ít thời gian hơn,
không cần tách các sản phẩm trung gian, tốn ít hóa chất, hiệu quả kinh tế cao lại thân
thiện với môi trường.
Mặc dù phương pháp Domino có ưu thế hơn phương pháp truyền thống 2 giai
đoạn, nhưng thời gian vẫn dài (20h). Để rút ngắn thời gian, nâng cao hiệu quả phản
ứng, đã thực hiện phản ứng Domino trong lò vi sóng. Kết quả thí nghiệm đối với dẫn
xuất (IVd-f) cho thấy, hiệu suất sản phẩm tương tự với phương pháp Domino sau thời
gian 30 phút.
Các hợp chất IVa-g được điều chế bằng 3 phương pháp đã được xác định bằng
cách so sánh điểm nóng chảy của hỗn hợp 2 phần bằng nhau của chất tương tự và so

29
sánh các dữ liệu phổ của chúng. Để so sánh hiệu quả, hiệu suất, điểm nóng chảy của
các hợp chất IVa-g tổng hợp bằng 3 phương pháp được đưa ra trong bảng 5.

30
 Bảng 2: Hiệu suất, một số hằng số hóa lý và phổ IR của 2-(4-clophenyl)imino-3-aryl-1,3-thiazolidin-4-on (IIIa-c)

Hiệu suất
Mẫu Y CTPT PTK Tnc (°C) IR(cm-1)
(%)

3088 (C-H aren), 2852-2880 (C-H

IIIa 4-Cl C15H10N2Cl2OS 336 (35Cl) 74 162-163
alkyl), 1720 (C=O), 1627 (C=N)

172
IIIb 4-NO2 C15H10N3ClO3S 347 (35Cl) 80
(170-171 [20])

162-163
IIIc 4-CH3 C16H13N2ClOS 316 (35Cl) 85
(162 [20])

30
Bảng 3: Hiệu suất, một số hằng số hóa lý và phổ IR của 2-(4-clophenyl)imino-3-aryl-5-aryliden-1,3-thiazolidin-4-on (IVa-g)

Nhóm thế Hiệu

Mẫu CTPT PTK Tonc (oC) IR (cm-1)
Y G Q Z suất (%)

1712 (C=O),
IVa 4-Cl H H H C22H14N2Cl2OS 424 (35Cl) 78 203 1635 (C=N),
3051 (=CH)

1714 (C=O),
IVb 4-NO2 H H H C22H14N3ClO3S 435 (35Cl) 80 159-161 1627 (C=N),
3082 (=CH)

1699 (C=O),
35
IVc 4-CH3 H H H C23H17N2ClOS 404 ( Cl) 82 176 1620 (C=N),
3018 (=CH)

31
 1701 (C=O),
1633 (C=N),
IVd 4-Cl 3-C(CH3)3 5-C(CH3)3 4-OH C30H30N2Cl2O2S 552 (35Cl) 75 181
2954 (=CH),
3614 (OH)

1701 (C=O),
1639 (C=N),
IVe 4-NO2 3-C(CH3)3 5-C(CH3)3 4-OH C30H30N3ClO4S 563 (35Cl) 74 144-145
2957 (=CH),
3616 (OH)

1703 (C=O),
1631 (C=N),
IVf 4-CH3 3-C(CH3)3 5-C(CH3)3 4-OH C31H33N2ClO2S 532 (35Cl) 77 176-177
2954 (=CH),
3604 (OH)

1691 (C=O),
1631 (C=N),
IVg 4-CH3 2-OH H H C23H17N2ClO2S 420 (35Cl) 68 280
3055 (=CH),
3169 (OH)

32
 Bảng 4: Phổ 1H-NMR và MS của 2-(4-clophenyl)imino-3-aryl-5-aryliden-1,3-thiazolidin-4-on (IVa-g)

Mẫu Phổ MS (m/z, eV70, %) Phổ 1H-NMR (DMSO, δ, ppm)

7,84 (s, 1H, =CH); 7,62 (m, 6H, HC3,5,3’,5’,2”,6”); 7,52 (t, 2H, HC3”,5”); 7,46 (m, 3H,
IVa 425 [M(35Cl) +H] (100)
HC2’,6’,4”); 7,02 (d, 2H, HC2,6)

