Procena bezbednosti primene određenih

biljnih proizvoda

Milica Drobac, Jelena Arsenijević, Mirjana Marčetić

Katedra za farmakognoziju
Univerzitet u Beogradu - Farmaceutski fakultet
 UVOD
Porast primene biljnih proizvoda.
Sastojci biljnih droga sa potencijalnim rizikom:

koren gaveza, Symphyti radix

Pirolizidinski alkaloidi
list/rizom lopuha, Petasitis folium/rhizoma

kora kineskog cimeta, Cassiae cortex

Kumarin
herba ždraljevine, Meliloti herba

plod gorkog/slatkog morača, Foeniculi amari/dulcis fructus

Estragol plod anisa, Anisi fructus
herba bosiljka, Basilici herba

list žalfije, Salviae officinalis folium

Tujon
herba belog pelena, Absinthii herba

Azaron rizom iđirota, Calami rhizoma

 PIROLIZIDINSKI ALKALOIDI (PA)
• Sekundarni metaboliti biljaka (uloga u biljkama: zaštita od herbivora)
• Nemaju terapijski, već toksikološki značaj
• Veliki broj različitih struktura; do sada izolovano oko 600 PA (uključujući i N-okside) iz
oko 6000 biljaka a oko ½ ispoljava hepatotoksičnost
senecionin
• Nisu svi toksični - toksičnost zavisi od hemijske strukture (1,2-nezasićeni PA)

Rasprostranjenost
• Fam. Asteraceae, rodovi: Senecio, Tussilago, Eupatorium
• Fam. Boraginaceae, rodovi: Echium, Heliotropium, Symphytum
• Fam. Fabaceae, rod Crotalaria
• Fam. Orchidaceae, rod Phalaenopsis

Senecio jacobea, Asteraceae

→ Poznata su trovanja stoke

Borago officinalis, Boraginaceae Senecio vulgaris, Asteraceae Senecio vrstama
 PA
Toksičnost pirolizidinskih alkaloida

 Hepatotoksično, potencijalno hepatokancerogeno i genotoksično delovanje

Mehanizam toksičnog delovanja:

• PA lipofilna jedinjenja - brzo se resorbuju
• N-oksidi se resorbuju nakon redukcije pod uticajem crevne flore
• Deo resorbovanih PA se razlaže i nakon konjugacije izlučuju urinom
• Najveći deo resorbovanih PA u jetri se prevodi u veoma toksične pirolne estre → jaki
elektrofili (alkilirajući agensi) → reaguju sa nukleofilnim jedinjenjima, vezuju se za
proteine, DNK i RNK.

 Hronična toksičnost
 Akutna trovanja vrlo retka (zabeležena u nerazvijenim zemljama)
 PA
Regulativa
*EMA/HMPC → Evropska agencija za
Biljni lekoviti proizvodi (BLP) lekove/Komitet za biljne lekovite proizvode

EMA/HMPC* → Public statement on the use of herbal medicinal products containing toxic,
unsaturated pyrrolizidine alkaloids (2014)
→ Public statement on contamination of herbal medicinal products/traditional herbal
medicines with pyrrolizidine alkaloids (2016)

 Izloženost odrasle osobe, težine 50 kg,

pirolizidinskim alkaloidima mora biti manja od 0,35
µg dnevno, tokom najduže 14 dana.
 U prelaznom periodu od 3 godine (do 2019. god.)
prihvatljiv je i dnevni unos do 1 µg.
 Na BLP koji sadrže PA mora biti naznačen njihov
sadržaj.

Dozvoljen unos pirolizidinskih alkaloida:

do 1 µg dnevno tokom 2 nedelje

Biljni dijetetski suplementi ne podležu kontroli sadržaja PA.

 PA
Regulativa

EMA/HMPC smernica

 28 pirolizidinskih alkaloida čiji sadržaj treba da bude utvrđen u BLP

Pirolizidinski alkaloidi čiji sadržaj se određuje u BLP (prema smernici HMPC/EMA)

1. Ehimidin
2. Ehimidin-N-oksid
3. Erucifolin
4. Erucifolin-N-oksid
5. Europin
6. Europin-N-oksid
7. Heliotrin
8. Heliotrin-N-oksid
9. Intermedin
10. Intermedin-N-oksid
11. Jakobin 21. Senecionin
12. Jakobin-N-oksid 22. Senecionin-N-oksid
13. Lazoikarpin 23. Senecifilin
14. Lazoikarpin-N-oksid 24. Senecifilin-N-oksid
15. Likopzamin 25. Senecivernin
16. Likopzamin-N-oksid 26. Senecivernin-N-oksid
17. Monokrotalin 27. Senkirkin
18. Monokrotalin-N-oksid 28. Trihodezmin
19. Retrozin
20. Retrozin-N-oksid
 PA
Biljne droge koje sadrže PA

Koren gaveza - Symphyti radix

Symphytum officinale, Boraginaceae

 Alantoin, sluz
 Pirolizidinski alkaloidi (0,04-0,6% u zavisnosti od dela biljke) - u nadzemnom delu i korenu (veća
količina).

 Primena (EMA/HMPC)  U narodnoj medicini:

• Kod uganuća i modrica - etanolni ekstrakt Oralno: kod plućnih oboljenja, gastritisa i
• Ne duže od 10 dana preloma kostiju.

Oralna primena korena gaveza nije dozvoljena.

