Full Antibiotics Handouts

KHÁNG SINH
Bộ môn Hóa Dược
1
MỤC TIÊU HỌC TẬP
• Nhận dạng được công thức chung của các
nhóm kháng sinh.
• Trình bày được nguồn gốc, phân loại, phổ
tác dụng, tác dụng không mong muốn của
mỗi nhóm kháng sinh.
• Trình bày được đặc điểm cấu tạo; nguồn
gốc; phương pháp điều chế; tính chất lý,
hoá học; chỉ định điều trị chính của một số
kháng sinh đại diện của từng nhóm. 2
• Ứng dụng được tính chất lý, hoá học trong
kiểm nghiệm, bào chế, bảo quản của mỗi
nhóm kháng sinh và một số kháng sinh đại
diện.
• Phân tích, giải thích được mối liên quan
giữa cấu trúc và tính chất lý, hóa học; mối
liên quan giữa cấu trúc và tác dụng; cơ chế
tác dụng; tác dụng không mong muốn của
mỗi nhóm kháng sinh và một số kháng sinh
đại diện (nếu có) 3
Định nghĩa kháng sinh
• Waksman (1942): Kháng sinh là chất
sinh ra bởi vi sinh vật, có khả năng ức
chế hoặc diệt vi sinh vật khác.
• Kháng sinh là các chất chuyển hóa tự
nhiên hoặc tổng hợp dựa trên khuôn
mẫu của các chất tự nhiên, có khả năng
ức chế hoặc diệt vi sinh vật ở nồng độ
thấp.
LỊCH SỬ PHÁT MINH
Năm Kháng sinh Nước
1929 Penicillin England
1932 Sulfonamides Germany
1942 Penicillin introduced England + USA
1945 Cephalosporin Italy
1947 Chloramphenicol USA
1952 Erythromycin USA
1956 Vancomycin USA
1957 Kanamycin USA
1960 Methicillin England + USA
1961 Ampicillin England
1963 Gentamicin USA
1964 Cephalosporin introduced England
1972 Cephamycins USA
Phân loại: theo cấu trúc
• b-Lactam: penicillin, cephalosporin
• Aminosid: streptomycin, gentamicin,
tobramycin
• Macrolid: erythromycin, azithromycin
• Cloramphenicol: cloramphenicol, thiamphenicol
• Tetracyclin: tetracyclin, doxycyclin
• Lincosamid: lincomycin, clindamycin
• Polypeptid: polymycin E, B
• Quinolon: acid nalidixic, ofloxacin, ciprofloxacin
• Khác: kháng sinh chống lao, nấm ...
Phân loại: Các cách khác
• Theo cơ chế tác dụng: tác dụng lên
vách tế bào, lên sinh tổng hợp
protein, lên AND, kháng chuyển
hóa…
• Theo phổ tác dụng: Gram (+), Gram
(-), VK kỵ khí
• Theo tính nhạy cảm của VK với
kháng sinh
Cơ chế tác dụng của các kháng sinh
Kháng sinh Nguồn gốc Phổ Vị trí tác dụng
Penicillin Penicillium chrysogenum Gram-positive Wall synthesis

Cephalosporin Cephalosporium acremonium Broad spectrum Wall synthesis
Griseofulvin Penicillium griseofulvum Dermatophytic fungi Microtubules
Bacitracin Bacillus subtilis Gram-positive bacteria Wall synthesis
Polymyxin B Bacillus polymyxa Gram-negative bacteria Cell membrane
Amphotericin B Streptomyces nodosus Fungi Cell membrane
Erythromycin Streptomyces erythreus Gram-positive bacteria Protein synthesis
Quinolon Total synthesis Broad spectrum DNA synthesis

Streptomycin Streptomyces griseus Gram-negative bacteria Protein synthesis
Tetracycline Streptomyces rimosus Broad spectrum Protein synthesis
Vancomycin Streptomyces orientalis Gram-positive bacteria Protein synthesis
Gentamicin Micromonospora purpurea Broad spectrum Protein synthesis
Rifamycin Streptomyces mediterranei Tuberculosis Protein synthesis
I. KHÁNG SINH b-LACTAM
10
• Nhận dạng được công thức cấu tạo của
các kháng sinh b-lactam.
• Trình bày được nguồn gốc, phân loại, phổ
tác dụng, tác dụng không mong muốn
chung của các penicillin và các
cephalosporin.
penicillin và cephalosporin đại diện. 11
kiểm nghiệm, bào chế, bảo quản của các
penicillin, các cephalosporin và một số
kháng sinh đại diện.
liên quan giữa cấu trúc và khả năng kháng
enzym, kháng acid; cơ chế tác dụng; tác
dụng không mong muốn của các penicillin
và các cephalosporin (nếu có). 12
CẤU TẠO VÀ PHÂN LOẠI
v Cấu tạo: vòng b-lactam
v Phân loại: 5 nhóm

§ Các penicillin § Monobactam
§ Các cephalosporin § Các chất ức chế b-
lactamase
§ Các carbapenem
13
1. Các penicillin 2. Các cephalosporin
Vòng b-lactam gắn với Vòng b-lactam gắn với
vòng thiazolidin (khung vòng dihydrothiazin
penam) (khung cephem)
14
3. Các carbapenem 4. Các monobactam
Từ khung penam, thay Chỉ chứa vòng b-lactam:
S bằng C và thêm dây Aztreonam
nối đôi ở vị trí 2,3
Khung carbapenem
5. Các chất ức chế b-lactamase

Từ khung penam, thay S bằng O hoặc bằng SO2
Acid clavulanic Sulbactam,
Tazobactam 15
A. CÁC PENICILLIN
O H H
H S CH3
R C N
N CH3
O
COOH
CÁC PENICILLIN CỤ THỂ
Nhóm Thuốc
I Penicillin G, V
II Cloxacillin
- Ampicillin, amoxicillin
III - Temocillin
- Piperacillin
17
CÔNG THỨC CHUNG CÁC
PENICILLIN
Acid 6-aminopenicillanic
(A6AP)
18
Danh pháp khung penicillin
S
6 5
4 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan
3 (USP, BP)
7
N 2
1 [Dùng trong tài liệu Hóa Dược]
O
S
1
6 5
2 7-oxo-1-thia-4-azabicyclo[3,2,0]heptan
7
N 3 (Chemical Abstract)
4
O
19
Danh pháp các penicillin
O H H
R C
H
N
S
4
CH3 Cách 1: Acid 6-acylamino-3,3-
6 5
7
3 dimethyl-7-oxo-4-thia-1-
N 2
1 CH3 azabicyclo[3,2,0]heptan 2-
O
COOH carboxylic
O H H
H
Cách 2: gọi theo khung penam
S CH3
R C N 6 5
4
3
Acid 6-acylamino-3,3-
7
N
1
2
CH3
dimethylpenam-2-carboxylic
O
COOH
Cách 3: Các penicillin là acyl hoặc
Acid 6-aminopenicillanic
(A6AP)
amid của A6AP
20
Danh pháp các penicillin:
Tên thông thường
O H H
H S CH3
R C N 4
6 5
3 Benzylpenicillin (Pen G)
7
N 2
CH3
1 O H H
O H S
C6H5OCH2 C N CH3
COOH
N CH3
Acid 6-carbonylaminopenicillanic
= O
Penicillin COOH
Phenoxymethylpenicillin (Pen V)
Penicillin
Sản xuất
• Sinh tổng hợp:
Penicillinum notatum
A6AP Các Penicillin
Penicillinum chrysogenum
• Bán tổng hợp:

Acyl hóa
A6AP Penicillin
(RCOCl, base)
P. notatum, P. chrysogenum A6AP

thuỷ phân
Penicillin G A6AP
• Tổng hợp toàn phần

22
Phân loại penicillin
Nhóm Đặc điểm Thuốc
I Pen tự nhiên, phổ hẹp, Penicillin G, V
không kháng penicillinase.
II BTH, phổ hẹp, kháng Cloxacillin,
penicillinase. Dicloxacillin, Nafcillin
III BTH, phổ rộng, không kháng - Ampicillin, Amoxicillin
penicillinase. Gồm: - Carbenicillin,
- Aminobenzylpenicillin ticarcillin, temocillin
- Carboxybenzylpenicillin - Azlocillin, mezlocillin,
- Ureidopenicillin piperacillin
IV BTH, phổ hẹp. Mecillinam, 23
Amidinopenicillin Pivmecillinam
Penicillin
Cơ chế tác dụng của penicilin

PENICILLIN
øc chÃ (acyl hãa) ho−t hãa
D-alanin-transpeptidase Murein hydrolase

(PBP)
Peptid Peptidoglycan Peptid
Thµnh tÕ bµo
Peptidoglycan: cần thiết cho thành tế bào, đặc biệt Gram (+)
D-alanin-transpeptidase: xúc tác tổng hợp peptidoglycan
Murein hydrolase: xúc tác thủy phân peptidoglycan 24
Penicillin
Đặc điểm cơ chế tác dụng

• Gram (+): tế bào giàu cầu peptid
à nhạy cảm với penicillin
• Gram (-): trừ lậu cầu và màng não cầu,
màng tế bào giàu lipid, penicillin chỉ có thể
qua một số porin vào.
Màng tế bào vi khuẩn Gram (-) cũng ít cầu
peptid hơn.
à Gram (-) ít nhạy cảm với penicillin hơn
25
Penicillin
Các cơ chế kháng thuốc

1. Tăng tiết beta-lactamase (Gram
(+))
2. Thay đổi số lượng và kích thước
porin màng tế bào (Gram (-))
3. Đột biến thay đổi enzym vận
chuyển cầu peptid (PBP, D-
alanin-transpeptidase)
4. Tăng tổng hợp chất ức chế
murein hydrolase
26
Penicillin
Độc tính: shock phản vệ
và dị ứng
Penicillin (hapten) gắn với protein huyết thanh tạo thành
kháng nguyên. Kháng nguyên kích hoạt hệ thống miễn dịch
gây ra các phản ứng dị ứng (mẩn, ngứa, phù nề).
O
O
H S H S CH3
R C N CH3 R C N 4
6 5
3
7
N CH3 HN 2
1 CH3
O O
COOH
NH COOH
NH2
A serum protein A complete immunogen
27
Penicillin
Đánh giá tác dụng của kháng sinh

Theo đơn vị quốc tế:
•1 IU = tác dụng của 0,6 µg Pen G natri trên
một chủng mẫu tụ cầu.
•1 mg Pen G natri = 1667 IU
•1 IU = tác dụng của 0,627 µg Pen G kali
•1 mg Pen G kali = 1585 IU
Penicillin
Tính chất lý học

