Học viện Y Dược học cổ truyền

Việt Nam
Bộ môn Hóa Dược

Bài giảng Kháng sinh beta-lactam

Phần 2: Nhóm Cephalosporin, Monobactam,
Carbapenem, chất ức chế beta-
lactamase
Mục tiêu

Kháng sinh nhóm : Cephaphosporin,

Carbapenem, Monobactam, Chất ức chế beta-
lactamase

ong
cấu tạo pha chế, kiểm

phổ tác dụng m

cụ
enzym
Nội dung bài học

 1. Kháng sinh nhóm Cephalosporin

 2. Kháng sinh nhóm Carbapenem

 3. Kháng sinh nhóm Monobactam

 4. Các chất ức chế beta-lactamase

1. Các cephalosporin

1. 1. Cấu trúc và danh pháp

2. Nguồn gốc và các phương pháp điều chế

3. Tính chất và ứng dụng các tính chất đó

4. Phân loại và một số chất điển hình

1.1. Cấu trúc và danh pháp

Khung Cephem N
O

- Theo IUPAC: 8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en

- Theo Chemical abstract: 1-thia-8-oxo-5-azabicyclo[4,2,0]oct-4-en

Cấu trúc chung của các Cephalosporin

O
R7 H

R C HN S
76
8 15 3
4
R7 = H : Cephalosporin
O
N 2
R3 R7= OCH3: Cephamycin
COOH
1.1. Cấu trúc và danh pháp
O
H H
R C HN S
7 6 4
8 1 5 3
N 2
O R3

COOH

 Các cephalosporin

- Theo IUPAC: acid (6R)- 8 – oxo – 5 – thia – 1 –

azabicyclo [4,2,0] oct – 2 – en – 2 – carboxylic
- Gọi theo acid cephalosporinic
- Gọi theo khung cephem: acid cephem – 4 –
cacboxylic
1.1. Cấu trúc và danh pháp

-Theo khung Cephem: Acid 7 – (α – amino –

α – phenylacetamido) – 3 –methylcephem –
4 – cacboxylic

- Theo IUPAC: Acid (6R,7R)-7-[(R)-2-

amino-
2- phenylacetamido]-3-methyl-8-oxo-5-thia-
Cephalexin 1-azabicyclo[4.2.0]oct-en-2-carboxylic

- Theo acid cephalosprinic: Acid

7-(2- thiophenacetamido)-cephalorporinic
- Theo IUPAC: Acid 6R,7R)-3-
(acetyloxymethyl)-8-oxo-7-[(2-thiophen-2-
ylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-
Cephalothin 2-ene-2-carboxylic
1.2. Nguồn gốc và phương pháp điều chê

7-aminocephalosporinic acid (7-ACA)

H2 N C H2 C H2 C H
H H
H2 N S
CH 7
C
COOH 6

O 5

4
Cephalosporin
8
C
R 7-aminoadipic N1
- Cephalosporin C: phân lậ 2
p từ Cephalosporium
acremonium (Abraham, 3 1984)
- Thay đổi R hoặc nhómO A thế
c ở vị trí 3 được các kháng
sinh cephalosporinOcó công thức chung là acyl của
CO
A7AC (acid 7-aminocephalosporanic)
O
H
 1.2. Nguồn gốc và phương pháp điều chê

 Cephamycin
Phân lập từ nấm Cephalosporium
Streptomyces lactamdurans aeremonium

O
OCH3 H
S
NH2CH(CH2)3 C HN
N
Cephalosporin C
COOH CH2OCOCH3
O
COOH

Cephamycin C

A7AC
O
OCH3 H
S
R C HN O
OCH 3 H
N S
CH2X R
O C
N
COOH CH 2 OCOCH 3
HN O
Cephamycin COOH
1.2. Nguồn gốc và phương pháp điều chê

