Cholesterolio metabolizmas

Lipidų pernaša
 Cholesterolis
• Cholesterolis – C27,ciklinis, nesotus vienhidroksilis
alkoholis, kurio 0,5-1 g gaunamas su maistu
ir 1 g susintetinamas.
• C3-OH svarbi susidarant cholesterolio
esteriams.
• Cholesterolio koncentracija kraujo plazmoje:
Norma: 2.6 - 5.2 mmol/l, pereinamos reikšmės: 5.2 -
6.5 21C C
18 22 C23
mmol/l, nepageidaujamas padidėjimas: > 6.5 mmol/l C20 C26
12 C
C C C
19 11
C C 17
C
13 C27
C
C C C C16 24 25

C2 1 C10 9 8 C 15
5

C3 4 C 14
HO
C 6 7
 Cholesterolis
• Sintezė - kepenyse, žarnyno ląstelėse,
antinksčių žievėje, kiaušidėse, sėklidėse, odoje.
• Cholesterolio funkcijos:
– biologinių membranų
struktūrinis komponentas

– iš jo sintetinami
• steroidiniai hormonai
• tulžies rūgštys
• vitaminas D
 Cholesterolio sintezė

• Visi cholesterolio C atomai kilę iš

acetil- KoA.
• Acetil-KoA – gliukozės, riebalų rūgščių,
ketogeninių aminorūgščių (Leu, Ile)
skilimo produktas.
• Protonų ir elektronų donoras sintezs
metu- NADPH.
• Cholesterolio biosintezė vyksta ląstelės
citozolyje ir endoplazminiame tinkle.
 Mitochondrijų matrikse OAA malatas piruvatas+NADPH
PDH reakcijos metu
malatdehidrogenazė
Ketogeninės AR Lys, Ile
RR, oksaloacetatas Citratas
Citratas
Liazė (reikalinga ATP)
(2)Acetil-KoA
(2)Acetil-KoA
Tiolazė
Tiolazė
Acetoacetil-KoA citozolyje
HMG KoA
Acetoacetil-KoA
sintazė HMG-KoA
HMG KoA sintazė
HMG KoAliazė HMG-KoA
Acetoacetatas - lygiajame
HMG KoA Endoplazminia-
Acetoniniai Hidroksibutiratas
junginiai reduktazė me tinkle
(sintetinami kepenyse)
Mevalonatas
Statinai
skvalenas
CHOLESTEROLIS

Cholesterolio sintezė de novo

1. Mevalonato

susidarymas
HMG-KoA reduktazė
1. Lygaus ET integralinis membraninis baltymas.
2. Elektronų bei protonų donoras – NADPH.
3. Katalizuoja negrįžtamą reakciją.
4. Cholesterolio biosintezės reguliacinis fermentas.
2. Aktyvinto izopreno susidarymas. Mevalonatas
paverčiamas aktyvintu izoprenu, turinčiu 5 C
atomus
Tarpiniai cholesterolio
Tulžies
biosintezės junginiai
rūgštys
naudojami: Steroidiniai Vitaminas D
hormomai
Cholesterolis

Vitaminas
Vitaminas Chlorofilas

Vitaminas Dolicholis

Karotenoidai Ubichinonas

Izoprenas

izopentenilpirofosfatas
3. Skvaleno susidarymas. 6 izopreno
vienetai, turintys po 5 C atomus,
polimerizuojasi ir susidaro 30 C atomų
turinti linijinė skvaleno struktūra.

Izopentenilo pirofosfatas skvalenas

C5 C10 C15
C30
10 C atomų

15 C atomų
 Preskvalendifosfatas

30 C atomų

CH3 CH3 CH3

H2 H2 H2 H H2 H H2 H
C C C C C CH3
C C C
H 3C C C C C C C C C
H2 H2 H2 H2 H2
H H H
CH3 CH3 CH3
 CH3 CH3 CH3
H2 H2 H2 H H2 H H2 H
C C C C C C C C CH3
H3 C C C C C C C C C
H H H H2 H2 H2
H2 H2
CH3 CH3
CH3

4. Cholesterolio
susidarymas
 Skvaleno 2,3 epoksidas

Ciklazė grybai
augalai
gyvūnai

Stigmasterolis
 Tulžies rūgščių
sintezė
50% viso per parą organizme
susintetinto cholesterolio