1. Bột kết tinh trắng ngà, có mùi
đặc trưng, tan/dd kiềm loãng,
ít tan/nước. Độ tan phụ thuộc
vào mạch nhánh acyl và bởi
cation tạo muối với acid.
2. Do có C bất đối à góc quay cực [a]D. Các penicillin
tự nhiên đều hữu tuyền: 2S,5R,6R
3. Hấp thụ UV: TLC, HPLC (định tính, thử tinh khiết,
định lượng)
4. Hấp thụ hồng ngoại à IR
29
Penicillin
Tính chất hóa học

1. Tính acid
2. Oxy hóa bởi H2SO4 đặc hoặc hỗn hợp
H2SO4 đặc-formol tạo ra hỗn hợp màu.
3. P/ư cộng hợp ái nhân với amin,
hydroxylamin, alcol vào vòng lactam
4. Mở vòng b-lactam bởi b-lactamase
5. Thủy phân vòng b-lactam bởi kiềm (OH-),
acid (H+)
Penicillin

1. Tính acid: pKa = 2,5-2,75
O H H
- Ứng dụng điều chế dạng R C
H
N 6
S
4
CH3
5
muối: Muối Na, K dễ 7
N 2
3
CH3
tan/nước (dùng đường O
1
COOH
uống hoặc pha tiêm).
- Tương kỵ với thuốc có tính
base: gây kết tủa Þ giảm
sinh khả dụng.
- Muối với base amin phân
tử lớn khó tan/nước, dùng
với tác dụng kéo dài.
31
Penicillin
Penicillin G benzathin
- Ít tan/nước, tiêm bắp sâu giải phóng penicillin

từ từ. Có thể uống.
- Chỉ dùng cho nhiễm khuẩn với các vi khuẩn rất
nhạy cảm như liên cầu nhóm A; xoắn khuẩn
giang mai, lậu cầu, khuẩn cóc.
32
Penicillin
2. Oxy hóa:
- Bởi H2SO4 đặc hoặc hỗn hợp H2SO4 đặc-formol
tạo ra hỗn hợp màu
v Ampicillin: Place about 2 mg in a test-tube about 150 mm long
and 15 mm in diameter. Moisten with 0.05 ml of water R and
add 2 ml of sulphuric acid-formaldehyde reagent R. Mix the
contents of the tube by swirling; the solution is practically
colourless. Place the test-tube in a water-bath for 1 min; a dark
yellow colour develops. (BP2007)
v Penicillin V: Place about 2 mg in a test-tube about 150 mm
long and 15 mm in diameter. Moisten with 0.05 ml of water R
and add 2 ml of sulphuric acid-formaldehyde reagent R. Mix
the contents of the tube by swirling; the solution is reddish-
brown. Place the test-tube on a water-bath for 1 min; a dark
reddish-brown colour develops. (BP2007) 33
Penicillin
3. Phản ứng cộng hợp ái nhân: P/ư với alcol,
amin tạo ester hoặc amid của acid penicilloic.
Với hydroxylamin tạo acid hydroxamic.
O O
H S H S CH3
R C N 4 CH3 R C N 4
6 5 6 5
7
3
7
3 Acid hydroxamic
N
1
2
CH3 O HN
1
2
CH3
O NH
NH2OH COOH C O
O OH
OH
H S CH3
R C N 4
Cu++ 6 5
3
7
O HN
1
2
CH3
NH Hydroxamat ®ång (xanh)
C O
O Cu O
Với Fe3+ cho màu đỏ (ư/d đt) 34

Penicillin

4. Mở vòng β-lactam: Bởi β-lactamase
- β-lactamase được sinh ra bởi vi khuẩn Gram (+)
và Gram(-)
O O
H S CH3 H S CH3
R C N 6 5
4 R C N 6 5
4
3 3
7
N 2
CH3 O
7
HN 2
O
1
1 CH3
COOH NH
COOH
b-lactamase
Amid/acid penicilloic
Thay đổi cấu trúc tạo độ bền với
enzym Gắn nhóm thế
vào vị trí này
Gắn nhóm thế
vào cả 2 vị trí
ortho của nhân
thơm, bỏ C-a O H H
H S CH3
R C N
N CH3
O
COOH
Chèn nhóm
cồng kềnh vào Thay S bằng
C-a C hoặc O
Temocillin
Pen G Oximpecillin
Acid clavulanic
37
Penicillin
5. Sự thủy phân: Bởi kiềm (OH-): Khi pH > 8
O O
H S CH3 H
R C N 4 S CH3
6 5 R C N 6 5
4
3
7 3
N 2
CH3 O
7
HN 2
1
1 CH3
O
COOH OH
OH- Acid penicilloic COONa
-CO2
®iÔu kiÖn æn ®Ýnh
O H H
HS CH3
H S O
R C N 4
CH3
6 5 H H C
3 R C N C CHO H2N
HN 2 CH CH3
1 CH3
COOH
COOH
COOH Acid penaldic
Acid penilloic Penicillamin
38
Penicillin
Ứng dụng:
- Định lượng bằng pp đo iod
- Định lượng bằng pp đo thủy ngân
HS CH3
O
H H C
R C N C CHO H2N
CH CH3
COOH
Acid penaldic
COOH
Penicillamin
HCl, ®Öm pH
I2 d-
HO3S CH3
O
H H C
R C N C COOH H2N
CH CH3
COOH
COOH 39
Penicillin
3. Sù thuû ph©n (tiÕp): Bởi acid (H+): Khi pH < 5
H H H
S CH3 S CH3
R C N 6 5
4 R C N 6 5
4
3 3
7 7
O N 2 O N 2
CH3
1 CH3 H 1
O O
COOH COOH
H
N HOOC7
HS 4 CH3 6
S4 CH3
R 6 5 5
3
7 N 3
O N
1 2
CH3 N
1 2 Acid penillic
1 1 CH3
O COOH R COOH
Dung dịch không bền ở pH>8 hoặc <5. Bảo quản ở pH 5,5-6,8
bằng các hệ đệm citrat, phosphat. Các ion citrat và phosphat còn
có vai trò tạo muối khó tan với các cation kim loại Zn, Ca, Cd, Cu
làm giảm vai trò xúc tác thủy phân của các cation này. 40
Thay đổi cấu trúc tạo độ bền với
acid
Thay S bằng
Thay R bằng C hoặc O
nhân hút điện
tử mạnh
O H H
H S CH3
R C N
N CH3
O
COOH
Chèn nhóm
hút điện tử
vào C-a
Penicillin
Các PP định lượng

• PP đo iod, đo thủy ngân
• PP vi sinh vật: thử vòng vô khuẩn gây ra
bởi chế phẩm trên một chủng VK nhất
định. So sánh với mẫu chuẩn.
• PP đo UV, PP HPLC
42
MỘT SỐ PENICILLIN ĐIỂN
HÌNH
Penicillin
Penicillin nhóm I
• Các thuốc:
- Penicillin G natri (kali)
- Penicillin G benzathin
- Penicillin V (phenoxymethylpenicillin)
- Penicillin tự nhiên, không kháng acid (pen G) hoặc

kháng acid (pen V), không kháng penicillinase.
- Phổ hẹp: Chỉ tác dụng mạnh trên VK Gram (+), một
số VK Gram (-): lậu cầu, màng não cầu, một số VK kỵ
khí: Clostridium, Bacteroides
44
Penicillin
Benzylpenicillin Phenoxymethyl-
(Penicillin G) penicillin
- T/c lý hóa: phần chung - T/c lý hóa: phần chung

- P/ư với HCHO/H2SO4: - P/ư với HCHO/H2SO4:
màu nâu đỏ sau khi đun màu nâu đỏ (không cần
cách thủy đun cách thủy)
- Không kháng acid, không - Kháng acid, không kháng
kháng enzym enzym
- Phổ tác dụng: cầu khuẩn, - Phổ: giống penicillin G,
trực khuẩn Gram (+), lậu dùng cho nhiễm khuẩn
cầu, màng não cầu nhẹ, trung bình
Penicillin
Benzylpenicillin Phenoxymethyl-
(Penicillin G) penicillin (Pen V)
- Dạng dùng: Bột đông - Dạng dùng: Viên nén,
khô pha tiêm viên nang
46
Penicillin
Penicillin G benzathin
- Rất khó tan/nước, tiêm bắp sâu giải phóng từ từ penicillin.

Có thể uống.
- Hoá tính của benzylpenicillin. Phần benzathin x/đ bằng tạo
tủa picrat và đo tnc của muối.
- Chỉ định: nhiễm khuẩn với các vi khuẩn rất nhạy cảm như
liên cầu nhóm A; xoắn khuẩn giang mai, lậu cầu, khuẩn cóc
(yaws).
- Dạng dùng: Bột đông khô pha tiêm, tiêm bắp sâu 47
Penicillin
Penicillin nhóm II
• Các thuốc:
- Methicillin natri
- Các isoxazolylpenicillin: oxacillin,
cloxacillin, dicloxacillin, flucloxacillin
- Nafcillin
- Penicillin bán tổng hợp, kháng hoặc không

kháng acid, kháng penicillinase.
- Phổ tác dụng: Phổ hẹp, chủ yếu trên Gram (+)
48
Penicillin
Methicillin
natri
- Không kháng acid, kháng penicillinase

- Hiện nay không dùng do gây viêm thận.
Methicillin Pen G
49
Penicillin
Isoxazolylpenicillin
X
O
Tên X Y
C
H
N
S CH3
Oxacillin H H
N
Y O
CH3
O
N CH3 Cloxacillin Cl H
COOH
Dicloxacillin Cl Cl
Flucloxacillin Cl F
- Bền với acid dịch vị à có thể uống. Bền với penicillinase
- Cl có 2 vai trò: tăng hoạt tính và tăng hấp thu khi uống.
- Tác dụng tương tự pen G nhưng mạnh hơn trên các
chủng tụ cầu sinh penicillinase.
- Dùng trong nhiễm tụ cầu sinh penicillinase như nhiễm
khuẩn niệu, hô hấp, mô mềm, xương khớp, da…
50
Penicillin
Penicillin nhóm III
• Các thuốc:
Aminobenzylpenicillin Ampicillin, Amoxicillin