 Bán tổng hợp từ cephalosporin C

Cephalosporium Cephalosporin Cephalosporin

A7AC
acremonium C

 Bán tổng hợp từ penicillin

O H O H H
H
S SCOCH 3
R C H N CH 3 ( C H 3 C O ) 2O R C H N
N CH 3
O O CH 3
CO O H D M F
CO O H

(CH 3 CO) 2 O D M F

O
H H
O S
R C H N
N
CH 3

CO O H
1.3. Tính chất và ứng dụng – T/c vật lý

1. Bột kết tinh màu trắng

̀ 2. Có C bất đối =>
-ngaKhông mùi hoặc hơi có mùi quay cực αD. Các
lưu huỳnh góc
- Tan trong dd kiềm loãng Cephalosporin đều hữu
tuyền
R H
H
X
R7
7
O N
N 3

O 1 R
COO 3
3. Hấp thụ UV => định 4. Hấp thụ phổ hồng
H ngoại cho pic đặc
tính, thử tinh khiết,
định lượng trưng: phổ IR
1.3. Tính chất và ứng dụng- T/c hóa học

1. Tính acid
2. Oxy hóa bởi H2 SO4 đặc hoặc hỗn
hợp H2SO4 đặc – formol tạo ra
hỗn hợp màu
R H
H 3. Phản ứng cộng hợp ái nhân với các
X
R7 tác nhân nucleophil: amin,
O 7
N 3 hydroxylamine, alcol vào vòng lactam
N
O 1 R
4. Mở vòng β-lactam bởi β-lactamase
COOH3
5. Thủy phân vòng β-lactam do kiềm, acid

6. Phản ứng thủy phân vào 3-

CH2OCOCH2 ( nếu có )
1.3. Tính chất và ứng g H
H
X
dụnR R7
7
1. Tính O N
N 3
acid 1 R
O
pKa = 1,5 -2,7 COO3
H
Định lượng trực tiếp bằng phương pháp
trung hòa trong môi trường khan
Ứng Muối Na, K dễ tan trong nước, pha tiêm
dụng

Có thể tạo dạng este làm tiền thuốc pha

tiêm
Tạo muối nội phân tử (betain) (thế hệ III)
1.3. Tính chất và ứng
dụng
 2. Phản ứng oxy hóa
Bởi H2SO4 đặc hoặc hỗn hợp H2SO4–formol tạo ra
hỗn hợp màu
1.3. Tính chất và ứng
dụng
3. Phản ứng cộng hợp ái nhân
- Với alcol: tạo ester của acid cephalosporoic
- Với amin: tạo amid của acid cephalosporoic
- Với hydroxylamine: acid hydroxamic tạo phức
màu với ion kim loại ( dung định tính như
penicillin)

O HN
H
H S O HH H S
N
R NH2 R
N OH
R N
O O H R3
3
NHOH COOH
COOH
acid hydroxamic
1.3. Tính chất và ứng
dụng
4.Mở vòng β-lactam bởi β-lactamase

O O
H H
S
R C H S R C H
N N N
N R
R3 O
O H N 3
2 H COO
N COO H
H
beta_lactamas
e
1.3. Tính chất và ứng
dụng
 So sánh độ bền 3 khung với enzym
O H O
H H
OCH 3
R S HN S
C HN 7 6 4 R C 7 6 4
8 1 5 3 8 1 5 3
N 2 N 2
O R3 O R3

COO H COOH

O H H

R C HN S CH 3
6 5
3
7 1 4
N CH 3
2
O
COOH

Cephamycin > Cephalosporin > Penicillin

1.3. Tính chất và ứng
dụng
5. Thủy phân mở vòng β-lactam bởi kiềm tạo acid
cephalosporic
O O
H H S
R C H S OH-+( H ) R C H
N N N
N R3
R3 O OH
O
COOH
COO
H Acid Cephalosporoic