Pernaša į kitus audinius

arba saugojimas kepenyse
3
Sveiko žmogaus kepenyse (mažai cholesterolio vartojant su maistu)
cirkuliuoja apie 1300 mg
cholesterolio. Šis cholesterolis (patenkantis su maistu ar iš
ekstrahepatinių audinių) :
1) sekretuojamas į tulžį :
• kaip tulžies druskos 250 mg,
• laisvas tulžies cholesterolis 550 mg;
2) saugomas kepenyse cholesterolio esterių pavidalu;
3) nedidelė cholesterolio dalis įjungiama į hepatocitų
membranas;
4) įjungiamas į LMTL sudėtį ir išskiriamas į
kraujotaką.
Cholesterolio biosintezės valdymas
Reguliacinis fermentas – HMG-KoA reduktazė

β‐hidroksimetilgluaril‐KoA
insulinas
HMG‐KoA
reduktazė gliukagonas

Skatina
Mevalonatas HMG‐KoA
reduktazė
s
Cholesteroli CHOLESTEROLIS
proteolizę
o esteriai (viduląstelinis)
Endocitozė

MTL cholesterolis
1.
Produktai:
I. Cholesterolis grįžtamuoju ryšiu
slopina
.
HMG-KoA reduktazę
II. Skatina HMG-KoA reduktazės
proteolizinį skilimą:
• HMG-KoA reduktazė lokalizuota endoplazminiame tinkle;
• gyvavimo pusperiodis ~ 4 valandos;
• HMG-KoA reduktazės sudėtyje yra steroliams jautrus domenas prie
kurio jungiasi cholesterolis;
• padidėjęs cholesterolio kiekis skatina fermento hidrolizę.

III. Aktyvina acil-KoA-cholesterolio

aciltransferazę ir cholesterolio esterių sintezę.
2. Hormonai. Kovalentinė modifikacija:
fosforilinimas/defosforilinimas
– Insulinas
• aktyvina fermentą fosfobaltymų
• fosfatazę,
• fosfobaltymų fosfatazė
• aktyvina HMG-KoA reduktazę, ją defosforilindama.

– Gliukagonas, adrenalinas
• aktyvina adenilatciklazę, ši - baltymų kinazę;
• baltymų kinazė fosforilina HMG-KoA reduktazę;
• fosforilinta HMG-KoA reduktazė neaktyvi.
3. HMG-KoA reduktazės genų raiškos valdymas
(ilgalaikė cholesterolio biosintezės reguliacija)

Padidėjus cholesterolio
koncentracijai slopinama
HMG-KoA reduktazės geno
transkripcija.

MTL
Lipidų pernaša kraujyje
 Lipoproteino struktūra
Lipoproteino struktūra

apobaltymas fosfolipidai

cholesterolis
Lipoproteinai – triacilgliceroliai

baltymų ir lipidų
kompleksai

cholesterolio
esteriai
apobaltymas
 Apobaltymai
Apobaltymai svarbūs lipoproteinų sąveikai su specialiais ląstelių
membranų
receptoriais
Apobaltymai žymimi lotyniškomis raidėmis (A, B, C ir t.t.)
• Apo A-I (kepenys, plonasis žarnynas)
– Vaidmuo – lecitino-cholesterolio aciltransferazės (LCAT)
aktyvatorius
– įeina į DTL sudėtį
• Apo A-II (kepenys)
– Vaidmuo - slopina kepenų lipazę;
– įeina į DTL sudėtį
• Apo A-IV (plonasis žarnynas)
– LCAT aktyvatorius
• Apo A-V (kepenys)
– Tiesioginė funkcija nėra žinoma; reguliuoja TG
koncentraciją
 Apobaltymai (tęsinys)
 Apo B-48 (plonasis žarnynas)
 Chilomikronų struktūrinis baltymas, reikalingas jų sekrecijai
iš enterocitų.
 Apo B-100 (kepenys)
 Įeina į LMTL, MTL, VTL sudėtį;
 MTL receptorių ligandas (tarpininkas tarp audinių ląstelių MTL
receptorių ir MTL)
 Apo E (kepenys, makrofagai)
 Jį atpažįsta kepenų lipazė
 įeina į visų lipoproteinų, išskyrus MTL, sudėtį
 Apo C-I (kepenys)
 Vaidmuo – lecitino-cholesterolio aciltransferazės (LCAT)
aktyvatorius, slopina kepenų trigliceridlipazę
 Apo C-II (kepenys)
 Aktyvuoja lipoproteinlipazę, slopina kepenų
trigliceridlipazę
Pagal išsidėstymą elektriniame lauke lipoproteinai skirstomi pagal
dalelės tankį, ultracentrifugavimo metodu:

chilomikronai LMTL MTL DTL

Tanki 0,95 g/cm3 1,063-1,21 g/cm3

s
 Lipoprotein Chilomikronai

ų
klasifikacija

LMTL

Chilomikronai LMTL

MTL

MTL DTL
DTL
 Egzogeninis kelias Endogeninis kelias
Maisto riebalai Tulžies rūgštys ir MTL
MTL
cholesterolis receptoriai