Carboxybenzylpenicillin Carbenicillin, Ticarcillin,
Temocillin
Ureidopenicillin Azlocillin, Mezlocillin,
Piperacillin
- Pen bán tổng hợp, một số kháng acid (uống),
không kháng penicillinase.
- Phổ tác dụng: Phổ rộng, trên nhiều chủng vi
khuẩn Gram (+) và Gram (-)
51
Đặc điểm chung của các penicillin
nhóm III
Phổ tác dụng mở rộng sang Gram (-)
• Nhóm thân nước trên mạch nhánh ít ảnh hưởng
đến tác dụng trên vi khuẩn Gram (+) song làm
tăng mạnh tác dụng trên vi khuẩn Gram (-).
• Mức độ cải thiện hoạt tính trên vi khuẩn Gram (-)
thu được tối ưu khi các nhóm phân cực như –OH,
-NH2, -COOH, ureido gắn vào carbon ở vị trí a so
với nhóm carbonyl ở mạch nhánh.
52
Aminobenzylpenicillin
Ampicillin Amoxicillin
- Lý tính: Bột màu trắng, ít tan/nước, tan trong dd acid

loãng, kiềm loãng
-Hóa tính:
- Phản ứng oxy hóa: màu vàng sẫm/đun cách thủy
- Tạo màu với TT ninhydrin; tạo muối phức có màu với
ion Cu2+ hoặc ion Fe3+.
- Amoxicillin: phản ứng của -OH phenol
- Bền với acid, không kháng penicillinase
Aminobenzylpenicillin
Ampicillin Amoxicillin
- SDK: thấp (40%), bị ảnh - SDK (90%), không bị ảnh
hưởng bởi thức ăn hưởng bởi thức ăn
- Phổ tác dụng: Phổ rộng, tác dụng trên Gram (+),
Gram (-), Salmonella, Shigella, không tác dụng trên
Ps.aeruginosa - Nhạy cảm với H. pylori
- Dạng dùng: - Dạng dùng:
- Ampicillin và Ampicillin - Amoxicillin trihydrat: viên
trihydrat: viên nang, hỗn nang, hỗn dịch uống
dịch uống - Amoxicillin natri: bột pha
- Ampicillin natri: bột pha tiêm
tiêm
- Biệt dược: Omnipen, - Biệt dược: Hiconcil, 54
Acupillin Clamoxyl
Một số dẫn chất của ampicillin
Bacampicillin
Sultamicillin Pivampicillin
55
Penicillin nhóm III (tiếp)
• Các carboxybenzylpenicillin: Vị trí a có chứa nhóm
carboxyl
Temocillin
Carbenicillin
Phổ rộng, tác dụng trên

Ticarcillin Ps.aeruginosa,
Bacteroides sp.
56
Carboxybenzylpenicillin
Temocillin
- Lý tính và hoá tính: Như phần chung

- Phổ tác dụng: Mở rộng phổ sang vi khuẩn G (-);
Tác dụng trên cả Ps.aeruginosa, Bacteroides sp.
- Không bền với acid, kháng penicillinase
- Dùng đường tiêm
57
Các penicillin nhóm III (tiếp)
• Các ureidopenicillin: Vị trí a có chứa nhóm ureido
Azlocillin Mezlocillin Piperacillin

Phổ rộng, tác dụng trên Ps.aeruginosa, Bacteroides sp.58
Ureidopenicillin
Piperacillin
- Lý tính và hoá tính: Như phần chung

- Phổ tác dụng: Mở rộng phổ sang vi khuẩn G (-);
Tác dụng trên cả Ps.aeruginosa, Bacteroides sp.
- Không bền với acid, không kháng penicillinase à
thường kết hợp với tazobactam để mở rộng phổ
- Dùng đường tiêm tĩnh mạch 59
B. CÁC CHẤT ỨC CHẾ β-LACTAMASE
• Cấu trúc:
Acid clavulanic Sulbactam Tazobactam
60
Các penicillin phối hợp chất ức chế
b-lactamase
Chất ức chế b- Penicillin Tỷ lệ Biệt dược
lactamase
Amoxicillin 1:2; 1:4; 1:7 Augmentin
Clavulanat K 1:30
Ticarcillin Bột pha tiêm Timentin
(0,1g:3g)
Các penicillin phối hợp chất ức chế
b-lactamase
Chất ức chế b- Kháng Tỷ lệ Biệt dược
lactamase sinh
Sulbactam Ampicillin 1:2 Unasyn
Viên nén
(125mg:250mg)
Tazobactam Piperacillin 1:8 Zosyn,
Bột pha tiêm Tazocin
(500mg:4g)
Avibactam Ceftazidim 1:4 Avycaz
Bột pha tiêm
(500mg:2g)
Vaborbactam Meropenem 1:1 Vabomere
Bột pha tiêm (2g:2g)
Cephalosporin
CÁC CEPHALOSPORIN
O H H
H S
R1 C N
N
O R3
COOH
63
CÁC CEPHALOSPORIN CỤ THỂ
Thế hệ Thuốc
I Cephalexin
II Cefuroxim, loracarbef
Cefotaxim, cefixim, cefpodoxim,

III
cefoperazon, ceftriaxon
64
Cephalosporin
CEPHALOSPORIN C
O H H
H S
H2N CH CH2 CH2 CH2 C N
COOH N
O CH2OCOCH3
R
COOH A7AC
Cephalosporin C
- Cephalosporin C: phân lập từ Cephalosporium acremonium

(Abraham, 1948).
- Thay đổi R được các kháng sinh cephalosporin có công thức
chung là acyl của A7AC (acid 7-aminocephalosporanic).
65
Cephalosporin
Công thức cấu tạo
O H H O OCH3 H
H S H S
R1 C N 7 6
R1 C N 7 6
8 8
N N
O R3 O R3
Cephalosporins COOH Cephamycin COOH
H H
S
H2N
N
O CH2OCOCH3
6R,7R
COOH
A7AC
66
Cephalosporin
Danh pháp khung

1-Thia-8-oxo-5-
azabicyclo[4,2,0]oct-4-en
(Chemical abstract)
D3-Cephem
5-Thia-8-oxo-1-
azabicyclo[4,2,0]oct-2-en (BP)
67
Cephalosporin
Danh pháp khung

5-Thia-8-oxo-1-
azabicyclo[4,2,0]oct-2-en (BP)
Acid (6R,7R)-3-
[(carbamoyloxy)methyl]-7-[[(Z)-
(furan-2-
yl)(nethoxyimino)acetyl]amino]-8-
oxo-5-thia-1-azabicyclo[4,2,0]oct-
2-en carboxylic (BP)
68
Cephalosporin
Sản xuất cephalosporin
PP1: B¸n tổng hợp từ cephalosporin C
acyl
Cephalosporium hãa
Cephalosporin C A7AC Cephalosporin
acremonium
PP2: B¸n tổng hợp từ penicillin

O O
H S H SCOCH3
R C N CH3
(CH3CO)2O R C N
N CH3 N
O O CH3
COOH
COOH
O H H
H S
1
R C N 7 6 2
8 3
N
5
O 4 CH2X
Cephalosporins COOH 69
Cephalosporin
Sản xuất cephamycin
Streptomyces Cephalosporium
lactamdurans acremonium
OCH3
O H
H S Cephalosporin C
NH2CH(CH2)3 C N
HOOC N
O CH2OCOCH3
Cephamycin C A7AC
COOH
- g¾n 7-OCH3
- acyl hãa
O OCH3 H
S O H3CO H
H S
R C N H
R C N
N
CH2X N
O CH2OCOCH3
O
Cephamycin COOH
COOH
70
Cephalosporin
Phân loại cephalosporin

Thế hệ Gram (+) Gram (-) VK kỵ khí Đề kháng b-
lactamase
I +++ + +/- +/-
II + ++ ++ +
III + +++(Pseu) + +++
IV + +++(Pseu) +/- ++++
71
Cephalosporin
Các cephalosporin
Thế hệ Các thuốc chính
I Cephalothin (Na), cephalexin, cephapirin,

cefazolin, cephaloridin, cefradin, cefadroxil
II Cefamandol, cefoxitin, cefaclor, cefuroxim,
cefonicid, cefotetan, cefmetazol, cefprozil,
loracarbef
III Cefotaxim, ceftazidin, cefixim, ceftibufen,
cefdinir, cefpodoxim, cefoperazon, ceftizoxim,
ceftriaxon, moxalactam
IV Cefepim, cefpirom
72
Cephalosporin

• Bột kết tinh trắng ngà, không
mùi hoặc hơi có mùi lưu
huỳnh. Tan/dd kiềm loãng
• Thường là các chất hữu
tuyền: [a]D
• Hấp thụ UV: TLC, HPLC
• Hấp thụ hồng ngoại cho pic
đặc trưng: phổ IR
73
Cephalosporin

1. Tính acid: 4-COOH
2. Oxy hóa bởi H2SO4 đặc hoặc hỗn hợp
H2SO4 đặc-formol tạo ra hỗn hợp màu
3. P/ư cộng hợp ái nhân với amin,
hydroxylamin, alcol vào vòng lactam
4. Mở vòng b-lactam bởi b-lactamase
5. Thủy phân vòng b-lactam bởi kiềm (OH-),
acid (H+)
6. P/ư thế ái nhân (R3 = -CH2OCOCH3): với
các tác nhân ái nhân
74
Cephalosporin
1.Tính acid: cephalosporin có
tính acid mạnh hơn penicillin
do có liên hợp với nối đôi ở vị
trí 2,3. pKa = 1,25-1,5. Có thể
định lượng trực tiếp dựa vào
tính acid = pp trung hòa.
Muối Na, K dễ tan/nước,
pha dd tiêm.
Có thể tạo ester làm tiền thuốc
75
Penicillin

2. Oxy hóa:
- Bởi H2SO4 đặc hoặc hỗn hợp H2SO4 đặc-formol
tạo ra hỗn hợp màu
76
Cephalosporin

3. Phản ứng cộng hợp ái nhân:
- Với alcol: Tạo ester của acid cephalosporoic
- Với amin: Tạo amid của acid cephalosporoic
- Với hydroxylamin: Acid hydroxamic tạo phức màu
với ion kim loại (dùng định tính như penicillin)
O H H O H H
S H S
H
R C N R C N
N HN
CH2X O CH2X
O Nu
Nu COOH COOH
77
Cephalosporin

4. Mở vòng β-lactam: Bởi β-lactamase
O H H O H H
S H S
H R C N
R C N
N HN
CH2X O CH2X
O NH2 NH
COOH COOH
b-lactamase
78
So sánh 3 khung về độ bền với
enzym
O H H O OCH3 H
H S H S
R1 C N R1 C N
N N
O R2 R2
O
Cephalosporins COOH Cephamycin COOH
O H H
H S CH3
R C N
N CH3
O
C¸ c penicillin COOH
Cephamycin > Cephalosporin > penicillin

79
Cephalosporin

5. Thủy phân vòng b-lactam:
Bởi kiềm (OH-) hay acid (H+) (mạnh) tạo acid
cephalosporoic
O H H O H H
S H S
H - +
R C N -OH (H ) R C N
N HN
CH2X O CH2X
O OH
COOH COOH
Các điều kiện khác nhau có thể dẫn đến các sản
phẩm thủy phân khác nhau (tương tự penicillin)
80
Cephalosporin

6. Phản ứng thế ái nhân:
• Bị thủy phân bởi esterase, H+, OH- ; sau thủy
phân tạo deacetylcephalacton không có hoạt tính
• Là trung tâm thế ái nhân:
81
MỘT SỐ CEPHALOSPORIN
ĐIỂN HÌNH
Thế hệ I
Cephalexin
Keflex 1967
- Không bền với nhiều beta lactamase.