- Khi R3 là nhóm acethoxy methyl

ROCHN HH S ROCHN HH S HO
O + CH
O 3
HO HO C2
CO2H O CO2 H O
1.3. Tính chất và ứng
dụng
6. Phản ứng của nhóm 3-CH2OCOCH3 (nếu có)
Bị thủy phân bởi esterase, H+: tạo
deacetylcephalacton không hoạt
tính:
H H H
ROCHN H S ROCHN H S ROCHN H S
esterase lacton
N O N O hoùa N
O O H O
CO2H CO2H O
O O
Giảm hoạt Không hoạt
tính tính
1.3. Tính chất và ứng
dụng
6. Phản ứng của nhóm 3-CH2OCOCH3 (nếu có)
Là trung tâm thế ái nhân ( của các tác nhân có S
hoặc N)
+
+ N CH 2 N + C H 3 C OOH

COO -

CH 2 O C CH 3 CH 3
HS CH 3
CO O H O S
+ CH 2 + CH 3 COOH
N N
N CO O H N
N N

Ứng dụng điều chế cephalosporin bán tổng hợp

1.3. Tính chất và ứng
dụng
 Tổng hợp các phương pháp định lượng
- Phương pháp trung hòa dựa vào 4-COOH
- PP đo iod, đo thủy ngân (tương tự penicillin)
- PP đo UV (dựa vào hấp thụ UV)
- PP đo HPLC (dựa vào hấp thụ UV)
- PP vi sinh (so sánh với KS chuẩn)
 1.3. Tính chất và ứng
dụng O, C bền
 Liên quan cấu trúc tác dụng hơn với β
lactamase
C6(R), C7(R) (6H,
Nối đôi phải ở vị
7H cis) cần. Có
trí 3
thể là OCH3
làm tăng hoạt
kháng men
tính
R R7 H
H Có thể thay đổi, dẫn
X
N đến thay đổi dược
7 động học
O
N 3
O 1 R3
Vòng β Nhóm COOH tư
COO
lactam cần do cần
H
Hệ bicyclic
cần
 1.4. Phân loại và chất điển hình
Nhóm Đặc điểm
I TD mạnh trên Gr (+), yếu trên Gr (-) Cephlothin (Na), cephalexin,
Không bền, dễ bị β-lactamase phá hủy cephazolin, cephaloridin,
cephradin, cefadroxil

II Mạnh hơn trên Gr (-), yếu hơn trên Gr (+) Cephamandol, cefoxitin,
so với I cefaclor, cefuroxime,
Bền hơn trên β-lactamase cefonicid, cefotetan, ceforanid,
cefmetazol, cefprozil,
loracabef
III Phổ rộng (trên Gr (+) kém I). Mạnh hơn (II) Cefotaxim, ceftazidin,
trên Gr (-) cefixim, ceftibuten, cefdinir,
Kháng β-lactamase của Gr (-) mạnh hơn II cefodoxim, cefoperazon,
Tác dụng tốt trên Gr (-) kỵ khí, tác dụng ceftizoxim, ceftriaxone,
trên vi khuẩn đường ruột. Một số hoạt tính moxalactam
cao trên Pseudomonas
IV Giữ hoạt phổ trên Gr (-) của III nhưng tác Cefepim
dụng mạnh hơn
Bằng hoặc yếu hơn trên Gr (+) do so với
III
Kháng nhiều β-lactamase
1.4.1.Cephalosporin nhóm I

 Cephalexin

- Lý tính: bột kết tinh trắng, mùi lưu huỳnh. Ít tan trong
nước, tan trong dung dịch kiềm loãng.
- Hóa tính:
+ Tương tự cephalosporin chung.
+ Tính chất chung của nhóm amin bậc 1
- Liên quan cấu trúc – TD:
+ Bền với acid dịch vị, có thể uống được
+ Nhóm 2-CH3 làm cho không bị thủy phân bởi esterase =>
bền
với vi khuẩn ruột
-Chỉ định: NK đường hô hấp, viêm tai giữa, phế cầu, tụ cầu,
1.4.2. Cephalosporin nhóm II

