BAN HỌC TẬP DCQ2017

BHT DCQ2017

MỤC LỤC

1. QUẢN LÝ CHẤT LƯỢNG TRONG SẢN XUẤT THUỐC 3

2. NHÂN SỰ 7

3. HỒ SƠ TÀI LIỆU TRONG HOẠT ĐỘNG SX DƯỢC PHẨM 14

4. NHÀ XƯỞNG 19

5. CÔNG NGHỆ NGHIỀN 30

6. CÔNG NGHỆ RÂY 41

7. CÔNG NGHỆ KHUẤY TRỘN 43

8. CÔNG NGHỆ SẤY 58

9. CÔNG NGHỆ SẢN XUẤT THUỐC VIÊN NÉN 68

10. CÔNG NGHỆ SẢN XUẤT THUỐC VIÊN BAO 90

11. CÔNG NGHỆ SẢN XUẤT THUỐC VIÊN NANG 107

12. CÔNG NGHỆ SẢN XUẤT THUỐC TIÊM BỘT 118

2
BHT DCQ2017

QUẢN LÝ CHẤT LƯỢNG TRONG SẢN

XUẤT THUỐC
1. CHẤT LƯỢNG THUỐC
˗ Nhà sản xuất (SX) phải chịu trách nhiệm về
chất lượng sản phẩm (SP), đảm bảo chất
lượng SP phù hợp với mục đích sử dụng,
theo đúng qui định trong giấy phép lưu hành.
“ Không được đặt bệnh nhân trước nguy cơ
phải SD thuốc thiếu an toàn, kém chất lượng
và kém hiệu quả.”

˗ Bản tiêu chuẩn chất lượng không thể hiện đầy đủ tính hiệu quả và tính an toàn của
dược phầm
˗ Kiểm nghiệm chỉ mang tính đại diện, xác nhận chất lượng của SP chứ không kiểm
soát đủ thuộc tính của cả lô
 Chất lượng phải xây dựng từ quá trình SX (làm cho tất cả các SP trong cùng lô
đạt độ đồng đều, giới hạn vô trùng,… và nhiều tiêu chí khác) chứ không phải từ
kiểm nghiệm. “Phải kiểm soát chặt chẽ quá trình SX thuốc mới hòng tạo nên thuốc
có chất lượng, kiểm nghiệm chỉ xác định chất lượng vốn có của SP chứ không làm
nó tăng lên hay giảm đi”.
• Ví dụ: Nang Paracetamol trong DĐVN không có giới hạn vô trùng vì nó không
mang tính đại diện => Trong quá trình SX phải áp dụng các biện pháp đảm bảo
SP không nhiễm VK tới mức có hại: nhà xưởng phải sạch, thiết bị được vệ sinh
sạch sẽ, người tham gia SX phải mặc đồ đúng qui định tiệt trùng,….
˗ Để đảm bảo chất lượng thuốc phải đảm bảo Chất lượng thiết kế, Chất lượng SX.

3
BHT DCQ2017

2. QUẢN LÝ CHẤT LƯỢNG: LÀ CÁC HOẠT ĐỘNG CÓ PHỐI HỢP

ĐỂ ĐỊNH HƯỚNG VÀ KIỂM SOÁT CHẤT LƯỢNG CỦA CÔNG TY.

2.1 LẬP CHÍNH SÁCH VÀ MỤC TIÊU CHẤT LƯỢNG

˗ Là dự định và định hướng tổng thể của một công ty về vấn đề chất lượng, được xác
định bằng văn bản và được người lãnh đạo cao nhất của công ty tuyên bố và chấp
nhận => Cam kết về chất lượng.

2.2 HOẠCH ĐỊNH CHẤT LƯỢNG

2.3 KIỂM SOÁT CHẤT LƯỢNG

2.4 ĐẢM BẢO VÀ CẢI TIẾN CHẤT LƯỢNG

˗ Gồm toàn bộ các vấn đề riêng lẻ hay tổng hợp ảnh
hưởng đến chất lượng của SP; tổng thể các kế hoạch bao
gồm cả GMP nhằm mục tiêu đảm bảo SP đạt yêu cầu để
SD và tiến hành theo trình tự để đảm bảo dược phẩm
phù hợp với công dụng của nó.
˗ Đảm bảo chất lượng (Quality Assurance – QA) bao
gồm: Product design, Product development, Quality
Control (QC), Good Manufacturing Practice (GMP). “Nó được ví như 1 cây cầu nối
liền từ lúc phát triển tới SD SP qua nhiều vấn đề như: nhà xưởng, thiết bị, quá trình
SX, nhân sự, huấn luyện nhân sư, đóng gói, lưu trữ,…”.
˗ Đây là trách nhiệm của không chỉ nhà quản lý cao cấp của doanh nghiệp mà còn cần
sự tham gia và cam kết của nhân viên nhiều phòng ban ở mọi cấp trong công ty kể
cả nhà cung cấp và phân phối cho công ty.
˗ Kiểm tra chất lượng (QC):
• Liên quan tới việc lấy mẫu thử nghiệm, XD tiêu chuẩn, thiết lập hồ sơ liên quan
tới việc xuất lô nhằm đảm bảo các thử nghiệm cần thiết đã được thực hiện.

4
BHT DCQ2017

• Tham gia vào hoạt động kiểm soát quá trình (IPC) => Kết luận ĐẠT hay
KHÔNG ĐẠT nhờ vào các kĩ thuật kiểm nghiệm. “Mỗi giai đoạn đều phải được
nhân viên kiểm soát đảm bảo đạt chất lượng mới được qua giai đoạn kế tiếp”.
=> Một lô thuốc đạt tiêu chuẩn kiểm nghiệm còn phải xem xét chất lượng của
qui trình sản xuất mới quyết định có xuất ra thị trường hay không.
˗ GMP (Mỹ - cGMP):
• GMP là toàn bộ những khuyến nghị cần thực hiện cho phép đảm bảo chất lượng
thuốc được sản xuất trong điều kiện tốt nhất
• GMP là một phần của đảm bảo chất lượng, giúp đảm bảo rằng sản phẩm được
sản xuất một cách đồng nhất và được kiểm soát theo đúng các tiêu chuẩn chất
lượng phù hợp với mục đích sử dụng của chúng cũng như theo đúng các quy
định của giấy phép lưu hành.
• Các nguyên tắc trong GMP trước hết hướng tới loại bỏ các nguy cơ dễ xảy ra
trong sản xuất dược phẩm:
o Nhiễm và nhiễm chéo: Nhiễm chéo là việc nhiễm của hoạt chất, tá dược,…
của này qua SP khác.
o Nhầm lẫn và lẫn lộn.
• GMP không chỉ áp dụng cho dược phẩm mà áp dụng cho tất cả các SP liên quan
tới sức khỏe. Không phải thuốc đạt GMP mà hệ thống, nhà máy SX đạt GMP.
Nhà máy đạt GMP sẽ cho ra các thuốc có chất lượng ổn định chứ không phải
cho thuốc có chất lượng cao
• GMP-PICs: GMP của Công ước về hợp tác thanh tra dược phẩm. Phải đảm bảo
thêm GMP-PICs vì GMP WHO là một GMP ít nghiêm ngặt, được XD trên nên
tảng KT chung của tất cả các nước, được cấp bởi nước sở tại => Mức độ không
đồng đều giữa các quốc gia
 Hình thành GMP-PICs để: Công nhận các thanh tra viên GMP; Trao đổi kết quả
thanh tra GMP; Huấn luyện thanh tra viên GMP; Tăng cường hợp tác quốc tế về

5
BHT DCQ2017

GMP. Tất cả đều do phái đoàn chung của PICs công nhận chứ không phải do
nước sở tại
˗ Mối quan hệ giữa QA, QC và GMP:

˗ ISO: Đọc thêm

6
BHT DCQ2017

NHÂN SỰ
- Chất lượng của sản phẩm phụ thuộc chất lượng người sản xuất ra nó → Nhân sự
phải có chất lượng, thông qua việc đào tạo kỹ năng, kiến thức và ý thức.
- Person (con người) → Personal (nhân sự): là nhân viên được đào tạo trong một tổ
chức nhất định nào đó, tuân theo một quy cách nào đó.
- Trong sản xuất dược phẩm, con người là tác nhân mang mầm nhiễm → Nhân sự
cần biết khuyết điểm để khắc phục.

1. SƠ ĐỒ TỔ CHỨC NHÂN SỰ:

- Không bao giờ có sự kiêm nhiệm giữa GĐ chất lượng và GĐ sản xuất để kiểm tra lẫn
nhau.
- Cần có sơ đồ tổ chức rất rõ ràng. Mỗi người chỉ chịu sự quản lý và phục tùng một
người.

7
BHT DCQ2017

- Sơ đồ tổ chức cần phải đảm bảo người làm phải có người kiểm tra → Người thực
thi và người kiểm tra không nên có chung một sếp.

2. NGUYÊN TẮC
- Nhân sự là nhân tố chính trong việc thiết lập và duy trì hệ thống đảm bảo chất
lượng, sản xuất và kiểm tra chất lượng.
- Cần có đủ nhân viên có chất lượng để thực hiện các công việc liên quan đến
SX thuốc.

• Có kiến thức chuyên môn.

• Có tất cả kỹ năng hỗ trợ cho công việc.

- Trách nhiệm của mỗi cá nhân phải được xác định rõ và được hiểu rõ bởi các cá
nhân khác có liên quan: Được ghi rõ trong bảng mô tả công việc.

3. YÊU CẦU NHÂN SỰ

- Đủ số lượng
- Chất lượng:

• Có chuyên môn phù hợp với công việc

• Có kinh nghiệm: tùy công việc.
• Trách nhiệm phù hợp, tránh quá tải → ảnh hưởng đến chất lượng.
• Có sức khỏe phù hợp với công việc. VD: Mù màu sẽ ảnh hưởng đến chất
lượng thuốc.

4. TRÁCH NHIỆM – QUYỀN HẠN

- Có phân công trách nhiệm rõ ràng, được mô tả trong bản mô tả công việc.
• Công việc cụ thể
• Trách nhiệm cụ thể

8
BHT DCQ2017

• Quyền hạn cụ thể

- Được giao những quyền hạn nhất định để thực thi trách nhiệm.
- Tránh: việc không người làm và việc nhiều người làm.
- Có sơ đồ tổ chức nhân sự cụ thể

5. NHÂN SỰ CHỦ CHỐT

Là những người có trách nhiệm và quyền hạn cao nhất đối với chất lượng của thuốc.
Bao gồm:

5.1 TRƯỞNG BỘ PHẬN SẢN XUẤT:

- Đảm bảo sản phẩm được sản xuất và bảo quản phù hợp với những tài liệu tương
ứng để đạt được chất lượng cần thiết
- Phê duyệt tài liệu sản xuất, kể cả tài liệu kiểm tra kiểm soát quá trình sản xuất,
và đảm bảo rằng chúng được thực thi nghiêm ngặt;
- Đảm bảo rằng hồ sơ sản xuất được đánh giá và ký bởi người được chỉ định.
- Kiểm tra sự bảo dưỡng nhà xưởng, thiết bị;
- Đảm bảo sự huấn luyện ban đầu và thường xuyên cho những người tham gia
vào sản xuất đã được thực hiện và phù hợp với yêu cầu.

5.2 TRƯỞNG BỘ PHẬN KIỂM TRA CHẤT LƯỢNG.

- Là người xác nhận chất lượng chứ không phải là người tạo ra chất lượng.
- Cử nhân viên tham gia vào bộ phận IPC kiểm tra quá trình sản xuất.
- Phê duyệt chấp nhận hay loại bỏ nguyên liệu, bao bì, sản phẩm trung gian, bán
thành phẩm và thành phẩm theo các tiêu chuẩn đã xác định.
- Đánh giá hồ sơ lô (cùng với người được ủy quyền)
- Đảm bảo rằng tất cả các thử nghiệm cần thiết đã được thực hiện.
- Phê duyệt hướng dẫn lấy mẫu, tiêu chuẩn chất lượng, phương pháp thử và qui
trình liên quan đến kiểm tra chất lượng;
- Phê duyệt và kiểm tra các phân tích theo hợp đồng;

9
BHT DCQ2017

- Kiểm tra sự bảo dưỡng nhà xưởng, thiết bị;

- Đảm bảo rằng các qui trình đã được thẩm định, các thiết bị phân tích đã được
hiệu chuẩn
- Đảm bảo sự huấn luyện ban đầu và thường xuyên cho những người tham gia
vào công tác kiểm nghiệm.

5.3 NGƯỜI ĐƯỢC ỦY QUYỀN.

- Đại đa số trưởng hợp là trưởng phòng đảm bảo chất lượng. Là người có quyền
hạn cao nhất, có quyền kiểm soát hoạt động của bộ phận sản xuất và bộ phận
chất lượng.

• Thực hiện (và tham gia) hệ thống chất lượng

• Giám sát bộ phận kiểm tra chất lượng
• Đánh giá nhà cung cấp
• Tham gia thanh tra, tự thanh tra
- Có quyền ký xuất lô. Yêu cầu xuất lô:
• Các yêu cầu của GMP được tuân thủ
• Kết quả QC đạt yêu cầu
• Quá trình sản xuất được tuân thủ, các sai lệch nếu có được đánh giá thận trọng
• Hồ sơ sản xuất và hồ sơ KTCL đầy đủ → hồ sơ lô phải đầy đủ.
➔ Hồ sơ lô nói lên chất lượng của quy trình sản xuất.

5.4 YÊU CẦU NHÂN SỰ CHỦ CHỐT.

- Có bằng cấp chuyên môn từ cử nhân trở lên. Tuy nhiên có thể có quy định riêng
đặc thù. VD: Trưởng bộ phận sản xuất thường là dược sĩ.
- Nên có kinh nghiệm → Trình độ và kinh nghiệm sẽ giúp cho nhân sự chủ chốt
ra quyết định một cách độc lập, chuyên nghiệp và khoa học trong SX và KTCL.
- Trưởng bộ phận sản xuất và trưởng bộ phần QC nên độc lập ra quyết định, nên
tốt nhất là độc lập về nhân thân.

10
BHT DCQ2017

6. ĐÀO TẠO NHÂN SỰ

Nhân sự cần được đào tạo và có hồ sơ đào tạo.

6.1 NGƯỜI HUẤN LUYỆN.

- Người huấn luyện: đủ tư cách, năng lực, trình độ
• Nội bộ: Ban giám đốc, các trưởng bộ phận chuyên môn.
• Bên ngoài:

6.2 NỘI DUNG HUẤN LUYỆN.

- GMP:
• GMP cơ bản: mọi nhân viên.
• GMP nâng cao: một số nhân viên
- Đào tạo theo chương trình đặc biệt cho một số lĩnh vực đặc biệt:
• Nhân viên làm việc trong khu vực sạch cấp B pha thuốc tiêm trong A.
• Nhân viên làm việc trong khu vực độc tính cao.

6.3 HỒ SƠ HUẤN LUYỆN.

- Lịch sử đào tạo.
- Một số nội dung đào tạo tuy không mở lớp nhưng phải ghi vào hồ sơ đào tạo.
VD: Cách thay đồ, cách rửa tay.
- Mỗi người đều có hồ sơ đào tạo.

7. VỆ SINH CÁ NHÂN CỦA NHÂN SỰ.

7.1 VAI TRÒ CỦA VỆ SINH CÁ NHÂN.

- Đối với nhân viên cần phải mang trang phục bảo hộ đúng quy cách để bảo vệ thuốc.
- Thuốc đưa về phòng QC nếu dư phải bỏ và không đưa về sản xuất vì nhân viên
phòng kiểm nghiệm mang trang phục đúng quy cách để bảo vệ mình (trừ trường hợp
đang kiểm vi sinh). Phòng QC không cần bảo hộ lao động để bảo vệ thuốc.
- Tại bất kỳ khu vực SX nào thì tất cả các nhân viên đều có trang phục giống nhau.