8,43 (d, 1H, HC3’); 8,29 (d, 1H, HC5’); 7,92 (dd, 2H, HC2’,6’); 7,66 (s, 1H, =CH);
35
IVb 436 [M( Cl) +H] (100) 7,61 (m, 3H, HC2”,4”,6”); 7,51 (m, 4H, HC3,5,3”,5”); 7,25 (d, 1H, HC6); 7,05 (d, 1H,
HC2)

7,83 (s, 1H, =CH); 7,58 (d, 2H, HC2”,6”); 7,51 (t, 2H, HC3”,5”); 7,43 (m, 5H,
IVc 405 [M(35Cl) +H] (100)
HC3,5,3’,5’,4”); 7,35 (d, 2H, HC2’,6’); 7,00 (d, 2H, HC2,6); 2,38 (s, 3H, CH3)

33
 7,79 (s, 1H, =CH); 7,74 (s, 1H, OH); 7,61 (dd, 4H, HC2’,6’,3’,5’); 7,43 (d, 2H, HC3,5);
IVd 551 [M(35Cl) -H] (100)
7,36 (s, 2H, HC2”,6”); 7,03 (d, 2H, HC2,6); 1,36 (s, 18H, (CH3)6)

8,41 (d, 2H, HC3’,5’); 7,89 (d, 2H, HC2’,6’); 7,82 (s, 1H, =CH); 7,77 (s, 1H, OH);
IVe 562 [M(35Cl) -H] (100)
7,45 (d, 2H, HC3,5); 7,37 (s, 2H, HC2”,6”); 7,05 (d, 2H, HC2,6); 1,36 (s, 18H, (CH3)6)

7,77 (s, 1H, =CH); 7,73 (s, 1H, OH); 7,39 (m, 8H, HC3,5,2’,3’,5’,6’,2”,6”); 7,01 (d, 2H,
IVf 531 [M(35Cl) -H] (100)
HC2,6); 2,38 (s, 3H, CH3); 1,36 (s, 18H, (CH3)6)

10,48 (s, 1H, OH); 8,06 (s, 1H, =CH); 7,41 (m, 4H, HC3,5,5”,6”); 7,30 (m, 4H,
IVg 421 [M(35Cl) +H] (100)
HC2’,3’,5’,6’); 6,93 (m, 4H, HC2,6,3”,4”); 2,38 (s, 3H, CH3)

34
Bảng 5: So sánh hiệu suất và nhiệt độ nóng chảy của các dẫn xuất 2-(4-clophenyl)imino-3-aryl-5-aryliden-1,3-thiazolidin-4-on
được tổng hợp theo 3 phương pháp

Phản ứng 2 giai đoạn Phản ứng 1 giai đoạn Lò vi sóng 1 giai đoạn (30')
Mẫu
Hiệu suất (%) Tnc (°C) Hiệu suất (%) Tnc (°C) Hiệu suất (%) Tnc (°C)

IVa 78 203 68 203

IVb 80 159-161 67 161

IVc 82 176 70 175

IVd 75 181 65 181 58 181

IVe 74 144-145 61 144 55 144

IVf 77 176-177 66 177 57 176

IVg 68 280 60 280

35
 KẾT LUẬN

➢ Đã nghiên cứu tổng hợp các dẫn xuất 2- (4- clophenyl) imino -3- aryl -5-
aryliden -1,3- thiazolidin -4- on bằng 2 giai đoạn, sử dụng tác nhân mới 1,1 -
dimetyl -3- (4- clophenyl) thioure. Kết quả cho thấy, phản ứng cho hiệu suất
sản phẩm cao hơn so với các tác nhân khác.
➢ Đã nghiên cứu tổng hợp các dẫn xuất của 2- (4- clophenyl) imino -3- aryl -5-
aryliden -1,3- thiazolidin -4- on bằng phương pháp ngưng tụ đa tác nhân
(phương pháp Domino), sử dụng 1,1- dimethyl -3- (4- clophnyl) thioure làm
tác nhân. Kết quả cho thấy, phản ứng tạo ra chỉ 1 sản phẩm với hiệu suất và
độ tinh khiết cao.
➢ Đã xác định cấu trúc của các hợp chất 2- (4- clophenyl) imino -3- aryl -5-
aryliden -1,3- thiazolidin -4- on tổng hợp được bằng các dữ liệu phổ IR, phổ
1
H-NMR và MS. Kết quả cho thấy, cấu trúc phù hợp với dự kiến đề ra.
➢ Việc tìm ra 1,1- dimethyl -3- arylthioure làm tác nhân đã mở ra triển vọng mới
trong việc tổng hợp các hợp chất 2-(4-clophenyl) imino-3-aryl -5-a ryliden-
1,3- thiazolidin -4-on làm nguyên liệu để sản xuất thuốc chữa bệnh trong tương
lai.

