KANCEROGENEZA

SEMINAR
FAKTORI ONKOGENEZE
1. ONKOGENI
a) protoonkogeni elijski onkogeni
b) antionkogeni
2. DNA reparacija
3. Apoptoza
4. Telomerazna aktivnost
5. Adhezivni molekuli
6. Imunoloki nadzor
PROTOONKOGENI (p-onc)
Visoko-konzervisani, normalni delovi genoma
koji kodiraju proteine sa funkcijama u elijskoj
proliferaciji

Imena p-onc po virusnim (v-onc) onkogenima

homologe grae
PRODUKTI PROTOONKOGENA
1. Faktori rasta (PDGF; sis)
2. Receptori za faktore rasta (EGF-R; erb)
intracitoplazmatski deo sa TK aktivnou
3. Prenosioci signala
a) GTP vezujui proteini (ras)
b) membranske TK (src)
c) citoplazmatske serin-treonin kinaze (mos)
4. Proteini jedra (myc)
transkripcijski aktivatori
FUNKCIJE PRODUKATA p-onc
Krajnji cilj je sistem ciklina i ciklin-zavisnih kinaza
(CZK) koji regulie:
1. S fazu (DNA replikaciju)
fosforilacijom replikacionih proteina (primaze,
polimeraze)
2. M fazu (mitozu)
fosforilacijom: proteina jedarne membrane
histona
myc transkripcija gena za cikline
mos aktivacija ciklin/CZK kompleksa
ANTIONKOGENI (anti-onc)
Geni iji produkti su kontrolori elijske
proliferacije
Nazivi kancer supresorski geni i recesivni
onkogeni nisu adekvatni
Po definiciji jedini pravi anti-onc je Rb
Ostali anti-onc deluju indirektno
NF1: kodira GTP-azu inaktivacija ras
bax: indukcija apoptoze
p53: preko Rb i bax
 p53
Rb antionkogen +
p21
Go -
Ciklin D + FAKTORI
CZK 4 RASTA
G1
KONTROLNA
TAKA +
Rb
Rb-p
-
E2F E2F
E2F
S +
transkripcijska
aktivacija
DNA reparacija
DNA oteenja:
a) zamena baza
b) promena naina povezivanja baza
c) promena strukture baza
Oteenje postaju permanentna kada se
promenjeni DNA segment iskoristi za replikaciju.
DNA reparacija na nivou:
a) celokupnog genoma (spora)
b) transkribujuih segmenata (brza)
MEHANIZMI DNA REPARACIJE (1)
1. Popravka pogrenog uparivanja (DNA mismatch repair)
MLH1 i MSH2
Mikrosatelitska nestabilnost (MSI)
Ca colona, ovarijuma

2. Popravka isecanjem nukleotida (nucleotide excision

repair)

3. Popravka preureenjem (recombination repair)

MEHANIZMI DNA REPARACIJE (2)
1. Proteini koji prepoznaju mesto oteenja (XPA
gen)
2. DNA helikaze (XPB, XPD)
3. Ekscizione nukleaze (XPF, XPG)
4. Replikacioni protein A (RPA)
5. DNA polimeraze (, )
6. Jedarni antigen proliferiuih elija (PCNA)
Replikacioni faktor C (RPC)
7. DNA ligaze
DEFEKTI DNA REPARACIJE
1. Xeroderma pigmentosum
a) grupa naslednih defekata DNA reparatornih
gena
b) UV zraci oteenja koe do karcinoma
2. Bloom-ov sindrom
osetljivost na jonizujue zraenje
3. Ca dojke
defekti BRCA1 I BRCA2 gena (uloga u reparaciji
dvolananih DNA prekida)
APOPTOZA
Programirano uklanjanje elija u fiziolokim
(embriogeneza, reparacija tkiva, starenje) i
patolokim (oteenja genoma) stanjima.
MORFOLOGIJA APOPTOZE
1. Kondenzacija nuklearne i elijske membrane
2. Agregacija hromatina
3. Skupljanje elija apoptotsko telace
4. Fagocitoza od okolnih Mf uz minimalno
oslobaanje citokina odsustvo
inflamatornog odgovora
 GENOTOKSIKA APOPTOZA
oteenje genoma
+ G1
- -
p53
- + S
bcl/bcl bax/bax
mitohondrije
+ +
jedro kondenzacija hromatina
citohrom C AIF
jedarna fragmentacija
+ + citoplazma
razgradnja citoskeleta
KASPAZE jedarne membrane
oslobaanje DNA nukleaza
 CITOTOKSINA APOPTOZA
UKLANJANJE: aktiviranih T Ly
virusima inficiranih elija
tumorskih elija

FAS ligand (T Ly i NK elije)

elijska
membrana FAS (CD95)
perforin
granzim B

+
+
KASPAZE
 TELOMERAZNA AKTIVNOST (1)
Primaze otpoinju a DNA polimeraze nastavljaju
replikaciju na krajevima hromozoma (telomere)
Segment koji su sintetisale primaze se uklanja
Defekt (8-12 baza) popunjavaju telomeraze (tip
reverzne transkriptaze)