11
BHT DCQ2017

VD: Nhân viên ở khu vực B phải mặc áo liên quần có sấy ở nhiệt độ cao thì cả
người sản xuất thuốc và người vệ sinh khu vực B cũng phải cùng loại trang phục
như nhau.
- Con người là mầm nhiễm:
• Sự bong tróc biểu bì gây nhiễm: hạn chế vận động nặng, chạy nhảy để sinh biểu
bì.
• Bệnh nhiễm trên da, hô hấp, tiêu hóa mang nhiều vi khuẩn hơn: Người có vết
thương hở không tham gia vào khâu sản xuất, nếu tham gia thì tham gia vào
khâu thuốc đã bảo vệ rồi.

7.2 THỰC HÀNH VỆ SINH CÁ NHÂN.

- Khẩu trang: che kín mũi, miệng, thay khẩu trang sau khi ho, hắt hơi hoặc khi
cần thiết. Nên dùng khẩu trang 1 lần
- Tóc: cắt ngắn, gội hàng ngày
- Nón: Trùm kín tóc và phải thay đổi trong những khoảng thời gian nhất định.
- Trang phục:
• Vải không thôi sợi, dệt đủ dày, nên dùng áo liền quần. Trang phục chỉ nên dùng
1 lần.
• Nên có giày chuyên dụng hoặc bao giày.
• Cần có SOP hướng dẫn thay trang phục.
- Không ăn uống, nhai kẹo khi tham gia sản xuất
- Tay, móng tay luôn sạch sẽ
- Rửa tay
- Không dùng tay trần tiếp xúc sản phẩm hoặc thiết bị sẽ tiếp xúc trực tiếp sản phẩm.
- Không mang đồng hồ, nữ trang (kể cả nhẫn cưới).
- Găng tay phải sạch, nguyên vẹn, vừa vặn, chỉ dùng 1 lần.
- Lãnh đạo và người giám sát sản xuất cần làm gương.
- Khách, nhân viên cơ khí... mặc trang phục tương tự nhân viên.
- Khách tham quan và nhân viên chưa được đào tạo:

12
BHT DCQ2017

• TỐT NHẤT không vào khu vực SX và KN.

• Hoặc thông báo trước về: Vệ sinh cá nhân, trang phục, cách hành xử khi đi
tham quan.
• Tháp tùng và kiểm soát chặt chẽ.

13
BHT DCQ2017

HỒ SƠ TÀI LIỆU TRONG SẢN XUẤT

DƯỢC PHẨM
1. VAI TRÒ CỦA HỒ SƠ TÀI LIỆU TRONG SẢN XUẤT DƯỢC
PHẨM.

- Trong xí nghiệp, tất cả mọi việc đều nên có hồ sơ.

- Xác lập tiêu chí cần đạt được, hướng dẫn thực hành, kết quả đã đạt được của

quá trình đảm bảo chất lượng.

- Quản lý quy trình sản xuất bằng hồ sơ và hệ thống các nhãn.

1.1 NGUYÊN TẮC: CÓ 3 NGUYÊN TẮC:

- Viết ra những gì phải làm (từ cái nhỏ nhất như quy trình rửa tay đền quy trình

tháo lắp máy, quy trình sản xuất).

- Làm theo những gì đã viết.

- Ghi hồ sơ (quá trình thực hiện, kết quả)
➔ HỒ SƠ LÔ cho biết tất cả hoạt động liên quan sản xuất, thể hiện chất lượng

của quy trình sản xuất thuốc.

1.2 LÝ DO CẦN CÓ HỒ SƠ.

- Công việc phải làm được xác định rõ và được phê duyệt chính thức.
- Các tiêu chuẩn về sản phẩm, thiết bị, nhà xưởng dịch vụ được xác định rõ → cơ

sở pháp lý để xác định sản phẩm có đạt tiêu chuẩn không.

- Là bằng chứng cho thấy các giai đoạn của qui trình được xác nhận là thực hiện

đủ, đúng trên các loại thiết bị phù hợp.

- Là nguồn tự liệu để điều tra xem xét khi có sự cố về sản phẩm.

14
BHT DCQ2017

- Là cơ sở để xem xét toàn bộ quá trình sản xuất, hiệu chỉnh qui trình.

2. CÁC LOẠI VĂN BẢN HỒ SƠ:

- Cung cấp thông tin để xét duyệt xuất lô, tra cứu khi cần thiết.

2.1 CÁC BẢN TIÊU CHUẨN.

- Xác lập tiêu chuẩn nguyên liệu, bán thành phẩm và thành phẩm.
- Áp dụng: Nguyên liệu ban đầu, nguyên liệu bao bì, sản phẩm trung gian, bán

thành phẩm, thành phẩm.

2.2 TÀI LIỆU SẢN XUẤT

- Qui định các qui trình sản xuất, thử nghiệm.

- Quy trình pha chế gốc: Đầy đủ và chi tiết nhưng không có số lô.
- Bản sao: Có thêm người thực hiện, giờ thực hiện, người kiểm tra, giờ kiểm tra, ký
tên → Hồ sơ lô.

15
BHT DCQ2017

- Hồ sơ lô bao gồm hồ sơ pha chế lô và hô sơ đóng gói lô đưa đến từ khâu cân nguyên
liệu → sản xuất → Dập viên → Ép vĩ → Đóng gói (quy trình đóng gói gốc).

2.3 HƯỚNG DẪN THỰC HIỆN (CÁC SOP).

- Mang tính hướng dẫn cho một công việc cụ thể.

- Trình tự các thao tác cụ thể phải thực hiện cho một công việc.
- Không đặc thù cho 1 loại sản phẩm hay lô cụ thể → SOP KHÔNG phải là một

thành phần của hồ sơ lô.

VD: SOP rửa tay (đơn giản).

- Tất cả mọi người đều phải thực hiện đúng như SOP → đạt được hiệu quả như nhau.
- SOP trên giấy tránh trao đổi với nhau bằng văn nói (tránh tam sao thất bản làm ảnh
hưởng đến hiệu quả).

3. YÊU CẦU GHI TÀI LIỆU:

- Chữ viết dễ đọc, ký tên

- Dùng mực đen hay xanh không tẩy được. Không dùng bút chì, bút xóa.
- Điền đủ các ô trống (hoặc chữ “không áp dụng” – nil → thấy yêu cầu đó nhưng
không làm)
- Ghi lại những sai lệch hay bất thường.
- Đúng việc, đúng số liệu, đúng thời điểm.
VD: Phải ghi đúng số hiện thiện trên bảng điện tử (digital) của thiết bị.
VD: Thời gian hoạt động ghi thời gian bắt và thời gian kết thúc, không được ghi
khoảng thời gian.

4. HỒ SƠ LÔ.

- Tất cả các tài liệu liên quan đến việc sản xuất 1 lô bán thành phẩm, thành phẩm.
- Hồ sơ lô phải được lưu ít nhất một năm (01 năm) sau khi thuốc hết hạn dùng.

16
BHT DCQ2017

- Hồ sơ lô thể hiện lịch sử của mỗi lô sản phẩm, và của những tình huống liên quan
đến chất lượng của sản phẩm cuối cùng.

5. QUY ĐỊNH VỀ CÁC LOẠI NHÃN.

- Các loại nhãn phải rõ ràng, theo format của công ty. Nên dùng các màu để chỉ tình
trạng.
- Tất cả các thành phẩm phải được nhận biết bằng nhãn theo qui cách qui định ở mỗi
quốc gia.

5.1 NHÃN THÀNH PHẨM.

- Tên sản phẩm.

- Thành phần.
- Hướng dẫn sử dụng, khuyến cáo, thận trọng, điều kiện bảo quản.
- Số lô, hạn dùng.

5.2 NHÃN TÌNH TRẠNG.

- Nguyên liệu, sản phẩm trung gian, bán thành phẩm: Biệt trữ, chấp nhận, loại bỏ (chờ
kiểm lại).
• Nhãn biệt trữ (MÀU VÀNG): Nhập khuyên liệu vào chưa được vào kho
liều mà phải dán nhãn biệt trữ. Trong khoảng thời gian biệt trữ đó, phòng QC
sẽ tiến hành kiểm tra.
• Nhãn chấp nhận (MÀU XANH): Nếu bộ phận QC kiểm tra đạt yêu cầu thì
sẽ dán nhãn chấp nhận va chuyển vào kho chính thức.
• Nhãn loại bỏ (hoàn trả) (MÀU ĐỎ): QC kiểm không đạt yêu cầu thì phải

hoàn trả lại nhà sản xuất.

- Phòng sản xuất: sạch (thường là nhãn xanh), bẩn, không được sản xuất
- Thiết bị: sạch, bẩn, không được sử dụng

17
BHT DCQ2017

- Nhãn bán thành phẩm: Sau khi làm cốm xong cho vào ba thùng, dán nhãn biệt trữ
màu vàng → QC kiểm tra hảm ẩm và hàm lượng → Dán nhãn chấp nhận thì mới được
đi dập viên.
- Nhãn thao tác:
• Nhãn cấp phát nguyên liệu: ghi rõ ai cân, ai kiểm tra.
• Nhãn công đoạn: cho biết quy trình sản xuất đang được thực hiện đến đâu

VD: Paracetamol lô số 001 công đoạn sấy → Đang ở giai đoạn sấy nghĩa là các

giai đoạn cân đã được tiến hành.

➔ Các nhãn là thành phần của hồ sơ lô: Trong hồ sơ lô có chỗ để dán, kẹp các nhãn
vào. Đây là bằng chứng một phần cho biết tất cả các công đoạn của quy trình đã
được thực hiện đầy đủ trên các thiết bị phù hợp.

18
BHT DCQ2017

NHÀ XƯỞNG
Nguyên liệu, nhà xưởng, thiết bị, nhân sự, qui trình: 5 yếu tố ảnh hưởng đến chất lượng
thuốc.

1. VỊ TRÍ:
- Địa lý, khí hậu, tiếng ồn, các yếu tố về kinh tế (thuần lợi cho sản xuất, vận chuyển
hàng hóa, nhân lực)
- Cách xa nguồn nhiễm (và bản thân nhà máy không là nguồn nhiễm cho môi
trường xung quanh)
VD: nhà máy beta-lactam gây ô nhiễm môi trường; nhà máy đặt gần nơi sản xuất
nấm men → không khí nhiễm nấm men → ảnh hưởng lên nguyên liệu nếu tá dược
là cellulose

2. THIẾT KẾ:
- Giảm thiểu nguy cơ nhầm lẫn, nguyên tắc 1 chiều là quan trọng nhất (thực hiện
theo thứ tự vận hành của quy trình: tránh bỏ sót công đoạn gây nên nhầm lẫn nhất
định trong SX, tránh nhiễm chéo).
- Thiết kế nhà máy vệ sinh dễ dàng (tường và sàn bo tròn chứ không vuông góc để dễ
vệ sinh bụi/bụi thuốc)
- Bảo trì dễ dàng (hành lang kỹ thuật và tầng kỹ thuật chứa nhiều máy móc → dùng
để sửa khi cần tránh nhiễm, nhiễm chéo)
- Tránh được tác động có hại đến chất lượng sản phẩm
- Có cấp sạch phù hợp với nguyên liệu, sản phẩm đang được bảo quản và sản xuất.
- Nhà máy chia làm các cấp sạch và được kiểm soát khác nhau: theo thứ tự sạch giảm
dần là A,B,C,D
- Thiết kế và xây dựng thuận tiện cho vệ sinh
- Tránh được sự xâm nhập côn trùng và súc vật (cần có biện pháp ngăn ngừa côn
trùng

19
BHT DCQ2017

Nguyên tắc thiết kế cần lưu ý:

- Luồng di chuyển của nguyên liệu: khi sử dụng nguyên liệu nào đó thì nó mới
được phép có, không đưa vào trước tránh gây nhiễm các nguồn khác.
- Luồng di chuyển của nhân viên: không nhất thiết theo nguyên tắc 1 chiều, khi
cần thì đến, không đi lung tung
- Luồng di chuyển (thứ tự vận hành) của quy trình: phải 1 chiều

3. XÂY DỰNG:
- Vật liệu phù hợp : vật liệu không tích bụi, không thôi các chất liệu khác từ trong ra,
dễ vệ sinh
- Hệ thống điện
- Ánh sáng phải đủ
- Nhiệt độ và độ ẩm phải được kiểm tra chặt chẽ (ảnh hưởng nhiều nhất đến chất
lượng thuốc). Phải phù hợp với tính chất sản phẩm đang được sản xuất và lưu trữ.
Phải được kiểm soát, theo dõi, ghi nhận kể cả lúc không hoạt động.
- Có biện pháp thông gió hữu hiệu (cung cấp khí sạch, không khí có thể di chuyển
từ phòng này sang phòng khác nhưng không được gây nhiễm chéo).
- Các khu vực phát sinh bụi (lấy mẫu, cân, trộn, đóng gói thuốc bột)
- Phải có biện pháp chống nhiễm chéo và vệ sinh.
Ví dụ:

Khu vực cân

• Cung cấp khí

• Kiểm soát bụi
• Bề mặt (tường, sàn, trần) dễ vệ
sinh
• Không có khu vực tích bụi Giai đoạn kiểm soát bụi: có luồng khí đi từ
• Bảo vệ được nguyên chỗ này qua chỗ kia ngang qua bụi, bụi

20
BHT DCQ2017

liệu, sản phẩm và công nhân được kéo lên tầng kĩ thuật ở trên trần để
lọc đưa vào lại hoặc đưa đến chỗ khác

4. BẢO TRÌ:
- Cần thường xuyên bảo trì
- Không được ảnh hưởng tới chất lượng sản phẩm → phải mặc trang phục bảo hộ lao
động tránh nguồn nhiễm tới môi trường.
- Trang phục giống nhân viên sản xuất ở cấp độ sạch tương ứng nhưng phải khác màu
để phân biệt nhân viên sửa chữa và sản suất.
- Thùng đồ nghề phải được vệ sinh trước và sau khi làm việc.

5. CÁC KHU VỰC ĐẶC BIỆT: GỒM 5 KHU VỰC

5.1 KHU VỰC PHỤ TRỢ
- Khu nghỉ ngơi, giải trí phải tách biệt khỏi khu vực sản xuất và kiểm nghiệm
- Khu vực thay trang phục, rửa tay và vệ sinh phải dễ dàng tiếp cận và phải đủ số
lượng
- Khu vực bảo trì nên tách rời khu vực sản xuất, nếu không thể, thì các công cụ nên
được để ở khu vực riêng
- Nhà nuôi súc vật: riêng biệt, hệ thống khí riêng, đường vào riêng

5.2 KHO

5.2.1 NGUYÊN LIỆU

- Sản phẩm dự trữ (chưa kiểm tra) trước đưa vào kho để ở khu vực riêng để kiểm tra
chất lượng → là khu vực dự trữ → kho → do vậy thiết kê kho phải có khu vực dự
trữ)
• Khu tiếp nhận nguyên liệu và xuất thành phẩm phải riêng biệt

21
BHT DCQ2017

• Mái che để bảo vệ

• Có khu vực vệ sinh các thùng nguyên liệu khi nhập
VD: QA dán nhãn vàng dự trữ → QC lấy mẫu kiểm tra → nếu đạt: báo QA dán
nhãn xanh (đã đạt yêu cầu về chất lượng) → lúc này mới nhập kho

5.2.2 BAO BÌ
- Lau sạch
- Hút bụi
- Màn gió, quạt gió (màn gió: tạo một lớp không khí thổi từ trên xuống với áp lực
cao)

5.2.3 KHÔNG GIAN VÀ SỰ PHÂN CHIA

- Đủ không gian
- Sắp xếp trật tự theo từng loại nguyên liệu hoặc sản phẩm
- Phân riêng từng khu vực: Nguyên liệu ban đầu, nguyên liệu bao bì, bán thành phẩm,
thành phẩm.
- Tách riêng: sản phẩm biệt trữ, loại bỏ, hoàn trả, thu hồi
- Khu vực biệt trữ: Phân biệt rõ ràng, hạn chế tiếp cận
- Khu vực lấy mẫu: Tránh nhiễm và nhiễm chéo
- Có khu vực an toàn cho các nguyên liệu đặc biệt: hoạt tính phóng xạ, thuốc gây
nghiện, dễ gây cháy, nổ..
- Có khu vực dành riêng cho nguyên liệu loại bỏ, thu hồi và bị hoàn trả

5.2.4 ĐIỀU KIỆN MÔI TRƯỜNG

- Nhiệt độ và độ ẩm phù hợp: cung cấp, kiểm soát, theo dõi và ghi nhận)
- Điều kiện bảo quản tốt: Sạch, khô, ánh sáng phù hợp.

