Thẩm định quy trình sản xuất

các thuốc nước vô trùng

 Thẩm định quy trình sản xuất
• Thẩm định quy trình là các bằng chứng được lập
thành hồ sơ đưa ra sự đảm bảo ở mức độ cao
rằng một quy trình có thể sẽ cho ra một sản
phẩm đồng đều đáp ứng các tiêu chuẩn và đặc
tính chất lượng xác định của nó.
• Sản phẩm mới <==> lô thử nghiệm, phát triển
công thức
• Sản phẩm chuyển giao <==> sản phẩm được sản
xuất tại nơi gửi
• Sản phẩm thẩm định lại <==> Các sản phẩm ban
đầu trước khi đưa ra thẩm định lại
 Thẩm định quy trình sản xuất
• Thẩm định quy trình sản xuất
• Loại hình thẩm định
 Thẩm đinh tiên lượng
 Thực hiện trước khi đưa sản phẩm ra ngoài thị trường
 Thẩm định đồng thời
 Dựa trên những thông tin được tạo ra trong quá trình thực
hiện quy trình này
 Thẩm định hồi cứu (không nên dùng cho sản phẩm vô
trùng)
 Dựa trên một đánh giá toàn diện tất cả các dữ liệu lịch
sử để đưa ra bằng chứng cần thiết bằng hồ sơ rằng quy
trình đang hoạt động theo đúng như dự kiến
 Nhìn chung yêu cầu dữ liệu từ 10 – 30 lô
 Chỉ sử dụng dữ liệu từ những lô được sản xuất từ cùng
một quy trình tương tự
 Thẩm định sản phẩm vô trùng
• Các sản phẩm tiệt trùng ở công đoạn cuối
Hoạt động mà trong đó sản phẩm được tiệt trùng
bằng nồi hấp riêng sau khi đã được đóng vào bao
bì đã được tiệt trùng và được đóng kín ở khu vực
pha chế quan trọng
• Pha chế vô trùng
Hoạt động mà trong đó sản phẩm được tiệt trùng
bằng lọc riêng có kính cỡ 0,22micromet hoạc nhỏ
hơn, sau đó đóng vào bao bì đã được tiệt trùng
và được đóng kín ở khu vực pha chế quan trọng
 Thẩm định sản phẩm vô trùng
• Các sản phẩm tiệt trùng ở công đoạn cuối
Hoạt động mà trong đó sản phẩm được tiệt trùng
bằng nồi hấp riêng sau khi đã được đóng vào bao
bì đã được tiệt trùng và được đóng kín ở khu vực
pha chế quan trọng
• Pha chế vô trùng
Hoạt động mà trong đó sản phẩm được tiệt trùng
bằng lọc riêng có kính cỡ 0,22micromet hoạc nhỏ
hơn, sau đó đóng vào bao bì đã được tiệt trùng
và được đóng kín ở khu vực pha chế quan trọng
Thẩm định sản phẩm vô trùng
Đội thẩm định: Sản xuất, QC, QA, Kỹ sư, kế hoạch
Chuẩn bị đề cương thẩm định
Đánh giá tình trạng hiệu chuẩn và bảo trì thiết bị
Thực hiện đánh giá các thiết bị và hệ thống
Xác minh kiểm soát thay đổi
Lịch trình các hoạt động thẩm định
Đào tạo nhân viên trong sản xuất
Tiến hành nghiên cứu thẩm định