Dermalna primena - ograničenje: do 0,35 μg PA dnevno, tokom dve
nedelje, a u prelaznom periodu do 1 µg/dnevno.
Proizvodi treba imaju naznačen sadržaj PA.
 PA
Biljne droge koje sadrže PA

List podbela - Farfarae folium

Tussilago farfara, Asteraceae

 Sluz, flavonoidi, tanini

 Pirolizidinski alkaloidi

Delovanje
 Demulcentno → sluz oblaže i vlaži sluzokožu ždrela i smanjuje iritaciju i nadražaj na kašalj.

Primena
• Za umirenje suvog (neproduktivnog) kašlja - demulcentno sredstvo

 Ranije - u sastavu čajnih mešavina (Species pectorales)

Zbog prisustva PA ne preporučuje se primena lista podbela → savetuje se

primena drugih droga koje deluju demulcentno (koren i list belog sleza, talus
islandskog lišaja)
 PA
Biljne droge koje sadrže PA

Rizom lopuha - Petasitis rhizoma

List lopuha - Petasitis folium
Petasites hybridus, Asteraceae

 Seskviterpeni petazini (aktivni sastojci)

 Pirolizidinski alkaloidi

Delovanje lista i rizoma

 Antiinflamatorno (smatra se da su petazini odgovorni za ovo delovanje)
 Spazmolitičko
Primena
 U profilaksi migrene
→ klinička ispitivanja sa ekstraktom koji ne sadrži PA
 Kod alergijskog rinitisa
 Kod grčeva u GIT i urogenitalnom traktu
Specifičnim postupcima ekstrakcije dobijen
Primena u obliku infuza nije dozvoljena zbog je ekstrakt koji ne sadrži pirolizidinske
pirolizidinskih alkaloida (bio bi prekoračen alkaloide (ZE 339) i koji ulazi u sastav
proizvoda na tržištu Nemačke i Švajcarske,
maksimalni dozvoljeni dnevni unos). namenjenih za terapiju
migrene i alergijskog rinitisa.
 PA
Izloženost pirolizidinskim alkaloidima
Biljke koje sintetišu PA

Biljne droge koje sadrže PA Kontaminacija biljnih droga Polen i nektar → med
koje ne sadrže PA
 PA
Izloženost pirolizidinskim alkaloidima

U skorije vreme utvrđeno da PA mogu biti kontaminanti nekih biljnih sirovina koje inače ne sadrže PA
(neke od biljaka koje sadrže PA su uobičajeni korovi tako da do kontaminacije najčešće dolazi prilikom
prikupljanja biljnog materijala). Te količine PA su najčešće veoma male, ali se mogu detektovati
zahvaljujući savremenim analitičkim tehnikama.

U Velikoj Britaniji 2016. god. - povučeno sa tržišta 6 serija jednog tradicionalnog biljnog leka sa
ekstraktom herbe kantariona zbog prisustva PA.

U cilju procene kontaminacije biljnih droga koje ne sadrže PA, čajnih mešavina i biljnih dijetetskih
suplemenata, proteklih godina sprovedena ispitivanja u zemljama EU.

 Najčešće ispitivani: list pitome nane, cvast
kamilice, list matičnjaka, list koprive, plod
morača, list zelenog i crnog čaja, rooibos čaj i
čajne mešavine. U velikom broju uzoraka čajeva
(91%) detektovano je prisustvo bar jednog ili
dva PA.
 Najveća kontaminacija - u rooibos čaju, a
najmanja u uzorcima lista zelenog čaja (srednja
vrednost). Između uzoraka iste biljne droge
različitih proizvođača uočene velike razlike u
sadržaju PA - u infuzima cvasti kamilice određen
i najviši i najniži sadržaj.

U velikom broju biljnih suplemenata poreklom iz zemalja EU (63%) u čiji sastav ulaze droge koje ne sadrže
PA, detektovani su PA (u nekima vrlo visok sadržaj).
 PA
Izloženost pirolizidinskim alkaloidima

Biljne droga za koje na osnovu preliminarnih ispitivanja postoji najveći rizik da budu
kontaminirane PA:
Hyperici herba - herba kantariona
Passiflorae herba - herba pasiflore
Matricariae flos - cvast kamilice
Alchemillae herba - herba virka
Liquiritiae radix - koren sladića
Melissae folium - list matičnjaka
Menthae piperitae folium - list pitome nane
Salviae folium - list žalfije
Taraxaci herba cum radix - herba sa korenom maslačka
Thymi herba - herba timijana

Novije istraživanje: prilikom pripreme infuza, stepen ekstrakcije PA, koji su kao kontaminanti
prisutni u biljnim drogama, iznosi 16-28%, tako da je realna izloženost pirolizidinskim
alkaloidima manja.
 ESTRAGOL

 Fenilpropansko jedinjenje iz grupe alkenilbenzena

Estragol
(1-alil-4-metoksibenzen; metilhavikol)
 Droge koje sadrže estragol:
• plod gorkog i slatkog morača (Foeniculum vulgare)
• plod anisa (Pimpinella anisum)
• plod zvezdastog anisa (Illicium verum)
• herba bosiljka (Ocimum basilicum)

 Začini koji sadrže estragol:

• estragon (Artemisia dracunculus, Apiaceaea)
• francuski peršun (Anthriscus cerefolium, Apiaceae)
 ESTRAGOL
Toksični potencijal estragola

Estragol i njegovi metaboliti (naročito 1'-hidroksiestragol) u ispitivanjima na životinjama

→ kancerogeni i genotoksični.