5.3 KHU VỰC CÂN

22
BHT DCQ2017

- Thao tác cân phải được thực hiện ở khu vực riêng “ Khu vực có hệ thống thông khí
và hút bụi”
- Thiết kế phù hợp: Tường và sàn phải nhẵn, không tích bụi và dễ vệ sinh
- Hệ thống lọc bụi

5.4 KHU VỰC SẢN XUẤT

Chống nhiễm chéo :“Nhiễm chéo là sự nhiễm của nguyên liệu, bán thành phầm và
thành phẩm từ sản phẩm này qua sản phẩm khác”
- Có khu vực dành riêng cho các sản phẩm có khả năng gây kích ứng cao (các
penicillin) hoặc các chê phẩm sinh học (các vi khuẩn sống)
- Có khu SX biệt lập cho một vài kháng sinh, các hormon, các chất gây độc tế bào
- Không được sản xuất các sản phẩm không phải là dược phẩm trong cùng một
khu vực. VD: sản xuất thuốc và mỹ phẩm chung một nhà máy
- Thiết kế mặt bằng phù hợp với trình tự của qui trình SX
- Có các cấp sạch phù hợp
- Không gian đủ cho các thao tác và lưu các sản phẩm trong quá trình SX
- Các thiết bị được đặt tại các vị trí hợp lý chống nhiễm, nhầm lẫn và bỏ qua giai
đoạn của quá trình SX
- Có khu vực được thiết kế đặc biệt cho giai đoạn đóng gói
- Mặt bằng phải tránh được nhầm lẫn và nhiễm chéo
- Nơi chứa và thao tác có sử dụng các nguyên liệu ban đầu, nguyên liệu bao bì,
sản phẩm trung gian, bán thành phẩm
• Tường, sàn, trần phải nhẵn, không có vết nứt hoặc vết nối
• Không được thôi các tiểu phần
• Thuận tiện cho vệ sinh
- Khử trùng nếu cần thiết “giữa tường và sàn không được bất góc 90o mà phải
bo tròn”
- Đường ống, đèn, hệ thống thông gió: dễ tiếp cận và vệ sinh
- Bảo trì từ bên ngoài

23
BHT DCQ2017

- Miệng ống thoát phải đủ lớn và có biện pháp chống trào ngược
- Không được có các đường ống hở
- Thông gió, kiểm soát khí
- Lọc khí phù hợp với cấp vệ sinh ngăn ngừa nhiễm và nhiễm chéo, nhiễm từ (ra)
môi trường ngoài
- Kiểm soát nhiệt độ và độ ẩm tương đối
- Kiểm soát trong thời gian sản xuất và thời gian không sản xuất

5.5 KIỂM TRA CHẤT LƯỢNG

“không có cấp sạch ngoại trừ khu vực kiểm nghiệm vi sinh phải thực hiện ở môi trường
không có vi khuẩn”
- Phòng QC tách khỏi khu vực sản xuất
- Có khu vực riêng cho các thử nghiệm sinh học, vi sinh, phóng xạ
- Đủ diện tích để tránh nhầm lẫn và nhiễm chéo
- Đủ không gian lưu trữ mẫu thử, chất chuẩn, dung môi, thuốc thử và hồ sơ
- Nguyên liệu xây dựng phù hợp
- Chống khói, thông gió
- Có hệ thống cấp khi riêng
- Có phòng riêng cho các thiết bị đặc biệt (chống rung, chống ẩm….)

HVAC (heating, ventilation and air-conditioning)

gia nhiệt - điều nhiệt - điều hoà không khí

1. HVAC
- Điều hoà nhiệt độ
- Điều hoà độ ẩm
- Cung cấp không khí sạch (lọc được vi khuẩn và bụi)
- Bồn KK trong nhà máy phải độc lập với bên ngoài

24
BHT DCQ2017

- Phải được thiết kế ngay từ khi xây dựng nhà máy, thiết kế liên quan đến vị trí airlock,
airshower, hành lang và các phòng.
• Nguyên tắc: nhiệt, độ ẩm, không khí không được ảnh hưởng xấu đến chất lượng
sản phẩm trong sản xuất và bảo quản hoặc ảnh hưởng đến thiết bị.
• Chức năng: ngăn chặn sự nhiễm và nhiễm chéo.
• Vai trò: giúp sản xuất thuốc đạt chất lượng và tạo điều kiện dễ chịu cho người
tham gia sản xuất.

2. LỌC KHÍ

25
BHT DCQ2017

26
BHT DCQ2017

- Lọc khí: loại nguyên nhân ô nhiễm từ bên ngoài vào

- Trao đổi khí (tuần hòa không khí): loại nguyên nhân ô nhiễm trong các khu vực.
- Kiểu phân phối khí:
• Chuyển động ko đều (pha loãng)(càng hỗn loạn càng tốt)
• Định hướng – trải thành lớp mỏng (định hướng đồng nhất) (thay thế): sạch nhưng
đắt tiền → làm nhỏ lại khi cần sạch cao như làm 1 không gian nhỏ trong phòng
(Dùng cho khu vực cấp A “ thường là cấp A trong B hoặc A trong C” hoặc khu
vực cân)
- Cửa mở về phía áp suất cao, nên dùng cửa tự động, không dùng cửa trượt. Nên có
báo đọng khi mất chênh áp.
- Sự trao đổi khí:
• Nguyên tắc: pha loãng - thu hồi - lọc - cấp
• Cần sự chuyển động liên tục, sự pha loãng phải đạt hiệu quả

3. CHỐNG NHIỄM CHÉO:

3.1 Nhiễm chéo có 2 loại là nhiễm liên tục và nhiễm đồng thời.
- Nhiễm liên tục: nhiễm trước/sau do dùng chung nhà xưởng thiết bị mà không vệ
sinh đúng cách
- Nhiễm đồng thời: sản xuất nhiều công thức tại cùng thời điểm gây nhiễm đồng thời
• Hành lang sạch dùng để chống nhiễm, nhiễm chéo giữa các phòng có cùng cấp
độ sạch.
• Airlock (AL) và airshower (AS) dùng để chống nhiễm và nhiễm chéo ở các khu
vực có cấp độ sạch khác nhau, trừ trường hợp đặc biệt (cùng cấp độ sạch nhưng
khác nhau về độ ẩm/nhiệt độ : dùng AL).
• AL gồm PAL (personal AL) cho người và MAL (material AL) cho nguyên vật
liệu.
• AS khác AL: trong phòng có hệ thống thổi khí trên/dưới, ngày nay chủ yếu sử
dụng cho nguyên vật liệu.

27
BHT DCQ2017

3.2 Ngăn chặn nhiễm chéo:

- Nguồn không khí định hướng: từ hành lang sạch → các phòng : ít sử dụng
- Sử dụng nhiều: sự chênh áp: “hành lang > phòng: bụi giữ ở phòng; phòng > hành
lang: bụi ở hành lang”
• Đối với sản phẩm rắn: áp suất hành lang > áp suất phòng > áp suất khí
quyển.
• Đối với sản phẩm như siro: áp suất hành lang< áp suất phòng
• Đối với chất độc: áp suất hành lang > áp suất phòng, áp suất phòng < áp
suất khí quyển (luồng khí trải thành lớp mỏng, áp suất âm)
- Chênh áp trong: 15 ± 3 pascal, chênh áp ngoài: 30 ± 3 pascal (áp suất ngoài > trong
để cửa luôn đóng)
=> chênh áp cao (chấp nhận được): 15 – 33; chênh áp thấp (chấp nhận được): 18 –
27 => vẫn có tác dụng chống nhiễm chéo. Chênh thấp quá: ít tác dụng “≈9Pa”, chênh
cao quá: nhiễu loạn dòng khí “≈21Pa”. Chênh áp chấp nhận: 5 – 20 Pa (thường là
15 ± 3 pascal) “khu vực có cấp sạch cao thì cần có áp suất cao”

- Không chấp nhận để bất cứ thứ gì ngoài hành lang (đầu nguồn nhiễm)
- 1 phòng có 3 trạng thái:
• Theo thiết kế (mới xây): sạch nhất, chưa có máy móc thiết bị
• Trạng thái nghỉ

28
BHT DCQ2017

• Trạng thái hoạt động: bẩn nhất

4. THÔNG SỐ CẤP PHÒNG SẠCH (TRẠNG THÁI NGHỈ) (THAM KHẢO

SLIDE)

29
BHT DCQ2017

CÔNG NGHỆ NGHIỀN

MỘT SỐ LƯU Ý NGOÀI BÀI:
1. 3 câu hỏi nòng cốt:
˗ Trong trường hợp cụ thể sẽ sử dụng thiết bị nào?
˗ Thiết bị đó hoạt động theo cơ chế gì?
˗ Thiết bị đó cần chỉnh các thông số gì?
2. Quy trình sản xuất thuốc rắn tổng quát.

˗ Có 2 cách trình bày lưu đồ:

• Trong khung là đại từ bên ngoài khung là động từ.
• Trong khung là động từ bên ngoài khung là đại từ.
˗ Mỗi động từ là một qui trình: Nghiền – rây, Khuấy – trộn, Xát hạt, Sấy, Nén dập.
˗ Lưu đồ này sẽ gắn bó với các bạn xuyên suốt chương II nên các bạn học thuộc
luôn cho dễ tiếp thu mấy bài sau nhá.

I. ĐẠI CƯƠNG
1. ĐỊNH NGHĨA
˗ Nghiền là quá trình cơ học làm giảm kích thước của hạt rắn. Một số thuật ngữ
tương đương như xay, giã, dập, tán.
˗ Có 2 cách làm giảm kích thước tiểu phân:

30
BHT DCQ2017

• Top-down: SD lực cơ học => Nghiền

• Bottom-up: Hòa tan bằng dung môi thích hợp rồi tác động vào quá trình kết
tinh lại để thu được kích thước tiểu phân mong muốn.
˗ Sửa hạt cũng là quá trình làm giảm kích thước nhưng là kích thước của Granule
nên không được coi sửa hạt là nghiền. Nghiền là quá trình làm giảm kích thước
của Particle. Nhiều Particle khác nhau kết hợp lại thành 1 Granule

2. ỨNG DỤNG:
˗ Trong bào chế: trong một số dạng bào chế như thuốc khí dung, hỗn dịch uống, hỗn
dịch nhỏ mắt,… kích thước tiểu phân có vai trò rất quan trọng với khả năng phân
tán hay sự kích ứng.
˗ Làm tăng diện tích bề mặt => Tăng độ hòa tan, giảm thời gian rã, tăng SKD, giảm
tiềm thời của thuốc, tăng khả năng phân bố đến nơi tác dụng.
˗ Trong CNSX kích thước có thể ảnh hưởng tới khả năng dính chày khi dập viên,
khả năng trộn đều giữa các chất khác nhau (các chất kích thước tiểu phân càng
cách biệt thì càng khó trộn đều)

3. PHÂN LOẠI:
˗ Phân loại dựa trên kích thước của SP sau nghiền ta có các loại sau:

31
BHT DCQ2017

˗ Phân loại này dựa trên quá trình chứ không dựa trên thiết bị vì cùng một loại thiết
bị có thể tạo ra nhiều kích thước tiểu phân khác nhau thông qua việc thay đổi kích
cỡ lưới rây phù hợp.
˗ Không bao giờ thu được một hỗn hợp chỉ có một kích thước hạt mà sẽ thu được
một dãy kích thước biểu thị qua biểu đồ hình chuông.
˗ Phân loại chỉ có tính tương đối vì lấy giá trị trung bình, trung vị chứ không lấy
toàn bộ giải phân bố kích thước.

4. ƯU NHƯỢC ĐIỂM:
˗ Ưu điểm:
• Tăng hiệu quả trộn, đồng đều hàm lượng
• Tăng diện tích bề mặt
• Tăng tốc độ hòa tan
• Tăng hiệu suất chiết, hiệu suất sấy
˗ Nhược điểm:
• Tăng khả năng bất ổn định
• Quá mịn: giảm hiệu quả trộn
• Tạp nhiễm
• Tiếng ồn

5. DIỄN BIẾN QUÁ TRÌNH:

˗ Trong quá trình có thể xảy ra biến dạng đàn hồi tức sau khi bị biến dạng tiểu phân
quay về trạng thái ban đầu hoặc biến dạng dẻo làm tiểu phân không quay lại trạng
thái ban đầu. Biến dạng dẻo lâu dần sẽ tạo những vết nứt trên bề mặt tiểu phân.
Đây là điều kiện cần cho quá trình nghiền diễn ra vì nó tạo ra những bề mặt mới
thuận lợi hơn cho sự truyền lực vào sâu hơn.

6. CƠ CHẾ NGHIỀN VẬT LIỆU:

32
BHT DCQ2017

˗ Có 4 cơ chế chính là: va đập (tán), nén, chà xát, cắt xé phân biệt theo bảng sau

7. ĐẠI LƯỢNG:
˗ Độ nghiền: là tỷ số giữa kích thước trung bình của tiểu phân vật liệu trước và sau
khi nghiền

˗ Ngoài ra còn có các định luật như: Kick, Rittinger, Bond => Đọc thêm

8. TÍNH CHẤT VẬT LIỆU:

8.1 VẬT LIỆU ĐẦU VÀO:

˗ Tính cứng của vật liệu – Tính giòn/dai:
• Tính cứng: khi độ cứng của vật liệu quá cao ta có thể áp dụng 2 cách sau để
giải quyết:
o Với máy có 1 cơ chế nghiền: Tăng tốc độ nghiền => Tăng va đập => Tăng
độ nghiền
o SD máy có nhiều cơ chế nghiền.
• Tính giòn dai:
o Giòn dễ nghiền hơn dẻo vì khả năng chịu lực, khả năng biến dạng kém hơn.
o Với các vật liệu quá dẻo có thể hạ nhiệt độ bằng cách làm lạnh với N2 lỏng
để tăng độ giòn của vật liệu.
˗ Dạng thù hình:
• Vô định hình: Dễ tan hơn, vỡ ngẫu nhiên => Khó đồng đều.
• Tinh thể: Vỡ ở các nút mạng tinh thể => Cho dải phân bố khá hẹp, tăng độ
đồng đều.
˗ Tính dính (độ ẩm):
• Sấy: Sấy cho tới khi có hàm ẩm phù hợp (thường < 15%)

33
BHT DCQ2017

• Nghiền ướt
• Cùng 1 thiết bị, các
nguyên liệu có độ ẩm
càng cao thì tốc độ
nghiền càng chậm,
thời gian để máy ổn
định càng lâu

˗ Nhiệt độ nóng chảy và tính ổn định nhiệt:

• Nhiệt độ nóng chảy càng thấp càng dễ dính thiết bị do khả năng bị chảy ngay
trong quá trình nghiền.
• Tính ổn định nhiệt kém làm vật liệu dễ chuyển dạng thù hình từ đó làm thay
đổi độ tan (Ibuprofen, Indomethacin, Carbamazepine,…).
˗ Kích thước và phân bố kích thước:
• Giảm kích thước => Tăng SKD, giảm liều, giảm TDP.