Telomeraze poseduju
enzimski deo (hTERT)- samo u aktiviranim Ly,
stem i germinativnim elijama
RNA deo (hTERC)
Proteinski deo (hTEP1)
TELOMERAZNA AKTIVNOST (2)

Telomerazna aktivnost korelira sa ekspresijom hTERT

(indukuje je poveana ekspresija myc i bcl-2, a inhibira
p53/p16)
Progresivni gubitak telomera elijsko starenje
Skraenje telomeranestabilnost u genomuu odsustvu
kontrole putem p53/p16 aktivacija telomeraze i
proliferacijatumori
Telomerazna aktivnost se ispoljava u 70-90% humanih
tumoraimortalizacija (Ca debelog creva, mokrane
beike, prostate, dojke...)
Moe inhibirati apoptozu i bez produenja telomera
ADHEZIVNI MOLEKULI

1. Kontakt elije-ECM i endotel (integrini)

a) kontakt sa endotelom metastaziranje
b) kontakt sa proteinima ECM: interakcija fibronektina
(ECM) i aktina (u eliji) promena oblika i
pokretljivosti elije

2. Kontakt elije-elije i elije-BM (kadherini)

a) smanjena kohezivnost elija invazivnost
b) intracitoplazmatski deo (beta-katenin) odvojen od
E-kadherina uestvuje u elijskoj proliferaciji
IZBEGAVANJE IMUNOLOKOG
NADZORA
1. Izmena ekspresije produkata GKH
a) smanjeno ispoljavanje/odsustvo HLA klase I
b) nedostatak HLA klase II
2. Odsustvo pomonih molekula (ICAM-1, B7)
3. Ispoljavanje FAS liganda/odsustvo FAS
4. Antigenska mimikrija
5. Gubitak tumorskih antigena
6. Dejstva tumorske strome
MODIFIKACIJE FAKTORA
ONKOGENEZE
1. Izmena GENA
a) uroena
b) steena
2. Izmena funkcije PRODUKATA
a) genetska
b) egzogena
Izmena gena je obino:
a) dominantno pozitivna (p-onc)
b) recesivno negativna (anti-onc)*
*izmena p53 moe biti i dominantno negativna
MEHANIZMI MODIFIKACIJE
FAKTORA ONKOGENEZE (1)
A. GENETSKI
1. Translokacije
2. Mutacije
a) mis-sense
b) non-sense
3. Genske amplifikacije
a) intrahromozomske (HSR)
b) ekstrahromozomske (DM)
4. Delecije
MEHANIZMI MODIFIKACIJE
FAKTORA ONKOGENEZE (2)
B. IZMENA FUNKCIJE PRODUKATA
1. Blokada egzogenim proteinima
2. Simulacija grae endogenih proteina
3. Promena vezivanja za receptore
4. Izmene razgradnje/dezaktivacije
KANCEROGENI
1. HEMIJSKI
2. RADIJACIONI
a) radioaktivno zraenje
b) ultravioletno zraenje
c) elektrino i magnetno zraenje (?)
3. VIRUSNI
a) DNA virusi
b) RNA virusi
HEMIJSKI KANCEROGENI (1)
INICIJATORI: oteenja genoma (mutageni)
direktni
indirektni
PROMOTORI: proliferacija elija sa izmenjenom
DNA (epigenetsko dejstvo-mitogeni)

KOMPLETNI: inicijacija i promocija

INKOMPLETNI: samo inicijacija
HEMIJSKI KANCEROGENI (2)
DIREKTNI KANCEROGENI
metabolika aktivacija INDIREKTNI
DNA oteenja
(citohrom P-450) KANCEROGENI

DNA reparacija DEAKTIVACIJA

(konjugacija)
apoptoza

INICIRANA ELIJA EKSKRECIJA

(urin, feces)
PROMOTORI (aktivatori
protein kinaza)
proliferacija izmenjenih elija
HEMIJSKI KANCEROGENI (3)

TUMORI na mestu:
1. Unosa (plua. GIT, koa)
2. Metabolisanja (jetra): aromatini amini
3. Izluivanja (mokrana beika, koa):
naftilamin- konjugacija sa glukuronskom
kiselinom u jetri (detoksikacija) dekonjugacija
glukuronidazom u mokranoj beici tumori
v.urinariae
HEMIJSKI KANCEROGENI (4)
RIZIK zavisi od:
1. Doze
2. Trajanja unosa
3. Genetski determinisane aktivnosti enzima
a) za obradu: acetilacija PAU
brza Ca debelog creva
spora Ca mokrane beike
b) za detoksikaciju: manji nivo glutation
transferaze Ca plua
HEMIJSKI KANCEROGENI (5)
A. DIREKTNI
Alkilirajui (antineoplastini lekovi) i acilirajui
B. INDIREKTNI
1. Policiklini aromatini ugljovodonici (duvan, dimljeno
meso)
2. Aromatini amini i azo boje
3. Biljni produkti: aflatoksin B (hepatocelularni
karcinom)
4. Ostali:
a) nitrozamini/amidi
b) azbest: mezoteliom
c) As: Ca koe
RADIJACIONA KANCEROGENEZA
A. JONIZUJUE ZRAENJE
1. estino
a) sa nabojem: e-, p+ direktna jonizacija
b) bez naboja: neutroni indirektna jonizacija
2. Talasno
X i zraci indirektno (preko e-)
B. UV zraenje
JONIZUJUE ZRAENJE (1)
MEHANIZAM DEJSTVA
1. DNA oteenja
delecije, translokacije>takaste mutacije

