Μεταπτυχιακό Βιοηθικής ΔΠΘ

Σάββατο 25/5/2019

Ηθική διάσταση των

θεραπειών placebo

Ελπιδοφόρος Μανταδάκης
Καθηγητής Παιδιατρικής-
Παιδιατρικής Αιματολογίας/ Ογκολογίας ΔΠΘ
 Ποιος είναι ο ορισμός του placebo;

•Το placebo (από την λατινική έκφραση“θα ευχαριστήσω”) είναι μία

ιατρική θεραπεία (επέμβαση, χάπι, ένεση, διάλυμα, κλπ), που

χορηγείτε σε μία πάθηση σαν να είναι η θεραπεία της, αλλά που δεν

έχει κάποια θεραπευτική αξία πέραν της επίδρασης placebo

•Το nocebo (από την λατινική έκφραση“θα βλάψω”) είναι μία ιατρική

θεραπεία όπως το placebo, η οποία όμως έχει βλαπτικό αποτέλεσμα

 Πως ορίζεται η επίδραση placebo;
• H επίδραση placebo είναι η θεραπευτικά ωφέλιμη επίδραση ενός
φαρμάκου placebo ή θεραπευτικού χειρισμού, που δεν μπορεί να
αποδοθεί στο placebo αυτό καθεαυτό και πρέπει ως εκ τούτου να
οφείλεται στην πίστη του ασθενή στην συγκεκριμένη θεραπεία
placebo
• Το placebo είναι οτιδήποτε (χάπι, ένεση ή οποιαδήποτε άλλη μορφή
εικονικής θεραπείας) μοιάζει να είναι πραγματική θεραπεία, αλλά δεν
είναι, αφού κοινό χαρακτηριστικό όλων των θεραπειών αυτών είναι
ότι δεν περιέχουν ενεργά συστατικά που να επιδρούν στην υγεία
 Πότε έχουν ένδειξη οι κλινικές δοκιμές με τη
χρήση placebo;
•Οι υπάρχουσες διεθνείς ηθικές κατευθυντήριες οδηγίες επιτρέπουν τη χρήση
ομάδας ελέγχου placebo σε τυχαιοποιημένες κλινικές δοκιμές σε 4 μόνο περιπτώσεις:
•Όταν δεν υπάρχει εγκεκριμένη θεραπεία για την υπό μελέτη πάθηση
•Όταν η μη χορήγηση της εγκεκριμένης θεραπείας έχει ελάχιστους κινδύνους για
τους συμμετέχοντες
•Όταν υπάρχουν επιτακτικοί μεθοδολογικοί λόγοι για τη χρήση placebo και η μη
χορήγηση της εγκεκριμένης θεραπείας έχει ελάχιστους κινδύνους για τους
συμμετέχοντες
•Όταν υπάρχουν επιτακτικοί μεθοδολογικοί λόγοι για τη χρήση placebo και η
κλινική μελέτη σκοπεύει να αναπτύξει παρεμβάσεις που θα είναι σε όφελος του
συνόλου του πληθυσμού από τον οποίο προέρχονται τα άτομα της μελέτης και η
μελέτη δεν απαιτεί την μη λήψη από τους συμμετέχοντες εγκεκριμένης θεραπείας,
 1. Δεν υπάρχει καθιερωμένη φαρμακευτική
θεραπεία για την υπό μελέτη πάθηση