- Hóa tính: như phần chung, ngoài ra còn tính chất của
nhóm amin bậc 1 (~ampi…)
- Bền với acid dịch vị;; R3 = 3-CH3: không bị thủy phân bởi
esterase à bền với vi khuẩn ruột ð Uống được
- Dùng cho nhiễm trùng đường hô hấp (phế cầu), viêm tai
giữa, phế cầu, tụ cầu, liên cầu), viêm xương khớp, viêm
da và mô mềm, đường niệu.
Cefuroxim
O
H S
C C N
(Zinacef, Zinnat) O
N
OCH3 O
N
CH2OCONH2
• Đồng phân Z (cis) tác dụng tốt hơn. COONa
• Kháng beta-lactamase. Uống ít hấp thu nên chỉ

dùng tiêm.
• Là kháng sinh duy nhất thế hệ II đạt nồng độ điều
trị ở dịch não tủy.
• Dùng cho nhiễm khuẩn đường hô hấp dưới, viêm
phổi, phế quản, (do H. influenza và parainfluenzae,
Klebsiella, E.coli, Strep pneumoniae và pyrogens,
tụ cầu vàng); Viêm đường tiết niệu (E. coli và
Klebsiella); Nhiễm trùng máu; Viêm xương khớp;
Viêm màng não; Lậu (Gonorrhea). Không tác dụng/
P. aeruginosa
• Hai tiền thuốc cefuroxim acetil và cefuroxim
acetylamid có thể dùng uống. Dùng cho các nhiễm
khuẩn tương tự nhưng nhẹ hơn.
Thế hệ II
Loracarbef
(Lorabid)
- Là carbacephem (S được thay bằng C. Giữ nguyên S
có cefaclor). Bền với acid so với cefaclor. Dùng đường
uống.
- Kháng beta-lactamase tốt.
- Dùng điều trị các nhiễm khuẩn đường hô hấp cả
trên và dưới do Strep. pneumonia, H. influenza hoặc
Branhamnella catarrhalis; nhiễm khuẩn niệu không
biến chứng: E.coli, Staph. saporophyticus.
Thế hệ III
Cefotaxim Na
(Claforan)
• Phân tử có nhóm –NH2 và oxim. Đồng phân Z
(cis) tác dụng tốt hơn.
• Ít hấp thu đường uống, có nhóm 3-CH2OCOCH3
nên bị thủy phân bởi esterase. Dùng tiêm.
• Thấm được vào dịch não tủy.
• Kháng nhiều beta-lactamase. Tác dụng tốt
trên trực khuẩn Gram (-), trừ trực khuẩn mủ xanh
• Dùng trong viêm màng não do VK Gram (-),
nhiễm khuẩn niệu, hô hấp, xương, máu…
• Phòng nhiễm khuẩn hậu phẫu.
Thế hệ III
Cefixim
Suprax, Lupin
• Có nhóm NH2, oxim và 3-CH2OCOCH3 thay
bằng –CH=CH2 à bền với acid, vi khuẩn
ruột.
• Hấp thụ chậm qua đường uống.
• Phổ rộng: E.coli, H. influenza, Klebsiella,
Branhamella catarrhalis, N. meningitidis và
gonorrhea.
• Dùng trong nhiễm khuẩn hô hấp dưới, đường
niệu không biến chứng, viêm tai giữa.
• BD khác: Acicef, Afenmax
Thế hệ III
Cefpodoxim
(Vantin)
• Bền với enzym thủy phân nhóm ester ở ruột
(không còn nhóm ester)/ CH3
• Dạng cefpodoxim proxetil (4) C O CH O C O C
CH3
uống hấp thu tốt. O CH3 O
• Có phổ tác dụng của cepha III. Phổ tương tự
cefixim.
• Tốt trên lậu cầu khuẩn, phổ rộng trên Gram (-)
nhưng không tác dụng trên cầu khuẩn ruột. Bền
với nhiều beta-lactamase.
• Công dụng: dùng cho các nhiễm khuẩn nặng do
các vi khuẩn nhạy cảm (máu, phổi).
Thế hệ III O
H2N N H S
Ceftriaxon
C C N CH3
S N N S N
OCH3 O CH2 N
COONa N
(Rocephin)
ONa
O
• Thuốc có hệ thống nhân dị vòng à liên kết protein

cao à tác dụng kéo dài, có thể dùng 1 lần/24h.
• Uống ít hấp thu, dùng tiêm. Các tính chất khác
tương tự cefixim.
• Có phổ tác dụng của cepha III. Tốt trên lậu cầu
khuẩn, phổ rộng trên Gram (-) nhưng không tác
dụng trên cầu khuẩn ruột và P. aeruginosa. Bền với
nhiều beta-lactamase.
• Công dụng: là thuốc chọn lọc cho lậu cầu. Ngoài ra
dùng cho: viêm màng não trẻ em, các nhiễm khuẩn
nặng khác.
• Nguy cơ sốc phản vệ cao. Không dùng đồng thời với
các chế phẩm có calci.
Thế hệ III
Cefoperazon
(Cefobid, Pfizer)
• Nhóm NMTT ở nhánh à mức độ độc tính trên thận

và máu cao hơn các cepha khác.
• Uống ít hấp thu, dùng tiêm.
• Không kháng nhiều beta-lactamase (à Phối hợp với
sulbactam: Cefina-SB, Sulperazon, Bacperazon)
• Có phổ tác dụng của cepha III. Tốt trên lậu cầu
khuẩn, phổ rộng trên Gram (-). Tốt cả trên Ps.
aeruginosa..
• Công dụng: Dùng cho các nhiễm khuẩn nặng (phổi,
máu).
Thế hệ III
Moxalactam
• Là một oxacephem, có cấu trúc thuận lợi làm
tăng tính thấm qua màng tế bào Gram (-). Có
nhóm NMTT ở nhánh à độc hơn với thận và
huyết học so với các cephalosporin khác.
• Phổ tác dụng của cepha III.
+ Tốt hơn trên Gram (-) kỵ khí, khuẩn ruột.
+ Mạnh trên trực khuẩn mủ xanh.
+ Vào được dịch não tủy.
• Dùng cho các nhiễm khuẩn nhạy cảm ở đường hô
hấp dưới, niệu đạo, ổ bụng, tiêu hóa, xương
khớp, máu, màng não.
• Dùng đường tiêm.
Cephalosporin mới
• Ceftaroline
fosamil
• Cefobiprole
• Ceftolozan
carbapenem
Kháng sinh carbapenem

Chiết xuất từ Streptomyces cattleya
Dựa vào cấu trúc của thienamycin đã tổng hợp các dẫn chất gọi
chung là kháng sinh carbapenem, có phổ rộng, kháng β-
lactamase, đặc biệt của Gram (-). Tác dụng trên trực khuẩn mủ
xanh mạnh.
Thuốc cụ thể: imipenem, meropenem
Điều chế: Tổng hợp toàn phần
93
Carbapenem
Danh pháp khung
7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en
(Chemical abstract)
94
Đặc điểm cấu trúc chung
Từ khung penam, thay S bằng C và thêm dây nối
đôi ở vị trí 2,3
5R,6R 1’R,5R,6S 95
Imipenem Meropenem
§ Kháng lactamase tốt (do 6-hydroxyethyl)

§ Bền hơn thienamycin: không gây pư amin
nội/liên ptử
§ Uống ít hấp thu, dùng tiêm, td ngắn (imipenem
ngắn hơn)
§ Hoạt phổ rất rộng, rộng nhất trong các β-lactam:
tác dụng trên mọi tụ cầu, khuẩn ruột, trực khuẩn
mủ xanh và vi khuẩn kỵ khí. 96
Imipenem Meropenem
- Dễ bị DHP-1 ở thận phá - Có 4-CH3: không bị DHP-1

hủy à phối hợp cilastatin phá hủy à không cần phối
natri hợp cilastatin natri
-Dùng cho các nhiễm khuẩn -Dùng tương tự imipenem,
hô hấp dưới, niệu, ổ bụng, đặc biệt cho viêm ruột thừa
phụ khoa, xương khớp, mô biến chứng, viêm phúc mạc,
mềm, da, máu, nội mạc. ks duy nhất đtrị viêm màng
não trẻ em. 97
II. KHÁNG SINH AMINOSID

các kháng sinh aminosid
• Trình bày được nguồn gốc, phân loại, tính
chất lý, hoá học; tác dụng dược lý chung
của các kháng sinh aminosid
aminosid đại diện 99
kháng sinh aminosid và một số aminosid
đại diện
các kháng sinh aminosid và một số
aminosid đại diện (nếu có) 100
• Thuốc đại diện:

Streptomycin sulfat
Gentamicin sulfat
Tobramycin
Amikacin
101
KS Aminosid
Cấu trúc
Aminosid = Đường amin -O- genin
KS Aminosid
Cấu trúc
Genin
1,3-diaminocyclitol 1,4-diaminocyclitol
OH
OH
HO 2 NH2
H2N 2 NH2
3 1
3 1
4 6
4 6
H2N 5 OH
HO 5 OH
OH OH
NH OH NH OH
H2N 2 NH2
NH2 C HN 2 NH C NH2 3 1 H2N 2 NH2
3 1 3 1
4 6
4 6 HO 5 OH 4 6
HO 5 OH HO 5 OH
OH
OH OH
Streptidin Deoxy - 2 streptamin Streptamin

KS Aminosid
Cấu trúc
Deoxy - 2 streptamin
NH2 H2N 2 NH2

H2N 2
3 3 1
1
4 6 4 6
ose O 5 O ose ose O 5 OH
OH O ose
Dẫn chất thế 4,6 Dẫn chất thế 4,5

KS Aminosid
Cấu trúc
Đường (Ose)
* Đường 6 cạnh:
CH2OH CH2OH CH2 NH2
HO O
HO O HO O
OH OH OH
HO NH2 H2N OH HO NH2
D Glucosamin 2 D Glucosamin 3 Neosamin C
HO OH NH2 CH2 NH2

O H3C
CH O
O
OH OH
H2N OH
OH NH2
Garosamin NH2
Purpurosamin Sisosamin
* Đường 5 cạnh:
H3C O HOH2C O
OH OH
CHO
L streptose D ribose
OH OH OH OH
KS Aminosid
Phân loại
KS Aminosid
• Bột kết tinh hoặc vô định
hình màu trắng, dạng base
tan/nước và dung môi hữu
cơ ở mức độ khác nhau
• Tạo muối với acid, thường
là muối sulfat, dễ tan/
nước, không tan/alcol,
dung môi hữu cơ; hút ẩm
• Bền ở pH gần trung tính,
thủy phân chậm trong môi R3
trường acid R2 CNH R1
• Không hấp thụ UV ở bước O H2N 2