Giám sát các bước quan trọng trong quá trình sản xuất
 Đảm bảo rằng các tiêu chuẩn thử nghiệm đã được
phê duyệt đang được sử dụng
Đánh giá tất cả các kết quả kiểm tra,
Chuẩn bị báo cáo thẩm định
Thẩm định sản phẩm vô trùng
Yêu cầu trước khi thẩm định:
 bảo trì dự phòng cho thiết bị và tiện ích
 hiệu chuẩn các thiết bị
 Thẩm định vệ sinh
Đánh giá thiết bị & Hệ thống
Nguyên liệu ban đầu / thành phần /phương pháp Kiểm tra
Thuyết minh Quy trình
Kiểm soát thay đổi
Đào tạo người vận hành
Đối với quy trình sản xuất, tất cả đều phải được chứng minh
phù hợp và đáng tin cậy trước khi quy trình có thể được
thẩm định
Thẩm định sản phẩm vô trùng
Thuyết minh quy trình:
 Xác định bước quan trọng của quy trình và thông
số quy trình trộn
Để xác định khoảng thời gian lưu giữ thích hợp
Để xác nhận các thử nghiệm phân tích sẽ phải
được thực hiện
Xác định các thông số tối ưu một cách tổng thể
trong suốt quá trình liên tục đóng ống để sản xuất
ra thành phẩm (ống tiêm đã đóng thuốc) đáp ứng
các tiêu chuẩn kỹ thuật đã được thiết lập.
 Để đảm bảo rằng các sản phẩm vô trùng sau khi
tiệt trùng
Thẩm định sản phẩm vô trùng
Đề cương thẩm định: Một tài liệu mô tả
các hoạt động sẽ được tiến hành trong quá
trình thẩm định, kể cả tiêu chí đạt, để duyệt
một quy trình sản xuất – hoặc một phần của
nó – cho đưa vào sử dụng thường xuyên
Thẩm định sản phẩm vô trùng
Đề cương thẩm định cần có
Tiêu đề trang, xét / phê duyệt trang
Mục đích và Tổng quan
Danh mục thiết bị
Danh sách các thành phần có trong công thức
 Danh sách các thiết bị và hệ thống đã được đánh giá
Sơ đồ dòng chảy và mô tả quá trình
Thông số thiết bị quan trọng trong quy trình
 Kế hoạch lấy mẫu trong quá trình thẩm định/ yêu cầu thử
nghiệm
Tiêu chuẩn chấp nhận
Yêu cầu độ ổn định
Quy trình thẩm định bất kỳ sai lệch xảy ra trong quá trình xác
nhận
Kết luận
Thẩm định quy trình sản xuất thuốc vô trùng
 Thông số các thiết bị quan trọng trong quá trình sản
xuất:
 Tốc độ trộn
 Thời gian trộn
 Thời gian xả khí
 Loại và kích thước của bộ lọc
 Thời gian lọc và áp suất sử dụng
 Tốc độ Đóng thuốc
 Nhiệt độ và thời gian cho tiệt trùng công đoạn cuối
• Công đoạn Sản xuất quan trọng:
 Công đoạn hòa tan
 Công đoạn điều chỉnh pH
 Công đoạn trộn cuối cùng
 Công đoạn lọc
 Công đoạn đóng thuốc
 Công đoạn tiệt trùng ở công đoạn cuối
 Công đoạn kiểm tra độ kín
Thẩm định quy trình sản xuất thuốc vô trùng

