PCOS’TA OVULASYON

İNDÜKSİYONU
Dr.Emre Bayram
Anovulatuar İnfertilite

 WHO sınıf 1: Hipogonadotropik hipogonadal anovulasyon (hipotalamik anovulasyon)

 WHO sınıf 2: Normogonadotropik normogonadal anovulasyon (PCOS)
 WHO sınıf 3: Hipergonadotropik hipogonadal anovulasyon (Primer overyan yetmezlik)
GİRİŞ

 Genel popülasyonda PCOS: %5-15 (Bozdag et al. , 2016)

 Rotterdam kriterleri (2003)
 Son zamanlarda ultrasonografide her overdeki antral follikül sayısı ve AMH değerleri
önem kazanmıştır (Dewailly et al., 2014)
 GnRH pulsatilitesinde fazlalıkLH salınımında artmaLH/FSH oranında artma
 LH: teka hücrelerinde androjen sentezi
 FSH: androjenlerin östrojene aromatizasyonu, follikül olgunlaşması
 İntraovaryen androjen: preantral ve erken antral follikül evrelerinde büyümeyi uyarır,
böylelikler başlangıç follikül seçilimini başlatır. Yüksek androjen seviyeleri sonraki antral
follikül evrelerinde folliküler atreziyi uyarır.
 PCOS’lu kadınlarda: FSH folliküler fazdan biraz daha düşüktürAndrojen
aromatizasyonu yetersizson FSH-bağımlı maturasyonun olmamasıdominant folikül
seçilememesi
 PCOS’ta sentezlenen AMH daha yüksektir.
 AMH: FSH-bağımlı aromataz aktivitesine ters etkir, son folliküler maturasyonu bozar.
 Bu nedenle, PCOS'lu kadınlarda, ultrason taramasında gözlemlendiği gibi çok sayıda
küçük antral folikül bulunur.
 Polikistik over sendromu sıklıkla aşırı kilo / obezite ile ilişkilidir.
 Obeziteinsülin direncihiperinsülinemi
 İnsülin: Teka hücrelerinde androjen sentezini arttırır.
 Yağ dokusunda üretilen leptin: Androjen sentezi üzerinde sinerjistik etki, over fonksiyonu
üzerine direkt etkili
 PCOS’ta ana akım tedavilerde dengenin LH-leptin-insülin bağımlı androjen sentezinden
FSH bağımlı dominant follikül seçilimine kaydırmayı amaçlamaktadır.
Tedavi Öncesi Değerlendirme

 Anamnez-Fizik muayene
 hCG, TSH, PRL, FSH
 17-OH Progesteron
 PCOS’lu obez kadınlar diabet açısından taranmalı ve kilo vermeye teşvik edilmelidir.
 Semen analizi
 Histerosalpingogram?
 Endometrial biyopsi?
 Pelvik USG
 AMH?
Kilo verme ve Hayat tarzı değişiklikleri

 Obeziteİnsülin rezistansıHiperinsülinemiAndrojen baskınlığı artar

 Kilo vermeinsülin rezistansı azalırHiperinsülinemi azalır.
 Fiziksel aktiviteİnsülin duyarlılığı artar.
 17 çalışma, 533 hasta,
 Hipokalorik bir diyetin, anovulatuar PKOS'lu obez kadınlarda yumurtlama üzerindeki etkisi,
 Kilo kaybından sonra sporadik yumurtlamanın meydana geldiği ve bazı hastalarda düzenli yumurtlamaların
olduğu sonucuna varıldı
 Kiloda düzenli azalma>Toplam kilo kaybı
 Bariatrik cerrahi
İnozitol

 Hücre içi sinyal molekülü,

 Miyo-inositolglikoz alımını ve FSH aktivitesini arttırır,
 d-chiro-inositolyumurtalıktaki insülinle uyarılan androjen sentezini iyileştirir
 Myo-inositol 2 g ve kiro-inositol 0,6 g, her ikisi de günde iki kez alınır ve tedavi süresinin
2 ila 6 ay arasında olduğu bildirilir.
Metformin

 Plazma insülin, C-peptid ve proinsulin benzeri moleküllerin açlık düzeylerini düşürür,

 İnsülinin reseptörüne bağlanmasını arttırır,
 Hepatik glikoz üretimini azaltır,
 İn vitro ortamda teka hücrelerinden androjen sentezini azaltır.
 Dozlar, günde 1500-2500 mg, 2 veya 3 doza bölünmüştür.
Metformin

 Gastrointestinal yan etkiler!!