1
NH2 O
CH3
sóng lớn hơn 220nm 2'

1'
4 6
1''
H3CHN
OH
2''
• Có C bất đối NH2 OH

O
OH
O
• Phổ IR không có dải đặc
trưng, trừ streptomycin
KS Aminosid
• Tính base do nhóm amin ® p/ư màu
với TT chung của alcaloid Þ định tính
• Amin bậc nhất ® tạo phức màu tím
với ninhydrin
• Định lượng:
– Hoạt lực kháng khuẩn (pp vi sinh)
– Giới hạn sulfat: pp complexon
R3
R2 CNH R1
O H2N NH2 O
2
1
CH3
1' 1''
4 6 H3CHN
2' 2'' OH
O
NH2 OH OH
O
KS Aminosid
Cơ chế và phổ tác dụng
v Phổ tác dụng:
- Trực khuẩn Gr(-), kể cả Pseudomonas
- VK gram(+): giới hạn ở Staphylococcus, enterococcus
đã kháng nhiều
- Không tác dụng trên VK kỵ khí
v Cơ chế tác dụng:
- Ức chế sự tạo thành phức hợp khởi đầu
- Gây biến dạng 30S làm đọc sai mã
- Ức chế sự chuyển vị trên ARNm
v Chỉ định
- Điều trị NK rộng, nhất là NK bệnh viện do VK Gr (-)
- Thường phối hợp với k/s b-lactam, vancomycin,
quinolon do hiệp đồng tác dụng
KS Aminosid
R3
R2 CNH R1
O H2N NH2 O
2
1
CH3
1' 1''
4 6
H3CHN
2' 2'' OH
O
NH2 OH OH
O
KS Aminosid
Dược động học (liên quan đến cấu trúc)
- Cấu trúc phân tử cồng kềnh, phân cực mạnh nên

không hấp thu qua ruột, không qua được hàng
rào máu não; không vào được trong xương, mô
mỡ hoặc mô liên kết nhưng dễ dàng phân bố
vào đại đa số dịch lỏng trong cơ thể.
Þ - Điều trị NK đường ruột (kanamycin,
neomycin, paromomycin).
- Điều trị NK toàn thân (tiêm bắp)
- Khoảng 80% thải trừ qua nước tiểu
KS Aminosid
Tác dụng không mong muốn

- Độc với thận
- Độc với thính giác (có thể không hồi phục)
- Ức chế dẫn truyền thần kinh cơ
KS Aminosid Genin: Streptidin
Streptomycin sulfat
NH OH NH
O H2N C HN 2 NH C NH2
L-streptose 1' 3 1
CHO
2' 4
H3C
OH
CH2OH O
OH
O OH .3 H2SO4
O
OH
Streptidin
1''
2'' L-glucosamin-2
OH NHCH3
Nguồn gốc: Từ Streptomyces griseus

Điều chế: Pp nuôi cấy chủng vi sinh trên
Lý tính: Bột kết tinh trắng, hút ẩm, tan/H2O
KS Aminosid
Streptomycin sulfat – Hóa tính
1. Tính base: tạo
muối với các acid,
dễ tạo phức với 1
số ion KL hóa trị 2.
- Chế phẩm dd là muối
sulfat. Dd vững
bền/MT trung tính,
dễ bị phân hủy khi
đun nóng (bột pha
tiêm)
- Định tính: TT chung
của alcaloid
KS Aminosid
2. Tính khử:
Streptomycin (-CHO)
+ TT Fehling, đun
® ¯ Cu2O đỏ gạch
KS Aminosid

3. Glycosid: Thủy phân/ MT acid hoặc kiềm mất hoạt tính
(streptidin, streptobiosamin) (PƯ tạo Maltol)
Dd streptomycin/NaOH + FeCl3 ® màu tím đỏ Þ định tính
O OR' H3C
O O
OR'
CHO O CH3
H3C
HO + ROH + R'OH
OH
OH OR Maltol
HO OR O
H3C
O
Fe O-
3+
Fe
O 3
Dissolve 5 mg to 10 mg in 4 ml of water R and add 1 ml of 1
M sodium hydroxide. Heat in a water-bath for 4 min. Add a
slight excess of dilute hydrochloric acid R and 0.1 ml of ferric
chloride solution R1. A violet colour develops. (BP2007)
KS Aminosid
4. Nhóm guanidin:
- Thủy phân giải phóng NH3
- T/d với a - naphtol và natri hypobromid/OH- tạo
naphtoquinoimin màu đỏ O
Þ ư/d định tính Br
5. Acid kết hợp:

OH
- Định tính ion SO42-.
N C NH R
- Định lượng đo kiềm (loại trừ ảnh
NH
hưởng base mạnh cửa nhóm guanidin
bằng cách thêm formaldehyd )
KS Aminosid
Streptomycin sulfat
Phổ tác dụng
Như phần chung, đặc hiệu với TK lao
Chỉ định:
Phối hợp/ phác đồ điều trị lao
Genin: d/c thế 4,6 deoxy-2-streptamin
Gentamicin sulfat
Nguồn gốc: Hỗn hợp nhiều chất phân lập từ
Micromonospora purpurea. Muối sulfat của hỗn
hợp gentamicin C1, C1a, C2, C2a, C2b
Gentamicin sulfat
Công thức chung: R1 R2 R3
Gentamicin C1 CH3 CH3 H
Gentamicin C1a H H H
Gentamicin C2 H CH3 H
Gentamicin C2a H H CH3
Gentamicin C2b CH3 H H
R3
R2 CNH R1
O H2N NH2 O
2
1
CH3
1' 1''
4 6 H3CHN
2' 2'' OH
O
NH2 OH OH
O
KS Aminosid
R3
Gentamicin sulfat R2 CNH
O
R1
H2N 2 NH2 O
CH3
1
1' 1''
4 6 H3CHN
2' 2'' OH
O
NH2 OH OH
O
§ Lý tính: Bột kết tinh trắng, hút ẩm, tan/H2O.

§ Hóa tính: Tính base (do cả 5N). Khi điều chế
có thể kết hợp với lượng acid H2SO4 khác
nhau. Dd/H2O bền trong khoảng pH rộng,
bền với nhiệt (dung dịch tiêm).
Þ ư/d:
- Định tính: như phần chung
- Định lượng: Pp vi sinh
KS Aminosid
Gentamicin sulfat
Phổ tác dụng
Phổ rộng, tác dụng trên nhiều chủng VK gram (-),
gram (+), đặc biệt nhạy cảm với P.aeruginosa
Chỉ định
Điều trị nhiễm khuẩn đường tiết niệu, viêm phổi,
nhiễm trùng xương, khớp do VK gram (-) nhạy
cảm
Dạng bào chế: Cream, nhỏ mắt, mỡ, thuốc tiêm
Tobramycin
Nguồn gốc: Từ Streptomyces tenebrarius
Công thức:
CH2NH2
CH2OH
O H2N NH2 O
1' 1''
4 6 H2N
OH 3'
OH
NH2 O O OH
OH
Deoxy-3’ kanamycin B
Tobramycin
• Phổ tác dụng và chỉ định
Tác dụng tốt với P. aeruginosa (mạnh hơn
gentamicin từ 2 - 4 lần) ® ưu tiên điều trị nhiễm
trực khuẩn mủ xanh, kể cả chủng đã kháng
gentamicin. Đối với VK Gram (-) khác và tụ cầu
thì gentamicin t/d tốt hơn.
Dạng bào chế: Cream, nhỏ mắt, mỡ, thuốc tiêm
Amikacin
Nguồn gốc: BTH từ kanamycin A
Công thức:
CH2NH2 CH2OH
O H2N NH R O
2
1
1''
OH 1' H2N
4 6
OH OH
OH
OH OH O
O
CO CH CH2 CH2NH2
R=
OH
Amikacin
Ưu điểm:
- Nhóm thế R làm tăng tính thân dầu của phân
tử, do qua màng tế bào của nhiều chủng VK ®
mở rộng phổ tác dụng
- Tác dụng tốt với chủng Mycobacterium, đặc
biệt TK lao. TD cả với P. aeruginosa
Þ Dùng amikacin cho các trường hợp nhiễm
khuẩn nặng do kháng các aminosid khác
Dạng bào chế: Thuốc tiêm
KS Aminosid Genin: 4,5 deoxy-2-streptamin
Neomycin sulfat
Nguồn gốc: Từ Streptomyces fradiae
Công thức: CH NH 2 2
O H2N NH2
5' 2
3 1
1' Neomycin A
OH 6
4
OH 2' 5 OH
Neomycin B: NH2
O
O
R1 = -H; R2 = -CH2NH2 O
Neomycin C: HOH2C .x H2SO4

R1 OH
R1 = -CH2NH2; R2 = -H R2
5''
O O
OH 1''
OH 2''
NH2
KS Aminosid
Neomycin sulfat
Hóa tính:
- Amin bậc nhất, p/ư với TT ninhydrin
- Ion sulfat (đ/t)
Phổ tác dụng:
- Nhạy cảm với hầu hết VK gram(-); 1 số VK gram(+):
B.anthracis, C.diphthetiae, Staph.aureus, Strep.fecalis
- Không t/d với P.aeruginosa
Chỉ định:
Do ít hấp thu qua đường tiêu hóa, độc tính cao với
thận Þ dùng điều trị NK da (phối hợp k/s khác), NK tại
chỗ đường tiêu hóa do VK gram(-)
III. KHÁNG SINH TETRACYCLIN

các kháng sinh tetracyclin
của các kháng sinh tetracyclin
tetracyclin đại diện 130
kháng sinh tetracyclin và một số tetracyclin
đại diện
các kháng sinh tetracyclin và một số
tetracyclin đại diện (nếu có) 131

Tetracyclin HCl
Doxycyclin hyclat
Minocyclin HCl
132
KS tetracyclin

Cấu trúc chung: Là d/c của naphthacen, đã hydrogen
hóa một phần (octahydronaphthacen)
Naphthacen
Octahydronaphthacen
R1 R2 R4 N(CH3)2
R3
7 H H
6 5 4
OH
8
5a 4a 3
D C B A
11a 12a 2
9 11 1
CONH2
10 OH
OH O OH O
• Hệ tetracyclic với nhiều nối đôi liên hợp.