8.2 SẢN PHẨM THU ĐƯỢC:

˗ Kích thước và phân bố kích thước.
˗ Các tính chất khác như: bề mặt, hình thái học, độ hòa tan, dạng thù hình,…

II. THIẾT BỊ NGHIỀN:

1. QUY MÔ PHÒNG THÍ NGHIỆM:
˗ Nghiền bằng cối, cối là dụng cụ không phải là thiết bị

34
BHT DCQ2017

˗ Cối tráng men cả bên trong và bên ngoài dùng để trộn không dùng đề nghiền.

2. QUY MÔ CÔNG NGHIỆP.

2.1 MÁY NGHIỀN BÚA:

˗ Cấu tạo: cửa tiếp liệu, buồng nghiền (gồm cổ trục gắn nhiều đĩa, 1 đĩa 4 búa, dưới
cùng là lưới), cửa xả

˗ Cơ chế: va đập (tán); nếu lưới nâng sát búa => thêm cơ chế chà xát; nếu buồng
nghiền có gờ, răng cưa => cắt xé.
˗ Thông số kĩ thuật:
• Cỡ lưới rây => quan trọng nhất, điều chỉnh kích thước ra
• Tốc độ quay của trục => trục quay càng nhanh, hiệu quả nghiền càng cao (xác
suất va đập với búa lớn)
• Kích cỡ búa, số lượng búa
• Đôi khi với các tiểu phân quá nhỏ, trọng lượng không đủ để kéo tiểu phân qua
rây ta phải dùng thêm luồng khí đẩy với thông số 1-3 feet3/phút/inch2
˗ Ứng dụng: Dùng trong nghiền thô tới nghiền trung bình với vật liệu khô (độ ẩm <
15%) và vật liệu cứng giòn.

35
BHT DCQ2017

˗ Ưu nhược điểm:
• Ưu điểm: kiểm soát được kích thước max của tiểu phân vật liệu tạo thành, độ
nghiền cao, phù hợp nhiều loại vật liệu cứng, giòn; rẻ tiền, nhỏ gọn, dễ vận
hành, dễ vệ sinh.
• Nhược điểm: năng lượng SD lớn, không phù hợp cho vật liệu có độ cứng lớn,
gây mài mòn hoặc dẻo.

2.2 MÁY NGHIỀN BI

˗ Cấu tạo:
• Chiều dài 2-2,5 lần so với đường kính
• Vật liệu: inox 304 trở lên với các chi tiết không tiếp xúc trực tiếp với vật liệu
và inox 316 trở lên với chi tiết tiếp xúc trực tiếp => Hạn chế sự thôi tạp chất
vào sản phẩm khi pha chế.

˗ Cơ chế: Trong máy nghiền bi sẽ có các lực Fms, Flt, P

• Với các bi ngoài thành => Fms + Flt > P (do Fms giữa các bi và giữa bi với
thành lớn, bi ngoài thành nên Flt lớn) => Các bi dần bị kéo lên theo thành cho
tới thời điểm nào đó P trở nên lớn hơn sẽ kéo các bi xuống => Chuyển động
theo dòng thác => Va đập
• Với các bi ở giữa: Fms + Flt nhỏ => Chuyển động theo tầng => Chà xát
˗ Ứng dụng: Nghiền mịn
˗ Thông số kĩ thuật
• Tốc độ quay của trống nghiền:

36
BHT DCQ2017

o Tốc độ quay tới hạn: Là tốc độ mà tại đó bi bị ly tâm

o Tốc độ quay: Phải phù hợp từ 60-85% tốc độ quay tới hạn
• Thể tích chiếm chỗ:
o Lượng bi khoảng 40-50% : hiệu quả tối ưu, thiết bị nghiền bi có rung động:
có thể lên đến 80%.
o Cần có sự cân bằng giữa lượng bi và lượng vật liệu nạp vào trống nghiền
(lượng bi sâm sấp lượng vật liệu, bề mặt thoáng ngang nhau)
o Cần có sự cân bằng giữa lượng bi và vật liệu với tốc độ quay => Ảnh hưởng
tới cách bi chuyển động trong thùng
• Kích thước và tỷ trọng của bi:
o Không bao giờ SD 1 loại bi duy nhất (có cùng kích thước) trong máy trộn
˗ Ưu nhược điểm
• Ưu điểm:
o Nghiền liên tục – nghiền theo lô
o Nghiền mịn
• Nhược điểm chính:
o Hiện tượng vô định hình hoá
o Các hạt vật liệu bị chà xát có thể tích điện
o Nhiều thông số kĩ thuật cần kiểm soát
o Một số chất liệu chế tạo bi có thể bị mài mòn
o Thiết bị thường gây tiếng ồn lớn khi vận hành

2.3 MÁY NGHIỀN SD NĂNG LƯỢNG ĐỘNG (MÁY NGHIỀN DÙNG KHÍ
NÉN):
˗ Cấu tạo + Cơ chế:

37
BHT DCQ2017

• Cửa tiếp liệu => vùng chuyển động hỗn độn

tạo ra từ súng phun khí nén (Cơ chế tự va
đập => không phát sinh nhiệt lượng) =>
tiểu phân bị lôi cuốn và bị chà xát vào
thành cho đến vòng cong => Kích thước
nhỏ đi sát thành trong và đi ra ngoài, kích
thước lớn đi sát thành ngoài và quay lại chu
kì nghiền thứ 2. Kích thước tới hạn là kích
thước quyết định hạt vô trong hay ra ngoài.
• Vật liệu đầu vào 20-100µm, vật liệu đầu ra
0,5-10µm.
• Bánh xe phân loại là bánh xe gắn trục quay có tốc độ tự điều chỉnh => chính
xác hơn cổ điển, tốc độ quay càng cao, SP thu được càng mịn. Khả năng phân
loại phụ thuộc vào: Đường kính bánh xe, tốc độ quay của bánh xe, số lượng và
kích cỡ thanh phân loại, thể tích khí và vận tốc khí
˗ Ứng dụng: nghiền siêu mịn
˗ Thông số kĩ thuật:
• Tốc độ quay của bánh xe phân loại
• Tốc độ dòng khí nén
• Kích cỡ đầu phun (phụ)
• Nhiệt độ khí nén (phụ)
˗ Ưu nhược điểm:
• Ưu điểm: kiểm soát chặt chẽ nhất kích thước tối đa của vật liệu thu được, thích
hợp với vật liệu không bền nhiệt, vật liệu cứng tb và có tính bền; thời gian
nghiền ngắn
• Nhược điểm: năng lượng SD lớn => cân nhắc kinh tế

2.4 MÁY NGHIỀN ĐINH

38
BHT DCQ2017

˗ Cấu tạo: 1 hàng quay 1 hàng cố định

˗ Cơ chế: Cắt xé, va đập

˗ Thông số kĩ thuật: tốc độ quay của đĩa, tốc độ nạp liệu, tốc độ dòng khí
˗ Ưu nhược điểm:
• Ưu điểm: hiệu năng cao hơn máy nghiền búa, có thể ngăn chặn sự gia tăng
nhiệt của hệ thống, SD để nghiền cho các vật liệu khô, ẩm, nhão; nhỏ gọn, dễ
thiết kế, lấp đặt, vận hành
• Nhược điểm: khó vệ sinh thiết bị, dải phân bố kích thước hạt rộng, vận hành ở
cỡ lô nhỏ, khả năng bám dính vật liệu trên đinh
Tóm tắt
Thiết Cơ chế Thông số Ưu – Nhược Áp dụng
bị
Máy Va đập (chính) - Kích cỡ rây Ưu điểm: Chỉ dùng
nghiền Chà xát (phụ) - Tốc độ quay - Kiểm soát được kích thước cho nghiền
búa Cắt xé (phụ) - Kích cỡ búa max của tiểu phân vật liệu thô => tb,
- Số lượng búa tạo thành độ ẩm <15%
- Độ nghiền cao
- Phù hợp nhiều loại vật liệu
cứng, giòn
- Rẻ tiền, nhỏ gọn, dễ vận
hành, dễ vệ sinh
Nhược điểm:
- Năng lượng SD lớn
- Không phù hợp cho vật
liệu có độ cứng lớn, gây mài
mòn hoặc dẻo
Máy Va đập => - Tốc độ quay Ưu điểm: Áp dụng
nghiền chuyển động của trống nghiền - Nghiền liên tục – nghiền cho nhiều
bi dòng thác - Thể tích chiếm theo lô trường hợp:
chỗ của bi và vật - Nghiền mịn ẩm, nhão,
liệu: bi chiếm Nhược điểm chính:

39
BHT DCQ2017

Chà xát => tối ưu 40-50% -Hiện tượng vô định hình cứng =>
chuyển động (nếu có rung hoá nghiền mịn
theo tầng động 80%), - Các hạt vật liệu bị chà xát
lượng vật liệu có thể tích điện
xâm xấp lượng - Nhiều thông số kĩ thuật cần
bi kiểm soát
- Một số chất liệu chế tạo bi
có thể bị mài mòn
- Thiết bị thường gây tiếng
ồn lớn khi vận hành

Máy Va đập - Tốc độ quay Ưu điểm: kiểm soát chặt Độ nghiền

nghiền Chà xát (phụ) bánh xe phân chẽ nhất kích thước tối đa rất cao,
sử loại của vật liệu thu được, thích nghiền siêu
dụng - Tốc độ dòng hợp với vật liệu không bền mịn (<1µm),
năng khí nén nhiệt, vật liệu cứng tb và có nghiền vật
lượng - Kích cỡ đầu tính bền; thời gian nghiền cứng rất
động phun ngắn cao, nhạy
- Nhiệt độ khí Nhược điểm: năng lượng cảm nhiệt độ
nén SD lớn => cân nhắc kinh tế

Máy Cắt xé Tốc độ quay của Ưu điểm: hiệu năng cao hơn nghiền cho
nghiền Va đập đĩa, tốc độ nạp máy nghiền búa, có thể ngăn các vật liệu
đinh liệu, tốc độ dòng chặn sự gia tăng nhiệt của hệ khô, ẩm,
khí thống, SD để nghiền cho các nhão
vật liệu khô, ẩm, nhão; nhỏ
gọn, dễ thiết kế, lấp đặt, vận
hành
Nhược điểm: khó vệ sinh
thiết bị, dải phân bố kích
thước hạt rộng, vận hành ở
cỡ lô nhỏ, khả năng bám
dính vật liệu trên đinh

40
BHT DCQ2017

CÔNG NGHỆ RÂY

1. ĐỊNH NGHĨA:
˗ Rây là quá trình phân loại vật liệu rắn dựa trên kích thước hạt
˗ Lưới rây: làm bằng thép không rỉ

2. PHÂN LOẠI:
2.1 PHƯƠNG PHÁP CHẾ TẠO:
- Đan
- Đục lỗ
 Tỷ lệ Slỗ/Sk/l: ở rây đan tỷ lệ này lớn còn ở rây
đục lỗ tỷ lệ này nhỏ . Nếu phần kim loại nhiều thì
ma sát lớn => sinh nhiệt và đặc biệt là tích tĩnh
điện => hút nguyên liệu nhất là với nguyên liệu
có hàm ẩm thấp

2.2 HÌNH DẠNG LỖ RÂY

- Vuông
- Tròn
- Lục giác
 Rây đan chỉ có hình vuông, rây đục lỗ có cả 3 dạng

2.3 KÍCH CỠ LỖ RÂY

- Theo châu Âu (VN): số rây = cỡ mắt rây
- Theo Mỹ: Số mesh = Số mắt rây trên 1 đơn vị chiều dài (1 inch): không suy ra số
rây, cỡ rây

41
BHT DCQ2017

- Ở bảng mesh thì rây 20 => d=0,841 và rây 200 => d=0,74 => Là 2 giới hạn trong
phân loại nghiền. Ngoài ra thầy còn nói tự tìm hiểu thêm về bảng mesh.

3. ỨNG DỤNG
- Rây ở giai đoạn Cân - Rây – Nghiền ban đầu SD rây đan vì vật liệu lúc này vừa
khô vừa mịn => dễ dính
- Rây ở giai đoạn Xát hạt ướt SD rây đục lỗ để hạt có tỷ trọng cao => lọt xuống cối
đều hơn
- Rây ở giai đoạn Sửa hạt SD rây đan vì vật liệu khô => tránh tích điện và tránh tiếp
xúc nhiều với phần kim loại gây vỡ hạt

42
BHT DCQ2017

CỘNG NGHỆ KHUẤY TRỘN

A. MIXING – TRỘN LẪN:
I. KHÁI NIỆM LIÊN QUAN TRỘN – TRỘN LẪN:

1. MIXING – STIRING – BLENDING:

1.1 KHUẤY:
- Mixing là hòa lẫn bất kỳ 2 thành phần. Bao gồm Khuấy (Stiring) và Trộn
(Blending).
- Là quá trình hòa lẫn trong đó pha lỏng là pha chủ đạo (L/L, R/L).
VD: Hòa PVP vào nước là một quá trình khuấy.

1.2 TRỘN:
- Hòa lẫn nhiều hành phần trong đó pha rắn là chủ đạo (R/R, L/R).
VD: Tưới tá dược dính vào khối bột khô (pha rắn là chủ đạo) là quá trình nhào trộn.

2. MỘT SỐ ĐỊNH NGHĨA:

2.1 PERRY VÀ CHILTON (1973):

- Phần tử A phân bố đồ trong phần tử B (ít nhất 1 phần tử A tiếp xúc 1 phần tử B)
thì gọi là trộn đều.
- Thực tế có thể một nhóm phần tử A bên trong tiếp xúc một nhóm phần tử B bên
ngoài => chưa đều

2.2 STANIFORT (1982):

- Trộn là quá trình chia cắt và gộp hỗn hợp 2 hay nhiều thành phần, quá trình này
có tính liên tục và lặp lại nhiều lần cho đến khi xác suất bắt gặp một phần tử của
một thành phần bất kì là như nhau tại mọi điểm
VD: Lấy bất kì vị trí nào cũng có 5g phần tử A.

43
BHT DCQ2017

II. PHÂN LOẠI MIXING.

1. TRỘN CHỦ ĐỘNG:

- Phối hợp A và B, chỉ cần 2 thành phần tiếp xúc nhau không cần làm gì cũng đều.
VD: Trộn 2 chất khí, trộn 2 chất lỏng đồng tan.

2. TRỘN THỤ ĐỘNG:

- Phối hợp 2 thành phần A và B
+ Không trộn thì không đều.
+ Trộn thì tiến tới đều.
+ Ngưng trộn: trở lại không đều.
VD: Trộn bột bánh vào nước, trộn dịch bao film.
- Giải pháp công nghệ: trộn liên tục trong suốt quá trình.
VD: Trộn dịch bao film cần khuấy liên tục đến hết quá trình bao film thì ngưng.