 Aynı zamanda pcos’lu hastalarda IVF’te kontrollü over stimulasyonunda OHSS riskini
azaltır.
 Tek başına veya klomifen sitrat ile kombinasyon halinde verildiğinde canlı doğum
oranlarını iyileştirdiği görülmemektedir
Selektif Östrojen Reseptör Modülatörleri

 Zu-klomifen, En-klomifen.
 Östrojen reseptörlerini hipotalamus ve hipofiz seviyesinde
bloke etmek, ön hipofizden gonadotropin çıkışının
artmasına neden olur, böylece foliküllerin nihai
olgunlaşmasını uyarır.
Klomifen Sitrat

 Döngünün 5. gününde başlanır.

 Başlangıç dozu: 50 mg
 İlk döngü başarısız100 mg (Maksimum doz: 150 mg)
 Ovulasyon +Aynı doz 4-6 döngü uygulanır.
 LH piki: son dozdan 5-12 gün sonra
 Son dozdan 5 gün sonra, bir hafta boyunca her gün koit önerilir.
Takip

 İdrarda LH pikinin tayini,

 Bazal vücut sıcaklığı
 Midluteal progesteron (>3 ng/mL)
 Luteal fazın yeterliliğini göstermek için endometrial biyopsi önerilmez.
 Seri transvajinal ultrasonografi (follikül büyümesi, ardından kollapsı)
Selektif Östrojen Reseptör Modülatörleri

 Çoğul gebelik spontan konsepsiyondan 10 kat daha fazladır (ikiz gebelik %7-9)(Ultrason
ile multifolliküler gelişimin tespit edilmesi!!)
 Ektopik gebelik olasılığı artmaz.
 OHSS<%1
 Endometriumda antiöstrojenik etki?? (implantasyona etkisi?)
 Yan etki: Sıcak basması, bulanık görme…
Selektif Östrojen Reseptör Modülatörleri

 Tamoksifen
 Ovulasyon ve gebelik oranları CC ile benzer.
 Endometrium üzerine anti östrojenik etkisi bulunmamakta (CC’a göre avantaj?)
 Günlük 20-40 mg, CC ile aynı şekilde uygulanabilir.
Aromataz İnhibitörleri

 ANDROJEN ÖSTROJEN
 ÖSTROJEN HİPTALAMİK/HİPOFİZER NEGATİF FEED-BACK
 Letrozol
 Hamilelik oranı %20-27 olacak şekilde döngü başına %70-84’lük ovulasyon olasılığı
(Holzer et al., 2006)
Letrozol

 Adetin 3-7. günü arası,

 Başlangıç dozu: 2.5 mg/gün
 Eğer ovulasyon gerçekleşmiş fakat gebelik gerçekleşmemişse diğer döngülerde de aynı
doz kullanılır.
 Eğer ovulasyon da gerçekleşmemişse 5 mg/gün’e çıkılır (maksimum doz 7.5 mg/gün)
Letrozol vs. Klomifen Sitrat

 Yüksek monofolliküler gelişim oranı (Çoğul gebelik riskini azaltır)

 Daha düşük yarıömür (48 saat vs. 2 hafta)Teratojenite riski daha düşük.
 Endometrium üzerinde antiöstrojenik yan etkisi yok.
 Düşük doz serum östrojen seviyesi (Gonadotoksik tedavi öncesi ovulasyon indüksiyonu
yapılan meme ca hastaları ve IVF’e girecek endometriozis hastaları açısından avantaj)
 Ovulasyon, gebelik ve canlı doğum oranları: Letrozol>CC
Gonadotropin stimulasyonu

 Endikasyon:
 Kilo vermek, klomifen ve letrozolün işe yaramadığı PCOS’lu hastalar
 Hipopituitarizmli hipogonadotropik anovulatuar kadınlar
 Pulsatil gonadotropin salgılatıcı hormon (GnRH) tedavisine erişimi olmayan hipotalamik
amenore (HA) olan kadınlar
 rhFSH ve üriner kaynaklı gonadotropinler için klinik gebelik ve canlı doğum oranları arasında fark yoktur.
 hMG preparatları ile idrar FSH-P arasında da fark yoktur.
 rhFSH ve idrardan türetilen gonadotropinler arasında yumurtalık hiperstimülasyon sendromu (OHSS)
oranları arasında fark yoktu.
 Tüm sonuçlara ilişkin kanıtlar çok düşük kalitededir.
Gonadotropin Stimulasyonu