36
 TÀI LIỆU THAM KHẢO
Tiếng Anh
[1] Ramesh Yella, Harisadhan Ghosh and Bhisma K. Patel (2008), “It is “2-imino-
4-thiazolidinones” and not thiohydantoins as the reaction product of 1,3-
disubstituted thioureas and chloroacetylclorid”, Green Chemistry.

[2] Ottana R., Maccar R., Barreca M.L., Bruno G., Rotondo A., Rossi A.,
Chiricosta G., Di Paola R., Sautebin L., Cuzzocrea S., Vigorita and M.G
(2005), “5- Arylidene -2- imino -4- thiazolidinones: Design and synthesis
of novel antiinflammatory agents”. Bioorg. Med. Chem, Vol. 13, 4243-
4252.
[3] Zhang Jie, Zheng Likang, Liu Huayong, Zhao Dan, Qu Di and Han Shiqing
(2013), Synthesis and Biological Evaluation of Halogenated 2-Arylimino-3-
arythiazolidine- 4-ones Containing Benzoic Acid Fragments as Antibacterial
Agents, Letters in Drug Design & Discovery, Volume 10, N10, pp. 928-934.
[4] N. Terzioglu (1999), “Synthesis and Identifification of 4-Thiazolidinone
Derivatives Bearing Quinazolinone Ring”, PhD Thesis, Istanbul University,
Istanbul, Turkey.
[5] Feitoza D. D., Alves A. J., Lima J. G. de, Araújo J. M., Aguiar J. S., Rodrigues
M. do D. and Góes A. J. da S. (2012), Synthesis, antimicrobial and cytotoxic
activities of 5-benzylidene-2-[(pyridine-4-ylmethylene)hydrazono]-thiazolidin-
4-one and 2-[(pyridine-4-ylmethylene) hydrazono]-thiazolidin-4-one derivatives,
Química Nova, 35(4), 694–698.
[6] Brown F. C. (1961), 4-Thiazolidinones, Chemical Reviews, 61(5), 463–521.
[7] Lakhan R. (1982), Potential fungicides: Studies of 2- arylimino -3- aryl -4-
thiazolidinones, their 1,1- dioxides and 5- phenylazo derivatives, Agricultural
and Biological Chemistry, 46(2), 557–560.
[8] Kato T, Ozaki T, Tamura K, SuzukiY, Akima M and Ohi N (1999), Novel calcium
antagonist with both calcium overload inhibition and anti-oxidant activyt.2.
Structure activity relationship of thiazolidinone derivatives, J Med Chem,
42:3134.

37
[9] Shiradkar M. R., Ghodake M., Bothara K. G., Bhandari S. V., Nikalje A., Akula
K. C. and Burange P. J. (2007), Synthesis and anticonvulsant activity of clubbed
thiazolidinone – barbituric acid and thiazolidinone–triazole derivatives, Arkivoc,
14, 58-74.
[10] Karali N, Gursoy A, Terzioglu N, OzkurmL S, Ozer H and Ekinci A C (1998),
Synthesis and preliminary CNS depressant activity evaluation of new 3- [(3-
substituted -5- methyl -4- thiazolidinon -2- ylidene) hydrazono] -1H-2-
indolinones and 3- [(2- thioxo -3- substituted -4,5- imidazolidinedion -1- yl)
imino] -1H-2- indolinones, J Arch Pharm, 331, 254-8.
[11] Jain A. K., Vaidya A., Ravichandran V., Kashaw S. K. and Agrawal R. K (2012),
Recent developments and biological activities of thiazolidinone derivatives: A
review, Bioorganic & Medicinal Chemistry, 20(11), 3378–3395.
[12] Karalı N., Terzioğlu N.and Gürsoy A. (2002), Synthesis and primary
cytotoxicity evaluation of new 5‐ bromo ‐3‐ substituted hydrazono ‐1H‐2‐
indolinone, Archiv der Pharmazie: An International Journal Pharmaceutical and
Medicinal Chemistry, 335(8), 374-380.
[13] Faidallah, Hassan M., Khalid A. Khan and Abdullah M. Asiri (2011), Synthesis
and biological evaluation of new 3-trifluoromethylpyrazolesulfonyl-urea and
thiourea derivatives as antidiabetic and antimicrobial agents, Journal of Fluorine
Chemistry, 1322,131-137.
[14] Bhandari and Shashikant V. (2009), Design, synthesis and pharmacological
screening of novel antihypertensive agents using hybrid approach, Bioorganic &
medicinal chemistry, 17(1), 390-400.
[15] Clifford A. M. and Lichty J. G. (1932), The reaction of diazonium salts on
sodium alkyl dithiocarbamates, Journal of the American Chemical Society, 54(3),
1163-1166.
[16] Uota, Hidetaka, Sato and Takashi Japan (1995), 1-(p-Chlorophenyl)-3,3-
dimethyl thiurea, JP30002976B.
[17] Baraldi P.G., Preti D. and Tabrizi M. A. (2007), “N6 [(Hetero) aryl / (cyclo)
alkyl carbamoyl methoxy phenyl] -(2- chloro)-5′- N-
ethylcarboxamidoadenosines: The first example of adenosinerelated structures
with potent agonist activity at the human A2B adenosine receptor”, Bioorg. &
Med. Chem, 15(7) 2514.