 Cefuroxim natri
- Lý tính:
+ Bột kết tinh trắng, hút ẩm, tan trong nước.
+ Đồng phân Z (cis) có tác dụng tốt hơn
- Hóa tính:
+ Giống phần chung
+ carbamoyloxy dễ bị thủy phân trong MT kiềm tạo muối
carbonat và ammoniac
 1.4.2. Cephalosporin nhóm II

Cefuroxim natri
- Liên quan cấu trúc -TD
+ Kháng β-lactamase ( do cấu trúc syn-α-methoxyimino)
+ Nhóm acetoxy thay bằng nhóm carbamoyloxy nên không
bị esterase thủy phân.
+ Uống ít hấp thu ( do nhóm chức ester tại vị trí 3)=> tiêm
( dạng muối natri)
- CD:
+ Là kháng sinh duy nhất thế hệ II đạt nồng độ điều trị ở dịch
não tủy
+ Điều trị nhiễm khuẩn hô hấp dưới, viêm phổi, viêm phế
quản, tiết niệu, xương khớp, nhiễm trùng máu, mãng não,
lậu
1.4.2. Cephalosporin nhóm II

 Tiền thuốc: Cefuroxim acetyl

 Cefuroxim acetylamid
 Cefuroxim acetyl
- Nhóm chức acid carboxylic bị khóa bằng nhóm acetyl ->
uống hấp thu tốt.
- Sau khi uống, cefuroxime acetyl hấp thu qua đường tiêu
hóa, bị thủy phân bởi esterase ở niêm mạc ruột và trong
máu thành cefuroxime.
- CD: NK nhẹ ( viêm tai giữa, viêm phổi, viêm đường tiết
niệu)
1.4.3. Nhóm III
Cefotaxim Cefixim Cefpodoxim

. Syn-α-methoxyimino .Syn-α-carboxy . Syn-

-> kháng β-lactamase methoxyimino -> kháng α-
. Ko bền trong MT acid β- lactamase methoxyimino -
. Bền trong MT acid > kháng β-
lactamase
. Bền trong MT acid
. R3: acetoxymethyl bị . R3: ethylenyl -> không bị . R3: dimethylether -
thủy phân ở ruột -> ít thủy phân tại ruột -> hấp > không bị thủy
hấp thu đường uống thu chậm qua đường uống phân tại ruột.
. Dùng đường tiêm . Dùng đường uống và tiêm . Dạng ester proxetil
uống hấp thu tốt
1.4.3. Nhóm III
Ceftriaxon Ceftazidim Cefoperazon

. Syn-α-methoxyimino -> . Syn-α-1-carboxyl-1- . Không kháng

kháng β-lactamase methylethoxyimino -> nhiều beta-lactamase
. Bền trong MT acid kháng β-lactamase . Uống ít hấp thu, dùng
. Hệ thống nhân dị vòng . Bền trong MT acid Tiêm
–> liên kết protein huyết . R3: pyridinium -> TD . Nhóm N-methyl thio
tương cao ->TD kéo dài tốt trên khuẩn ruột tetrazol ở nhánh ->
( cơ thể dung 1 lần/24h) . Uống ít hấp thu, mức độ độc tính trên
. Uống ít hấp thu, dung dung Tiêm thận và máu cao hơn
đường Tiêm cephalosporin khác
2. Carbapenem

-Chiết xuất từ
Streptomyces cattleya
- Công thức: 5R,6S,8R

Thienamycin

- Dựa vào cấu trúc của Thienamycin đã tổng hợp được
các dẫn chất gọi chung là kháng sinh carbapenem, có
phổ rộng,trên nhiều loại VK Gram(-) và Gram(+),
kháng hầu hết các loại β-lactamase điển hình. Tác
dụng trên TK mủ xanh mạnh.
- Đại diện: Imipenem, Meropenem, Ertapenem,
Doripenem
2. Carbapenem

Imipenem
- Cấu
trúc S-
CH2-CH2-NH-
CH=NH (N-formimidoyl) thì N
ở chức formimid giảm tính ái
nhân, nên không gây quá trình
amin phân như ở Thienamycin.
- Đem lại TD tốt trên TK mủ
xanh