Endogeninis
Kepenys cholesterolis Ekstrahepatinia
Žarnynas Maisto cho- i audiniai
MTL
lesterolis receptoria
Chilomikronų
i
likučių
receptorius

Chilomikron
Chilomikrona LMTL VTL DTL
ų likučiai
i

Plazmos
LCAT
(lecitincho-
lesterolacil
transferazė)
Kapiliarai
Kapiliarų
lipoproteinlipazė lipoproteinlipazė
LRR LRR
Riebalinis audinys, Riebalinis audinys, raumuo
raumuo
Chilomikronų metabolizmas
Chilomikronai

• Sintetinami žarnyne
• Sudėtis
– 1-2 % baltymų (apoB48)
– 97-99 % lipidų LMTL

• 84-87% TAG
• 3-5 % cholesterolio
• 7-9 % fosfolipidų
MTL

DTL
 Chilomikronai
Limfinė sistema: sąveikauja su LPL,
Ž Chilomikronai į Iš DTL chilomikronai atskeliamos
a kraujotaką įgyja apo CII (C) ir LRR
patenka per apo E (E).
r Ekstrahepatiniai audiniai
limfinį kanalą
n CE

y CE CE CE
CECE
CE
n
Apo CII –
a aktyvuoja
ApoB48 ir apo A LPL
s Apo E
prie chilomikronų
reikalingas, kad
prijugiami
chilomikronus
enterocituose.
atpažintų
kepenų
receptoriai.
KEPENYS
Egzogeninis lipidų pernašos kelias
 LPL sąveika su chilomikronų arba LMTL triacilgliceroliais

Trigliceridai
Chilomikronas (arba LMTL)

Į kepenis Apo CII

LPL
Glicerolis
LRR Polisacharidinė heparano
sulfato uodega

Kapiliarai ląstelės paviršius

Raumeninis arba riebalinis audinys

LRR

•LPL sintetinama riebaliniame, širdies ir skeleto raumeniniame

audiniuose. Šio fermento nėra suaugusių kepenų ląstelėse.
• LPL aktyvina insulinas. Adipocitų LPL Km
triacilgliceroliams
didesnė nei
raumeninių ląstelių.
 Chilomikronai
Limfinė sąveikauja su LPL,
Ž Iš DTL naujai
atpalaiduojamos
a susiformavę
sistema: chilomikronai LRR
r įgyja apo CII
(C) ir apo E Ekstrahepatiniai audiniai
(E)
n
CE CE CE C
CE ECE
y CECE CE
E
C
E
n E
chilomikronai C
ApoB48 apo CII
a EE
perduoda DTL E

s C
Kepenys: apo E E
atpažįsta kepenyse
esantys
receptoriai
LIVER
Kepenys

Egzogeninis lipidų pernašos kelias

LMTL, VTL, MTL metabolizmas
•Kepenyse susintetinti TAG (25-50 g/p) ir cholesterolis ( apie 1 g/p) pokuojami į LMTL,
prijungiamas baltymas apoB100 ir egzocitozės būdu išskiriami į
kraujotaką.
• Kraujotakoje nesubrendęs LMTL iš DTL prisijungia apo C-II, apo E.
•LMTL esančius TAG skaido kapiliarų paviršiuje esanti lipoproteinlipazė
LMTL virsta VTL.
• Lipoproteinlipazei toliau skaidant TAG, VTL virsta MTL.