U ispitivanjima na životinjama, primena estragola (u visokim dozama) kod

odraslih ženki miševa putem hrane (2300-4600 mg/kg), tokom 12 meseci, dovela
do povećanog broja miševa sa hepatocelularnim karcinomom u odnosu na
kontrolnu grupu.
Od metabolita estragola, 1'-hidroksiestragola i estragol-2',3'-oksida, nastaju
karbokatjoni → grade adukte sa DNK → prouzrokuju tumor jetre.

U ispitivanjima na životinjama utvrđena je i genotoksičnost estragola i njegovih

metabolita.
 ESTRAGOL
Regulativa
Biljni lekoviti proizvodi (BLP)

EMA/HMPC → Public statement on the use of herbal

medicinal products containing estragole
(Draft revision 2014)

Količina estragola koja se unosi putem biljnih

lekovitih proizvoda:
10 μg/kg t.m/dnevno × 50 kg t.m= 0.5 mg dnevno,
tokom dve nedelje

Upotreba estragola kao dodatka hrani nije dozvoljena u Evropi, a količina estragola
dodatog kroz prirodna sredstva za poboljšanje karakteristika hrane (začini, korigensi
ukusa, mirisa) ograničava se na 50 mg/kg proizvoda (Regulation EC No 1334/2008).

Unos putem dijetetskih suplemenata nije regulisan.

 ESTRAGOL
Biljne droge/etarska ulja koja sadrže estragol

Plod gorkog morača – Plod slatkog morača –

Foeniculi amari fructus (Ph. Eur.)
Foeniculum vulgare ssp. vulgare var. vulgare
Apiaceae
Sadrži 2-8,5% et. ulja
Etarsko ulje (Foeniculi amari fructus aetheroleum)
oficinalno (Ph. Eur.)→ najviše 6% estragola u
etarskom ulju.
Foeniculi dulcis fructus (Ph. Eur)
Foeniculum vulgare ssp. vulgare var. dulce
Apiaceae
Sadrži 1,5-6% et. ulja, sa najviše 10% estragola
Etarsko ulje ploda slatkog morača sadrži više
estragola → nije oficinalno

Primena plodova gorkog i slatkog morača

Primena nije
• Simptomatska terapija blagih digestivnih tegoba kao što su grčevi, nadimanje i gasovi. namenjena deci
• Ekspektorans, kod prehlade praćene produktivnim kašljem. mlađoj od 4
• Tretman blažih grčeva vezanih za menstrualni ciklus. godine.

U obliku infuza:
Stariji od 12 godina: d.d: 4,5-7,5 g ploda; dužina primene: 2 nedelje.
Deca od 4-12 godina: d.d: 3-5 g ploda; dužina primene: do nedelju dana.
Primena etarskog ulja ploda gorkog morača (d.d. 200 μl)
• Ekspektorans, kod prehlade praćene produktivnim kašljem.
• Kontraindikovana kod mlađih od 18 godina (potencijalna toksičnost estragola).
• Dužina primene: 2 nedelje.
 ESTRAGOL
Biljne droge/etarska ulja koja sadrže estragol

Plod anisa - Anisi fructus (Ph. Eur.)

Pimpinella anisum, Apiaceae
Sadrži 1,5-6% etarskog ulja (Ph. Eur. min. 2%)
Etarsko ulje ploda anisa (Anisi aetheroleum) sadrži 0,5-5% estragola, Ph. Eur. 0,5-5%
Najčešće: 0,5-2,3% estragola.

Primena ploda i etarskog ulja ploda anisa

• Ekspektoransi kod prehlade praćene produktivni kašljem Plod - kao začin

Etarsko ulje - korigens
• Kod dispepsije praćene grčevima, nadimanjem i gasovima. mirisa i ukusa, za
U obliku infuza: aromatizaciju alkoholnih
Stariji od 12 godina: d.d: 1,5-4,5 g ploda; dužina primene: 2 nedelje. pića

Primena ploda se ne preporučuje kod dece mlađe od 12 godina.

Primena etarskog ulja je kontraindikovana kod mlađih od 18 godina.

Herba bosiljka- Basilici herba (DAC/NRF 2011) )

Ocimum basilicum, Lamiaceae
• Začin
• Tradicionalno u obliku infuza kod digestivnih tegoba (kao karminativ,
stomahik, spazmolitik), blag sedativ i diuretik.
• Etarsko ulje sadrži estragol → količina zavisi od hemotipa.
 ESTRAGOL
Sadržaj estragola u infuzima komercijalnih uzoraka ploda morača (zemlje EU)

Uzorak/Broj ispitivanih
uzoraka /Zemlja
Filter kesice /(n=9)/Italija
Plod morača, neusitnjen
(n=6) i sveže usitnjen
(n=2)/ Italija
Filter kesice/(n=20)/
Austrija
Plod morača/
(n=19)/Austrija
Priprema infuza
Dnevni unos
(prema uputstvu na Sadržaj estragola
(3 šolje čaja)
proizvodu)
2 g (1 kesica)/100 ml,
0,24-2,06 mg/l 0,07-0,6 mg
7 min
Neusitnjen: 0,075-
Neusitnjen: 0,25-0,39 mg/l
0,117 mg
2 g/100 ml, 5 min Usitnjen:
1,47-1,71 mg/l
Usitnjen: 0,44-0,51 Primenom 3 šolje
mg
infuza dnevno za
0,5 mg/l (prosečan
1 kesica/125-250 ml, 0,375 mg (srednja najveći broj uzoraka
sadržaj)
6-10 min vrednost)
*pojedini uzorci: 2,5 mg/l neće biti prekoračen
2,0-7,6 g/200-250
0,6 mg/l (prosečan
0,475mg (srednja prihvatlji dnevni unos
sadržaj)
ml, 10 min
*pojedini uzorci: 4,6 mg/l
vrednost) estragola (0,5 mg).