38
[18] Karatas F.and Cansiz A. (2005), “Synthesis of Two New Acetanilide Derivatives
and Their Effect on the Serum Antioxidant Vitamins (A, E, and C) and the MDA
Level in Rats”, Russian J. of Bioorg. Chem, 499.
[19] Khalil A. M., Fadda A. A. and Yousif M. M. (1978), The action of arylamines
on 3-aryl-5-arylmethylenerhodanines, Revue Roumaine de Chimie, 23(6), 935-
41.
[20] Luu Van Boi (2013), Thiocarbamoylation of amine-containing compounds by
tetraalkylthiuram disulphides (monograph), VNU Publishing House, Hanoi, 88-
KHTN-2015.
[21] Blanchet Jerome and Zhu Jieping (2004), Reeve’s synthesis of 2-imino-4-
thiazol-idinone from alkyl (aryl) trichloromethylcarbinol revisited, a three-
component process from aldehyde, chloroform and thiourea, Tetrahedron
Letters, 45, 4449–4452.
[22] Madhu Babu Bejjam, G. Santhosh Kumar, A. Swetha and H. M. Meshram (2012)
DABCO-Catalyzed consecutive one pot four component protocol for the
synthesis of a novel class of (Z)-5-(3-hydroxy-2-oxoindolin-3-yl)-2-
iminothiazolidin-4-ones, J. Name., 00, 1-9.
Tiếng Việt
[23] Phạm Thị Tuyết Hà (2002), Điều chế và tính chất của 5-(4isothioxianato-
phenyl)-1,3,4- oxadiazol-2-thiol, Khóa luận tốt nghiệp, Khoa Hóa, ĐHKHTN,
ĐHQGHN.
[24] Nguyễn Thị Sơn (2005), Điều chế và tính chất của 2- (N- cacboxamido
phenylmetylthio) -5- [4(5)- axetamido -2- hidroxiphenyl] -1,3,4- oxadiazol, Luận
văn thạc sỹ, Khoa Hóa, ĐHKHTN, ĐHQGHN.

