KIỂM NGHIỆM THUỐC

BẰNG PHƯƠNG PHÁP HÓA HỌC

MSc. Trương Phú Chí Hiếu
 • Thử giới hạn các tạp chất
1st trong thuốc

• Chuẩn độ acid – base trong

2nd môi trường khan
 CHUẨN ĐỘ ACID – BASE
TRONG MÔI TRƯỜNG KHAN
MSc. Trương Phú Chí Hiếu
 Mục tiêu
• Hiểu được kỹ thuật định lượng các acid, base và
các loại muối base trong môi trường khan.
• Trình bày được cách xác định hàm lượng nước
trong các mẫu phân tích rắn hay trong dung môi
hữu cơ bằng thuốc thử Karl Fischer.
PHƯƠNG PHÁP CHUẨN ĐỘ ACID –
BASE TRONG MÔI TRƯỜNG KHAN
v Cơ sở lý thuyết
Ø Dựa trên phản ứng trung hòa giữa acid và base, sử dụng thuyết proton
của Bronsted – Lowry. Theo thuyết này:
- Một acid theo thuyết Bronsted - Lowry là chất có khả năng phân ly ra
proton (H+).
- Một base theo thuyết Bronsted – Lowry là chất có khả năng nhận
proton.
ÞPhản ứng acid – base là phản ứng cho – nhận proton.

*Ví dụ: CH3COOH + H2O ⇌ CH3COO- + H3O+

acid 1 base 2 base 1 acid 2

*Ví dụ: HCl + CH3COONa → NaCl +CH3COOH

acid 1 base 2 . base 1. acid 2
PHƯƠNG PHÁP CHUẨN ĐỘ ACID –
BASE TRONG MÔI TRƯỜNG KHAN
v Cơ sở lý thuyết
- Acid – base liên hợp:
*Ví dụ: CH3COOH là acid; CH3COO- là base liên hợp (conjugate base).
Þ Phản ứng acid – base là phản ứng giữa một acid và một base thuộc
hai cặp acid – base liên hợp.
acid 1 + base 2 ⇌ base 1 + acid 2
=> Trong hai cặp acid – base, có thể có sự xuất hiện của dung môi hoặc
chất tan.
PHƯƠNG PHÁP CHUẨN ĐỘ ACID –
BASE TRONG MÔI TRƯỜNG KHAN
v Vai trò của dung môi trong phản ứng
acid – base
Ø Solvat hóa chất tan:
- Là quá trình các phần tử chất tan (nguyên tử, phân tử hay ion) tương
tác với các phần tử dung môi (nước, dung môi khác).
- Tính acid hay base của dung môi sẽ làm tăng tính base hay acid của
chất tan.
*Ví dụ: CH3COOH + H2O ⇌ CH3COO- + H3O+

CH3COO- + H2O ⇌ CH3COOH + OH-

- Trong các dung môi trơ (không cho hay nhận proton) thì quá trình solvat
hóa được thực hiện theo những cơ chế khác: liên kết hydro, tương tác 𝛑,
lực Van der Waals.
PHƯƠNG PHÁP CHUẨN ĐỘ ACID –
BASE TRONG MÔI TRƯỜNG KHAN
v Vai trò của dung môi trong phản ứng
acid – base
Ø Tác động lên quá trình điện ly của cặp ion:
- Hằng số điện môi (𝛆): đại lượng đặc trưng cho tính chất điện của một
môi trường cụ thể (dung môi).
- Độ điện ly (𝛂): tỉ số giữa số phân tử phân ly thành ion và tổng số phân
tử hòa tan.
PHƯƠNG PHÁP CHUẨN ĐỘ ACID –
BASE TRONG MÔI TRƯỜNG KHAN
v Vai trò của dung môi trong phản ứng
acid – base
- Hằng số điện môi của dung môi ảnh hưởng đến quá trình phân ly:

Hằng số Dung môi Quá trình phân ly

điện môi
𝛆 > 50 Nước (𝛆 = 81) Acid và base tồn tại chủ yếu dưới
Formamide (𝛆 = 109) dạng ion tự do
𝛆 < 30 Ethanol (𝛆 = 17) Tồn tại nhiều cặp ion
Acetone (𝛆 = 22)
𝛆 < 10 Benzene (𝛆 = 3) Tồn tại cặp ion là chủ yếu
Chloroform (𝛆 = 5)
Acid acetic (𝛆 = 7)
PHƯƠNG PHÁP CHUẨN ĐỘ ACID –
BASE TRONG MÔI TRƯỜNG KHAN
v Xác định điểm tương đương
Ø Quá trình định lượng trong môi trường khan thường dùng phép chuẩn
độ.
ÞXác định điểm tương đương thông qua 2 phương pháp:
- Chỉ thị màu pH: xác định điểm tương đương dựa trên sự thay đổi màu
của chất chỉ thị.
- Chỉ thị đo thế: xác định điểm tương đương dựa trên sự thay đổi điện
thế.
PHƯƠNG PHÁP CHUẨN ĐỘ ACID –
BASE TRONG MÔI TRƯỜNG KHAN
v Xác định điểm tương đương
Một số chất chỉ thị màu pH thường dùng:
Dẫn chất Chất chỉ thị Sự thay đổi màu sắc tương ứng với khoảng pH
Hợp chất azo Methyl da cam

Methyl đỏ
PHƯƠNG PHÁP CHUẨN ĐỘ ACID –
BASE TRONG MÔI TRƯỜNG KHAN
v Xác định điểm tương đương
Một số chất chỉ thị màu pH thường dùng:
Dẫn chất Chất chỉ thị Sự thay đổi màu sắc tương ứng với khoảng pH
Phthalein Phenolphthlein

Thymolphthlein
PHƯƠNG PHÁP CHUẨN ĐỘ ACID –
BASE TRONG MÔI TRƯỜNG KHAN
v Xác định điểm tương đương
Một số chất chỉ thị màu pH thường dùng:
Dẫn chất Chất chỉ thị Sự thay đổi màu sắc tương ứng với khoảng pH
Sulfonphthalein Phenol đỏ

Brom phenol xanh

PHƯƠNG PHÁP CHUẨN ĐỘ ACID –
BASE TRONG MÔI TRƯỜNG KHAN
v Xác định điểm tương đương
Chỉ thị đo thế:
Điện cực Điện cực
so sánh chỉ thị
Có thế không Có thế phụ thuộc
thay đổi, không vào nồng độ chất
phụ thuộc vào cần khảo sát
dung dịch điện ly trong dung dịch

Điện cực màng

Điện cực
chọn lọc ion loại
calomel, điện
điện cực thuỷ
cực Ag - AgCl tinh
PHƯƠNG PHÁP CHUẨN ĐỘ ACID –
BASE TRONG MÔI TRƯỜNG KHAN
v Ứng dụng chuẩn độ trong môi trường khan

Chất phân tích không hòa

Áp dụng
tan trong nước

Sức acid, base quá yếu

trong nước

Các acid, base đa chức có

các hằng số điện ly trong
nước gần giống nhau.
PHƯƠNG PHÁP CHUẨN ĐỘ ACID –
BASE TRONG MÔI TRƯỜNG KHAN
v Ứng dụng chuẩn độ trong môi trường khan
Ø Định lượng acid: thường là các chất hữu cơ có tính acid yếu.

Các acid carboxylic

Dẫn xuất enol, imide, sulfonamide

Dẫn xuất thế phenol

Hỗn hợp các chất có tính acid hoặc acid đa chức

PHƯƠNG PHÁP CHUẨN ĐỘ ACID –
BASE TRONG MÔI TRƯỜNG KHAN
v Ứng dụng chuẩn độ trong môi trường khan
Ø Định lượng acid:

Dung môi Dung dịch chuẩn Chất chuẩn Phản ứng chuẩn độ
Pyridine, DMFA, KOH/CH3OH. Acid benzoic. HA + C5H5N ⇌ C5H5N+H + A-.
t-BuOH. Methylate kim Acid succinic. R-SH + C5H5N + AgNO3 ⇌ R-SAg
=> Dung môi có loại kiềm. Acid sulfamic. + C5H5N+HNO3-.
tính base để t-Bu4NOH trong Kalihydrophthalate.
tăng tính acid hỗn hợp dung
của chất phân môi benzene –
tích. methanol (95:5).
PHƯƠNG PHÁP CHUẨN ĐỘ ACID –
BASE TRONG MÔI TRƯỜNG KHAN
v Ứng dụng chuẩn độ trong môi trường khan
Ø Định lượng acid:
*Lưu ý:
- Dung dịch chuẩn kim loại kiềm gây sai số base cho điện cực thủy tinh
khi chuẩn độ đo thế.
- Có thể sử dụng t-Bu4NOH để chuẩn độ các acid rất yếu vì đây là một
base mạnh, tuy nhiên cần cân nhắc:
+ Có thể gây độc do thành phần có chứa benzene.
+ Khó bảo quản do dễ phản ứng với CO2 trong không khí; pha chế mất
nhiều thời gian.
PHƯƠNG PHÁP CHUẨN ĐỘ ACID –
BASE TRONG MÔI TRƯỜNG KHAN
v Ứng dụng chuẩn độ trong môi trường khan
Ø Định lượng base hữu cơ: thường là các alkaloid (có tính base yếu) và
base nitrogen tổng hợp.

HO

O H

HO
morphine

C17H19NO3
PHƯƠNG PHÁP CHUẨN ĐỘ ACID –
BASE TRONG MÔI TRƯỜNG KHAN
v Ứng dụng chuẩn độ trong môi trường khan
Ø Định lượng base hữu cơ:
Dung môi Dung dịch chuẩn Chất chuẩn Phản ứng chuẩn độ

Acid acetic Acid perchloric. Kalihydrophthalate. 2 giai đoạn:

khan, anhydride - HClO4/ acid acetic - Solvate hóa:
acetic. khan. R-NH2 + CH3COOH →
Þ Dung môi có - HClO4/ 1,4- R-N+H3CH3COO-.
tính acid để dioxane. - Trung hòa:
tăng tính R-N+H3CH3COO- + HClO4 →
base của R-N+H3Cl-O4 + CH3COOH.
chất phân
tích.
PHƯƠNG PHÁP CHUẨN ĐỘ ACID –
BASE TRONG MÔI TRƯỜNG KHAN
v Ứng dụng chuẩn độ trong môi trường khan
Ø Định lượng base hữu cơ:
*Lưu ý:
- Acid acetic khan là dung môi thường được sử dụng do ít độc và rẻ.
- Anhydride acetic có thể dùng để định lượng các base rất yếu, nhưng
không dùng để định lượng các amine bậc I và bậc II vì xảy ra phản ứng
acetyl hóa:
(CH3CO)2O + R-NH2 ⇌ CH3CONHR + CH3COOH
- Dung dịch acid perchloric trong acid acetic khan khi pha cần thêm
anhydride acetic để loại nước và để 48h trước khi dùng.
- Dung dịch acid perchloric trong 1,4-dioxane kém ổn định, dễ biến màu
trong quá trình bảo quản nên pha ngay trước khi sử dụng.
XÁC ĐỊNH HÀM LƯỢNG NƯỚC BẰNG
THUỐC THỬ KARL FISCHER
v Nguyên tắc
Ø Thuốc thử Karl Fischer ban đầu gồm I2, SO2, CH3OH và pyridine. Gần
đây, C2H5OH và imidazole được dùng thay thế để giảm sự độc hại.
Þ Các chất tham gia phản ứng và sản phẩm đều tồn tại ở dạng phức.
Ø Dựa vào tính oxy hóa của I2:
C5H5N.I2 + C5H5N.SO2 + C5H5N + H2O → 2C5H5N.HI + C5H5N.SO3
C5H5N.SO3 + CH3OH → C5H5N(H)SO4CH3
Ø Vì phức SO3 cũng phản ứng với nước nên cần lượng dư CH3OH trong
hỗn hợp để loại bỏ phản ứng phụ này:
C5H5N.SO3 + H2O → C5H5N(H)SO4H
XÁC ĐỊNH HÀM LƯỢNG NƯỚC BẰNG
THUỐC THỬ KARL FISCHER
v Pha chế thuốc thử
Ø Phản ứng oxy hóa khử giữa I2 và SO2 tiêu thụ một phân tử nước.
Þ Lượng SO2 thường được dùng dư nên lượng I2 quyết định phản ứng
của thuốc thử với nước trong mẫu thử.
Ø Độ chuẩn của thuốc thử: 2-5 mg H2O/ 1 ml thuốc thử.
Ø Độ chuẩn của thuốc thử giảm dần trong quá trình bảo quản nên chỉ pha
chế trước 1-2 ngày.
Ø Có thể pha một dung dịch thuốc thử (chứa toàn bộ các chất) hoặc pha
thành hai dung dịch:
- Dung dịch A: SO2 và pyridine trong CH3OH.
- Dung dịch B: I2 trong CH3OH.
=> Trộn một thể tích dung dịch A và một thể tích dung dịch B để dùng.
XÁC ĐỊNH HÀM LƯỢNG NƯỚC BẰNG
THUỐC THỬ KARL FISCHER
v Xác định độ chuẩn của thuốc thử
Hàm Chọn một hóa chất có hàm lượng nước kết tinh xác
định, sấy khô để loại độ ẩm.
lượng
Cho thuốc thử tác dụng với hóa chất rồi tính ra đương
nước lượng.
dưới Muối natri tartrate dihydrate (C4H4Na2.2H2O) hay
1% được lựa chọn.