• Nhóm OH phenol
• Nhóm N base
• Nhóm ceton
• Nhiều carbon bất đối
KS tetracyclin
Phân loại
Thế hệ I Thế hệ II Thế hệ III
(sinh tổng (bán tổng hợp) (tổng hợp toàn
hợp) phần)
Tetracyclin Doxycyclin Tigecyclin
Oxytetracyclin Methacyclin
Clortetracyclin Lymecyclin
Demeclocyclin Meclocyclin
Minocyclin
Rolitetracyclin
KS tetracyclin
Phân loại
Tác dụng Tác dụng trung Tác dụng dài

ngắn bình
Tetracyclin Demeclocyclin Doxycyclin
Oxytetracyclin Methacyclin Minocyclin
t1/2 ~ 6 – 8h t1/2 ~ 12h t1/2 ~ 16 – 18h
KS tetracyclin

- Bột kết tinh màu vàng, vị đắng, phát huỳnh quang
vàng trong ánh sáng UV gần
- Dạng base rất ít tan/H2O, tan/ethanol và các dung

môi không phân cực. Dạng muối tan/H2O, ethanol,
không tan/dung môi không phân cực
- Hấp thụ UV ® định lượng (HPLC với detector UV)
- Có nhiều C bất đối ® a là 1 pp định tính, định lượng
hoặc thử tinh khiết
Tính chất hóa học chung
1. Tính base: (pKa3 9,1 - 9,7) ® ư/d định tính,
định lượng. Chế phẩm dược dụng dạng
muối HCl
pKa3
R1 R2 R4 N(CH3)2
R3
7 H H
6 5 4
OH
3
2
1
CONH2
OH
OH O OH O
pKa2 pKa1
Tính chất hóa học chung
2. Tính acid: (pKa1 ~ 3; pKa2 ~ 7,5)
Tan/ kiềm (dd không bền)
T/d với ion KL hóa trị 2, 3 (Fe3+, Cu2+, Co2+, Zn2+..)
tạo phức màu: với muối Cu2+ tạo phức màu xanh.
Phân biệt nhanh các T dựa vào phản ứng tạo phức
màu với dd ZnCl2 50%: pKa3
R1 R2 R4 N(CH3)2
R3
7 H H
6 5 4
OH
3
2
1
CONH2
OH
OH O OH O
pKa2 pKa1
KS tetracyclin
VD:
tetracyclin (màu vàng);
clotetracyclin (màu đỏ);
oxytetracyclin (màu tím)
Sự tạo phức của tetracyclin với ion kim loại

KS tetracyclin
LƯU Ý:
Do tạo phức nên khó hấp thu khi uống, phức tetracyclin – calci
orthophosphat lắng đọng/ răng, xương mới Þ vàng răng,
dần biến sang đen. Tetracyclin qua được rau thai, sữa mẹ
nên không dùng cho phụ nữ có thai, cho con bú, trẻ em<
8 tuổi
KS tetracyclin
3. Sự epi hóa:
Trong dd, các tetracyclin dễ bị epime hóa ở vị
trí 4: 4a thành 4b (các epitetracyclin) mất hoạt
tính Þ các dd tetracyclin giảm dần hoạt tính
theo thời gian. pH epime hóa nhanh nhất là 4;
chậm hơn ở trạng thái rắn
Tetracyclin Epitetracyclin
KS tetracyclin
4. Trong MT acid mạnh/ base mạnh: chỉ xảy ra với
các tetracyclin tự nhiên, có nhóm –OH ở C6.
5,6-Anhydrotetracyclin Isotetracyclin
Không có 6-OH: bền trong môi trường acid mạnh, base
mạnh, hấp thu tốt ở đường tiêu hoá, tăng thời gian bán thải
KS tetracyclin
5. Phản ứng dehydrat & oxi hóa = TT oxi hóa mạnh:
Ø Bằng acid sulfuric đặc tạo màu tím đến đỏ hung
(dùng để phân biệt các tetracyclin).
Ø Tetracyclin: To about 2 mg add 5 ml of sulphuric
acid R. A violet-red colour develops. Add the
solution to 2.5 ml of water R. The colour becomes
yellow.
Ø Minocyclin: To about 2 mg add 5 ml of sulphuric
acid R. A bright yellow colour develops. Add 2.5
ml of water R to the solution. The solution
becomes pale yellow.
Ø Doxycyclin: To about 2 mg add 5 ml of sulphuric
acid R. A yellow colour develops.
KS tetracyclin
6. Nhóm –OH phenol:
Ø T/d với FeCl3 tạo màu tím (định tính)
Ø Tính khử: T/d với tác nhân oxy hóa tạo màu
như cloramin; ninhydrin. Ánh sáng xúc tác oxy
hóa tetracyclin (bảo quản: tránh ánh sáng).
KS tetracyclin
Cơ chế tác dụng
Gắn vào 30S, ức chế sinh tổng hợp protein

KS tetracyclin
Phổ tác dụng và chỉ định
- Phổ rộng nhất, tác dụng trên VK Gram (+), Gram (-), VK kỵ
khí, VK không điển hình.
v Chỉ định:
- Nhiễm trùng do vi khuẩn nội bào: Viêm phổi do Mycoplasma
pneumoniae; Các bệnh lây truyền qua đường tình dục và mắt
hột do Chlamydia
- Dịch tả do vibrio cholerae, tiêu chảy du lịch
- Trứng cá do tác động lên propionibacteria
- Nhiễm KST: Entamoeba histolytica, Plasmodium falciparum
kháng thuốc, H.pylori
- Một số nhiễm trùng hiếm gặp (bệnh than, bệnh Lyme, nhiễm
brucella, dịch hạch, sốt do mò)
KS tetracyclin
- Xương, răng trẻ em: phức hợp calci
orthophosphat Þ CCĐ: TE< 8 tuổi
- Tăng nhạy cảm với ánh sáng: doxycyclin,
demeclocyclin
- Độc với gan: tăng ure máu, vàng da, gan
nhiễm mỡ, hoại tử
- Rối loạn tiêu hóa, nhiễm nấm
- Suy thận do nhiễm acid thận: hội chứng
Fanconi khi dùng tetracyclin quá hạn
KS tetracyclin
Tetracyclin hydroclorid
Nguồn gốc: Từ các loài Streptomyces hoặc BTH từ

clotetracyclin
Lý tính: Bột màu vàng, vị rất đắng. Tan/H2O, dd
dần bị đục do tạo tetracyclin base; khó tan/ethanol
Hóa tính: Như phần chung
KS tetracyclin
Định tính:
- P/ư với TT chung của alcaloid
- Tạo phức màu vàng với ZnCl2
- Hòa tan/H2SO4đ, cho màu tím đỏ, chuyển sang
vàng khi thêm nước
- T/d với FeCl3 cho màu tím
- X/đ ion Cl- bằng AgNO3
Định lượng:
- Đo phổ UV ở 400 nm sau p/ư với Cu2+/ OH-
- Đo phổ UV ở 380 nm/dd NH4OH 0,1 N hoặc HPLC
detector UV (254 nm)
KS tetracyclin
Biệt dược: Servitet, Sumycin
Dạng bào chế: Viên nang, viên nén bao đường, mỡ
tra mắt
KS tetracyclin
Doxycyclin hyclat
6a - deoxy - 5 - hydroxy tetracyclin

Nguồn gốc: Tổng hợp hóa học từ methacyclin
Lý tính: Bột kết tinh màu vàng, vị đắng, hút ẩm, dễ
tan/H2O
Hóa tính: Như phần chung (không còn nhóm –OH ở
C6)
KS tetracyclin
Doxycyclin
- Do vị trí 6 không có nhóm -OH nên doxycyclin bền/acid,
base ® hấp thu tốt ở đường tiêu hóa, thời gian bán
thải dài (16-18h) nên dùng 2 lần/ ngày
- Tác dụng phụ: viêm thực quản do dính thuốc (thường
gặp)
- Dạng bào chế: Viên nang 50-100mg, viên nang giải
phóng chậm 100mg, viên bao phim 100mg, bột pha
tiêm 100-200mg
KS tetracyclin
Minocyclin
Nguồn gốc: Là KS tự nhiên, hiện bán tổng hợp từ

tetracyclin
Lý tính: Bột kết tinh màu vàng, vị đắng, hút ẩm, dễ
tan/H2O
Hóa tính: Như phần chung (không còn nhóm –OH ở
C6)
Tác dụng không mong muốn: Trên TKTW
KS tetracyclin
Tigecyclin
IV. KHÁNG SINH
CLORAMPHENICOL

• Nhận dạng được công thức cấu tạo, hóa

lập thể của cloramphenicol
• Trình bày được tính chất lý hóa và ứng
dụng trong kiểm nghiệm, pha chế, bảo
quản cloramphenicol
158
• Trình bày được phổ tác dụng, cơ chế tác

dụng, chỉ định của chloramphenicol
chloramphenicol (nếu có)
159
Công thức cấu tạo
Tên khoa học: 2,2-dicloro-N-[2-hydroxy-1-hydroxymethyl-

2-(4-nitrophenyl)ethyl]acetamid
Nguồn gốc: Từ Streptomyces venezuelae
Điều chế: Tổng hợp hóa học
Tính chất vật lý
Lý tính:
- Bột kết tinh trắng hoặc trắng hơi xám, không
mùi, vị rất đắng
- Rất khó tan/H2O, dễ tan trong ethanol, ethyl
acetat, aceton
- Góc quay cực riêng thay đổi theo dung môi:
[a]D20 = + 19,5o (5%/ethanol); - 25o
(5%/ethylacetat)
- Hấp thụ UV: lmax = 276-278nm (H2O; H2SO4
0,1N...)
Hoá lập thể của cloramphenicol
NO2 NO2
H OH HO H
H NH CO CHCl2 Cl2HC CO HN H
CH2OH CH2OH
D(-)-erythro L(+)-erythro
NO2 NO2
HO H H OH
H NH CO CHCl2 Cl2HC CO HN H
CH2OH CH2OH
D(-)-threo L(+)-threo
1. Nitro thơm:
2. Clo hữu cơ
+ H
-CHCl2 Zn/HCl Cl-: xác định bằng AgNO3
3. Phân tán cloramphenicol/NaOH, đun nóng: màu đỏ
4. Alcol bậc nhất:
-CH2OH: tạo ester với acid palmitic, acid stearic, acid
succinic mononatri® chế phẩm dược dụng
Ester của cloramphenicol
NHCO CHCl2
O2N CH CH CH2OR
OH
R:
CH3-(CH2)14-CO- ® Cloramphenicol palmitat
CH3-(CH2)16-CO- ® Cloramphenicol stearat
NaOCO-(CH2)2-CO- ® Cloramphenicol succinat
mononatri
Các phương pháp định lượng:
a. Quang phổ UV: Đo ở lMAX = 278nm
(nước)
b. Đo nitrit: khử Ar-NO2 ® Ar-NH2 bằng H (Zn/H+)
Ar-NH2 + NaNO2 + 2HCl ® [Ar-N+ºN] Cl- + NaCl + 2H2O
Đo điện thế cặp điện cực Pt-calomel
c. Phương pháp khác: Clo toàn phần; HPLC.
Phổ tác dụng
- Phổ rộng, tác dụng trên nhiều chủng VK

gram(-), gram(+); đặc biệt các chủng đã
kháng penicillin như: H.influenza,
Salmonella typhi, Strep. pneumonia, B.
fragilis, …
- Tác dụng cả trên rickettsia, brucella
Cơ chế tác dụng
Gắn vào 50S, ức chế
sinh tổng hợp protein
Cụ thể:
Ức chế sự chuyển vị
peptid (do ức chế
peptidyl transferase)
Chỉ định
- Viêm màng não do H.influenzae, não
mô cầu (dị ứng peni), phế cầu (kháng
peni).
- Thay thế tetracyclin trong một số nhiễm
khuẩn nội bào rickettsia, brucella
- Thương hàn (đã kháng nhiều)
- Điều trị NK mắt
- Nhiễm khuẩn kỵ khí nặng do B. fragilis
kháng penicillin
- Rối loạn tiêu hóa, bội nhiễm nấm Candida
miệng, âm đạo
- Gây suy tuỷ khó hồi phục
- Hội chứng xanh xám ở trẻ sơ sinh
(Gray baby syndrom): thiếu acid
glucuronic liên hợp
Liên quan cấu trúc – tác dụng
Thay bằng dị vòng, hệ Không thay thế
vòng liên hợp: mất hoạt được
tính
NHCO CHCl2
H
O2N C C CH2OH
H
OH
Thay bằng – Thay thế mất tác