Instant čaj/(n=3) (Austrija) 2-5 g/100 ml Nije detektovan /

0,016- 1,34 mg/l

Plod morača (Holandija) 1 g/25 ml, 7 min *jedan uzorak: 1,34mg/l 0,012-1,0 mg

Sadržaj estragola u infuzu i do 3 puta niži ukoliko se za pripremu infuza koristi ceo plod umesto
usitnjenog ploda.
Korišćenje odgovarajućih tehnoloških postupaka prilikom pripreme instant čaja može znatno
redukovati sadržaj estragola.
 ESTRAGOL

Sadržaj estragola u infuzima komercijalnih uzoraka ploda morača (zemlje EU)

i procena rizika

Studije procene rizika:

Primena infuza ploda morača u kraćem vremenskom periodu (2 nedelje), u

preporučenim dozama generalno se može smatrati bezbednom.

Sadržaj estragola u biljnim dijetetskim suplementima na bazi ploda morača

(zemlje EU) i procena rizika

 Biljni dijetetski suplementi koji sadrže plod morača

→ sadržaj estragola: 4-1150 μg/kg t.m/dnevno EMA: 10 μg/kg t.m/dnevno

Studija procene rizika:

* MOE (Margin of exposure) - granica izloženosti
*MOE < 10000 ukazuje na postojanje rizika. → parametar za procenu rizika (EFSA i WHO).
MOE >10000 predstavlja nizak rizik i smatra se
niskim prioritetom za sprovođenje aktivnosti
upravljanja rizikom.
 ESTRAGOL
Sadržaj estragola u infuzima herbe bosiljka iz Srbije

Primenom infuza ispitivanih komercijalnih uzoraka herbe bosiljka, neće biti prekoračen prihvatljiv dnevni unosa
estragola. Pojedini infuzi herbi bosiljka gajenog u domaćinstvima sadrže relativno velike količine estragola.
 KUMARIN

 Najznačajniji izvori kumarina:

Kumarin (benzo-α-piron)
• herba kokoca (Meliloti herba)
• kore kineskog, sajgonskog i indonežanskog
cimeta.

 Miris: sladak, aromatičan, na pokošeno seno i vanilu.

 Sintetski kumarin zbog arome široko korišćen kao

sredstvo za aromatizaciju hrane i pića (do 1954. god.)

Utvrđena hepatotoksičnost na laboratorijskim

životinjama, usled čega je njegova primena u te
svrhe obustavljena.
 KUMARIN
Toksični potencijal kumarina

U eksperimentima na životinjama:
• hepatotoksičnost
• razvoj tumora ← dugotrajna izloženost miševa visokim dozama
U novijim istraživanjima:
• kumarin ne predstavlja genotoksični kancerogen kod ljudi
• kod određene grupe ljudi, tj. kod naročito osetljivih osoba, relativno male količine kumarina
mogu dovesti do oštećenja jetre

Razlika u efektima koje kumarin ostvaruje kod eksperimentalnih životinja i kod ljudi objašnjava se
različitim metaboličkim putevima kumarina, odnosno time da kod miševa nastaju metaboliti koji
imaju visok hepatotoksični i kancerogeni potencijal.
U humanom organizmu, kumarin se pomoću Međutim, kod pojedinih osoba (sa genskim
enzima CYP2A6 metaboliše do netoksičnog polimorfizmom enzima CYP2A6, oboljenjem jetre,
7-hidroksikumarina (izlučuje se kao glukuronid i hroničnim limfedemom) može doći do nastanka
sulfat). hepatotoksičnog metabolita. Kako se ovaj
Kod životinja uz pomoć CYP3A4 nastaje metabolički put kumarina kod ljudi ne može u
3-hidroksikumarin, a zatim 3,4-dihidroksikumarin, potpunosti isključiti, EFSA* i BfR** → prihvatljiv
koji delom prelazi u hepatotoksični metabolit dnevni unos kumarina (PDU).
(o-hidroksifenilacetaldehid).
*EFSA - Evropska agencija za bezbednost hrane
** BfR - Nemački federalni institut za procenu rizika
 KUMARIN
Regulativa
Evropska agencija za bezbednost hrane (EFSA) 2004. god. utvrdila prihvatljiv dnevni unos
kumarina (PDU): 0,1 mg/kg telesne mase.

EMA/HMPC: Biljni lekoviti proizvodi (BLP)

 Dozvoljen dnevni unos 0,1 mg kumarina/kg telesne mase (za osobu

težine 60 kg → 6 mg kumarina dnevno

 Na proizvodu treba da bude naznačen sadržaj kumarina.

Dozvoljen unos kumarina putem biljnih lekovitih

proizvoda (tradicionalnih biljnih lekova):
6,0 mg dnevno tokom 2 nedelje
 KUMARIN
Biljne droge koje sadrže kumarin

Herba ždraljevine (kokoca) - Meliloti herba (Ph. Eur.)