Riebalinis audinys Periferiniai

audiniai
Kepenys
LMTL VTL MTL
25%
75%
kraujas RR+ RR+
glicerolis glicerolis Arterijos
sienelė
MTL MTL
receptoriai receptoriai
(endocitozė) (endocitozė)
LMTL sudėtis:
Baltymai5-10%
(apoB100, nedaug apoCI
apoE);
•Lipidai 90-95 %

– TAG 50-
65%
– Cholesteroli
s 5-
10 %
– Cholesteroli
o
esteriai
10-
15
%
– Fosfolipidai
15- Į DTL

20 % HL-kepenų lipazė
VTL metabolizmas
Sudėtis: LMTL
• Baltymai 15-20% (apoB100
apo E)
• Lipidai 80-85%
– Fosfolipidai 22 %
– Cholesterolio esteriai 22%
– Laisvas cholesterolis 8% VTL (LMTL likučiai)
– TAG 30%

MTL

VTL susidaro kraujotakoje iš LMTL

• Apie 50% VTL receptorinės endocitozės būdu per apoE receptorius patenka į
kepenis
• Kita dalis VTL virsta MTL.
– VTL baltymui apo E susijungus su hepatocitų receptoriais aktyvinama kepenų
lipazė
– Kepenų lipazė katalizuoja TAG ir fosfolipidų hidrolizę
– Kepenų lipazė katalizuoja apoE pernašą DTL
– VTL virsta MTL
 MTL metabolizmas
Sudėtis:

• Baltymai 20-25% (apoB100)

• Lipidai 75-80%
– Fosfolipidai 15-20%
– Cholesterolio esteriai 35-40%
– Laisvas cholesterolis 7-10%
– TAG 7-10%

MTL susidaro kraujotakoje.

Jų gyvavimo laikas 3
paros.
Iš kraujotakos šalinami
susijungdami su ląstelių
paviršiuje esančiais
receptoriais.
• Padidėjęs MTL koncentracijai iki 3,4 mM tiesiogiai koreliuoja su
širdies ligų rizika.
• MTL cholesterolis – “blogasis cholesterolis”.
 MTL
metabolizmas

75% MTL receptorių (apoB-100/apoE) yra kepenyse, likę - ekstrahepatiniuose audiniuose (pvz. antinksčiai ir kiaušidės). MTL atskyla nuo
receptorių ir grįžta į membraną. Lizosomose lipidai deesterifikuojami, susidaro laisvos riebalų rūgštys bei cholesterolis; baltymai –
hidrolizuojami. Padidėjęs laisvo cholesterolio kiekis slopina cholesterolio sintezę skatina jo panaudojimą kepenyse; aktyvuojamas
cholesterolio esterių susidarymas.
Makrofaguose bei kai kuriose endotelio ląstelėse yra SR (scavenger receptors),
kurių giminingumas MTL , t.y KmMTL yra 4-7 kartus didesnė (t.y. giminingumas
mažesnis) nei įprastų receptorių.

Oksiduotų, chemiškai modifikuotų MTL giminingumas makrofagų SR

receptoriams didesnis nei normalaus.

Kepenyse, kiaušidėse, plaučiuose, inkstuose 90% cholesterolio patenka

per MTL receptorius, žarnyne - 56%, blužnyje - 28%.

Žarnyne ir blužnyje daug makrofagų, į kuriuos MTL patenka per SR

receptorius.
MTL receptoriai
DTL metabolizmas
Laisvas
cholesterolis

Sudėtis:
• Baltymai - 40-55% (apoAI, AII, CI, CII, CIII, E)
• Lipidai 50-55 %
– 3% trigliceridų,
– 28% fosfolipidų,
– 15% laisvo cholesterolio ir jo esterių
Funkcija - DTL dalyvauja cholesterolio pernašoje
iš ekstrahepatinių audinių į kepenis.
DTL pirmtakai sintetinami kepenyse ir žarnyne. Susidaro
negalutiniai susiformavę lipoproteinai - pre-β-DTL diskai.
• DTL apsikeičia cholesterolio esteriais su:
chilomikronais
LMTL
 Į DTL pernešami
triacilgliceroliai.
Pernašą katalizuoja CEPT –cholesterolio esterių
pernašos baltymas.
• DTL sintetinami:
– kepenyse (turi
apoA-I, apoA-II,
apoE ir apoC) ir
-enterocituose (
turi tik apoA-
I).

• LCAT (lecitinacetiltransferazė) ir CETP

aktyvina apoA-I.
• LCAT katalizuoja cholesterolio esterių
susidarymą.
• CETP dalyvauja pernešant
 Dislipoproteinemijos
1. Pirminės dislipoproteinemijos.
– Jos gali būti įgimtos (genetinės kilmės) ar
nulemtos išorinių veiksnių.
– Įgimti lipoproteinų defektai apima jų sintezę,
pernašą, apykaitą. Jos pasireiškia kaip šeiminės
dislipoproteinemijos.
– Apie 5-7 % pirminių dislipoproteinemijų -
paveldimos.