2. Oteenja proteina
a) enzimskih
b) membranskih
JONIZUJUE ZRAENJE (2)
EFEKTI ZRAENJA ZAVISE OD:
1. Osetljivosti tkiva (tireoidea>debelo crevo)
2. Trajanja i frakcionisanosti zraenja
3. Doze: poviava rizik ali ne utie na teinu
efekata
4. Linearnog transfera energije (LET)
a) visok LET: tumori bez obzira na trajanje
zraenja
b) nizak LET: korelacija sa dozom i trajanjem
UV zraenje

UV-B (280-320nm) > UV-A (315-380nm)

pirimidinski dimeri
u DNA indukcija Ts

+
defektna DNA
reparacija +
ras aktivacija P53 mutacija

NEKONTROLISANA
PROLIFERACIJA
ONKOGENI VIRUSI (1)
A. DNA virusi
1. Humani papiloma virusi (HPV)
a) benigne lezije (verruca, condyloma)
b) genitalni Ca (vulva, cervix uteri, penis)
c) Ca koe
2. Herpes virusi (Epstein-Barrov virus; EBV)
a) limfomi (Burkitt, imunoblastni)
b) Ca nazofarinksa
3. Hepatitis B virus (HBV)
hepatocelularni Ca
ONKOGENI VIRUSI (2)
B. RNA virusi (retrovirusi)
1. Nedefektni (sporo-transformiui)
ne sadre v-onc
sposobni za replikaciju
2. Defektni (akutno transformiui)
sadre v-onc
nedostaju im geni za replikaciju
3. HTLV (virus humane T Ly leukemije)
MEHANIZMI DEJSTVA
ONKOGENIH VIRUSA (1)
1. HPV
a) virusni proteini (E6 I E7) inaktivacija Rb i p53
b) imortalizacija elija kokarcinogeni (drugi
virusi-HSV, hronina inflamacija) transformacija
elija
2. HBV
a) insercija HBV mutacije (inaktivacija p53)
genske amplifikacije
translokacije
b) ugradnja virusnog promotora
 MEHANIZMI DEJSTVA
ONKOGENIH VIRUSA (2)
3. EBV
Burkitt-ov limfom
a) hromozomske translokacije
8 (myc) / 14(IgH)
2() proliferacija B Ly
22()
b) poveana bcl-2 ekspresija imortalizacija
B Ly
MEHANIZMI DEJSTVA
ONKOGENIH VIRUSA (3)
Non-Burkitt limfomi
a) EBNA-5 (Epstein-Barrov nuklearni antigen)
inaktivacija Rb i p53
b) EBNA 2 I 5: aktivacija ciklina
c) LMP (latentni membranski protein)
fosforilacija EGF-R
aktivacija bcl-2
MEHANIZMI DEJSTVA
ONKOGENIH VIRUSA (4)
RNA virusi
1. Sporo-transformiui
a) inserciona mutageneza
b) ugradnja virusnih enhansera pored p-onc
c) translokacije
2. Akutno-transformiui
imaju v-onc sa defektnom funkcijom
3. HTLV
nedefektan ali ne vri insercionu mutagenezu
ima gene za transformaciju ali ne v-onc
HTLV-1 ( mehanizam dejstva)
Tax protein (virusni) NFB (u jedru)
+ +
IL-2/IL-2R (autokrina GM-CSF
stimulacuja)
Mf IL-1 (parakrina
stimulacija)

Kontinuirana T Ly proliferacija
Povean rizik od mutacija
INTERAKCIJE KANCEROGENA
1. Hemijsko-hemijske
duvan/alkohol Ca jednjaka, eluca

2. Virusno-hemijske
HBV/aflatoksin B hepatocelularni Ca

3. Virusno-virusne
HPV/HSV Ca grlia materice
 p-onc KANCEROGEN
+ I - anti-onc
HEMIJSKI
RADIJACIONI
c-onc VIRUSNI

v-onc Defekti DNA reparacije

TRANSFORMISANA ELIJA
Defekt Defekti apoptoze
imunolokog
nadzora
EKSPANZIJA TRANSFORMISANIH ELIJA
Defekti adhezivnih molekula

TUMORSKI RAST I METASTAZIRANJE