Melilotus officinalis, Fabaceae
Kumarin- aktivni sastojak droge 0,4-0,9%, nastaje tokom sušenja biljnog materijala.
Farmakološki efekti kumarina i njegovog glavnog metabolita 7-hidroksikumarina:
→ antiedematozno delovanje
→ antiinflamatorno delovanje
Primena (EMA-TBL)
• Kod manjih poremećaja venske cirkulacije (za uklanjanje diskomfora i osećaj težine u nogama,
noćnih grčeva u nogama)
Oralno: sprašena droga (kapsule, d.d. 750 mg) ili infuz (d.d. 2,0-2,4 g droge)
Dužina primene: 2 nedelje
• Za manje inflamacije kože
Dermalno: tečni ekstrakt; Dužina primene: nedelju dana
Oprez:
• kod pacijenata koji uzimaju antikoagulanse (kumarin može potencirati njihovo delovanje)
• kod pacijenata sa oboljenjem ili istorijom oboljenja jetre (zbog potencijalne hepatotoksičnosti
kumarina)
Primena nije namenjena mlađim od 18 godina, trudnicama i dojiljama.
 KUMARIN
Kora cimeta
Cinnamomi cortex - kora cejonskog ("pravog") Kore drugih vrsta roda Cinnamomum
cimeta
• C. cassia (C. aromaticum) - kineski cimet
Cinnamomum verum (Ph. Eur) - cejlonski cimet
• C. burmannii - indonežanski, burmanski cimet
(syn. C. zeylanicum, C. ceylanicum)
Lauraceae • C. loureiroi - sajgonski cimet

Kora cejlonskog cimeta Kora kineskog cimeta

 Delovanje: stomahik (stimuliše lučenje  Kore kineskog, indonežanskog i sajgonskog cimeta →

digestivnih enzima), karminativ (sprečava
stvaranje gasova i nadimanje) i spazmolitik.
 Primena (EMA, TBL) kod:
- blagih grčeva u GIT-u, nadimanja i gasova
- blage dijareje.
slabijeg kvaliteta, jeftinije, zastupljenije i generalno
se češće koriste kao začin u odnosu na koru
cejlonskog cimeta.
 Tradicionalno - kod nadimanja, gasova, dijareje,
grčeva u GIT-u, gubitka apetita, anoreksije i prehlade.

Najvažnija razlika → u sadržaju kumarina

Kumarin u kori cejlonskog cimeta nije prisutan ili u veoma malim količinama (0,00-0,19 mg/g),
a u kori ostalih vrsta cimeta (kineskog, indonežanskog i sajgonskog) prisutan u znatno većoj
koncentraciji (0,7-12,2 mg/g), što može biti nepovoljno sa aspekta bezbednosti.
 Kora cimeta
Uticaj kore cimeta na snižavanje nivoa glukoze – hipoglikemijski potencijal

 Poslednjih godina sve je više istraživanja usmerenih na ispitivanje hipoglikemijskog potencijala

kore Cinnamomum vrsta.
 Sprovedena su različita in vitro i in vivo ispitivanja, a postoje i podaci iz nekoliko kliničkih studija,
uglavnom sa ekstraktima kore kineskog cimeta (Cinnamomum cassia).

 In vitro studije:  In vivo studije:

ekstrakt kore cimeta potencira efekat insulina na na zečevima i pacovima → snižavanje nivoa
preuzimanje glukoze i poboljšava sekreciju insulina. glukoze u krvi.

 Kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2 u jednom od istraživanja (2004): dnevni unos 3-6 g kore
cimeta, uticao na smanjenje nivoa glukoze, triglicerida i holesterola. Niz nedostataka u dizajnu
ove studije.
 Nekoliko kliničkih studija pokazalo da kora cimeta (0,5-6 g) ima skroman efekat na snižavanje
glukoze u krvi kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2.
 Kohranova baza: sistematskim pregledom dosadašnjih ispitivanja – nema dovoljno dokaza koji
bi opravdali primenu kore cimeta kod dijabetes melitusa tipa 1 ili 2.

Neophodna su dalja ispitivanja u cilju potvrde hipoglikemijskog delovanja kore cimeta.

 Na tržištu Evrope i Amerike - dijetetski suplementi na bazi kore cimeta (npr. kapsule sa
sprašenom korom cimeta) za koje se navodi da snižavaju nivo glukoze u krvi.
 KUMARIN
Sadržaj kumarina u komercijalnim uzorcima kore cimeta sa našeg tržišta
30

mg/g kumarina mg kumarina u kafenoj kašičici (5 g)

25  Ispitivano 16 komercijalnih uzoraka
kore cimeta (13 sprašenih i 3 u kori).
20 PDU: 6,0 mg dnevno  Na pakovanjima većine uzoraka nije
naznačen biološki izvor, izuzeci:
15
uzorak 2 - C. burmanii (indonežanski
cimet), uzorci 4, 11, 12 i 13 - C.
zeylanicum.
10 PDU  Zemlja porekla većine uzoraka
Indonezija, osim uzorka 8 - Kina, i
5 uzoraka 4, 11 i 13 - Šri Lanka.

0
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16

 Najniži sadržaj kumarina: uzorci kore cejlonskog cimeta (0,05-0,13 mg/g kumarina) (uzorci 4, 11 i 13).
 Ostali ispitivani uzorci: znatno veća količina kumarina (1,35-5,79 mg/g) → kore kineskog, indonežanskog ili sajgonskog
cimeta.

Većina uzoraka kore cimeta na tržištu Srbije ne potiče od kore cejlonskog cimeta, već od drugih vrsta
ovog roda, najverovatnije kineskog ili indonežanskog cimeta.
Slično je i na tržištima nekih drugih zemalja u kojima su ispitivani komercijalni uzorci, kao što su
Nemačka, Češka i SAD.