•Οι κλινικές μελέτες με χρήση placebo θεωρούνται ηθικές από το

σύνολο της επιστημονικής κοινότητας όταν δεν υπάρχει ενδεδειγμένη

αποτελεσματική θεραπεία για την υπό μελέτη πάθηση και δεν

αναμένεται τα άτομα που θα λάβουν placebo να εμφανίσουν

προβλήματα υγείας λόγω του placebo

2. Η μη χορήγηση υπάρχουσας θεραπείας δεν
ενέχει σοβαρό κίνδυνο βλάβης
•Council of International Organizations of Medical Sciences' (CIOMS)
International Ethical Guidelines for Biomedical Research Involving
Human Subjects: Οι κλινικές μελέτες με χρήση placebo είναι ηθικές
όταν η μη χορήγηση της υπάρχουσας ενδεδειγμένης αποτελεσματικής
θεραπείας εκθέτει τα άτομα που θα λάβουν placebo μόνο σε παροδική
δυσφορία ή καθυστέρηση στην ανακούφιση των συμπτωμάτων (οι
αρνητικές συνέπειες πρέπει να είναι αμελητέες)
 3. Σοβαροί μεθοδολογικοί λόγοι και η μη χορήγηση
θεραπείας δεν ενέχει σοβαρό κίνδυνο βλάβης
•Οι κλινικές μελέτες με χρήση placebo είναι ηθικές όταν αφορούν νέες θεραπείες για

παθήσεις που έχουν κυμαινόμενα ποσοστά ανταπόκρισης σε εγκεκριμένες θεραπείες

και placebo (π.χ., κατάθλιψη, ψυχωσικά σύνδρομα, σύνδρομα πόνου)

•Στις παραπάνω παθήσεις το να αποδειχθεί ισοδυναμία ή μη κατωτερότητα ενός υπό

έλεγχο (πειραματικού) φαρμάκου σε σχέση με ένα καθιερωμένο αντικαταθλιπτικό ή

αντιψυχωσικό μπορεί να σημαίνει ότι: α) Το υπό έλεγχο σκεύασμα είναι όντως εξίσου