3. TRỘN TRUNG TÍNH:

- Phối hợp 2 thành phần A và B:
- Không trộn thì không đều.
- Trộn thì tiến tới đều và duy trì trạng thái trộn đều sau khi ngưng trộn.
VD: Trộn Lactose vào nước.
- Giải pháp công nghệ: Bột A với bột B sau khi trộn chỉ cần bảo quản nơi trung
tính là được. Quan trọng nhất là xác định được thời điểm hỗn hợp đều

B. CÔNG NGHỆ TRỘN (BLENDING):

I. CƠ CHẾ TRỘN:

44
BHT DCQ2017

II. CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG QUÁ TRÌNH TRỘN

1. YẾU TỐ THUỘC VỀ BẢN THÂN HỖN HỢP VẬT LIỆU

- Kích thước hạt: A và B có kích thước càng gần nhau thì càng dễ trộn đều.
VD: 1:3 đến 1:4 là dễ đều được => >1:4 cần nghiền để đạt tỷ lệ 1:3.
- Dãy phân bố KT hạt càng gần nhau càng dễ trộn đều.
- Hình dáng hạt: Hình dạng gần cấu là tối ưu.
+ Hạt càng cầu càng mau đều.
+ Để lâu hay trộn nhiều quá sẽ dễ tách lớp.
- Độ ẩm: độ ẩm vừa phải là tối ưu 1-4%.
+ Quá ẩm (>4%): Khó trộn đều.
+ Quá khô (<1%): phát sinh tích tĩnh điện cũng khó đều.
- Lưu tính hạt.

2. YẾU TỐ THUỘC VỀ LOẠI THIẾT BỊ

3. YẾU TỐ THUỘC VỀ THÔNG SỐ KĨ THUẬT

III. HIỆN TƯỢNG PHÂN TÁCH KHỐI BỘT:

45
BHT DCQ2017

1. CƠ CHẾ TRƯỢT:
- Cơ chế: A và B do sự ma sát với đường ống hình trụ hẹp,
dài và trọng lực khác nhau nên tách nhau => Phần tử lớn
có xu hướng ra ngoài biên, phần tử nhỏ nằm ở trung tâm
ống.

VD1: Khi chuyển khối bột từ nơi này sang nơi khác trong nhà máy bằng đường ống.
VD2: Cho bột vào phễu tiếp liệu và mở van cho bột chảy vào máy dập viên
từ trên xuống.
VD3: Tháo bột ra khỏi thiết bị trộn chữ V, bột sẽ chảy theo một đường ống => bột
mịn chạy vào giữa ra trước và bột thô chảy ở biên ra sau.
- Đặc điểm: Hạt thô ra biên, hạt mịn vào giữa => Bột mịn ra trước, bột thô ra sau.
- Điều kiện: Khối bột chuyển động trong ống hình trụ:
+ Chênh lệch kích thước 2 phần tử trên 3 lần.
+ KT hạt > 300 μm.

2. LƯU CHUYỂN DÒNG KHÍ:

- Cơ chế: Sau khi bột được trộn đều, khi có sự rung động,
rung chấn sẽ dẫn đến sự thoát khí trong khối bột và kéo
những tiểu phân nhỏ lên phía trên.
- Đặc điểm: Hạt mịn lên trên, hạt thô xuống dưới
- Điều kiện: Khi vận chuyển khối bộ tạo ra rung chấn.
VD: Thiết bị rung khi vận hành dòng khí thoát lên trên kéo
bột mịn đi lên.
VD: Vận chuyển trên xe trong quá trình di chuyển.

3. LƯU CHUYỂN DÒNG HẠT MỊN:

46
BHT DCQ2017

- Cơ chế: Hạt mịn và hạt thô khác nhau vận tốc trượt, ma
sát nên khác quãng đường di chuyển của hạt mịn > hạt thô
trên mặt phẳng nghiêng (hạt mịn đi xa hơn hạt thô).
- Đặc điểm: Hạt mịn ra biên, hạt thô vào giữa.
- Điều kiện: Khối bột trên mặt phẳng nghiêng

VD: Khối bột trộn đều cho vào phễu tiếp liệu vào máy dập viên bằng thủ
công.
VD: Sút bột bằng satun và đổ vào máy dập viên không đúng tư thế => hạt mịn ra
biên, hạt thô vào giữa.

C. THIẾT BỊ TRỘN
I. PHÂN LOẠI:

II. MỘT SỐ THIẾT BỊ TRỘN:

47
BHT DCQ2017

1. MÁY TRỘN CHỮ V (KHÔNG CÁNH TRỘN):

1.1 CẤU TẠO:

- Chỉ có thùng trộn, thùng trộn chuyển động.
- Gồm 2 loại là 2 cánh chữ V đều và không đều
• Hai cánh đều.
• Hai cánh không đều : mục đích để phân hóa quãng đường làm quãng đường
di chuyển và trở về của từng tiểu phân khác nhau, nhưng chế tạo máy khó
khăn, phức tạp.

1.2 CƠ CHẾ:
- Cơ chế chủ đạo : khuếch tán.
- Nếu máy có thanh chia => phân tán thành các nhóm nhỏ => thêm cơ chế hồi
chuyển.

1.3 ĐIỀU KIỆN ÁP DỤNG:

- Phải có lưu tính tốt.
- Áp dụng cho giai đoạn trộn hoàn tất.

1.4 THÔNG SỐ KĨ THUẬT:

- Thời gian trộn:
• Lấy mẫu sau mỗi khoảng thời gian ( n = 12 – 15, min là 5). Định lượng mẫu.
o Tính hệ số phân tán CV% (hoặc RSD%).

48
BHT DCQ2017

o Vẽ biểu đồ CV% theo thời gian (biểu đồ hình Hyperbol với đồ thị tiệm
cận 0) => Tuy nhiên, trong trường hợp over mixing (trộn quá mức làm
các hạt trở nên quá cầu và bắt đầu xu hướng tách lớp) thì đường biểu diễn
là một nhánh parabol.
o Thiết lập mức giới hạn chấp nhận: < 2% là đều.
• Thường là cố định, nếu không cố định thì khảo sát.
- Tốc độ trộn:
• Vẽ các đường hyperbol thời gian trộn
đều tại các tốc độ vòng khác nhau.
• Chọn tốc độ trộn sao cho thời gian
trộn là ngắn nhất.
• Đơn vị RPM (Revolution per minute,
vòng/phút).
• Xác định thời gian trộn cho từng tốc
độ dòng, thông thường máy chữ V là
24 RPM, có thể 25-27 RPM.
- Thể tích vật liệu thùng
• V < 70% (thường không quá phần lõm của chữ V).
• Tối ưu: V = 30 – 35%.
- Kỹ thuật cho nguyên liệu vào thùng
• Cho bột từ hai bên cánh chữ V thực tế không cho hiệu quả trộn đều.
• Nếu cho bột vào theo thứ tự dưới rồi tới trên thì khả năng đều tăng lên.

1.5 ƯU, NHƯỢC ĐIỂM

- Ưu:
• Phù hợp vật liệu mong manh, dễ vỡ.
• Nạp liệu và thu vật liệu dễ dàng.
• Vệ sinh thiết bị dễ dàng.
- Nhược:

49
BHT DCQ2017

• Cần không gian lắp đặt và vận hành phù hợp: 1 máy chữ V là khu vực riêng
và có hàng rào bao vây.
• Không phụ hợp cho vật liệu có kích cỡ và tỷ trọng khác biệt lớn.

1.6 MỘT SỐ THIẾT BỊ TRỘN KHÔNG CÓ CÁNH KHÁC:

- Trống trộn: trộn trung gian; trống trộn bát giác
- Thực tế trong công nghiệp không thể trộn đồng lượng mà trộn với tỷ lệ 1:10 –
1:15.

2. MÁY TRỘN 2 TRỤC (CÓ CÁNH TRỘN):

2.1 NGUYÊN TẮC VẬN HÀNH

- Sử dụng trống trộn để trộn trung gian tá
dược trơn bóng trước khi trộn với khối
bột trong máy trộn chữ V.
- Hai trục chuyển động ngược chiều nhau
với tốc độ khác nhau =>Mục tiêu là giúp
2 khối bột được vận chuyển để hòa lẫn
vào nhau và không có 2 hạt bất kỳ nào
cùng chu kỳ chuyển động.

50
BHT DCQ2017

- Tốc độ chuyển động của 2 trục nhân lại với nhau không phải là số tự nhiên để
tránh quay lại chu kỳ cũ (VD: 4x3 = 12 sẽ lập lại chu kỳ trộn sau 12 vòng).

2.2 THÔNG SỐ KĨ THUẬT

- Thời gian trộn: khảo sát.
- Tốc độ trộn: tùy chỉnh.
- Thể tích vật liệu trộn trong thùng:
• Max: 85%.
• Tối ưu 70-85%.
• Min: ngập cánh trộn.

2.3 CƠ CHẾ
- Hồi chuyển (chính)
- Trượt

3. THIẾT BỊ TRỘN SIÊU TỐC (CÓ CÁNH TRỘN):

3.1 CẤU TẠO

51
BHT DCQ2017

- Có 2 cánh
• Cánh chính (cánh giữa): Nằm trên sàn, trục
vuông góc mặt đất; có tác dụng để trộn.

• Cánh phụ (cánh chém): Nằm trên thân, trục song

song mặt đất; có tác dụng tạo hạt và gia tăng tác
dụng trộn.

3.2 CƠ CHẾ:
- Trượt (chính)
- Hồi chuyển

D. CÔNG NGHỆ KHUẤY – CẤU TẠO CƠ BẢN CỦA THIẾT

BỊ:
I. THÙNG KHUẤY
- Thành của thùng khuấy KHÔNG được có góc
chết (góc vuông) vì sẽ làm chất rắn vào đó
không ra được.
- Thùng khuấy 2 lớp sẽ có khe rỗng ở giữa,
nước được bơm vào đó giúp điều nhiệt.
VD: Khuấy Siro cần gia nhiệt, không gia nhiệt
trực tiếp vì nhiệt độ cao làm kinh loại có khả
năng thôi tạp => Điều nhiệt thông qua thành
thùng khuấy.

II. TRỤC KHUẤY

52
BHT DCQ2017

- Một đầu gắn với cánh khuấy có thể tháo rời được. Một đầu gắn với động cơ
(động cơ quay thì trục khuấy quay).

III. CÁNH KHUẤY:

- Có thể tháo rời.
- Cấu tạo khác nhau tùy từng trường hợp.

IV. TẤM CHẮN:

1. LÕM PARABOL:
- Khi khuấy: sợ nhất là tạo bọt vì sẽ làm thay đổi độ nhớt
dịch khuấy do không khí lọt vào.
- Khi khuấy sẽ xảy ra hiện tượng lõm parabol => Khí bị hút
vào và phân tán trong quá trình khuấy.
- Lõm Parabol xuất hiện khi dòng chuyển động chất lỏng
tuần hoàn theo chu kỳ, có tính đối xứng.

2. CÁC GIẢI PHÁP NGĂN LÕM PARABOL:

- Đặt lệch cánh khuấy => không có tính đối xứng trục.
- Đặt nghiêng cánh khuấy => không có tính đối xứng.
 Sử dụng tấm chắn tạo ra chuyển động hỗn loạn => Dòng chuyển động không có
tính chu kỳ, không đối xứng => Không tạo bọt.

3. ĐẶT TÍNH KỸ THUẬT CỦA TẤM CHẮN:

- Số lượng tấm chắn là 2 hoặc 4.
- Tấm kinh có đường kính bằng 1/12 đến 1/10 đường kính thùng khuấy.
- Tấm chắn phải đặt cách thùng một khoảng 1/6 đến 1/3 độ rộng của bản tấm chắn
để tránh tạo góc chết.
*Điều kiện tắm chắn:
d1 = [1/12 – 1/10] d2

53
BHT DCQ2017

d3 = [1/6 – 1/3] d1
- Với d1 là đường kính tấm chắn, d2 là đường kính thùng khuấy, d3 là khoảng cách
từ tấm chắn đến thùng.

4. LỢI ÍCH CỦA TẤM CHẮN

- Không tạo bọt.
- Tăng hiệu quả quá trình khuấy: tạo chuyển động hỗn độn, ngẫu nhiên giúp tăng
hiệu quả quá trình khuấy.

5. BẤT LỢI CỦA TẤM CHẮN

- Tăng sử dụng năng lượng để thắng được lực cản.

E. PHÂN LOẠI THIẾT BỊ KHUẤY:

I. PHÂN LOẠI CHUNG

1. PHÂN LOẠI THEO HÌNH DẠNG VÀ THIẾT BỊ CÁNH KHUẤY:

- Cánh khuấy nhanh.
- Cánh khuấy chậm.

2. DỰA TRÊN TÁC ĐỘNG CỦA DÒNG CHẤT LỎNG TẠO BỞI
CÁNH KHUẤY:
- Cánh khuấy tạo dòng theo phương trục.
- Cánh khuấy tạo dòng theo phương ngang.
- Cánh khuấy tạo dòng khép kín.

II. MỘT SỐ THIẾT BỊ KHUẤY

1. PHƯƠNG TRỤC-NHANH:

54
BHT DCQ2017

1.1 ĐẶC ĐIỂM:

- Khi vận hành, chất lỏng lưu thông theo mặt phẳng là phương của trục cánh khuấy

1.2 ÁP DỤNG:
- Khuất chất rắn trong chất lỏng (do chất rắn có thể nổi lên trên hoặc chìm xuống
dưới) giúp phân tán đều chất rắn trong nước.
VD: Hòa PVP vào nước tạo hỗn dịch (khuấy rắn vào lỏng).
VD: Tạo hỗn dịch polymer trong bao film (khuấy hỗn dịch).

2. PHƯƠNG NGANG-NHANH:

2.1 ĐẶC ĐIỂM:

- Khi vận hành, chất lỏng lưu thông theo mặt phẳng là phương ngang, song song
mặt phẳng chuyển động của cánh khuấy.
- Khuấy lâu vẫn có thể tạo chuyển động phương trục chậm.

55
BHT DCQ2017

2.2 ÁP DỤNG:
- Sục khí trơ trong dung dịch (K/L) trong điều chế dung dịch thuốc.
• Khí được sục tận đáy.
• Tránh khí bay lên và bốc ra ngoài.
• Kéo dài thời gian tồn tại của khí trong chất lỏng để có thể hòa tan trước khi
bay ra ngoài.
- Khuấy chất lỏng vào chất lỏng.
• Chất lỏng hỗn hòa được với nhau.
• Chất lỏng tạo bề mặt phân cắt pha do 2 chất có tỷ trọng khác nhau.
➔ Phá bề mặt phân cắt pha bằng cách tạo dòng theo phương ngang giúp chất lỏng
hỗn hòa với nhau.
VD: Hòa Glycerin vào nước, PEG vào nước.

3. PHƯƠNG KHÉP KÍN-CHẬM:

3.1 ĐẶC ĐIỂM:

- Cánh khuấy có độ phủ rộng (90 – 95% đường kính thùng) giúp tạo dòng chất
lỏng chuyển động chậm, di chuyển trong phạm vi cánh khuấy.
- Giúp khuấy được dung dịch nhớt (cánh khuấy tốc độ nhanh sẽ không khuấy được
dịch nhớt sát thùng khuấy).

56
BHT DCQ2017

3.2 ÁP DỤNG:
- Khuấy các dung dịch có độ nhớt cao:
• Thuốc mỡ.
• Thuốc cream.
• Thuốc gel.
VD: Khuấy hồ tinh bột.
- Nhồi chất rắn trong lượng lớn chất lỏng.