Xử lý thông số
quan trọng:
 Tốcđộ Trộn
Thời gian trộn
Thời gian rửa
 pH
Thẩm định quy trình sản xuất
thuốc vô trùng
Hòa tan các hoạt chất

Điều chỉnh pH

Trộn lần cuối

Lọc

Đóng ống

Tiệt trùng
Thẩm định quy trình sản xuất thuốc vô trùng

Hòa tan các hoạt chất Dung dịch phải

trong

Điều chỉnh pH Tiêu chuẩn pH

pH, cảm quan, hàm lượng, mức

Trộn lần cuối độ nhiễm vi sinh vật, thời gian
được phép biệt trữ tối đa

Tính toàn vẹn của màng lọc, độ

Lọc
vô trùng, pH, thời gian được
phép biệt trữ tối đa
Thẩm định quy trình sản xuất thuốc vô trùng
• Tiêu chuẩn chấp nhận
Cảm quan, mức độ
Đóng thuốc tiêm nhiễm vi sinh vật

Tiệt trùng Độ vô trùng, nội độc

tố, pH, hàm lượng

Số đơn vị sản phẩm

Kiểm tra độ kín
được KT độ kín

Số đơn vị sản phẩm

Kiểm tra độ trong bằng mắt
bị loại bỏ
Thẩm định quy trình sản xuất thuốc vô trùng
Kiểm tra sản phẩm
 Thẩm định các phương pháp thử nghiệm đối với bán
thành phẩm và thành phẩm phải dựa trên tiêu chuẩn
thử nghiệm đưa ra các chỉ tiêu và tiêu chuẩn kiểm tra
trong quá trình
 Đặc trưng liên quan đến việc lấy mẫu không thường
lệ / thử nghiệm trong suốt toàn bộ quá trình, đặc biệt
chú trọng thông số quan trọng quá trình.
 Các thử nghiệm QC đưa ra để xuất xưởng phải được
thực hiện trên một mẫu thông thường. Các mẫu này
cần được thực hiện riêng rẽ với các mẫu thẩm định.
Thẩm định quy trình sản xuất thuốc vô trùng

 Lô thẩm định:
 Sản phẩm mới, chuyển giao sản phẩm, thẩm định
tiên lượng
 Quy trình sản xuất, Công thức, thiết bị và kích cỡ lô
phải được cố định trong các thử nghiệm thẩm định.
 Kích cỡ lô nên có cùng kích cỡ lô sản xuất thương
mại
 Kích cỡ lô phải được cố định khi sản xuất.
 Rất nhiều mẻ khác nhau của các thành phần hoạt
chất nhưng cùng một nhà sản xuất phải sử dụng
trong các thử nghiệm thẩm định
Thẩm định quy trình sản xuất thuốc vô trùng
• Thẩm định bán thành phẩm: lẫy mẫu
bán thành phẩm và kiểm tra
 Mẫu có thể được lấy
 Thu thập trong quá trình chuyển sản phẩm
 Sử dụng một thiết bị lấy mẫu
 Lấy ít nhất 2 mẫu ở các vị trí trên cùng,
giữa , cuối
 Phải thực hiện kiểm tra các mẫu riêng rẽ và
kết quả phải đạt tiêu chuẩn kiểm nghiệm
Thẩm định quy trình sản xuất thuốc vô trùng
Đánh giá thời gian tối đa được lưu giữ bán
thành phẩm
 Khoảng thời gian tối đa bán thành phẩm được lưu giữ
trước khi lọc, đóng thuốc và/ hoặc tiệt trùng
 Thời gian sẽ được tính sau khi hoàn thành bước trộn cuối
cùng cho đến chuyển giao cho việc lọc, lọc hoàn thành
cho đến khi bắt đầu đóng thuốc và / hoặc công đoạn đóng
thuốc hoàn tất cho đến khi bắt đầu khử trùng
 cần được lưu giữ cho khoảng thời gian thực tế tối đa cho
một cỡ lô đầy đủ trước khi lọc, đóng và /hoặc tiệt trùng
 Nếu không đủ thông tin hỗ trợ / hoặc thực hiện việc đánh
giá. Khoảng thời gian đánh giá sẽ là 24 h
 Việc đánh giá thời gian tối đa lưu giữ bán thành phẩm phải
tương tự điều kiện bảo quản thực tế
Thẩm định quy trình sản xuất thuốc vô trùng
• Kiểm tra thành phẩm sau khi được tiệt
trùng
 Kiểm tra thể tích đóng.
 Kiểm tra độ vô trùng của thuốc: mẫu thuốc
phải đại diện cho các vòi đóng thuốc .
 Kiểm tra bàng mắt : Cảm quan, màu sắc
 Các phép kiểm tra khác
Định lượng, pH, Chất gây sốt hoặc nội độc
tố
Thẩm định quy trình sản xuất thuốc vô trùng

• Báo cáo thẩm định

 Đội thẩm định phải chuẩn bị báo cáo
 QA phải xem xét và phê duyệt báo cáo.
 Thông báo bằng văn bản đối với việc thẩm định
quy trình đã thực hiện đầy đủ và thành công
hoặc việcthẩm định quy trình không thành công
cho lãnh đạo cấp cao của công ty.
 Trường hợp không thành công, phải tiến hành
điều tra đầy đủ và phải có hồ sơ ghi chép đầy đủ
trước khi lặp lại nghiên cứu thẩm định.
Thẩm định quy trình sản xuất thuốc vô trùng
 Thay đổi và thẩm định lại
• những việc sau đây thay đổi có thể cần thẩm
định lại
 Thay đổi thành phần công thức
 Nguồn nguyên liệu ban đầu
 Quy trình sản xuất
 Địa chỉ sản xuất
 Thiết bị
 Kích cỡ lô
 Tiêu chuẩn kiểm tra
Thẩm định quy trình sản xuất thuốc vô trùng