αποτελεσματικό με την εγκεκριμένη θεραπεία ή β) Ούτε το υπό έλεγχο σκεύασμα ούτε

και το εγκεκριμένο είναι καλύτερα από το placebo στην δεδομένη κλινική μελέτη!!
 4. Ασυνήθιστες περιπτώσεις σε
αναπτυσσόμενες χώρες
•Με διαφορά η χρήση PCT στις παραπάνω περιπτώσεις είναι η πιο
αμφιλεγόμενη
•Η λογική της ηθικής των παραπάνω μελετών είναι η ακόλουθη:
Υπάρχει εγκεκριμένη θεραπεία, αλλά-για διάφορους λόγους,
οικονομικούς ή πρακτικούς, που συνήθως αφορούν το σύστημα υγείας-
δεν είναι διαθέσιμη στην συγκεκριμένη αναπτυσσόμενη χώρα και η
χρήση δεδομένων από άλλες χώρες μπορεί να μην αφορά την
αναπτυσσόμενη χώρα στην οποία σχεδιάζετε να γίνει η PCT
 Ποιες είναι οι εναλλακτικές των PCT;
•Οι μελέτες placebo control (PCT) θεωρούνται πρακτικά αποδεκτές όταν δεν
υπάρχει αποτελεσματική θεραπεία για την υπό μελέτη πάθηση
•Οι PCT θέτουν σοβαρά ζητήματα ηθικής τάξης, όταν υπάρχει αποτελεσματική
θεραπεία, καθώς η έκθεση ασθενών σε εικονική θεραπεία τους εκθέτει στον
δυνητικό κίνδυνο της μη λήψης αποτελεσματικής θεραπείας
•Η επιλογή σε μία κλινική μελέτη του μοντέλου PCT έναντι του μοντέλου των
μελετών ανωτερότητας ή μη κατωτερότητας με ομάδα ελέγχου που λαμβάνει
αποτελεσματική θεραπεία απαιτεί ενδελεχή ηθική αιτιολόγηση
 Θέματα που αφορούν τις PCT που δεν έχουν
λυθεί
•Η ερμηνεία του κινδύνου που συσχετίζεται με τις PCT θα πρέπει να είναι
σφαιρικότερη όσο αφορά τι θεωρείται αποδεκτός κίνδυνος ενός ενημερωμένου
ατόμου που συναινεί οικιοθελώς να συμμετάσχει σε κλινική έρευνα
•Ο καθορισμός για το εάν υπάρχουν πολλοί σοβαροί μεθοδολογικοί λόγοι για τη
χρήση placebo σε μία κλινική μελέτη δεν είναι ξεκάθαρος
•Οι ACT μελέτες με τη χρήση ενεργής ομάδας ελέγχου τυπικά απαιτούν
περισσότερους συμμετέχοντες για επαρκή στατιστική ισχύ σε σχέση με τις μελέτες
placebo (Το κατά πόσο αυτό αποτελεί σοβαρό μεθοδολογικό λόγο, σηκώνει πολύ συζήτηση)
•Τέλος, σε συγκεκριμένες μελέτες μη κατωτερότητας, είναι χρήσιμη η ύπαρξη και
μίας τρίτης ομάδας placebo για εσωτερική εγκυρότητα (validity). Θα ήταν π.χ., αποδεκτό
μία κυβέρνηση να χρηματοδοτήσει μία PCT προκειμένου να μαζέψει συγκριτικά δεδομένα ή δεδομένα
κόστους-αποτελέσματος, προκειμένου να λάβει αποφάσεις για την έκταση των υγειονομικών καλύψεων;
•Παρόλο που είναι απαραίτητο δεν αρκεί μόνο να αποδείξει κανείς ότι ο
σχεδιασμός PC είναι επιστημονικά απαραίτητος για να απαντήσει κάποιος
ερευνητής ένα δεδομένο επιστημονικό ερώτημα
•Μία μελέτη PCT πρέπει να βασίζει την απόφασή της να θέσει σε κίνδυνο άτομα
της ομάδας που θα λάβει placebo με βάση την κοινωνική αξία της επιτυχίας της
PCT
•Οι ερευνητές που διενεργούν PCTs σε πληθυσμούς ασθενών που δεν έχουν
πρόσβαση σε υπάρχουσες θεραπείες θα πρέπει να δηλώνουν εξ’ αρχής ξεκάθαρα
ότι σκοπεύουν να αναπτύξουν θεραπείες για τέτοιους πληθυσμούς
•Με άλλα λόγια, η κοινωνική αξία και τα οφέλη από την έρευνα θα πρέπει να
επιστρέφουν στον πληθυσμό από τον οποίο προέρχονται οι ασθενείς της μελέτης
 Οι ασθενείς που συμμετέχουν σε κλινικές
μελέτες placebo θα πρέπει:
•1. Να είναι πλήρως ενημερωμένοι για την ύπαρξη αποτελεσματικής
θεραπείας
•2. Να είναι πλήρως ενημερωμένοι για τις συνέπειες καθυστέρησης
λήψης αποτελεσματικής θεραπείας
•3. Θα πρέπει να παρέχουν πλήρως ενημερωμένη συγκατάθεση
•Η σχέση γιατρού-ασθενούς θα πρέπει να είναι σεβαστή σε μία κλινική
μελέτη, κατά τον ίδιο τρόπο που θα ήταν σεβαστή στα πλαίσια μίας
οποιασδήποτε χορηγούμενης θεραπείας στην καθημερινή κλινική
πράξη
The Declaration of Helsinki (1975)
Σε οποιαδήποτε ιατρική μελέτη, κάθε
ασθενής—συμπεριλαμβανομένων
αυτών που ανήκουν στην ομάδα
ελέγχου, αν υπάρχει—θα πρέπει να
διασφαλίζεται ότι θα λάβει την
καλύτερη αποδεδειγμένη διαγνωστική
και θεραπευτική μέθοδο
 Ευαισθησία της μεθόδου
• Η ικανότητα μιας μελέτης να διακρίνει μεταξύ ενεργών και
ανενεργών θεραπειών ονομάζεται ευαισθησία της μεθόδου (assay
sensitivity)
• Μια καλά σχεδιασμένη μελέτη που δείχνει ανωτερότητα μίας
θεραπείας έναντι της θεραπείας ελέγχου (placebo ή ενεργή
θεραπεία) παρέχει ισχυρή ένδειξη για την αποτελεσματικότητα
της νέας θεραπείας, που περιορίζεται μόνο από την στατιστική
αβεβαιότητα του αποτελέσματος
•Καμία εξωτερική της μελέτης πληροφορία δεν απαιτείται για να
υποστηρίξει τα αποτελέσματά της
• Μία μελέτη που με επιτυχία δείχνει ισοδυναμία (equivalence)-
δηλαδή μικρή διαφορά μεταξύ ενός νέου φαρμάκου και
γνωστής αποτελεσματικής θεραπείας-δεν σημαίνει από μόνη
της ότι η νέα θεραπεία είναι αποτελεσματική
• Ισοδυναμία μπορεί να σημαίνει ότι και οι 2 θεραπείες ήταν
αποτελεσματικές στην συγκεκριμένη μελέτη, αλλά μπορεί να
σημαίνει και ότι και οι 2 θεραπείες ήταν αναποτελεσματικές
• Για να συμπεράνει κανείς από μία κλινική δοκιμή ισοδυναμίας
ότι μία θεραπεία είναι αποτελεσματική λόγω παρόμοιων
αποτελεσμάτων με το active control, ο ερευνητής πρέπει να
κάνει μία κριτική (και μη δοκιμασμένη μέσα στην μελέτη)
παραδοχή ότι η ενεργός ομάδα ελέγχου είχε αποτέλεσμα στην
συγκεκριμένη μελέτη
• Με άλλα λόγια, ο ερευνητής πρέπει να υποθέσει ότι εάν
υπήρχε ομάδα placebo, η ομάδα placebo θα είχε χειρότερη
έκβαση από την ομάδα ελέγχου που έλαβε το active control
•Οι μελέτες ACET απαιτούν εξωτερική πληροφορία (δηλαδή την πληροφορία για

