NKLEOTD SENTEZ VE

YIKILIMI

Do. Dr. Tahir KAHRAMAN

ADYEF Biyokimya AD
2017
Nkleotidler
Nkleotidlerin fonksiyonlar

1) nkleik asitlerin alt

niteleridirler
2) hcrede kimyasal
enerjiyi tarlar
3) birok enzim
kofaktrlerinin
komponentleridirler
4) selller haberlemede
aracdrlar
 Prin nkleotidlerinin biyosentezi

Prekrsr amino asitler, riboz-5-fosfat, CO2 ve

NH3tan de novo olarak prin nkleotidleri
sentezlenebilir
Prin nkleotidleri, insan ve dier memelilerde
nkleik asitlere yap ta salamak amacyla ve
glukoz, amino asit, fosforil kolin, slfat gibi baz
gruplar balayarak baka molekllere tama
gibi zel grevleri iin sentez edilirler
Prin nkleotidlerinin de novo sentezi
basamakta incelenir:
1) 5-fosforibozil-1-pirofosfat (PRPP) olumas
2) PRPPtan inozin monofosfat (IMP) olumas
3) IMPtan adenozin monofosfat (AMP) ve
guanozin monofosfat (GMP) olumas
 5-fosforibozil-1-pirofosfat (PRPP) olumas

PRPP, pirofosfat transfer

eden riboz-5-fosfat
pirofosfokinaz (PRPP
sentaz) ad verilen bir
enzimin katalizledii bir
reaksiyonda riboz-5-
fosfat ve ATPden oluur
PRPPtan IMP olumasnda birinci basamak:
PRPP ve glutaminden glutamin-PRPP amidotransferaz etkisiyle 5-fosfo--
ribozilamin oluur

Bir streptomices trnden izole edilen antibiyotik ve glutamin

analou olan azaserin, 5-fosfo--ribozilamin olumas iin
glutamin kullanlmasn nleyerek bu basamakta de novo
prin sentezini inhibe eder.
PRPPtan IMP olumasnda ikinci basamak:
5-fosfo--ribozilamine ATPden salanan enerji ve GAR sentetaz etkisiyle
glisin eklenmesi suretiyle glisinamid ribonkleotid (GAR) oluur
PRPPtan IMP olumasnda nc basamak:
GAR, N10-formil H4-folat gerektiren GAR transformilaz etkisiyle
formillendirilir ve formilglisinamid ribonkleotid (FGAR) oluur
PRPPtan IMP olumasnda drdnc basamak:
ATPden salanan enerji ve FGAR amidotransferaz etkisiyle glutaminin amid
grubu FGAR zerine tanr ve formilglisinamidin ribonkleotid (FGAM)
oluur

Glutamin analou azaserin ve 6-diazo-5-okso-L-norlsin bu

reaksiyonu inhibe ederler.
PRPPtan IMP olumasnda beinci basamak:
ATP ve FGAM siklaz (AIR sentetaz) etkisiyle halka kapanmas olur ve 5-
aminoimidazol ribonkleotid (AIR) oluur
PRPPtan IMP olumasnda altnc basamak:
rik imidazol halkasna enzimatik reaksiyonla biotinle tanan CO2 katlr;
etkili enzim AIR karboksilazdr
PRPPtan IMP olumasnda yedinci basamak:
rik imidazol halkasna enzimatik reaksiyonla aspartat katlr; etkili enzim
SAICAR sentetazdr
PRPPtan IMP olumasnda sekizinci ve dokuzuncu
basamak:
rik imidazol halkasna enzimatik reaksiyonla N10-formil H4-folat ile
tanan formil katlr; etkili enzimler adenilosksinat liyaz ve AICAR
transformilazdr
PRPPtan IMP olumasnda onuncu basamak:
Pirimidin halkas kapanr ve inozinat (inozin monofosfat, IMP) oluur; etkili
enzim IMP sentazdr
Prin halkasndaki atomlar, glutamin, glisin, N10-formil H4-
folat, CO2 ve aspartattan salanmaktadr
 IMPtan AMP olumas

IMPtan AMP sentezi, GTPtan salanan enerji ile

adenilosksinat zerinden adenilosksinat sentetaz ve
adenilosksinat liyaz enzimlerinin etkisiyle iki basamakta
gerekleir; birinci basamakta aspartat kullanlr, ikinci
basamakta fumarat ayrlr
 IMPtan GMP olumas

IMPtan GMP sentezi, ATPden salanan enerji ile

ksantin monofosfat (XMP) zerinden NAD+gerektiren
IMP dehidrojenaz ve XMP-glutamin amidotransferaz
enzimlerinin etkisiyle iki basamakta gerekleir; birinci
ve ikinci basamakta su kullanlr; ikinci basamakta ayrca
glutamin amino grubu vericisi olarak kullanlr
Riboz -5-fosfattan AMP sentezinde toplam 7, GMP
sentezinde ise 8 yksek enerjili fosfat ba
tketilmektedir
 Prin nkleotidlerinin de novo sentezinin dzenlenmesi