Jedna kafena kašičica (5 g), osim kore cejlonskog cimeta (uzorci 4, 11 i 13) → prihvatljiv dnevni unos
kumarina (za osobu t.m. 60 kg) će biti prekoračen.
Zbog visokog sadržaja kumarina unosom pojedinih uzoraka već u količini od 1,1 g (uzorak 1), odnosno
1,3 g (uzorci 6 i 7) biće dostignut prihvatljiv dnevni unos (PDU), za osobu od 60 kg t.m..
 KUMARIN
Sadržaj kumarina u dijetetskim suplementima na bazi kore cimeta sa našeg
tržišta

Oznaka Deklarisani sastav proizvoda Sadržaj kumarina Dnevni unos

uzorka 1 tableta sadrži (mg/tableta) kumarina (mg)

- Jabukovo sirće u prahu 5-8:1, 310 mg

1. 0,006 0,018 mg
- Cimet (Cinnamomi cortex) u prahu, 100 mg

2. - Cimet u prahu, 360 mg 1,091 3,273-6,546 mg

Proizvodi ne sadrže informaciju o biološkom izvoru kore cimeta.

Uzimanje preporučene dnevne doze proizvoda (prema uputstvu za korisnika priloženom uz proizvod):
 3 tablete za uzorak 1 → dozvoljen dnevni unos kumarina neće biti prekoračen.
 3-6 tableta za uzorak 2 → ukoliko se uzima u maksimalnoj preporučenoj dnevnoj dozi od 6 tableta,
uneta količina kumarina (6,54 mg) za osobu prosečne telesne mase (60 kg) (PDU=6 mg) je
prekoračena.
 TUJON

 Monoterpenski keton - u prirodi u obliku

mešavine dva diasteroizomera:
(−)-α-tujon i (+)-β-tujon
(−)-α-tujon (cis) (+)-β-tujon (trans)

 Droge/etarska ulja koja sadrže tujon:

- List i etarsko ulje lista žalfije, Salviae folium/Salviae officinalis aetheroleum
- Herba i etarsko ulje herbe belog pelena, Absinthii herba/Absinthii aetheroleum
 TUJON
Toksični potencijal tujona

 Deluje neurotoksično.
 Mehanizam delovanja: blokada GABAA receptora - utvrđen u eksperimentima na
životinjama i u kulturi neuronskih ćelija.
 Doze koje dovode do pojave konvulzija utvrđene u studijama na životinjama.
 α-tujon toksičniji (2-3 puta) od β-tujona.
 Akutna toksičnost: izaziva konvulzije nalik epileptičnim.
 Hronično: izaziva psihičke poremećaje.

Zabeleženi i slučajevi ozbiljnih trovanja kod
ljudi etarskim uljima bogatim tujonom, koja
su se manifestovala konvulzijama → ukazuje
da su rezultati ispitivanja toksičnosti na
životinjama relevantni i za humani organizam,
ali nisu utvrđene doze koje su kod ljudi
dovele do intoksikacije u tim slučajevima.
Mali broj dostupnih studija: 1,5-3,85 mg tujona
ne uzrokuju efekte koji se mogu pripisati tujonu,
ali primena visoke doze (15 mg), može
uzrokovati izvesne negativne uticaje na pažnju i
raspoloženje.
Potrebna dalja ispitivanja za utvrđivanje
toksične doze kod ljudi.

Zaključeno da kod ljudi postoji najmanje ista osetljivost na tujon kao i kod životinja.
 TUJON
Regulativa

Biljni lekoviti proizvodi (BLP)

EMA → Public statement on the use of herbal medicinal products containing thujone (2012)

 Sadržaj tujona na proizvodu treba da bude

naznačen.
 Unos 3-7 mg tujona dnevno se može smatrati
bezbednim, a kako prosečan unos 1 mg
tujona dnevno putem hrane ne predstavlja
poseban rizik, gornja granica je umanjena na
6 mg.

Dozvoljen unos tujona putem biljnih

lekovitih proizvoda:
6,0 mg dnevno tokom 2 nedelje

Upotreba čistog tujona za aromatizaciju pića i hrane nije dozvoljena u Evropi (Regulation EC No
1334/2008) i SAD.

Biljne droge/etarska ulja koja sadrže tujon
List žalfije - Salviae officinalis folium (Ph. Eur.)
Salvia officinalis, Lamiaceae
 1-3% etarskog ulja, flavonoidi,
diterpeni, fenolkarboksilne kiseline, tanini.
Primena:
u obliku infuza, tečnog ekstrakta i tinkture:
• simptomatska terapija blagih digestivnih
tegoba kao što su gorušica i nadimanje
• za ublažavanje prekomernog znojenja
• tretman manjih inflamacija sluzokože usne
duplje i ždrela
• tretman manjih inflamacija kože
Dužina primene: 2 nedelje
Nije namenjena mlađim od 18 godina,
trudnicama i dojiljama.
 Etarska ulja drugih vrsta žalfije - grčke (S. triloba), španske (S. lavandulifolia), muskatne
(S. sclarea) sadrže vrlo malo tujona.
TUJON
Salviae officinalis aetheroleum -
etarsko ulje lista žalfije
 Tujon glavni sastojak etarskog ulja
 Odnos α- i β-tujona: α-tujon (toksičniji) oko
2/3 (10-60%), β-tujon oko 1/3 (4-36%)
 Etarsko ulje varijabilnog sastava → mogu se
razlikovati 3 hemotipa:
• sa niskim sadržajem (9%),
• srednjim sadržajem (22-28%) i
• visokim sadržajem tujona (39-44%)
 Nije oficinalno zbog potencijalne toksičnosti
(tujona i kamfora).
 EMA ocenila negativno odnost korist/rizik za
etarsko ulje žalfije.
 TUJON
Sadržaj tujona u infuzima komercijalnih uzoraka lista žalfije (zemlje EU)
PDU: 6,0 mg dnevno
Uzorak/ Sadržaj tujona
Priprema infuza
Poreklo u šolji čaja (150 ml/250 ml)
Lista žalfije 0,72-4,5 mg/150 ml Primenom 3 šolje
1.5 g/150 ml, 15 min
(Nemačka) Prosečno: 1,7 mg infuza dnevno neće
biti prekoračen
List žalfije prihvatlji dnevni
2 g/150 ml, 5 min 0,3 mg/150 ml
(Portugalija)
unos tujona.
EMA-BLP: 6 mg
List žalfije 0,014 mg/250 ml
tujona/dnevno 2 g/250 ml, 5 min
(Italija)