• Thay đổi
 Thay đổi nhỏ: nhưng thay đổi không làm ảnh
hưởng đến công thức bào chế
 Thay đổi trung gian: Nhưng thay đổi có thể có
ảnh hưởng đáng kể đến công thức bào chế
 Thay đổi lớn: Nhưng thay đổi có thể có tác
động đáng kể đến công thức bào chế
Thẩm định quy trình sản xuất thuốc vô trùng
 Những thay đổi điển hình cần phải thẩm định lại :
• thay đổi về nguyên liệu ban đầu (bao gồm thay đổi tính
chất vật lý như mật độ, độ nhớt hay sự phân bố kích
thước tiểu phân có thể ảnh hưởng đến quy trình hay
sản phẩm);
• thay đổi nhà sản xuất nguyên liệu ban đầu;
• chuyển giao quy trình đến một địa điểm khác (bao gồm
thay đổi cơ sở nhà xưởng và lắp đặt gây ảnh hưởng
đến quy trình);
• thay đổi vật liệu đóng gói sơ cấp (ví dụ thay plastic
bằng thuỷ tinh);
• thay đổi quy trình sản xuất (ví dụ thời gian trộn hay
nhiệt độ );
Thẩm định quy trình sản xuất thuốc vô trùng
• Những thay đổi thay đổi máy móc (ví dụ thêm hệ thống
phát hiện tự động, lắp đặt máy mới, cải biến lớn đối với
máy móc hoặc dụng cụ và các bộ phận);
• thay đổi khu vực sản xuất và hệ thống phụ trợ (ví dụ bố
trí lại khu vực, hoặc phương pháp xử lý nước mới);
• xuất hiện xu hướng chất lượng bất lợi;
• xuất hiện các phát hiện mới dựa trên kiến thức thời sự,
ví dụ công nghệ mới.
• thay đổi hệ thống hỗ trợ.
 Thẩm định quy trình sản xuất thuốc vô trùng
• Kết luận:
 Đề cương thẩm định xác định các thông số quy
trình quan trọng được đánh giá và xác định
trước các tiêu chí chấp nhận
 Quy trình phải được theo dõi tiếp tục và việc
kiểm soát thay đổi sử dụng để xác định nhu cầu
cho việc thẩm định lại quy trình sản xuất
 Sản xuất và bảo đảm chất lượng phải xem xét
và phê duyệt kết quả thẩm định
 Sản phẩm phải được lưu giữ tới khi việc thẩm
định có được sự phê chuẩn
Thẩm định quy trình sản xuất thuốc vô trùng
• Thẩm định lại theo định kỳ:
 Thực hiện thường xuyên bao gồm cả việc mô phỏng
quy trình sản xuất bằng cách sử dụng môi trường dinh
dưỡng
 Giám sát môi trường, quy trình khử trùng, Vệ sinh
thiết bị và tiệt trùng (bao gồm cả bao bì đựng thuốc và
hệ thống kín)
 Bảo dưỡng thường xuyên các thiết bị và đánh giá lại
các thiết bị vd như các nồi hấp, tủ sấy, hệ thống
HVAC (làm nóng, thông gió và hệ thống điều hòa) hệ
thống nước,.
 Thử tính toàn vẹn của bộ lọc sản phẩm, độ kín của
bao bì, mức độ kín của hệ thống kín và các van thông
khí
 Tái thẩm định sau khi có thay đổi
 Thẩm định quy trình sản xuất
thuốc vô trùng
• Thẩm định QTSX dùng thử nghiệm mô phỏng
quy trình sản xuất bằng cách sử dụng môi
trường dinh dưỡng (nêu ở phần thẩm định
pha chế vô trùng)
Thank You