 Protokoller
 Geleneksel gonadotropin protokolü: 150 IU/gün doz ile başlanır. (%36 çoğul gebelik, %14 OHSS)
 Düşük doz, step-up protokol: PCOS’ta tercih edilir. FSH'nin başlangıç subkutan veya intramüsküler
dozu günde 37.5 ila 75 uluslararası birim. 14 gün sonra yanıt gelişmediği görülürse doz arttırılır. Doz
artımı haftalık 37.5 IU, maksimum doz 225 IU/gün (doz artım intervalleri net tanımlanmamıştır)
 Düşük doz, step-down protokol: Spontan veya progesteron-indüklenmiş kanama 150 IU/gün FSH
10 mm dominant follikül 112,5 IU/gün FSH3 gün sonra 75 IU/günhCG tetiklemesine kadar
devam eder.
 Ovulatuar tetikleme:
 250 mcg r-hCG veya 5.000-10.000 ünite u-hCG
 Rekombinant LH
Takip

 Transavajinal USGFoliküler çap ölçümü

 Geç folliküler fazda
 2-3 günde bir
 Orta büyüklükteki follikülleri tanımlama önemlidir.
 En az bir matür follikül görünmesi durumunda hCG uygulanır.
 Follikül çapı 18 mm ve/veya serum E2 konsantrasyonu 200 pg/mL
 15 mm'den büyük üç veya daha fazla folikül varsa,
 stimülasyon durdurulmalı,
 hCG verilmemeli
 bariyer kontraseptif
 Serum E2
 Serum progesteron
Cerrahi

 Eskiden ilk tedavi seçeneği

 Overyan kama rezeksiyonuUzun vadede olumlu sonuçlar (Lunde et al, 2001)
 Laparoskopik overyan diatermi (Gjønnaess et al., 1994)
Cerrahi

• LOD'nin CC'ye dirençli

PCOS'taki diğer tedavi
seçenekleri kadar etkili olduğu,
• Daha kost-effektif,
• Düşük çoğul gebelik ve OHSS
riski.
Cerrahi

 PKOS’ta over cerrahisinin etkisi tam olarak anlaşılamamıştır.

 Testosteron, androstenedion, östradiol ve LH seviyelerinde azalma,
 FSH’ta artma (östradiol’ün negatif geri-beslemesinde azalmaya bağlı)
 AMH düzeylerinde azalma (over hasarı?, hormonal disfonksiyonun düzelmesi?)
In Vitro Fertilizasyon

 Tedaviye dirençli PCOS ile ilişkili infertilite,

 PKOS+tubal faktör infertilitesi veya önemli ölçüde düşük sperm kalitesi ile kombinasyon
 OHSS riski!!
In Vitro Fertilizasyon
 GnRH agonist (uzun) protokolü:
 Leuprolid asetat 05-1 mg subkutan
 Down regülasyon: Serum E2<30 pg/mL
 Down regülasyon sağlandıktan sonra hMG ve/veya FSH ile follikül gelişimi uyarılır.
 Agonist etkiyi baskılamak için IVF siklusu öncesi KOK kullanılabilir.
 GnRH agonist flare protokolü:
 Stimulasyona yanıtı az olan hastalarda
 GnRH agonisti ve ovaryen stimulasyon aynı anda verilir.
 GnRH antagonist (kısa) protokol:
 Kısa sürede hipofiz desensitizasyonuna neden olur
SONUÇ

 Tedavinin amacı: Monofolliküler

gelişimOvulasyon
 PCOS’ta BMI’dan bağımsız letrozol, klomifen
sitrattan önce ilk seçenektir.
 PCOS’lu obez kadınlarda ovulatuar siklusların
geri kazanımı için ilk seçenek diyet ve yaşam tarzı
değişiklikleridir.
SONUÇ

 PCOS'lu kadınlarda oral ovulasyon indüksiyon

ajanları başarısız olursa, gonadotropin tedavisine
başlanmalıdır (FSH).
 Çoğul gebelik ve OHSS’den kaçınmak için folikül
sayısına sıkı dikkat gösterilmelidir.