Sadržaj tujona u komercijalnim uzorcima tinkture žalfije (Nemačka)

Sadržaj
Uzorak/Poreklo Dnevni unos tujona
tujona
Prihvatlji dnevni unos
Tinktura lista
2-3 ml tinkture, 3 x dnevno tujona (6 mg) nije
žalfije/Nemačka/ 135-492 mg/l
Dnevni unos: 1,21-4,4 mg prekoračen.
33 uzorka

Zaključak studije procene rizika

• Ograničeni podaci o izloženosti tujonu putem biljnih proizvoda.
• Trenutno, nije utvrđen rizik povezan sa medicinskom primenom lista žalfije, pri propisanoj
dužini primene.
 TUJON

Sadržaj tujona u etarskim uljima komercijalnih uzoraka lista žalfije sa našeg

tržišta
Uzorak Sadržaj et. α-tujon β-tujon Ukupno Teoretski procenjen
ulja (%, Relativni Relativni tujona dnevni unos tujona iz
V/m) udeo (%) udeo (%) Rel. udeo (%) infuza lista žalfije*
1 1,5 24,4 5,0 29,4 4,7 mg

2 2,2 19,9 4,3 24,2 5,7 mg

3 0,8 6,5 2,4 8,9 0,8 mg

4 1,5 21,0 5,1 26,1 4,2 mg

5 1,9 27,4 8,6 36,0 7,3 mg

6 1,5 30,8 4,3 35,1 5,7 mg

Teoretski procenjen dnevni unos tujona iz infuza
lista žalfije komercijalnih uzoraka sa našeg tržišta
(priprema infuza prema monografiji EMA: 2 g
droge 3 puta dnevno →d.d. 6 g; za ekstrakciju
tujona od 20%)
Za sve uzorke, osim jednog, nije prekoračen
prihvatljiv dnevni unos tujona.
Za utvrđivanje realnog unosa neophodna su dalja
ispitivanja i utvrđivanje stepena ekstrakcije tujona
iz etarskog ulja u infuz.
 TUJON
Biljne droge/etarska ulja koja sadrže tujon

Herba belog pelena - Absinthii herba (Ph. Eur) Etarsko ulje herbe belog pelena
Artemisia absinthium, Asteraceae

 0,2-1,5% etarskog ulja (Ph. Eur. min 0,2%)  Nije oficinalno zbog potencijalne toksičnosti
(tujon).
 Primena
 Postoji više hemotipova u zavisnosti od
• kod privremenog gubitka apetita (30 min
pre obroka) sastava etarskog ulja (α-tujon: 0,4-20,8%; ß-
• kod blagih dispeptičnih/gastrointestinalnih tujon: 1,3-26%)
tegoba (nakon obroka)
 Način primene: oralno →infuz (dd. 2-3 g),
tinktura, isceđeni sok i sprašena droga (samo
za blage dispeptične /gastrointestinalne
tegobe).
 Dužina primene: 2 nedelje
 Primena nije namenjena mlađim od 18
godina, trudnicama i dojiljama, zbog
nedovoljno podataka.
 TUJON

Procena unosa tujona putem infuza herbe belog pelena

Ograničen broj ispitivanja

 Infuz herbe belog pelena (Italija); 2g/250 ml, 5 min; sadržaj ß-tujona 0,27-0,33 mg/250
ml → dnevni unos tujona putem infuza nije prekoračen.

 Teoretski preračunat sadržaj tujona u infuzu (literaturni podaci): infuz pripremljen od 3

g droge (što je d.d.prema monografiji EMA) → infuz sadrži 3 mg tujona → nije
prekoračen dozvoljen dnevni unos tujona.

Zaključak studije procene rizika

• Ograničeni podaci o izloženosti tujonu putem biljnih proizvoda.
• Trenutno, nije utvrđen rizik povezan sa medicinskom
primenom herbe belog pelena, pri propisanoj dužini primene.
 AZARON O CH 3 H

Z H

 Alkenilbenzen, fenilpropan – u prirodi u dva CH 3

H 3C O
stereoizomerna oblika: α- i β-azaron- zastupljeniji
O CH 3

β-azaron
 Calami rhizoma - rizom iđirota
1,2,4-Trimetoksi-5-(1-propenil)-benzen
Acorus calamus, Acoraceae

Toksični potencijal azarona

 U eksperimentima na životinjama (tokom dugotrajne primene visokih doza)

pokazano da su α- i β-azaron- genotoksični i hepatokancerogeni.