παλαιές placebo-controlled δοκιμές του active control) για την ερμηνεία των

αποτελεσμάτων
•Υπό την έννοια αυτή, μία μελέτη ACET είναι παρόμοια με μία μελέτη ιστορικών

control
•Σε πολλές περιπτώσεις, η ιστορικά βασισμένη παραδοχή της ευαισθησίας της

μεθόδου δεν μπορεί να γίνει

•Έτσι, για πολλούς τύπους αποτελεσματικών φαρμάκων, μελέτες επαρκούς μεγέθους

και σχεδιασμού δεν είναι σε θέση να διακρίνουν τα φάρμακα από τα placebo

•Αναλγητικά, αγχολυτικά , αντι-υπερτασικά, υπνωτικά, αντι-στηθαγχικά, αναστολείς

ACE, β-αναστολείς μετά έμφραγμα, αντι-ισταμινικά, φάρμακα για GERD, κλπ.

• Αν μία κλινική μελέτη δεν μπορεί με εμπιστοσύνη να διακρίνει
ένα αποτελεσματικό φάρμακο από ένα placebo, τότε ένας
ερευνητής δεν μπορεί να είναι σίγουρος ότι η μελέτη αυτή
μπορεί να διακρίνει ένα πιο αποτελεσματικό από ένα λιγότερο
αποτελεσματικό φάρμακο
• Μία μελέτη με 3 σκέλη (νέο φάρμακο, placebo και active
control) είναι η καλύτερη δυνατότητα σε αυτή την περίπτωση
• 1) Αξιολογεί την ευαισθησία της μεθόδου
• 2) Μετράει την επίδραση του νέου φαρμάκου (εφόσον η
ευαισθησία της μεθόδου έχει διασφαλιστεί)
• 3) Συγκρίνει τις επιδράσεις των 2 αποτελεσματικών θεραπειών