Prin PRPP oluumu

nkleotidlerinin AMP, GMP, IMP
de novo sentezi, ile inhibe olur.
feedback kontrol XMP oluumu
vastasyla GMP ile ve
dzenlenir; adenilosksinat
intraselller oluumu AMP
PRPP ile inhibe olur
konsantrasyonu
en nemli
dzenleyicidir
 Prin nkleotidlerinin kurtarlma yollar

Serbest prin bazlar adenin,

hipoksantin ve guaninden
prin nkleotidleri olan AMP,
IMP ve GMP oluumu iin
PRPP gereklidir;
AMP oluumu adenin-
fosforibozil transferaz etkisiyle
katalizlenir;
IMP ve GMP oluumu
hipoksantin-guanin fosforibozil
transferaz etkisiyle katalizlenir
 Nkleozid monofosfatlarn nkleozid
difosfat ve nkleozid trifosfatlara
dnm

Nkleozid monofosfat
kinazlar, nkleozid
monofosfatlar nkleozid
difosfatlara dntrr
Oluan nkleozid difosfatlar
da nkleozid difosfat kinaz
etkisiyle nkleozid
trifosfatlara dnr.

Nkleozid monofosfat kinazlar, baza zgnlk gsterirler, fosfat

kayna olarak ATP kullanrlar ve bazlarna gre isimlendirilirler
 Prin deoksiribonkleotidlerinin sentezi
Deoksirbonkleotidlerin sentezinde nce ribonkleotidler
olumakta ve daha sonra ribonkleozid difosfatlar, ribonkleotid
redktaz etkisiyle deoksiribonkleozid difosfatlara
indirgenmektedir.
Ribonkleozid difosfatlarn deoksiribonkleozid difosfatlara
dnmesi srasnda NADPH kullanlr.

Deoksiribonkleozid difosfatlarn sentezi, karmak bir allosterik

reglasyon mekanizmas ile dzenlenir
 Prin biyosentezi inhibitrleri

1) Folat biyosentezi inhibitrleri: Sulfonamidler

2) IMP oluumunun inhibitrleri: Methotrexate gibi folat
analoglar, azaserine ve 6-diazo-5-oxo-L-norleucine (DON)
gibi glutamin analoglar
3) AMP ve GMP oluumunun inhibitrleri: Hadacidin (N-
formil-N-hidroksiglisin) gibi aspartik asit analoglar AMP
oluumunu inhibe eder. Mycophenolic acid ve ribavarin
monophosphate GMP oluumunu inhibe eder
4) 6-mercaptopurine, azathiopurine, 6-thioguanine,
vidarabine (adenin arabinosid) gibi prin analoglar, prin
sentezinin birok basaman inhibe ederler
5) Hydroxyurea, ribonkleozid difosfatn
deoksiribonkleozid difosfata dnmn inhibe eder
 Prin nkleotidlerinin yklm

Prin nkleotidlerinin
yklm, 5 -
nkleotidaz etkisiyle
fosfat grubunun
ayrlmasyla balar;
prin nkleozid
fosforilaz etkisiyle
srdrlr;
son olarak ksantin
oksidaz etkisiyle rik
asit oluur
Prin nkleotidleri balca karacierde yklrlar
Allopurinol, hipoksantin analoudur; ksantin oksidaz inhibe eder
Ksantin oksidaz etkisiyle hipoksantinin ksantine ve
ksantinin rik aside dnt reaksiyonlarn
mekanizmas tam olarak anlalmamtr. Molibden
elektron akseptr olarak rol alr
Ksantin oksidaz, ayn zamanda speroksit radikali
(O2-) oluturur. Superoksit radikali de superoksit
dismutaz etkisiyle hidrojen perokside dntrlr
2O2- + 2H+ H2O2 + O2

Speroksit radikali ve hidrojen peroksit,

hidroperoksi radikali (HO2), hidroksil radikali
(OH), hipoklorit (OCl-) gibi reaktif rnler
olutururlar
Prin nkleotid metabolizmas bozukluklar
Gut: Kanda rat ve idrarda rik asit art ile
karakterize. rik asit sentezini azaltmak iin
allopurinol, atlmn artrmak iin probenecid yararl
Lesch-Nyhan sendromu: Hipoksantin guanin
fosforiboziltransferaz (HPRT) yokluu nedeniyle ar
rik asit retimi ile karakterize
Adenin fosforiboziltransferaz (APRT) eksiklii
nedeniyle kanda ve idrarda 2,8-dihidroksiadenin art
Adenozin deaminaz (ADA) ve prin nkleozid
fosforilaz (PNP) eksiklii nedeniyle lenfosit (srasyla
B ve T lenfosit) disfonksiyonu
Myoadenilat deaminaz (AMP deaminaz) eksiklii
nedeniyle yorgunluk ve egzersize bal kas ars
Ksantin oksidaz yetmezlii
Pirimidin nkleotidlerinin de novo sentezi

Pirimidin nkleotidlerinin de novo sentezi, iki devreye

ayrlarak incelenebilir:
1) ridin monofosfatn (UMP) olumas
2) UMPn dier pirimidin nkleotidlerine dnmesi

