HIV i SIDA

Virus humane imunodeficijencije (HIV)

HIV je uzronik SIDE

Ciljne elije su aktivirani CD4+

helper T limfociti

Moe inficirati i druge celije (mf)

HIV je lentivirus, klasa retrovirusa

Ime lentivirus znai spori virusi

Virusi koji sporo izazivaju bolest

Postoje dva tipa virusa : HIV-1 i

HIV-2.

Bolest je kliniki ista, ali je HIV-1

ei
 Lentivirusi se integriu u genom domaina, ali za razliku
od ostalih retrovirusa koji se aktivno replikuju i
oslobaaju, HIV dugi niz godina ostaje u inficiranoj eliji
u latentnom stanju

Kad se inficirana elija reaktivira, virus se aktivira i

poinje produktivna infekcija koja ultimativno dovodi do
destrukcije elije

Iako HIV moe nestati iz krvi, replikacija se moe

nastaviti u drugim tkivima

Nasuprot drugim retrovirusima ne prenosi se preko

germinativne linije
 Struktura

Genom
Kao i kod drugih retrovirusa genom je diploidna + RNK

Virusna membrana
elijskog porekla

Povrinski glikoproteini

Gp160 kodiran env (envelope) genom

Razgradnjom u Goldiju nastaju Gp120 (SU) i Gp41 (TM)

Gp120 prepoznaje receptor na ciljnim elijama

Gp41 je fuzioni protein

 Unutranji strukturni proteini

P17 matrix (MA) protein se nalazi ispod virusne membrane za koju

je vezan miristinom kiselinom

P24 vezan za nukleokapsid

Svi kodirani gag (group-specific antigen) genom

Drugi unutranji proteini

Reverzna transkriptaza kopira RNK genom u dsDNK

Integraza integrie dsDNK virusa u genom domaina

Proteaze razgrauju pol i gag kodirane proteine

Svi kodirani pol (polymerase) gene.

CD4 antigen je receptor za HIV gp120
 Razlike u tropizmu pojedinih sojeva virusa ukazuju da su i drugi
molekuli ukljueni u interakciju virusnog gp 120 i CD4

Ko-receptori (Hemokinski receptori)

CCR5 (Mf)
CXCR4 (T limfociti)
 elije koje inficira HIV

HIV specifino inficira sve CD4+ elije

Primarni target su CD4+ Tlimfociti

HIV inficira samo aktivirane CD4+ TLi

Dalja sudbina ovih elija je dvojaka:

liza usled proliferacije virusa ili
nastanak dugoiveih memorijskih
limfocita

U odmaklim fazama bolesti, veina

inficiranih CD4+ limfocita je memorijska

Ovaj latentni rezervoar inficiranih

limfocita (provirus je integrisan) moe
nakon reaktivacije specifinim
antigenom predstavljati znaajan
rezervoar za irenje infekcije
 U drugim elijama se virus
obino replikuje bez lize, ali
predstavlja rezervoar za
irenje infekcije

CD8+ limfociti, NK,

Makrofage, DC,
Oligodendrocite, Astrocite,
Nervne elije, Glijalne celije

U sluaju DC (Mf) infekcija je

najee odsutna

Umesto toga DC koncentriu

virus na svojoj membrani
(lektin)

Mogu predstavljati znaajan

izvor infekcije za CD4 T
limfocite
 Infekcija i Replikacija

Adhezija Integracija

Fuzija Transkripcija

Dekapsidacija Sklapanje viriona

Reverzna transkripcija Pupljenje

 CD4 antigen
Co-receptor

CD4+ cell

HIV gp120 binds to CD4/co-receptor

HIV T4 cell
gp4
1
Co-receptor

gp41 CD4
antigen

gp120
 Matrix

Gp120 binds to CD4/co-

receptor
Reverse
transcriptase

Protease
Integrase

tRNA

Binding causes a conformational

change in the gp120 molecules
Gp41 is exposed and embeds in
the membrane of the CD4 cell
Membranes begin to fuse
Membranes fuse
Nucleocapsid enters
CD4 cell
 Nuclear targeting
signal