III. THÔNG SỐ KỸ THUẬT VÀ YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG

1. THÔNG SỐ KỸ THUẬT:
- Tốc độ khuấy
- Thời gian khuấy
- Kiểu thiết bị khuấy

2. YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG:

- Nhiệt độ.
- Áp suất.
- Nồng độ pha phân tán.

57
BHT DCQ2017

CÔNG NGHỆ SẤY

Sấy chỉ áp dụng cho phương pháp xát hạt ướt; là bước lâu nhất do quy trình sấy tốn
nhiều thời gian

I. ĐẠI CƯƠNG
1. ĐỊNH NGHĨA QUÁ TRÌNH SẤY
- Các quá trình tách ẩm bằng nhiệt (nếu dùng nhiệt để tách ẩm thì bằng bất cứ hình
thức nào cũng là sấy)
- Không dùng nhiệt không gọi là sấy
VD: Phơi ngoài nắng → sấy; hút ẩm bằng silicagel → không phải sấy

2. ẨM TRONG VẬT LIỆU

- LKHH: Lactose monohydrat → ngậm 1 nước trong phân tử gọi là ẩm trong liên
kết hóa học. VD: CuSO4.5H2O, Ca2PO4.3H2O
- Hỗn hợp tinh bột mì để ngoài môi trường thì ẩm đó thuộc LKHL hoặc CL tùy
- Về mặt sấy, chỉ tách được liên kết hóa lý (hoặc cơ lý) chứ không tách được liên
kết hóa học và là một ưu điểm do nếu liên kết hóa học mà bị tách ra → biến đổi
tính chất sản phẩm → liên kết nước ở dạng liên kết hóa học là không tách được
bằng sấy mả chỉ có thể tách bằng cách nung

3. QUÁ TRÌNH SẤY

3.1 TÍNH CHẤT

58
BHT DCQ2017

- Không thuận nghịch (sấy đã khô, để bên ngoài cũng không bị ẩm lại)
VD: lấy tá dược dính PVP → hỗn hợp tinh bột mì + lactose → 20% ẩm → sấy
đến < 4% → để ngoài môi trường (mt) không bao giờ lên lại 20%.
- Tự diễn biến cân bằng
• Cân bằng giữ hỗn hợp với mt bên ngoài
• Giữa các tiểu phân với nhau ( trong hỗn hợp độ ẩm không đều sẽ có sự
chuyển độ ẩm để cân bằng)
VD: Trong ẩm, ngoài khô → ẩm khuếch tán ra ngoài làm đồng đều độ ẩm hoặc
vật ẩm trong môi trường khô → cân bằng bằng cách tách ẩm ra ngoài mt
(silicagel)

3.2 CÁC GIAI ĐOẠN

Vật liệu (VL) → cấp nóng → ẩm từ bề mặt (bm) bay ra → bm khô
→ lớp bên trong khuếch tán ra bề mặt do chuyển dịch cân bằng → ẩm bay ra bm
khô tiếp
Gọi hàm ẩm ban đầu là Ho, nhiệt VL là To
- GĐ1: nâng nhiệt độ lên
• Nhiệt từ tủ sấy cấp lên bm VL → ẩm trên bề mặt bay ra ngoài (diễn ra
trong thời gian ngắn) làm giảm nhẹ hàm ẩm và tăng nhẹ nhiệt VL →
chuyển sang trạng thái khác
• Gọi hàm ẩm đoạn này là HoA, nhiệt là ToA
- GĐ2: tốc độ sấy không đổi (sấy đẳng tốc)
• VL chuyển sang trạng thái thứ 2, bề mặt bắt đầu khô lại → có sự chênh
lệch hàm ẩm (gradient hàm ẩm) → sự khuếch tán ẩm (do t/c tự cân
bằng) trong ra ngoài → trong lõi còn rất ẩm, to bên ngoài cấp bao
nhiêu thì ẩm khuếch tán ra rất nhanh, tỉ lệ thuận với to cấp, lúc này sự
bay hơi bề mặt VL diễn ra ở to cố định
• Giai đoạn này lúc nào sự bay hơi ở bm VL cũng ổn định nếu không có
sự thay đổi to

59
BHT DCQ2017

• Tốc độ bay hơi từ bề mặt nhỏ hơn tốc độ ẩm di chuyển từ lõi ra bề mặt
• Nhiệt độ VL không đổi
• Tốc độ sấy hầu như không đổi
• Đoạn này là AB
- GĐ3: tốc độ sấy giảm (sấy giảm tốc)
• Thời điểm mà lõi bắt đầu khô, hàm ẩm giảm dần, sự chuyển ẩm từ trong
ra ngoài chậm chạp không đáp ứng với nhiệt cấp lên bm VL → tốc độ
sấy giảm xuống do to cấp không đổi, ẩm từ trong ra ngoài giảm nên
tốc độ bay hơi ẩm của bề mặt giảm → còn gọi là bề mặt sấy giảm tốc
• Tốc độ chuyển ẩm từ lõi ra bề mặt nhỏ hơn từ bề mặt ra môi trường
• Nhiệt độ vật bắt đầu tăng → tiệm cận nhiệt độ khí sấy
• Đoạn này là BC

3.3 MÔ HÌNH ĐỘNG HỌC

- Đường cong sấy: biểu diễn biến thiên hàm ẩm theo thời gian

• GĐ 2 là đoạn AB tốc độ sấy không đổi thì biến thiên hàm ẩm theo thời
gian không đổi, đường biểu diễn là đường tuyến tính, giảm tuyến tính
theo thời gian
• GĐ 3 là đoạn BC, tiệm cận với bản chất của VL
• H’ là hàm ẩm bản chất dược liệu
- Đường cong nhiệt độ vật liệu sấy: đường biểu diễn biến thiên to VL theo thời
gian)

60
BHT DCQ2017

• GĐ 2 là sấy đẳng tốc, biến thiên to theo thời gian không đổi nên là đường
// với trục hoành, cấp bao nhiêu nhiệt thì xài bấy nhiêu
• GĐ 3 là sấy giảm tốc, tiệm cận với to khí sấy
• T’ là nhiệt độ của khí sấy
- Đường cong tốc độ sấy (tra cứu thêm)
- Kết hợp biểu đồ đường cong sấy và đường công nhiệt độ vật liệu sấy cho biết
động học sấy của VL
- Khi biết được động học sấy, sẽ dùng để:
• Hiểu rõ bản chất của quá trình sấy
• Tìm cách rút ngắn thời gian sấy → rút ngắn giai đoạn AB và BC
*Làm sao để rút ngắn 2 giai đoạn đó?
- GĐ AB: giai đoạn sấy đẳng tốc là giai đoạn mà tốc độ khuếch tán nước bên trong
ra ngoài bm cao hơn tốc độ bốc hơi của nước trên bm VL, do bên trong còn rất
ẩm → do đó tốc độ sấy phụ thuộc chủ yếu vào tốc độ bay hơi ẩm trên bm VL
vậy sẽ cần phải thay đổi yếu tố bên ngoài như nhiệt độ, tốc độ và độ ẩm của
không khí sấy.
- GĐ BC: giai đoạn sấy giảm tốc, là giai đoạn mà tốc độ khuếch tán từ trong ra
ngoài bm VL thấp do lượng nước còn lại ít. Tốc độ sấy phụ thuộc chủ yếu vào
việc khuếch tán nước từ trong ra bm VL nên cần phải khắc phục lực cản trở nước
bên trong chuyển ra ngoài như chiều dày và liên kết ẩm ban đầu của vật liệu (cần
khống chế to do giai đoạn này to VL có thể tăng quá giới hạn cho phép của VL)

61
BHT DCQ2017

→ Thực tế nhà máy kiểu: công thức cốm có 3% là tá dược dính là nước thì sẽ
lật kiếm ai từng xài 3% tá dược dính là nước rồi coi điều kiện sấy rồi ấn định
theo

4. PHÂN LOẠI QUÁ TRÌNH SẤY:

- Phân loại dựa trên trạng thái VL trong quá trình sấy:
• Sấy tĩnh: tủ sấy, vật liệu lên khay vào tủ sấy không di chuyển, ở trạng thái
tĩnh → sấy tĩnh
• Sấy động: vật liệu cho vào trống sấy, làm nóng trống bởi chất trung gian là
nước (trống phải được xử lý không khí để tránh ẩm) → trống quay → vật
liệu chuyển động liên tục → động

• Sấy động tương đối: sấy băng tải → VL tĩnh so với băng tải, động so với
dàn truyền nhiệt

• Sấy tầng sôi

62
BHT DCQ2017

- Sấy động và động tương đối không dùng cho ngành dược do VL tiếp súc trực tiếp
với nguồn nhiệt
VD: sấy băng tải chỉ áp dụng cho công nghiệp thực phẩm như Vinamit (mít sấy)
- Dược chỉ dùng tủ sấy hoặc sấy tầng sôi (do vật liệu không tiếp xúc trực tiếp với
nguồn nhiệt)

II. THIẾT BỊ SẤY

1. PHÂN LOẠI THIẾT BỊ
- Theo chế độ làm việc
• Thiết bị sấy gián đoạn
• Thiết bị sấy bán liên tục
• Thiết bị sấy liên tục.
- Theo áp suất buồng sấy
• Thiết bị sấy áp suất cao
• Thiết bị sấy áp suất khí quyển
• Thiết bị sấy áp suất thấp
• Thiết bị sấy áp suất rất thấp
- Theo kết cấu thiết bị
• Tủ sấy
• Thiết bị Sấy tầng sôi
• Sấy phun

2. TỦ SẤY

63
BHT DCQ2017

- Quạt hút gió từ mt ngoài vào trong từ cửa gió (inlet)

- Làm nóng tại bộ phận tản nhiệt (điện trở hoặc tấm tản nhiệt), khí làm nóng xong
thổi vào buồn sấy theo phương ngang
- Qua buồng sấy khí đến tấm làm lạnh để ngưng tụ lại hơi nước → khí sẽ không
còn bị ẩm nữa khi đến to điểm sương (nước bị tách ra do khả năng mang nước
bị giảm) mục đích là tách ẩm
- Nguyên lý tách ẩm là tận dụng hiện tượng đọng sương trên bề mặt
Khi không khí ẩm tiếp xúc với bề mặt có nhiệt độ thấp hơn nhiệt độ đọng sương
của không khí ẩm, nước trong không khí ẩm sẽ ngưng tụ trên bề mặt đó. Hiện
tương này thường hay xảy ra khi dòng không khí đi qua dàn lạnh
- Sau đó khí tiếp tục đi tiếp, 1 phần bị thải ra mt ngoài, 1 phần đi lại chu trình (khí
hồi) → khí hồi để sử dụng triệt để năng lượng ( hồi khí là để tối ưu hóa năng
lượng do nếu dùng toàn khí ngoài tời thì hiệu quả làm nóng khí trước khi đưa
vào buồng sẽ không đạt cao nhất, đồng thời do khí đi theo phương ngang thì khả
năng mang ẩm giảm do không tiếp xúc hết mà chỉ tiếp xúc bm VL.
- Do đó thông số được ấn định là tốc độ thổi 2-5m/s, hồi khí 80-90%, thải 10-20%

3. MÁY SẤY TẦNG SÔI

3.1 TÍNH CHẤT CẦN QUAN TÂM CỦA VL SẤY:

- Độ ẩm ban đầu
- Hình thái học: kích thước, hình dạng, đường kính

64
BHT DCQ2017

- Độ ẩm mục tiêu

3.2 THÔNG SỐ KỸ THUẬT TRỌNG YẾU CỦA QUY TRÌNH

- Nhiệt độ:
• Lựa chọn nhiệt độ sấy phù hợp: phụ thuộc bản chất vật liệu
• Tăng nhiệt độ sấy -> tăng tốc độ sấy, giảm thời gian sấy
- Độ ẩm: khí càng ít ẩm sấy càng nhanh
- Tốc độ/lưu lượng gió vào: lưu lượng gió phù hợp
- Cỡ lô

3.3 DIỄN BIẾN

- Gió từ dưới thổi lên thì để tạo được trạng thái tầng sôi cần:
• Vật liệu lơ lửng được hay không phụ thuộc vào tương quan giữa lực nâng
của khí thổi và hai thứ là trọng lực và độ nhớt của vi môi trường do hỗn
hợp trong buồng có ẩm, rắn, khí do đó độ nhớt tác động đến độ rơi và độ
lơ lửng
- Giai đoạn đầu vật liệu là khối ẩm, độ nhớt cao, lực nâng của khí không đủ để
nâng khối ẩm → chỉ làm lăn tăn (trạng thái tầng sôi)
- Giai đoạn 2 sau khi hàm ẩm giảm, độ nhớt vi môi trường giảm xuống, trọng lực
giảm nên vật liệu được nâng lên và lơ lửng

65
BHT DCQ2017

(trạng thái lơ lửng)

- Giai đoạn 3 VL gần như khô thì không khí gần như không còn ẩm, độ nhớt và
trọng lực cũng thấp nhất lúc này vật liệu phụ thuộc vào lực nâng của gió và phụt,
chỉ được giữ lại bởi áo lọc
(trạng thái phụt)
- Thế hệ máy sấy tầng sôi mới có cấu tạo gồm cơ cấu chính là mô đun sấy tâng
sôi và AHU (Air Handling Unit)

- Khí lọc qua lọc sơ cấp → làm lạnh tách ẩm → làm nóng → lọc HEPA xong thổi
khí lên → sấy → hồi chở lại
- Hiệu quả cao do VL lơ lửng và tiếp xúc với luồng khí sấy và nhiệt về mọi mặt
→ hiệu suất bay hơi cao (sấy nhanh) → 99% các nhà máy có trang bị máy sấy
tầng sôi, chỉ có nhà máy làm thuốc từ Dược Liệu là có trang bị thêm tủ sấy
Bình thường thuốc sắc từ dược liêu bằng cách thủ công (sắc bằng ấm) có nhược
điểm là hiệu quả điều trị khác nhau trên tửng cá nhân do sự khác nhau về lượng
nước dùng
Do đó CND đã có 2 cách chuyển thuốc về dạng viên bằng 2 cách:
- Truyền thống: lấy tá dược hút như tinh bột cho vào xô cao DL → tạo thành khối
nhão cực → để vô sấy dùng tủ sấy do quá nhão → khô, đem nghiền rồi trộn lại
→ dập viên
- Cách 2: coi cao là tá dược dính, trộn lactose + tinh bột, tưới cao lên hỗn hợp

3.4 ƯU, NHƯỢC ĐIỂM

66
BHT DCQ2017

- Ưu điểm:
• Sấy nhanh, hiệu năng sấy cao
• Chi phí thấp
• Vật liệu tiếp xúc với nhiệt trong thời gian ngắn
• Dễ kiểm soát quy trình
- Nhược điểm:
• Tiêu thụ Năng lượng
• Kiểm soát khí và độ ẩm khí vào
• Không phù hợp vật liệu độ nhớt cao
• Ma sát, tạo ra hạt mịn …
(Tham Khảo thêm Slide)

67
BHT DCQ2017

CÔNG NGHỆ SẢN XUẤT VIÊN NÉN

I. QUÁ TRÌNH SẢN XUẤT VIÊN NÉN

- Qui mô PTN (1X): SP là công thức thuốc.

- Qui mô SX thử (pilot) (10X): SX lượng lớn hơn đủ để máy chạy, từ đó có thể điều
chỉnh công thức cho phù hợp. SP là quá trình SX.
- Qui mô SX (100X): Phải chắc chắn quá trình cho ra SP đạt yêu cầu với chất lượng các
viên tương đương nhau. Chính vì thế phải thẩm định qui trình trước khi đưa vào SX.
SP là viên thuốc.
 Máy móc ở qui mô SX thử phải tương tự ở qui mô SX từ đó từ thông số qui mô
SX thử có thể suy ra các thông số qui mô SX, nhưng năng suất có thể khác nhau.
 Cỡ lô thường được suy ngược từ qui mô SX trở lên với tỉ lệ giữa các qui mô kề
nhau cách nhau 10 lần.