- Imipenem bị dehydropeptidase-1 (DHP-1) do thận tiết ra

phân hủy nhanh nên hay phối hợp với chất ức chế DHP-1:
imipenem/cilastatin natri
 .Imipenem

 Liên quan cấu trúc và tác dụng

- Nhân penem và COOH ở C2 cần thiết cho hoạt tính kháng
khuẩn.
- C*6 (S) thay vì R ở Penicillin và Cephalosporin ->
chịu trách nhiệm kháng enzyme của VK
- Amino-2-thioethyl (cysteamin) ở C3 gắn liền hoạt tính trên
Pseudomonas
- N-formimidoyl cho phép phân tử bền về mặt hóa học
2. Carbapenem

Meropenem Doripenem

Ertapenem
3. Monobactam
H3
CO
C
H3C OH
O H C
O
3 O
N H H3 N
N N
2
R 41 N +
N CH3
O N
COO S H (S) N(S) -
O
H
nocardicin
• Aztreonam 1 SO3
- Tổng hợp toàn phần Aztreonam

- Bền với các β-lactamase (ức chế ko thuận nghịch )

- Không có tác dụng trên Gr (+)
- Hoạt tính kháng khuẩn trên Gr (-) tương đương với
cephalosporin thế hệ III: Enterobacterie, H. influenzae,
Pseudomonas, Neisseria menigitidis…
4. Các chất ức chế β-lactamase

 Men β- gồm penicilinase

cephalosporinase
lactamase và
More than 200 β-lactamases are currently known and
grouped into four classes, A, B, C, and D, based
on
their amino acid sequence and general catalytic
properties.
Typically class A β-lactamases exhibit a higher
activity towards penicillins than
cephalosporine. towards
 Some of the class A β-lactamases are also
active the new generations of cephalosporines
against
and carbapenems.
4. Các chất ức chế β-lactamase

H O O
H H O
O
S S N
CH2OH N N
N N N
O H
O O
COO COO COO
H H H
Aid clavulanic Sulbacta Tazobacta
 Phổ tác dụng m m

- Các chất ức chế β-lactamase + các penicillin: ở rộng

phô kháng khuẩn của những chất này trên các vi khuẩn
tiết penicillinase
- Sau khi gắn với men penicillinase, các chất này sẽ bị phân
hủy
- Ví dụ: acid clavulanic, sulbactam, tazobactam
4. Các chất ức chế β-lactamase

 Các Penicillin phối hợp chất ức chế β-lactamase

Chất ức chế Penicillin Tỷ lệ Biệt dược
β-
lactamase
Clavulanat K Amoxicillin 2:1; 4:1; 7:1 Augmentin
Ticarcillin 30:1 ( bột Timentin
pha tiêm 3g:
0,1g)
Sulbactam Ampicillin 2:1 ( viên nén Unasyn

250mg:125m
g)
Tazobactam Piperacillin 8:1 ( bột pha Zosyn,
tiêm 4g: Tazocin
Kết luận

 1. Kháng sinh nhóm Cephalosporin

 2. Kháng sinh nhóm Carbapenem

 3. Kháng sinh nhóm Monobactam

 4. Các chất ức chế beta-lactamase

Lượng giá

1. Vẽ công thức cấu tạo chung và phân tích được liên quan
giữa cấu trúc và tác dụng của kháng sinh Cephalosporin.
2. Trình bày được tính chất lý học, hóa học chung và ứng
dụng trong pha chế, kiểm nghiệm của các kháng sinh
Cephalosporin.
3. Trình bày phân loại, đặc điểm cấu trúc, phổ tác dụng
chung của mỗi phân nhóm Cephalosporin.
4. Trình bày tính chất lý học,hóa học ứng dụng trong pha
chế kiểm nghiệm, phổ tác dụng của các Cephalosporin
cụ thể trong bài.
Trân trọng cảm ơn