2. Antrinės dislipoproteinemijos.
– Jų priežastys yra kitos ligos (hipotireozės, cukrinis
diabetas, nefrozės, aterosklerozės ir kt.).
Hiperlipoproteinemijų tipai
 Hiperlipoproteinemijos
I tipas Lėtas chilomikronų šalinimas,
(a) LPL trūkumas, sumažėjęs MTL ir DTL lygis;
(šeiminis LPL
(b) nenormalios LPL sintezė, Gydoma - žema riebalų/angliav.
trūkumas, šeiminė Dieta, nėra koronarinės širdies
(c) apoC-II trūkumas.
hiperchilomikronemija) ligos rizikos
Sumažėjęs MTL šalinimas sąlygoja
II tipas
hipercholesterolemiją ir
(šeiminė MTL receptorių trūkumas (4 klasės). atersklerozę bei koronarinę širdies
hipercholesterolemija) ligą
Sutrikusi chilomkronų ir Ksantomos, periferinių ir
III tipas LMTL likučių pernaša į koronarinių arterijų
(šeiminė kepenis dėl hipercholesterolemija ir
disbetalipoproteinemij nenormalaus apoE; sintetinama tik atersklerozė dėl padidėjusios
a dėl apoE trūkumo) apoE2 izoforma, dėl to blogėja chilomikronų ir LMTL
konc.
sąveika su apoE receptoriais.
II tipo nuo insulino nepriklausomas
IV tipas diabetas, nutukimas, alkoholizmas
Per daug sintetinama LMTL. arba progesterono vartojimas;
(šeiminė padidėjęs cholesterolio kiekis dėl
hipertrigliceridemija) LMTL pertekliaus.

Hipertrigliceridemija ir
V tipas Padaugėję chilomkronų ir LMTL hipercholesterolemija dėl MTL↑ ir
Šeiminė mišri kiekis dėl nežinomos DTL↓ kiekio.
priežasties.
Ksantomos
 Dažniausios antrinės dislipoproteinemijos priežastys
Susirgimai (ligos) Cholesterolis Trigliceridai Cholesterolis
DTL
Cukrinis diabetas   
Nutukimas   
Alkoholizmas  

Hipotireoidizmas 

Lėtinis inkstų 
nepakankamumas
Nefrotinis sindromas 

Tulžies latakų obstrukcija 

Vaistinių preparatų poveikis:  

-blokatoriai  
Tiazidiniai diuretikai

↑- kiekio padidėjimas; ↓- kiekio

sumažėjimas
 Hipolipoproteinemijos
Hipoproteinemijos tipas Priežastis
Nėra ChM, LMTL, MTL –
Abetalipoproteinemija
dėl apoB sintezės sutrikimo.
Šeiminė
ApoB geno mutacija.
hipobetalipoproteinemija
a) Dėl genetinio defekto
sutrinka DTL apo-A ir A-II
Šeiminis α-lipoproteinų
nepakankamumas (Tanžero sintezė bei katabolizmas,
b) ABCA1 nešiklio geno
liga)
mutacija.
Šeiminis LCAT
LCAT trūkumas.
nepakankamumas
Pasekmė
Žarnyne ir kepenyse kaupiasi TG,
Eritrocitų deformacija, retinitis
pigmentosa, neurologiniai susirgimai.
Patologiniai pakitimai nedideli, MTL↓,
mažai deformuoti eritrocitai.
Beveik nėra DTL. Kraujyje nėra apo-C-II,
kuris
aktyvina lipoproteinlipazę, todėl LMTL
nevirsta MTL ir kraujo plazmoje daugėja
Trigliceridų koncentracija.
Retikuloendotelinėje
sistemoje kaupiasi dideli cholesterolio
esterių
kiekiai odėl:hepatosplenomegalija,
padidėja
tonzilės, limfmazgiai, vystosi periferinės
neuropatijos).
Dėl LCAT trūkumo į DTL nepernešamas
cholesterolis. Kraujyje mažai cholesterolio
esterių ir lizolecitino, bet padaugėję
cholesterolio ir lecitino.
 Įgimtų ABC baltymų mutacijų
pasekmės:
• Tanžero liga (ABCA1 nešiklio geno mutacija);
• Sitosterolemija (ABCG5 ar ABCG8 nešiklio geno
mutacija);
• Adrenoleukodistrofija (ABCD1 nešiklio geno
mutacija);
• Zellweger sindromas (PEX1 geno, koduojančio
peroksisomas formuojantį baltymą);
• Progresuojanti šeiminė intrahepatinė
cholestazė (ATP8B1 nešiklio geno mutacija).