Nucleocapsid in
cytoplasm
Cell
Nuclear
membrane membrane

Nuclear
pore
 Nuclear
membrane

Targeting signal
interacts with nuclear
protein (nuclear
pore?)
 Reverse
transcriptase

protease

Surface integrase
membrane

Nuclear
membrane

RNA
Components of HIV
enter the nucleus
tRNA
 Reverzna transkripcija i integracija

Nukleokapsid dospeva u citoplazmu

U ovoj fazi se odigrava reverzna transkripcija dejstvom virusne RT

Dekapsidacijom se provirusna DNK ubacuje u jedro

Linearna DNK se insertuje i integrie u genom inficirane elije

destvom virusne integraze

Nakon integracije virusna RNK se transkribuje dejstvom elijske RNK

polimeraze II.
 Istorija

Afrika 1930-1940 infekcija SIV

Karibi, SF, NY, homoseksualci

Kaposi sarkom

Pneumocistis pneumonija

Nediferentovani non-hodkin limfomi

Imunodeficijencija kod hemofiliara

Gubitak CD+ limfocita

1984 Luc Montanier (Pasteur Institute, Paris) and Robert Gallo (NIH,
Bethesda, USA)
 Kurs bolesti
Inkubacija do 10 godina

Akutna infekcija (acc retrovirusni sindrom)

Ako se infekcija prenese seksualnim putem virus ulazi u organizam u

inficiranim makrofagama sperme i vaginalnih sekreta

DC u mukozi vezuju HIV koji oslobaaju Mf i nose ga do limfnih

vorova gde ih prezentuju CD4+ T elijama koji se tom prilikom
inficiraju

Tokom bolesti virus inficira i druge elijske tipove

Kliniki: u preko 50% asimptomatski, ostali infektivni sindrom (slino

mononukleozi)

Titar virusa veoma visok. Period serokonverzije i do 6 meseci!!!

 Snaan imunski odgovor

Snaan imunski odgovor (prvo elijski, a zatim i humoralni) i pored

stalne replikacije virusa dovodi do nestanka virusa iz cirkulacije i
pacijent ulazi u period klinike latencije.

Na ovom stadijumu virusi uglavnom potiu iz svee inficiranih CD4+

elija. Dalja sudbina ovih elija je dvojaka:

liza dejstvom imunskog odgovora ili usled replikacije virusa

nastanak dugoiveih memorijskih limfocita

 Latentni rezervoar

Virus se iri u druge regione ukljuujui limfno i nervno

tkivo

Virus perzistira u limfnim vorovima gde se replikacija u

niskom titru nastavlja u makrofagama i T limfocitima

Nastanak dugoiveih memorijskih limfocita koji u stanju

mirovanja ne eksprimiraju virusne antigne, ali imaju
integrisan virusni genom koji je u latentnom stanju

Moe se ponovo eksprimirati nakon reaktivacije limfocita

specifinim antigenom
 Gubitak CD4+ limfocita i imunosupresija

1. CD4+ limfociti su osnovne ciljne elije i njihov broj se

smanjuje tokom bolesti

Klonalna delecija inficiranih CD4+elija

2. DC takoe mogu biti inficirane i njihov broj smanjen

3. Aktivirani CD4+ i CD8+ T limfociti podleu apoptozi

 Kliniki manifestna SIDA

Oportunistike infekcije
Pneumocistis
Criptococcus
Kapoi sarkom
Limfomi
Leukoplakija
 Terapija

Mogua ciljna mesta dejstva retrovirusne terapije

Vezivanje za ciljne receptore

Fuzija membrana
Dekapsidacija
Reverzna transkripcija
Integracija virusne DNK
Replikacija (elijska DNA polymerase)
Transcripcija (elijska RNA polymerase II)
Translacija virusnih proteina
Glikozilacija gp160
Fosforilacija virusnih proteina
Sklapanje virusa
Pupljenje
Sazrevanje virusa nakon pupljenja
 Highly Active Anti-Retroviral Therapy (HAART)