SO2CH3: vẫn giữ dụng, trừ ester hoá
được hoạt tính tạo tiền thuốc
V. KHÁNG SINH MACROLID

các kháng sinh macrolid
của các kháng sinh macrolid
macrolid đại diện 172
kháng sinh macrolid và một số macrolid đại
diện
các kháng sinh macrolid và một số
macrolid đại diện (nếu có) 173

Erythromycin
Clarithromycin
Roxithromycin
Azithromycin
Spiramycin
174
KS macrolid
Cấu trúc
Cấu trúc: heterosid, gồm 1 vòng lacton lớn 12 –
17 nguyên tử (genin) gắn với đường qua cầu nối
osid
Ose
Genin O (§ưêng)
Các nhóm thế trên vòng lacton:

- OH
- Alkyl
- Ceton (14 nguyên tử)
- Aldehyd (16 nguyên tử)
KS macrolid
Cấu trúc
Genin
KS macrolid
Cấu trúc
Ose: Các đường amin 6 cạnh là phổ biến
H3C 1
H3C 1 H3C
OH O MeO O O 1
HO 2
OH HO 2
OH HO 2
OH
3 3 3
CH3 CH3 OCH3
L-Mycarose L-Cladinose L-oleandrose
CH3 CH3
O O O
HO
2
3
2
1 (H3C)2N 2
(H3C)2N
3 1
OH OH 3 1 OH
OH OH
(H3C)2N
D-Mycanose D-Desosamin D-Forosamin

KS macrolid
Phân loại macrolid
Genin 12n.tử 14n.tử 15n.tử 16n.tử 17n.tử

KS thiên Methymycin Picromycin Leucomycin Lankacidin
nhiên Erythromycin Spiramycin
Oleandomycin Josamycin
Lankamycin Midecamycin
Tylosin
KS bán Roxithromycin Azithromycin Rokitamycin
tổng Clarithromycin Miocamycin
hợp Dirithromycin
Flurithromycin
KS macrolid
- Bột màu trắng, vị rất đắng
- Do vòng lacton lớn nên dạng base không thân
nước, tan trong một số dung môi hữu cơ (thuận
lợi cho chiết xuất từ môi trường nuôi cấy vi sinh).
Dạng muối với acid tan/H2O, dung dịch không bền
- Hấp thụ UV: thử tinh khiết, định lượng bằng pp
HPLC (detector UV ở bước sóng ngắn:
erythromycin 215 nm; clarithromycin 205 nm)
KS macrolid
Hóa tính:
- Nhóm chức lacton: dễ bị
mở vòng/ MT kiềm
- Nhóm ceton: ngưng tụ với
các amin
- Nhóm dimethylamin (phần
đường): tạo muối với các
acid
- Các nhóm –OH (phần
đường): ester hóa
- Các phản ứng màu:
xanthydrol, anisaldehyd,
HCl, H2SO4.
KS macrolid
Định lượng
- Hấp thụ UV: thử tinh khiết, định lượng bằng pp
HPLC (detector UV ở bước sóng ngắn:
erythromycin 215 nm; clarithromycin 205 nm…)
- Pp vi sinh
- Đo acid/MT khan (tính chất của đường amin)
KS macrolid
Cơ chế và phổ tác dụng
v Cơ chế tác dụng:
- Ức chế tổng hợp protein của VK bằng cách gắn
vào tiểu phần 50S của ribosom. *
- VK Gram (+): cầu khuẩn, trực khuẩn
- VK Gram (-): Neisseria gonorrhoeae,
Haemophilus influenzae ...
- VK khác: Mycoplasma, Chlamydia, Spirochetes
...
Macrolid 14 nguyên tử
Erythromycin
Nguồn gốc: Chiết từ Streptomyces erythreus
Công thức:
KS macrolid
Erythromycin
v Lý tính:
- Bột trắng hoặc trắng ánh vàng, vị rất đắng. Khó
tan/H2O, dễ tan/ethanol; tan/dd acid
v Hóa tính:
- Phản ứng màu: ví dụ
- To about 5 mg add 5 ml of a 0.2 g/l solution of
xanthydrol R in a mixture of 1 volume of
hydrochloric acid R and 99 volumes of acetic acid R
and heat on a water-bath. A red colour develops.
- Dissolve about 10 mg in 5 ml of hydrochloric acid
R1 and allow to stand for 10-20 min. A yellow colour
develops.
- Cho màu với H2SO4 đặc
KS macrolid
Erythromycin
v Hóa tính
- Nhóm dimethylamin: tính base
+ Tạo erythromycin
lactobionat, glucoceptat tan
trong nước (pha tiêm)
+ Tăng sinh khả dụng đường uống, giảm vị đắng:
erythromycin sterat (viên bao tan/ruột)
- Nhóm hydroxy của đường D-desosamin: ester hóa tạo
dẫn chất
+ Tăng sinh khả dụng: erythromycin ethylsuccinat (viên
nén, hỗn dịch uống)
- Riêng erythromycin estolat là tạo ester propionat ở -OH
đường và tạo muối N-laurylsulfat (tăng SKD)
KS macrolid
Erythromycin
v Hóa tính (tiếp)
- Vòng lacton: Mở vòng trong môi trường kiềm
DS: D-Desosamin; CD: L-Cladinose

I. Kanfer et al., J.Chromatogr A. 812 (1998)
KS macrolid
Erythromycin
v Hóa tính (tiếp): Không bền trong môi trường acid
CH3
O 9
10 8
H3C OH
11
O D-desosamin
HO
H3C 7
12 6
R1 13 5
H3C 14 4 CH3
H5C2
1 3
O O L-cladinose
2 CH3
O
Các macrolid bán tổng hợp từ
erythromycin R1 R2 R3
Clarithromycin =O -CH3 -OCH3
R2 Roxithromycin -CH3 -OH
CH3
R1 =N-O-CH2-O-(CH2)2-OCH3
R1 O 9
10 8
R3 Azithromycin
H3C OH
11
O D-desosamin
HO
H3C 7
12 6 Mục tiêu bán tổng hợp:
R1 13 5 - Bền với acid
H3C CH3
14 4 - Tăng sinh khả dụng
H5C2
O
1 3
O L-cladinose
- Kéo dài tác dụng
2 CH3 - Mở rộng hoạt phổ
O
Azithromycin Clarithromycin
Roxithromycin
KS macrolid
Erythromycin
- Như phần chung
v Chỉ định:
- Nhiễm khuẩn hô hấp, da, răng, tiết niệu, sinh
dục
- Dự phòng thấp tim, thay thế cho benzathin
benzylpenicillin trong trường hợp bệnh nhân bị
dị ứng các penicillin
CH3
Clarithromycin O
H 3C OCH3
HO H 3C O D-desosamin
Là d/c 7-methyl ether của H 3C H 3C
HO
erythromycin C 2H 5
H 3C O L-cladinose
O
Ưu điểm: O
- Việc thay nhóm -OH bằng nhóm methoxy tăng hoạt
tính trên một số chủng vi khuẩn, tăng độ bền/MT acid,
tăng khả năng hấp thu khi uống, giảm t/d không mong
muốn trên hệ tiêu hóa.
- Ngoài chỉ định điều trị viêm phế quản, viêm phổi, viêm
amidan, viêm xoang, viêm tai; tác dụng trên H.pylori
tốt hơn erythromycin nên còn dùng trong phác đồ
điều trị loét dạ dày – tá tràng
O O CH3
H 3CO N
H 3C OH
HO
Roxithromycin H 3C
H 3C
H 3C
O D-desosamin
HO
C 2H 5 H 3C O L-cladinose
O
O
Là oxim của erythromycin:
Erythromycin-O-[(methoxy-2-ethoxy)methyl] oxim-10
Ưu điểm:
- Tác dụng trên các chủng vi khuẩn: Như
erythromycin
- Bền với acid dịch vị, tăng SKD (95%)
- Liều dùng ~ 1/5 liều của erythromycin ® giảm tác
dụng không mong muốn trên đường tiêu hóa
Macrolid 15 nguyên tử CH3
H 3C
N
H 3C OH
HO
Azithromycin H 3C
H 3C
H 3C
O D-desosamin
HO
C 2H 5 H 3C O L-cladinose
O
Ưu điểm O
- Bền với acid dịch vị, cải thiện SKD đường uống
- Thời gian tác dụng: (t1/2 = 40-50h) > erythromycin
- Khác với các macrolid 14C, azithromycin không
ức chế CYP 450
- Phổ tác dụng chung của macrolid, mở rộng trên
VK Gram (-), VK đường ruột
- Vẫn bị ảnh hưởng của thức ăn
Macrolid 16 nguyên tử
CH3
Cấu trúc chung: CHO
R2 O OH
10 8
CH2 N (CH3)2
,, CH3
HO , O 1,,
2
O ,2 O
12 6 1
CH3 O CH3 OR3
D mycaminose
4
14
O CH3
1 OR1
15
16
O 2
3
CH3 O
Tên KS R1 R2 R3
Spiramycin I -H D-forosamin -H
CH3
O
Spiramycin II -CO-Me -H
N
Spiramycin III -CO-Et CH
CH3 3 -H
Josamycin -CO-Me -H -CO-CH2CH(CH3)2
Midecamycin -CO-Et -H -CO-Et