II. KIỂM TRA CHẤT LƯỢNG

Tiêu chuẩn nhà SX ≥ Tiêu chuẩn dược điển.

Tiêu chuẩn quá trình (IPC) ≥ Tiêu chuẩn nhà SX.

1. ĐỊNH TÍNH:

˗ Tiêu chuẩn: Đúng nguyên liệu

˗ Thiết bị: phản ứng hóa học, SKLM, IR, UV, HPLC,…

2. ĐỘ ĐỒNG ĐỀU KHỐI LƯỢNG:

˗ Là bước gián tiếp để kiểm tra đồng đều hàm lượng

˗ Tiêu chuẩn:
Khối lượng viên Đồng đều khối lượng
80 mg 10 %
80 - 250 mg 7,5 %

68
BHT DCQ2017

> 250 mg 5%
 Viên lớn chỉ được phép sai số với tỉ lệ nhỏ còn viên nhỏ được phép sai số với tỉ
lệ lớn hơn??? Vì khi viên lớn thì lỗ cối lớn → cốm chảy vào dễ hơn → Sai số
cho phép nhỏ và ngược lại.
˗ Thiết bị: Cân phân tích.

3. ĐỘ ĐỒNG ĐỀU HÀM LƯỢNG:

˗ Chỉ áp dụng tiêu chí này khi thành phần hoạt chất < 2mg hay 2% so với khối
lượng viên. Khi đã tiến hành kiểm đồng đều hàm lượng thì không cần kiểm đồng
đều khối lượng vì chỉ khi trộn thật đều mới đạt đồng đều hàm lượng.
˗ Tiêu chuẩn:
Khối lượng viên Đồng đều hàm lượng
10 mg 15%
10 – 100 mg 10%
> 100 mg 5%
4. THỜI GIAN RÃ:

˗ Rã là giai đoạn đầu của quá trình hòa tan, hòa tan là giai
đoạn đầu của quá trình hấp thu → Rã tốt chưa phải là một
bảo đảm vì rã tốt chưa chắc đã hòa tan tốt nên chưa chắc sẽ
được hấp thu. Tuy nhiên nó lại là tiêu chuẩn đảm bảo cho
các thuốc có tác dụng tại chỗ trên đường tiêu hóa
VD: Viên Malox dùng để trung hòa acid tại dạ dày, chỉ cần tác dụng
tại chỗ nên không cần phải hòa tan mới có tác dụng → Chỉ cần quan
tâm tới độ rã.
˗ Tiêu chuẩn: rã trong vòng 15 phút.
˗ Thiết bị: máy thử độ rã.

69
BHT DCQ2017

5. ĐỘ CỨNG (LỰC LÀM VỠ VIÊN):

˗ Không phải là một tiêu chuẩn trong dược điển, chỉ áp dụng
trong quá trình SX chứ không áp dụng trong quá trình kiểm
nghiệm.
˗ Đảm bảo giữ được hình dạng trong quá trình sản xuất, vận
chuyển, lưu hành.
˗ Thiết bị: máy thử độ cứng.

6. ĐỘ MÀI MÒN:

˗ Định nghĩa: là tỉ lệ phần trăm khối lượng mất đi sau khi quay
100 vòng (thường là 25 vòng/phút trong 4 phút).
˗ Đảm bảo viên không bị sờn, mòn trong quá trình sản xuất, lưu
hành.
˗ Phải thử với ít nhất 20 viên hoặc ít nhất 6,5g. Nếu nhỏ hơn thì
khối lượng chênh lệch sẽ quá nhỏ dẫn tới không phát hiện được.
˗ Thiết bị: máy thử độ mài mòn, cân.

7. ĐỘ ỔN ĐỊNH CỦA QUI TRÌNH SẢN XUẤT:

˗ Dựa trên kích thước viên, khối lượng viên hàm lượng dược chất, độ ổn định của
hoạt chất, độ hòa tan.
˗ Có thể tất cả các tiêu chí kể trên đều đạt tuy nhiên cách biệt giữa các lô hay giữa
các viên khá lớn thì vẫn không đảm bảo qui trình có độ ổn định.

VD: Độ rã yêu cầu rã trong 15 phút. Viên 1 rã trong 14 phút, viên 2 ra trong 2 phút thì dù
cả 2 đều đạt độ rã nhưng lại chưa đảm bảo đạt độ ổn định qui trình.

8. ĐỘ ỔN ĐỊNH CỦA SẢN PHẨM:

˗ Chất lượng viên phải được đảm bảo trong phạm vi hạn dùng dự kiến → Phải
nghiên cứu độ ổn định của sản phẩn để đưa ra dự kiến hạn dùng.

70
BHT DCQ2017

9. CÁC VẤN ĐỀ KHÁC LIÊN QUAN ĐẾN CHẤT LƯỢNG CỦA VIÊN
NÉN:

Gồm bao bì, điều kiện bảo quản, vận chuyển: Tham khảo thêm trong sách.

III. NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG CÔNG THỨC VÀ QUI TRÌNH

SẢN XUẤT

1. TÍNH CHẤT DƯỢC CHẤT:

1.1. MÀU, MÙI, VỊ:

˗ Màu sắc của lô thuốc thử nghiệm đầu tiên là màu chuẩn cho các lô sản xuất.
˗ Màu không đẹp thì nên bao lại cho có màu.
˗ Vị đắng: chọn dạng muối khác, bao viên.
VD: Erythromycin dạng hoạt chất có vị đắng nên SD Erythromycin dạng muối (nhất là
muối không tan) để giảm vị đắng hoặc bao phim lại.
Đôi khi với các loại thuốc có độc tính cao dù đắng vẫn không nên bao phim (đơn cử
như prednisolone, dexamethasone) nhằm tránh trẻ em uống nhầm thuốc khi không chú ý.
˗ Mùi: thêm chất thơm, bao viên.

1.2. TẠP CHẤT, CÁC CHẤT LIÊN QUAN:

˗ Ảnh hưởng đến độ bền của dược chất

˗ Các tạp chất là kim loại xúc tác phản ứng làm giảm hàm lượng hoạt chất/viên
˗ Độc tính: các amin vòng

˗ Do nhà SX, phân phối nguyên liệu không tốt

VD: Valsartan vào năm 2018 bị thu hồi trên khắp thế giới trong đó có VN vì trong
nguyên liệu valsartan này có chưa N-Nitrosoamin có khả năng gây ung thư khi SD lâu
dài.
Esomeprazol có sẵn tạp Omeprazol (tạp đồng phân) trong nguyên liệu nếu nhà
SX nguyên liệu không loại tạp tốt; ngoài ra nó có thể sinh tạp sulfon trong quá trình
bảo quản, phân phối hay thậm chí trong quá trình SX.

71
BHT DCQ2017

1.3. DẠNG KẾT TINH

˗ Một chất có thể có một hay nhiều dạng kết tính. Các dạng kết tinh khác nhau sẽ
có năng lượng liên kết khác nhau từ đó dẫn tới độ tan, độ ổn định, tính biến dạng
,… khác nhau.
˗ Độ tan khác nhau → Tốc độ hòa tan khác nhau → SKD khác nhau
˗ Độ ổn định của các dạng thuốc sẽ khác nhau
˗ Tính biến dạng khác nhau → Khả năng nén

 Các quá trình xảy ra trong điều chế có thể làm thay đổi dạng kết tính

VD: Trong quá trình xát hạt ướt, dung môi để hòa tan tá dược dính cũng có thể hòa
tan phần nào dược chất. Sau đó ở giai đoạn sấy, phần dược chất được hòa tan sẽ tái
kết tinh và có thể sẽ chuyển dạng kết tinh, dạng tinh thể, kích thước tiểu phân khác →
Thay đổi tính chất.

1.4. KÍCH THƯỚC CỦA TIỂU PHÂN DƯỢC CHẤT

˗ Độ tan tỉ lệ thuận với diện tích bề mặt. Vì thế trong trường hợp dược chất khó
tan (griseofulvin, Phenacetin) người ta thường nghiền mịn đến kích thước siêu vi
thể nhằm tăng tổng diện tích bề mặt giúp dược chất dễ tan hơn.
VD: Glimepiride dạng siêu vi thể → Qua quá trình xát hạt ướt → Sấy → Kết tinh lại
thành hạt lớn hơn. Nên SD các dung môi hòa tan được tá dược dính nhưng không
hòa tan được dược chất.
˗ Nghiền càng mịn thì càng dễ trộn đều → Hỗn hợp trộn càng đồng nhất (nhất là
viên với hàm lượng thấp). Một hỗn hợp mà tỉ lệ các thành phần càng gần bằng
nhau thì càng dễ trộn đều, tuy nhiên nếu tỉ lệ giữa các thành phần cách xa nhau
thì cố gắng làm cho tổng diện tích bề mặt các thành phần phải gần như nhau thì
mới dễ trộn đều.
˗ Trong SXCN kích thước quá nhỏ thì khi trộn trong thùng kim loại kích thước
càng nhỏ thì càng dễ tích điện, từ đó trộn sẽ khó đều và hỗn hợp trộn không bền.

72
BHT DCQ2017

1.5. DẠNG TINH THỂ

˗ Dạng tinh thể khác nhau → Độ tan thay đổi → SKD thay đổi.
˗ Dạng tinh thể khác nhau → Độ tan khác nhau.

1.6. ĐỘ TAN CỦA DƯỢC CHẤT

˗ Độ tan ảnh hưởng tới SKD

˗ Với các dược chất khó tan: thay đổi dạng muối, dạng phân tán rắn

2. CÂN NGUYÊN LIỆU

˗ Độ tính khiết ảnh hưởng tới tính toán lượng cân.

VD: Nguyên liệu paracetamol vừa nhập có độ tinh khiết 99%. Khi đó:
𝒎𝒄ầ𝒏 𝒕𝒉𝒊ế𝒕 𝒙𝟏𝟎𝟎
𝒎𝒄â𝒏 𝒕𝒉ự𝒄 𝒕ế =
𝟗𝟗
˗ Hàm ẩm: Tương tự với độ tinh khiết khi tính toán chúng ta phải bù trừ lượng hàm
ẩm có trong nguyên liệu.
˗ Dạng muối: có nhiều dược chất không có đúng dạng cần thiết

VD: Amlodipine không có dạng base mà chỉ có dạng Amlodipine besylate, muốn tính
lượng cân cần thiết phải tính toán theo tỉ lệ M.
𝒎𝒂𝒎𝒍𝒐𝒅𝒊𝒑𝒊𝒏𝒆 𝒃𝒂𝒔𝒆 𝒙𝑴𝒂𝒎𝒍𝒐𝒅𝒊𝒑𝒊𝒏𝒆 𝒃𝒆𝒔𝒚𝒍𝒂𝒕𝒆
𝒎𝒂𝒎𝒍𝒐𝒅𝒊𝒑𝒊𝒏𝒆 𝒃𝒆𝒔𝒚𝒍𝒂𝒕𝒆 =
𝑴𝒂𝒎𝒍𝒐𝒅𝒊𝒑𝒊𝒏𝒆 𝒃𝒂𝒔𝒆
˗ Hạn dùng: Hạn dùng của nguyên liệu > Hạn dùng của thuốc thành phẩm →
Retest day: Kiểm tra lại theo ngày qui định, nếu nguyên liệu còn đủ chất lượng thì
vẫn SD.
Lưu ý khi cân nguyên liệu:
˗ Cân phải chính xác, sức cân phù hợp với khối lượng cần cân.
˗ Phòng cân phải sạch, đảm bảo không ô nhiễm, nhiễm chéo.
˗ An toàn cho người cân nguyên liệu.
˗ Kiểm tra đúng nguyên liệu, đúng số lô, hạn dùng theo phiếu xuất kho, đúng

73
BHT DCQ2017

lượng cân.
˗ Luôn có người giám sát khi cân.

3. TÁ DƯỢC:

Yêu cầu chung

˗ Không tương tác với dược chất.

˗ Giải phóng hoạt chất nhanh.
˗ Thuận lợi cho quy trình sản xuất: hạn chế xử lý tá dược trước khi sử dụng.
˗ Điều chế được viên đạt các yêu cầu.
˗ Tính kinh tế cao: nhưng không làm ảnh hưởng chất lượng và độ ổn định của quy
trình sản xuất.

3.1. TÁ DƯỢC ĐỘN

˗ Nhóm các chất vô cơ: Cho viên cứng, khó rã.

˗ Nhóm tinh bột:
• Giá rẻ
• Tính chịu nén kém, khả năng kết dính kém → Khó nén thành viên
• Hàm ẩm tương đối cao (11-17%) (Sau khi sấy để ngoài môi trường vẫn sẽ
quay lại hàm ẩm này).
˗ Nhóm dẫn chất cellulose:
• Hàm ẩm thấp
• Chảy tốt. Thường dùng nhất là Avicel 101 và Avicel 102. Với Avicel 102
kích thước hạt lớn hơn nên độ chảy tốt hơn thường dùng trong dập thẳng.
Avicel 101 không chảy tốt bằng.
• Viên cứng (dính tốt), rã nhanh, giảm ma sát khi dập. Tuy nhiên có hiện
tượng giữ lại hoạt chất trong thử nghiệm hòa tan vì cellulose vi tinh thể có
khả năng hấp phụ một lượng hoạt chất. Khi định lượng phải lọc bỏ cellulose
đi vì nó không tan → Mất đi một phần hoạt chất.

74
BHT DCQ2017

˗ Nhóm các loại đường

• Thường dùng nhất là lactose tính chịu nén khá tốt chỉ thua cellulose vi tinh
thể, độ rã tương đối tốt.
• Ngoài ra còn có glucose, sorbitol, mannitol, saccharose,…. Riêng mannitol
có tác dụng tạo cảm giác mát lạnh thích hợp với các viên ngậm.
 Phải tham khảo thêm sách để biết kích thước hạt, tính hút ẩm phù hợp
của các tá dược.

3.2. TÁ DƯỢC DÍNH

˗ Tá dược dính khô: Gôm Arabic, acid alginic, Avicel, Methyl cellulose, Ethyl
cellulose, PVP,…
˗ Tá dược dính ướt: Hồ tinh bột, dịch Gelatin, Dịch gôm, Dung dịch Eudragit E,
PVP,…
˗ Các tá dược tự nhiên: Acid alginic, dịch gôm, gelatin, gôm Arabic có tính ổn
định không cao nên ngày càng ít SD
˗ Các tá dược tổng hợp thường dùng: PVP, HPMC

3.3. TÁ DƯỢC RÃ

˗ Rã do trương nở: Tinh bột, tinh bột biến tính, Na glycolate starch (siêu rã),
CMC. Riêng với tinh bột không nên sấy hay SD nhiệt độ quá cao trong qui trình
vì có thể làm mất tính trương nở (bị chai)
˗ Rã do hòa tan: Các loại đường, Natri lauryl sulfate, Na CMC.
˗ Rã theo cơ chế mao quản: Các dẫn chất cellulose.
˗ Rã theo cơ chế sinh khí: Muối kiềm + Acid hữu cơ.
˗ Các phối hợp: Rã nội hoặc rã nội + rã ngoại.
• Rã nội: được thêm vào trong quá trình trộn ban đầu giữa tá dược độn, hoạt
chất, tá dược rã → Giúp hạt rã thành bột
• Rã ngoại: Thêm vào khi đã tạo hạt xong → Giúp viên rã thành hạt

75
BHT DCQ2017

3.4. TÁ DƯỢC TRƠN BÓNG

˗ Cho vào trong hạt trong công đoạn trộn hoàn tất trước khi dập viên, trộn với tốc
độ, thời gian vừa phải để tránh làm vỡ hạt.
˗ Thường sử dụng: Talc, Mg stearat → Tuy nhiên, với viên sủi bọt thì nên sử dụng
PEG vì sẽ làm cho dung dịch sau hòa tan sủi bọt trong hơn, talc và Mg stearat
không tan trong nước nên sau khi sủi bọt dung dịch sẽ đục.
˗ Tổng lượng rất ít để tránh ảnh hưởng tới tính chất dính và rã của hạt.
˗ Một số loại tá dược trơn – bóng:
• Tăng độ trơn chảy của hạt: Talc, acid boric, Mg stearat, Ca stearat, Zn
stearat, PEG, Aerosil, Na lauryl sulfat (chất tạo bọt).
• Chống dính: Acid stearic, Aerosil → Giúp hạt không dính vào phễu và các hạt
không dính vào nhau → Các hạt không dính vào nhau khi dập viên???
• Giảm ma sát: Talc, Aerosil.
• Làm bóng viên: Mg Stearat, Talc.