39
PHỤ LỤC PHỔ IR, 1H-NMR và MS MỘT SỐ CHẤT ĐIỀU CHẾ ĐƯỢC

40
Phổ IR của 2-(4-clophenyl)imino-3-(4-clophenyl)-5-benzyliden-1,3-thiazolidin-4-on (IVa)

41
Phổ 1H-NMR của 2-(4-clophenyl)imino-3-(4-clophenyl)-5-benzyliden-1,3-thiazolidin-4-on (IVa)

42
Phổ MS của 2-(4-clophenyl)imino-3-(4-clophenyl)-5-benzyliden-1,3-thiazolidin-4-on (IVa)

43
Phổ IR của 2-(4-clophenyl)imino-3-(4-clophenyl)-5-benzyliden-1,3-thiazolidin-4-on (IVa)

44
Phổ IR của 2-(4-clophenyl)imino-3-(4-nitrophenyl)-5-benzyliden-1,3-thiazolidin-4-on (IVb)

45
Phổ 1H-NMR của 2-(4-clophenyl)imino-3-(4-nitrophenyl)-5-benzyliden-1,3-thiazolidin-4-on (IVb)

46
Phổ MS của 2-(4-clophenyl)imino-3-(4-nitrophenyl)-5-benzyliden-1,3-thiazolidin-4-on (IVb)

47
Phổ MS của 2-(4-clophenyl)imino-3-(4-nitrophenyl)-5-benzyliden-1,3-thiazolidin-4-on (IVb)

48
Phổ IR của 2-(4-clophenyl)imino-3-(4-tolyl)-5-benzyliden-1,3-thiazolidin-4-on (IVc)

49
Phổ 1H-NMR của 2-(4-clophenyl)imino-3-(4-tolyl)-5-benzyliden-1,3-thiazolidin-4-on (IVc)

50
Phổ MS của 2-(4-clophenyl)imino-3-(4-tolyl)-5-benzyliden-1,3-thiazolidin-4-on (IVc)

51
Phổ MS của 2-(4-clophenyl)imino-3-(4-tolyl)-5-benzyliden-1,3-thiazolidin-4-on (IVc)

52
Phổ IR của 2-(4-clophenyl)imino-3-(4-clophenyl)-5-(3,5-ditertbutyl-4-hydroxybenzyliden)-1,3-thiazolidin-4-on (IVd)

53
Phổ 1H-NMR của 2-(4-clophenyl)imino-3-(4-clophenyl)-5-(3,5-ditertbutyl-4-hydroxybenzyliden)-1,3-thiazolidin-4-on
(IVd)
54
Phổ MS của 2-(4-clophenyl) imino-3-(4-clophenyl)-5-(3,5-ditertbutyl-4-hydroxybenzyliden)-1,3-thiazolidin-4-on (IVd)

55
Phổ MS của 2-(4-clophenyl)imino-3-(4-clophenyl)-5-(3,5-ditertbutyl-4-hydroxybenzyliden)-1,3-thiazolidin-4-on (IVd)

56
Phổ IR của 2-(4-clophenyl)imino-3-(4-nitrophenyl)-5-(3,5-ditertbutyl-4-hydroxybenzyliden)-1,3-thiazolidin-4-on (IVe)

57
Phổ 1H-NMR của 2-(4-clophenyl)imino-3-(4-nitrophenyl)-5-(3,5-ditertbutyl-4-hydroxybenzyliden)-1,3-thiazolidin-4-on
(IVe)
58
Phổ MS của 2-(4-clophenyl)imino-3-(4-nitrophenyl)-5-(3,5-ditertbutyl-4-hydroxybenzyliden)-1,3-thiazolidin-4-on (IVe)

59
Phổ MS của 2-(4-clophenyl)imino-3-(4-nitrophenyl)-5-(3,5-ditertbutyl-4-hydroxybenzyliden)-1,3-thiazolidin-4-on (IVe)

60
Phổ IR của 2-(4-clophenyl)imino-3-(4-tolyl)-5-(3,5-ditertbutyl-4-hydroxybenzyliden)-1,3-thiazolidin-4-on (IVf)

61
Phổ 1H-NMR của 2-(4-clophenyl)imino-3-(4-tolyl)-5-(3,5-ditertbutyl-4-hydroxybenzyliden)-1,3-thiazolidin-4-on (IVf)

62
Phổ MS của 2-(4-clophenyl)imino-3-(4-tolyl)-5-(3,5-ditertbutyl-4-hydroxybenzyliden)-1,3-thiazolidin-4-on (IVf)

63
Phổ MS của 2-(4-clophenyl)imino-3-(4-tolyl)-5-(3,5-ditertbutyl-4-hydroxybenzyliden)-1,3-thiazolidin-4-on (IVf)

64
Phổ IR của 2-(4-clophenyl)imino-3-(4-tolyl)-5-(2-hydroxybenzyliden)-1,3-thiazolidin-4-on (IVg)

65
Phổ 1H-NMR của 2-(4-clophenyl)imino-3-(4-tolyl)-5-(2-hydroxybenzyliden)-1,3-thiazolidin-4-on (IVg)

66
Phổ MS của 2-(4-clophenyl)imino-3-(4-tolyl)-5-(2-hydroxybenzyliden)-1,3-thiazolidin-4-on (IVg)

67
Phổ MS của 2-(4-clophenyl)imino-3-(4-tolyl)-5-(2-hydroxybenzyliden)-1,3-thiazolidin-4-on (IVg)

68