 Pretpostavlja se da se metabolišu u genotoksični karcinogen (E)-azaron-1',2'-epoksid.

 Nije poznato da li se rezultati ispitivanja na životinjama mogu primeniti i na humani

organizam; metabolizam, a time i stvaranje karcinogenih metabolita, ne moraju biti
identični kod ljudi i eksperimentalnih životinja.
 AZARON

Rizom iđirota
Calami rhizoma (Ph. Eur.)
Acorus calamus, Acoraceae

 Delovanje etarskog ulja (aktivni sastojak rizoma iđirota):

Gorko aromatično sredstvo - amarum aromaticum
Analgetično, spazmolitično, sedativno.

 Primena rizoma iđirota:

Za poboljšanje apetita i za bolje varenje hrane.
U narodnoj medicini: i kao sedativ, za žvakanje za odvikavanje od pušenja.

Varijeteti iđirota → različit sadržaj β-azarona u etarskom ulju

• Azijski (var. angustatus): 85-95% β-azarona u etarskom ulju, može se naći i u Evropi
• Evropski (var. calamus): manja količina β-azarona u etarskom ulju 3-14%
• Američki (var. americanus): ne sadrži β-azaron u etarskom ulju

Varijeteti se ne razlikuju morfološki.

 AZARON
Regulativa
Biljni lekoviti proizvodi (EMA/HMPC)
 EMA, 2005: Sadržaj α- i β-azarona u BLP treba svesti na minimum i koristiti
diploidne varijetete. Unos putem BLP ograničen na 115 μg dnevno, tj.
unos oko 2 μg/kg t.m./dnevno je privremeno prihvatljiv dok se ne uradi
potpuna procena odnosa korist/rizik.
 EMA, 2015: Lista biljnih droga među kojima je i Calami rhizoma, za koje do
daljnjeg neće biti pripremljena monografija zbog verovatno nepovoljne
procene odnosa korist/rizik.

Ne mogu biti registrovani tradicionalni biljni lekovi na bazi rizoma iđirota.

U stručnoj javnosti postoje mišljenja da ovakva procena za BLP nije u potpunosti opravdana, pogotovo
za varijetete koji ne sadrže azaron, a treba imati u vidu i da je mogući metabolizam azarona u
humanom organizmu drugačiji u odnosu na životinje.
U SAD (FDA) - zabranjena upotreba rizoma iđirota kao hrane ili prehrambenog aditiva, čak i varijeteta
sa niskim sadržajem azarona.
U Evropskoj Uniji zabranjena upotreba izolovanih alkilbenzena (estragola, azarona) kao dodataka
hrani.
EFSA- dozvoljeni dnevni unos ß-azarona putem hrane i alkoholnih napitaka oko 115 μg/dnevno, tj.
oko 2 μg/kg t.m/dnevno.

Biljni dijetetski suplementi (koji sadrže rizom iđirota): sadržaj azarona nije regulisan.
 AZARON
Sadržaj azarona u etarskom ulju komercijalnih uzoraka rizoma iđirota sa
našeg tržišta
EFSA, EMA (2005): 115 μg/dnevno

β-azaron Teoretski procenjen sadržaj β-azarona u

Sadržaj et.
Uzorak (%, Relativni infuzu pripremljenom sa 1 g droge (za stepen
ulja (%, V/m)
udeo) ekstrakcije β-azarona od 20%)
1 0,6 6,9 82,8 μg

2 1,0 6,7 134 μg

3 1,1 3,8 83,6 μg

• Ispitivani uzorci rizoma iđirota odgovaraju evropskom hemotipu, sa relativno niskim udelom β-azarona u
etarskom ulju (3,8-6,9%).
• U tabeli je dat teoretski procenjen unos β-azarona za 1 g droge, a na osnovu sadržaja etarskog ulja u
drogi i relativnog udela azarona u etarskom ulju. Potrebna su dalja ispitivanja da bi se procenio dnevni
unos azarona putem infuza, kao i stepen ekstrakcije β-azarona u infuz (azaron slabo rastvorljiv u vodi).

Sadržaj azarona u biljnim dijetetskim suplementima (Italija, Holandija)

Dnevni unos: 3-164 μg/kg t.m.→ uglavnom preko dozvoljenog unosa
 ZAKLJUČAK
 Pojedine biljne droge sadrže jedinjenja koja poseduju izvesni toksični potencijal.

 EMA/HMPC za biljne lekovite proizvode koji sadrže sastojke sa potencijalnim rizikom daje
preporuke za ograničen dnevni unos i dužinu primene.

 Toksični potencijal pojedinih sastojaka i prihvatljiv dnevni unos utvrđeni su uglavnom u

ispitivanjima na životinjama (metabolički putevi, a time i nastanak toksičnih metabolita, mogu
se razlikovati kod ljudi i životinja).

 Imajući u vidu da farmaceut ima ključnu ulogu u savetovanju pacijenata o primeni proizvoda na
bazi biljnih droga i preparata biljnih droga, uključujući i one koji sadrže jedinjenja sa
potencijalnim rizikom, veoma je važno da bude upoznat sa karakteristikama i pravilnom
primenom ovih biljnih proizvoda.

Generalno, biljni proizvodi koji sadrže jedinjenja sa potencijalnim rizokom primene

mogu se smatrati bezbednim:
• ako su stavljeni u promet kao biljni lekoviti proizvodi (registrovani kao biljni ili
tradicionalni biljni lekovi),
• ako se primenjuju na propisan način.