Hàm Xác định hàm lượng nước theo dung dịch chuẩn nước
trong methanol
lượng
nước
từ 1%
trở lên
XÁC ĐỊNH HÀM LƯỢNG NƯỚC BẰNG
THUỐC THỬ KARL FISCHER
v Xác định điểm tương đương
Dùng dụng cụ
Theo lượng thừa
chuẩn độ tự
của I2
động

Khi phản ứng với nước

Chuẩn độ amper với 2
trong mẫu thử, I2 màu
điện cực platin (chuẩn
nâu tím sẽ chuyển
độ đến điểm dừng)
thành I- không màu.

Khi nước trong mẫu

thử được phản ứng
hết, mẫu sẽ chuyển
màu nâu tím.
XÁC ĐỊNH HÀM LƯỢNG NƯỚC BẰNG
THUỐC THỬ KARL FISCHER
v Ứng dụng
Mẫu dễ tan Acid, alcol, ester, anhydride,
trong Chuẩn độ trực tiếp muối ngậm nước.
methanol nước.

Mẫu ít tan Cho lượng thừa thuốc thử.

trong thuốc Chuẩn độ thừa trừ:
thử
Kết thúc phản ứng, xác định
lượng dư bằng dung dịch
chuẩn nước trong methanol.

Chiết hồi lưu Thích hợp định lượng nước

nước trong Xác định lượng hấp thụ, nước kết tinh.
mẫu bằng nước chiết được
methanol bằng chuẩn độ trực
khan
tiếp.
XÁC ĐỊNH HÀM LƯỢNG NƯỚC BẰNG
THUỐC THỬ KARL FISCHER
v Ứng dụng
Ø Lưu ý:
- Tránh nước trong quá trình pha thuốc thử để đảm bảo độ chuẩn cho
thuốc thử
- Một số phản ứng hóa học với các chất trong thuốc thử có thể tạo thành
nước
=> Làm sai số xảy ra trong quá trình định lượng:
R-CHO + 2CH3OH → R-CH(OCH3)2 + H2O
MO + 2HI → MI2 + H2O
- Các chất khử sẽ phản ứng với I2 còn các chất oxy hóa sẽ phản ứng với
I- nên sẽ làm ảnh hưởng đến độ chuẩn của thuốc thử.
v Tài liệu tham khảo
Ø Kiểm nghiệm dược phẩm (2005), PGS. TS. Trần Tử An, Nhà
Xuất Bản Y Học.
Thank you for
your attention!