UMP, sitidin fosfatlar, deoksisitidin fosfatlar ve

timidin nkleotidlerinin sentezinde ana bileiktir.
 UMPn olumas

Hcrenin sitozolnde bulunan karbamoil fosfat sentetaz II

tarafndan katalizlenen bir reaksiyonda glutaminden kaynaklanan
NH3 ile bikarbonat halindeki CO2in ATPden salanan enerji
yardmyla karbamoil fosfat oluturmasyla balar
Karbamoil fosfat, aspartat transkarbamoilaz
katalizrlnde aspartat ile kondense olur ve N-
karbamoil aspartat oluturur
N-karbamoil aspartattan dihidroorataz etkisiyle H2O
kayb olur ve halka yapl dihidroorotik asit oluur
Dihidroorotik asitten, NAD+ gerektiren dihidroorotat
dehidrojenaz etkisiyle orotik asit oluur
Pirimidin halkasnn
atomlar, aspartat, CO2
ve glutaminden
salanr
Orotik aside orotat
fosforibozil
transferaz etkisiyle
PRPPtan bir riboz-5-
fosfat kk eklenir ve
orotidilat (orotat
monofosfat, OMP)
oluur
Orotidilat (orotat
monofosfat, OMP),
orotidilat
dekarboksilaz
etkisiyle dekarboksile
olur ve ridin mono
fosfat (UMP) oluur
UMP olumasnda rol alan enzimlerden dididrooratat
dehidrojenaz mitokondride, dierleri ise sitoplazmada
bulunur.
 UMPn dier pirimidin nkleotidlerine dnm

UMP, sentezlendikten sonra UTPa fosforillenir;

reaksiyonu kinazlar katalizler; ATP, fosfat vericisi olarak
rol oynar
CTP, sitidilat sentetaz (sitidin trifosfat sentetaz)
etkisiyle UTP, ATP ve glutaminden oluur
 dUMP, CDP ve UDP zerinden sentezlenir.

Ribonkleotid redktazn etkisi, prin

deoksiribonkleotidlerinin sentezindeki gibidir.
dTMP, timidilat sentaz etkisiyle dUMPtan oluur; metil
grubu, N5,N10-Metilentetrahidrofolattan aktarlr. N5,N10-
Metilentetrahidrofolat olumasnda dihidrofolat redktaz
ve serin hidroksimetil transferaz nemli enzimlerdir.
Pirimidin nkleotidlerinin
de novo sentezi feedback
inhibisyon vastasyla
dzenlenir.
Karbamoil fosfat
sentetaz II (CPS II) ve
aspartat
transkarbamoilaz
enzimleri allosterik
olarak dzenlenebilen
enzimlerdir
Aspartat
transkarbamoilaz, CTP
tarafndan inhibe edilir
Pirimidin nkleotidlerinin kurtarma yolunda
sentezi
Fosforilazlar ve
kinazlar etkisiyle
serbest pirimidin
bazlarndan pirimidin
nkleotidleri sentez
edilebilmektedir.
UMP, urasil
fosforibozil transferaz
etkisiyle urasil ve
PRPPtan da sentez
edilebilir.
 Pirimidin biyosentezi inhibitrleri

1) 6-Azauridine ve bunun triasetil trevi olan

azaribine: Orotidilat dekarboksilaz inhibe ederler.
2) 5-Fluorouracil ve 5-Fluorocytosine
(Flucytosine): Timidilat sentaz inhibe ederler.
3) Folat biyosentezi inhibitrleri: Sulfonamidler.
4) Glutamin analoglar: Azaserine ve 6-diazo-5-
oxo-L-norleucine (DON)
5) Dihidrofolat redktaz inhibitrleri: Metotreksat
(ametopterin) ve trimetoprim
 Pirimidin nkleotidlerinin yklm

Pirimidin nkleotidleri, 5-nkleotidaz etkisiyle defosforile

olarak nkleozidlere dnrler
Nkleozidler, pirimidin nkleozid fosforilaz etkisiyle riboz-1-
fosfat ve serbest pirimidin bazlarna yklrlar
Sitozin, katabolik yolda
nce sitozin deaminaz
etkisiyle urasile
dntrlr
Urasil ve timin, ayn
enzimlerin katalizledii
aamada yklrlar. Urasil,
-alanine, timin ise -
aminoizobtirata
evrilmektedir

-alanin, CO2, NH3 ve -aminoizobutirat, pirimidin

katabolizmasnn son rnleridir. -alanin, asetil CoAya; -
aminoizobutirat ise sksinil CoAya dnebilmektedir.
Pirimidin azotunun atlm, re eklinde olur
 Pirimidin metabolizmas bozukluklar

Orotik asidri: Orotat fosforibozil transferaz ve

orotat monofosfat dekarboksilaz enzimlerinin her
ikisinin veya sadece orotat monofosfat
dekarboksilaz eksikliine bal olarak ortaya kar
(tip I ve II)
drar ile ar orotik asit atlmaktadr
Gelimenin gerilemesi ve megaloblastik anemi ile
karakterizedir