Danas se primenjuje kombinacija tri leka

Dva inhibitora RT
kompetitivni se vezuju za aktivno mesto RT
nekompetitivni vezuju se za neko drugo mesto RT

Inhibitora proteaza
Approved Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors
Drug Trade Names
AZT (3'-Azidothymidine) Zidoudine, Retrovir
DDI (2',3'-dideoxyinosine) Didanosine, Videx
DDC (2',3'-didexoycytidine) Zalcitabine, Hivid
d4T (Didehydrothymidine) Stavudine , Zerit
3TC (2'-deoxy-3'-thiacytidine) Lamivudine, Epivir
Abacavir succinate Ziagen
Tenofovir disoproxil fumarate Viread

Approved Non-Nucleoside Inhibitors

Drug - Generic Name Trade Names
Delavirdine, DLV Rescriptor
Efavirenz Sustiva
Nevirapine, BI-RG-587 Viramune
 Approved Protease Inhibitors
Drug Brand Name
Saquinavir Fortonase
Saquinavir mesylate, SQV Invirase
Ritonavir, ABT-538 Norvir
lopinavir and Ritonavir Kaletra
Indinavir, IDV, MK-639 Crixivan
Nelfinavir mesylate, NFV Viracept
Amprenavir Agenerase
Fosamprenavir Calcium Lexiva
Tipranavir Aptivus
Atazanavir sulfate Reyataz
 Vakcina
1) HIV is a retrovirus...A vaccine strain that protects against AIDS will still
have LTRs and may still be oncogenic
2) HIV is a retrovirus...The use of RT and RNA polymerase II which have no
proof reading leads to rapid polymorphism. Therefore a vaccine against a
laboratory strain will be unlikely to affect the strains in the population.
3) The major antigen is covered by immuno-silent sugars. The crystal
structure of gp120 shows the problem. The conserved epitopes that bind to
the CD4 antigen are, for most of the time, hidden deep in the molecule.
The variable loops and the sugar chains protect these epitopes
4) Antibodies against HIV elicited by vaccine may increase uptake by
macrophages
5) Antibodies against HIV elicited by vaccine may give rise to autoimmunity.
6) We still do not know how HIV leads to CD4+ T4 cell depletion
7) We have no good animal models. Chimpanzees can be infected but do
not develop AIDS. So human trials are necessary early on. Alternatively, for
development of vaccine, we can use SIV and monkeys but this is not the
same virus.
8) Cell to cell transmission may make standard humoral antibodies elicited
by a vaccine unimportant.
 Subunit vaccines
Whole virus (killed) vaccines in animals
Attenuated Virus Vaccines
 Current strategies
1. Live attenuated vaccines based on deletion of non-essential NEF gene in monkeys show that a
vaccine can be developed against SIV. The vaccine is effective against highly pathogenic strains of
SIV. Because of the problems with reversion, the deletion strategy involved making vaccine
strains with multiple NEF deletions. But these vaccine strains were found to cause disease in
juvenile monkeys; adult monkeys with the vaccine strain also subsequently showed symptoms of
disease.
2. Whole killed virus vaccine is again being studied (see above). The problem remains, however,
that failure in inactivation would cause serious disease. Also this is a retrovirus that has the
potential to integrate into the host genome and cause disease at a much later time.
3. Recombinant subunits of the envelope and core do induce high levels of neutralizing antibody
but poor cross neutralization and there are no killer T cells to attack infected cells.
4. Peptide epitopes directed against the principal neutralizing domain of HIV gp120 have been
tried but elicit no cell-mediated immunity
5. Pseudovirus may be used to make vaccines. One could insert a gene for the env protein into
the genome of a harmless virus. These live vectors that can induce antibody and killer T cells.
6. DNA immunization. This is safe, inexpensive, transportable. It should give both humoral and
cell-mediated immunity. Naked DNA vaccines have already been effective against SIV. This is
another good prospect.