Macrolid 16 nguyªn tö
Spiramycin
Nguồn gốc: Từ Streptomyces ambofaciens, gồm
hỗn hợp spiramycin I, II, III
Công thức:H C O 3
CH3
(CH3)2N O HO N(CH3)2 HO
9 CHO
10 8 CH3
CH2
11 7 O 1' O 1'' OH
D-forosamin
12 6
O O
5 CH3 CH3
13
4 OCH3 L-mycarose
14
D-mycaminose
OR1
1
15 3
R1 16
O 2
Spiramycin I H CH3 O
Spiramycin II COCH3
Spiramycin III COC2H5
Spiramycin
v Lý tính: Bột kết tinh màu trắng, hơi hút ẩm, ít
tan/H2O; dễ tan/aceton, ethanol, methanol
- Hấp thụ UV: 1 cực đại tại 232 nm (dung môi
methanol)
v Hóa tính:
Giống các macrolid 14 C, trừ nhóm chức ceton
– Hòa tan trong H2SO4: màu nâu
– Định lượng: Phương pháp vi sinh
v Ưu điểm: không ảnh hưởng đến CYP 450 nên
không độc với gan, bền trong pH acid dạ dày tốt
hơn erythromycin
Spiramycin
v Biệt dược: Rodogyl (Zidocin, Vinphazin, Glogyl,
Cendagyl…)
Spiramycin 750.000 UI
Metronidazol 125 mg
v Chỉ định: Đặc trị nhiễm khuẩn răng, lợi
VI. KHÁNG SINH LINCOSAMID
CH3 8
CH3
N
1' 7
CHR
2'
6
CO NH CH
C3H7
O
OH
5
1
OH
SCH3
OH

các kháng sinh lincosamid
• Trình bày được phân loại, phổ tác dụng, cơ
chế tác dụng, tính chất lý hóa chính của các
kháng sinh lincosamid
kháng sinh lincosamid
199
Cấu trúc
Cấu tạo: là amid của acid 4-n propyl hygric với
đường amin có chứa -SCH3
CH3
N X
1 X
2
CH3
6 7
CO NH CH Lincomycin
HO CH
4
5 O
HO
C3H7 4
OH
1 CH3 Clindamycin
2
S CH3 7
3
CH Cl
OH
Acid hygric
Osamin
Clindamycin cấu trúc thân dầu hơn lincomycin nên hấp

thu qua đường tiêu hoá tốt hơn, thời gian bán thải
dài hơn
vLý tính: CH3 8
CH3
- Bột kết tinh màu trắng, vị N
1' 7
CHR
đắng 2'
CO NH
6
CH
- Rất tan trong nước, dung C H 3 7
OH
O
5
dịch/ nước bền với nhiệt; tan OH
1
SCH3
trong ethanol; ít tan trong
OH
aceton; không tan trong ether.
- [a]D20: Ứng dụng thử tinh khiết: lincomycin [a]D20
= +135o ÷ +150o (nước); clindamycin [a]D20 =
+115o ÷ +130o (nước).
- Hấp thụ UV: định lượng clindamycin (l = 210
nm)
v Hóa tính:
- Phản ứng màu: Đun cách thủy dung dịch/HCl
loãng; kiềm hóa bằng Na2CO3. Thêm dd natri
nitroprussiat: Màu đỏ tím xuất hiện.
v Hóa tính:
- Tính base: tạo muối với
HCl, dễ tan/H2O ® chế
phẩm dược dụng
lincomycin HCl. Ư/d định
tính, định lượng
v Hóa tính:
- Nhóm –OH (vị trí 2/phần
đường): ester hóa ® chế
phẩm dược dụng
clindamycin phosphat
v Hóa tính:
- Phản ứng ion PO43-: Thuỷ
phân clindamycin phosphat/
NaOH đặc, lọc loại tủa, dịch
lọc sau khi acid hoá cho tủa
vàng với TT amonimolypdat
(định tính)
Định lượng, phổ tác dụng, chỉ định
• Định lượng:
- PP vi sinh
- Đo acid/ MT khan
- HPLC, SK khí.
• Phổ tác dụng: VK Gr (+) (cầu khuẩn, liên cầu b tan
huyết, phế cầu), vi khuẩn kỵ khí, Neisseria
(gonorrhoeae, menigitidis), một số Gr (-).
• Chỉ định:
+ Thay thế KS b-lactam khi KS này kém hiệu lực;
+ Điều trị viêm gân, khớp cấp do vi khuẩn.
• Chú ý: Để tránh vi khuẩn kháng, chỉ nên dùng sau
KS b-lactam.
Chủ yếu trên hệ tiêu hóa: buồn nôn, nôn, ỉa chảy

và viêm ruột kết màng giả (clindamycin hay gặp tác
dụng phụ hơn)
(Pseudomembranous colitis)
VII. KHÁNG SINH POLYPEPTID
(đọc thêm)

Kháng sinh polypeptid
v Đặc tính chung:
- Phần lớn có cấu trúc vòng (trừ một số như
gramicidin), thường chứa các D-amino acid và/hoặc
“unnatural” amino acid
- Nhiều chất chứa dị vòng, acid béo, đường… Các
polypeptid có thể là acid, base, chất lưỡng tính hoặc
trung tính
v Nguồn gốc:
- Chủ yếu phân lập từ Bacillus spp.
- Kháng sinh chống lao (capreomycin, viomycin),
chống ung thư (actinomycin, bleomycin) phân lập từ
Streptomyces spp.
- Vancomycin phân lập từ Amycolatopsis orientalis
Kháng sinh polypeptid
Một số đại diện:
- Vancomycin
- Bacitracin
- Polymyxin B
- Colistin
- Gramicidin
VIII. KHÁNG SINH KHÁC
(đọc thêm)
CH3 CH3
HO
OH
CH3COO
CH3 O CH3
CH3 OH OH
CH3O NH
8 1
7 2
CH3
6 3
5 4
CH N N N CH3
O
OH
O
O
CH3

Kháng sinh rifamycin
Nguồn gốc: là 1 nhóm kháng sinh có cùng cấu trúc
hóa học, phân lập từ Streptomyces mediterranei.
Cấu tạo:
Gồm
- Một nhân naphthalen
- Một mạch nhánh 18C đóng vòng, có gắn 1
nhóm acetoxy, 1 nhóm amid
Các rifamycin tự nhiên: A, B, C, D và E đều
có hoạt tính kháng khuẩn nhưng yếu ®
BTH nhiều dẫn chất tác dụng mạnh hơn, dùng
trong điều trị như: rifampicin, rifabutin, rifapentin
Kháng sinh rifamycin
Phổ tác dụng, chỉ định:
Là kháng sinh phổ rộng, tốt nhất là trên vi
khuẩn gram (+) và vi khuẩn lao, phong. Tuy nhiên,
chúng cũng có tác dụng trên một số vi khuẩn gram
(-) và nhiều loại virus.
Chỉ định chủ yếu điều trị lao và phong; ngoài ra
cũng dùng điều trị nhiễm khuẩn nặng như viêm
màng trong tim, viêm xương....do tụ cầu vàng kháng
methicillin; phòng viêm màng não do H.influenzae.
Rifampicin
Công thức: CH3
CH3
Nguồn gốc: HO
BTH từ KS OH
phân lập từ CH3COO
CH3 O CH3
Streptomyces
OH OH
mediterranei CH3
NH
CH3O
8 1
7 2
CH3
6 3
5 4
CH N N N CH3
O
OH
O
O
CH3
Lý tính:
Bột kết tinh màu nâu đỏ, ít tan/H2O, tan/methanol
Rifampicin
v Hóa tính:
- Tính acid: do nhóm –OH phenol với pKa 1,8
- Tính base: do nhân piperazin vớI pKa 7,6
- Tính khử mạnh: không bền khi tiếp xúc với
không khí, độ ẩm, ánh sáng. Thủy phân/ H+ tạo
formol rifampicin SV
v Chỉ định:
Phối hợp trong phác đồ điều trị lao, phong
Lưu ý: Đào thải qua nước tiểu, phân, mồ hôi,
nước bọt, nước mắt có màu

Full Antibiotics Handouts

Uploaded by

Document Information

Copyright

Available Formats

Share this document

Share or Embed Document

Sharing Options

Did you find this document useful?

Is this content inappropriate?

Copyright:

Available Formats

Full Antibiotics Handouts

Uploaded by

Copyright:

Available Formats

KHÁNG SINH

Bộ môn Hóa Dược

Penicillin Penicillium chrysogenum Gram-positive Wall synthesis

Quinolon Total synthesis Broad spectrum DNA synthesis

v Phân loại: 5 nhóm

5. Các chất ức chế b-lactamase

• Bán tổng hợp:

P. notatum, P. chrysogenum A6AP

• Tổng hợp toàn phần

Cơ chế tác dụng của penicilin

øc chÃ (acyl hãa) ho−t hãa

D-alanin-transpeptidase Murein hydrolase

Đặc điểm cơ chế tác dụng

Các cơ chế kháng thuốc

A serum protein A complete immunogen

Đánh giá tác dụng của kháng sinh

Tính chất lý học

Tính chất hóa học

Tính chất hóa học

- Ít tan/nước, tiêm bắp sâu giải phóng penicillin

Với Fe3+ cho màu đỏ (ư/d đt) 34

Tính chất hóa học

Các PP định lượng

- Penicillin tự nhiên, không kháng acid (pen G) hoặc

- T/c lý hóa: phần chung - T/c lý hóa: phần chung

- Rất khó tan/nước, tiêm bắp sâu giải phóng từ từ penicillin.

- Penicillin bán tổng hợp, kháng hoặc không

- Không kháng acid, kháng penicillinase

Aminobenzylpenicillin Ampicillin, Amoxicillin

- Lý tính: Bột màu trắng, ít tan/nước, tan trong dd acid

Phổ rộng, tác dụng trên

- Lý tính và hoá tính: Như phần chung

Azlocillin Mezlocillin Piperacillin

- Lý tính và hoá tính: Như phần chung

Acid clavulanic Sulbactam Tazobactam

Cefotaxim, cefixim, cefpodoxim,

- Cephalosporin C: phân lập từ Cephalosporium acremonium

Cephalosporins COOH Cephamycin COOH

Danh pháp khung

Danh pháp khung

PP2: B¸n tổng hợp từ penicillin

Phân loại cephalosporin

III + +++(Pseu) + +++

IV + +++(Pseu) +/- ++++

I Cephalothin (Na), cephalexin, cephapirin,

Tính chất lý học

Tính chất hóa học

Tính chất hóa học

Tính chất hóa học

Tính chất hóa học

Cephamycin > Cephalosporin > penicillin

Tính chất hóa học

Tính chất hóa học

• Là trung tâm thế ái nhân:

- Không bền với nhiều beta lactamase.

• Đồng phân Z (cis) tác dụng tốt hơn. COONa

• Kháng beta-lactamase. Uống ít hấp thu nên chỉ

• Thuốc có hệ thống nhân dị vòng à liên kết protein

• Nhóm NMTT ở nhánh à mức độ độc tính trên thận

Kháng sinh carbapenem

Danh pháp khung

§ Kháng lactamase tốt (do 6-hydroxyethyl)

- Dễ bị DHP-1 ở thận phá - Có 4-CH3: không bị DHP-1

Bộ môn Hóa Dược