3.5. CÁC LOẠI TÁ DƯỢC KHÁC

˗ Bảo quản: Nipagin, Nipasol.

˗ Chống oxy hóa: Natri metasulfit.
˗ Đệm: Ca Carbonat, Na citrat, acid citrc.
˗ Làm ngọt: Các loại đường, Saccharin, Aspartam.
˗ Hút ẩm: Mg carbonat, Ca carbonat, Mg oxid.
˗ Màu: màu thiên nhiên hoặc tổng hợp.

76
BHT DCQ2017

4. CÁC YÊU CẦU CƠ BẢN TRONG SẢN XUẤT VIÊN NÉN

˗ Gồm có 4 yêu cầu cơ bản về Công thức & qui trinh,

thiết bị, nhà xưởng, nhân sự
˗ Phải có tính nhất quán → Nếu có thay đổi một trong
những yếu tố này cần phải thẩm định lại toàn bộ qui
trình

4.1. CÔNG THỨC VÀ QUY TRÌNH.

˗ Công thức ổn định, các nguyên liệu có trong công thức phải có tính ổn định cao,
không tương kỵ với dược chất.
˗ Quy trình sản xuất phải có tính khả thi, phù hợp với điều kiện của cơ sở sản xuất.
˗ Quy trình sản xuất phải ổn định để tất cả các lô đều cho ra sản phẩm có chất lượng
giống như thuốc nguyên mẫu.

4.2. THIẾT BỊ.

˗ Có đủ thiết bị cần thiết cho từng giai đoạn của quy trình sản xuất.
˗ Lựa chọn đúng thiết bị, vận hành đúng quy trình (SOP) và bảo quản thiết bị tốt.
˗ Phải am hiểu về thiết bị được giao và các thiết bị khác có trong dây chuyền sản
xuất.

4.3. NHÀ XƯỞNG.

˗ Thiết kế theo đúng yêu cầu của GMP.
˗ Có đủ diện tích cho từng giai đoạn của dây chuyền sản xuất.
˗ Tránh ô nhiễm, nhiễm chéo, nhầm lẫn.

4.4. NHÂN SỰ.

77
BHT DCQ2017

˗ Có đủ nhân sự cho từng công đoạn sản xuất.

˗ Được huấn luyện thường xuyên.

IV. THIẾT BỊ TRONG CÔNG NGHỆ SẢN XUẤT VIÊN NÉN

1. MÁY DẬP VIÊN TÂM SAI

˗ Còn gọi là máy dập viên đơn chày (dù đôi khi có thể có nhiều bộ cối chày)
˗ Quá trình chạy máy

78
BHT DCQ2017

˗ Ưu điểm:
• Lực nén lớn → Viên ngậm, viên có
đường kính lớn, viên dược liệu, viên tạm
thời trong phương pháp xát hạt khô.
• Dễ tháo lắp, bảo quản hơn máy dập viên
xoay tròn.
˗ Nhược điểm:
• Lực nén không đều do chày dưới đứng yên,
lực nén chủ yếu từ chày trên → Phân bố
lực không đều → Độ cứng không đều.
• Có sự phân lớp trong phễu tiếp liệu do
phễu chuyển động liên tục làm cho các tiểu
phân mịn xuống trước, tiểu phân thô xuống sau, tiểu phân nặng xuống trước,
tiểu phân nhẹ xuống sau → Khó đạt độ đồng đều.
• Năng suất thấp.
• Gây tiếng ồn khi vận hành, có thể bay bụi.

2. MÁY DẬP VIÊN XOAY TRÒN

˗ Cấu tạo:
• Số lượng cối chày lớn tùy vào dòng thiết bị.
• Bàn phân phối cốm: trải cốm trên diện tích rộng để có đủ thời gian cho cốm
chảy vào cối vì tốc độ quay quá nhanh.
• Giữa cối và chày có 1 khe đủ lớn để khí thoát ra bên ngoài khi nén nhưng đủ
nhỏ để không cho cốm lọt ra ngoài.
• Một số loại còn có bánh tiền nén: để tăng độ nén khi dập viên và bước đầu đuổi
bớt một phần khí.
• Một số máy có thể có nhiều trạm tiếp liệu.
˗ Ưu điểm:
• Lực nén phân bố đồng đều trên hai mặt viên do cả hai chày đều chuyển động.

79
BHT DCQ2017

• Năng suất cao:

o Do tăng số lượng cối chày
o Do tăng số trạm nén, dập: có thể tăng năng suất nếu tăng số đường ra hoặc
làm viên nhiều lớp, viên bao để tránh tương kị, thêm hoạt chất, làm các
viên dạng phóng thích kéo dài.
o Do tốc độ vận hành.
• Máy chạy êm, ít bụi, có thể dập viên nhiều lớp, viên bao có nhân (với máy
nhiều trạm).
˗ Nhược điểm: Đang dần được cải thiện
• Lực nén nhỏ hơn máy tâm sai.
• Không dập được viên có kích thước lớn.

Máy dập viên xoay tròn 1 trạm

Máy dập viên xoay tròn nhiều trạm

3. MÁY TRỘN – XÁT HẠT CAO TỐC

˗ Chức năng: có cả 3 chức năng là trộn khô, trộn ướt, tạo hạt.
˗ Ưu điểm: Tạo hạt nhanh, thích hợp cho nhiều loại nguyên liệu.

80
BHT DCQ2017

˗ Nhược điểm: Không kiểm tra được kích thước hạt → Xử lý hạt, hạt có tỉ trọng
cao, sự khác biệt giữa các lô lớn (do tốc độ cao).

4. MÁY TẠO HAT TẦNG SÔI

˗ Gắn thêm đầu phun tá dược dính, luồng khí thổi hỗn hợp
bột lên rồi tiếp xúc tá dược dính lâu dần sẽ tạo thành các
hạt, các hạt này lơ lửng trong luồng không khí nóng nên
được sấy ngay khi vừa tạo hạt xong.
˗ Ưu điểm: tạo hạt nhanh; kiểm soát được kích thước hạt;
hạt có độ xốp cao → viên có độ cứng cao; khối lượng,
hàm lượng đồng nhất; rã nhanh, phóng thích dược chất
tốt.
˗ Nhược điểm:
• Sai biệt tỉ trọng của hỗn hợp bột ảnh hưởng đến chất
lượng hạt.
• Có thể gây hiện tượng tách lớp trong buồng tạo hạt → Khắc phục: Giảm độ
mạnh của luồng khí.

V. CÁC SỰ CỐ THƯỜNG GẶP TRONG SẢN XUẤT VIÊN NÉN

Sự cố Nguyên nhân Khắc phục

81
BHT DCQ2017

Chênh lệch - Phân bố kích thước hạt rộng do chênh - Loại bớt hạt to và hạt mịn.
khối lượng. lệch khối lượng hạt
(Lệch các bánh - Độ chảy của hạt kém và không đồng - Thêm/ thay TD trơn,
răng trong quá đều do thiếu tá dược trơn bóng hoặc do trộn khô kỹ hơn.
trình chạy máy) trộn không đều (có thể do trộn quá lâu
→ hạt mòn vỡ)
- Tốc độ máy quá nhanh: Nhanh - Dùng phễu có b/phận nhồi
hơn tốc độ chảy của hạt cốm vào cối, giảm tốc độ của
máy.
- Chày dưới không bằng nhau: V cối - Sửa lại chày.
không bằng nhau dẫn đến V hạt không

Viên nứt bằng nhau.khí trong viên không thoát ra - Nén sơ bộ, giảm tốc độ của máy
- Không
chỏm (bong kịp (bẫy không khí) có thể do tốc độ
mặt) tách lớp. dập quá nhanh không khí ra không
kịp hay bộ cối chày mới có khe quá
hẹp không khí khó thoát ra
- Cốm khô → hạt khó dính nhau - Tăng hàm ẩm của cốm
- Thiếu tá dược dính - Thêm tá dược dính khô.
- Cốm quá mịn → bít lỗ → không khí - Rây chọn cốm/ chọn TD độn
không thoát ra được phù hợp.
Độ dày viên - Khối lượng viên không đều
Cối mòn. -- Khắc phục
Thay cối chênh lệch khối lượng
mới
không đều. - Trục thấp ổn định
dướikhông
Chày nén -- Điều
Điều chỉnh
chỉnh trục
chàynén
dưới.
- Chiều cao chày không bằng nhau. - Thay chày
Viên mẻ - KL và độ dày không đồng nhất - Giảm bột mịn, giảm kích
cạnh, nứt viên. thước hạt
- Hàm ẩm của hạt thấp, tá dược dính - Thêm tá dược dính dạng khô
thiếu hiệu quả
- Chày – cối bị mòn - Sửa lại chày cối/ thay bộ chày

82
BHT DCQ2017

Dính chày, - Hàm ẩm cốm hay mt quá cao - Sấy cốm, thêm tá dược hút
rổ mặt - Chày rỗ. - Đánh bóng chày/ dùng chày
tráng crôm
- Lực nén không đủ - Tăng lực nén
- Thiếu tá dược trơn bóng - Thêm tá dược.
- Chữ hay logo ko phù hợp: góc mở - Thiết kế lại
quá hẹp → dễ mẻ ngay logo.
- Tá dược hoặc hoạt chất có điểm
chảy thấp
Không đều - Màu
VD: PEGphân thấp,
có tán nóngđều
không chảy do ma - Khuấy, trộn kỹ hơn
màu. sát. viên sẽmàu
- Loang vào sấy
dính khi chàycốm (màu - Thay màu không tan, thay
-tan trong
Chày bị nước).
xước do SD lâu, dập nhiều dung môi, giảm nhiệt độ sấy
-chất
Phân bố bảo
oxh, lực nén
quản đều
kovệ sinh chày
(máy tâmkém
sai)

Viên có màu -- Vệ dượcmáy

Tá sinh dínhkhông tốtcó độ nhớt
+ màu -- Thay bằng
Vệ sinh kỹ máy
hơn xoay tròn
lạ lốm đốm cao
- Bụi thôi ra từ bộ phận phân phối - Giảm lượng TD bóng
hạt bị mòn.
- Tá dược bóng quá nhiều.
Chênh lệch VD Mg stearate
- Chày nén quá mạnh chuyển
dưới thấp. - Thay bộ chày cối
độ cứng. qua màutrên
- Chày xanhkhông bằng nhau.

VI. CÁC PHƯƠNG PHÁP SẢN XUẤT

1. DẬP TRỰC TIẾP

˗ Cổ điển: Không cần tá dược, không cần xát hạt chỉ gồm 2 bước là trộn và dập
viên. Phạm vi ứng dụng rất hẹp, chỉ giới hạn với các loại dược chất có độ chảy và
khả năng chịu nén cao: KCl. KBr, KMnO4.
˗ Hiện đại: Có SD tá dược dập thẳng, không xát hạt. Phạm vi rộng hơn do hiện tại
có nhiều tá dược có thể đáp ứng được điều kiện dập thẳng.

83
BHT DCQ2017

˗ Phạm vi áp dụng: Hàm lượng dược chất không quá cao (<30%); các tiểu phân
không quá nhỏ; tá dược phải có tính chịu nén tốt và nên có nhiều chức năng cùng
lúc (độn, rã, …)
˗ Ưu điểm: Trang thiết bị đơn giản; không cần phải thiết kế nhiều khu vực; thời
gian hoàn thành lô, mẻ nhanh → NS cao.
˗ Nhược điểm: Có thể phân ly, tách lớp → Sai số về khối lượng, hàm lượng; có thể
sinh ra lực hút tĩnh điện → Hạn chế sự phân bố đồng nhất.
˗ Các tá dược dập thẳng:
• Nhóm tinh bột: Starch 1500.
• Nhóm dẫn chất cellulose: Avicel 102.
• Đường: Lactose phun sấy (Hạt tròn hơn, có nhiều rảnh trên bề mặt làm hoạt
chất có thể chui vào hạn chế sự tách lớp; không dùng dạng bình thường vì khó
chảy, ma sát lớn), mannitol.

2. XÁT HẠT

2.1. NHỮNG ĐẶC ĐIỂM CHUNG:

˗ Mục đích: Xát hạt để có thể khắc phục các nhược điểm của dạng bột như: độ
chảy kém, tính chịu nén kém, dễ phân ly, dễ bay bụi → nhiễm chéo.
˗ Chất lượng hạt:
• Độ chảy của hạt:
o Phương pháp trực tiếp: g/giây (phù hợp với tốc độ chạy của máy).
o Phương pháp gián tiếp: đo góc nghỉ.

o Carr’s Index

84
BHT DCQ2017

o Hausner Ratio:

o Trong đó tỉ trọng biểu kiến gồm thể tích các hạt, thể tích không khí giữa
các hạt, thể tích không khí trong các hạt nếu hạt có độ xốp.
• Phân bố kích thước hạt: dải phân bố hình chuông, càng hẹp càng tốt.
• Độ cứng của hạt
o Lý thuyết bề mặt sạch: Hạt có 2 loại biến dạng là biến dạng tạm thời
(thả ra là giải nén) và biến dạng bền → Hạt có khả năng vỡ → Khi hạt vỡ
sẽ tạo ra những bề mặt mới. Các bề mặt cũ đã được phủ đều với tá dược
trơn bóng còn các bề mặt mới thì không (bề mặt sạch), vì không có tá
dược trơn bóng nên khi dập viên các hạt sẽ liên kết với nhau tại bề mặt
mới này dần tạo thành viên → Chỉ có biến dạng bền tạo ra bề mặt mới
mới có thể tạo thành viên.
• Hàm ẩm của hạt
o Hàm ẩm thấp → Độ mài mòn cao.
o Hàm ẩm cao → Dính cối chày, khó bảo quản.

85
BHT DCQ2017

o Phải tìm ra hàm ẩm tối ưu khi SX.

2.2. PHƯƠNG PHÁP XÁT HẠT KHÔ

˗ Phạm vi ứng dụng:
• Hàm lượng hoạt chất lớn, kích thước hạt nhỏ → Không phối hợp với tá dược
dập thẳng được.
• Không xát hạt ướt được: Các dược chất dễ bị thủy phân.
• Ít được SD nhất.
˗ Qui trình thực hiện:
• Cách 1: Dược chất và tá dược
được phối trộn đều cho ra hỗn hợp
bột → Hỗn hợp bột được mang đi
dập thành viên tạm thời, viêm tạm
thời chỉ cần liên kết thành khối
cứng (không đồng đều nhất là về
độ cứng) → Viên tạm thời được
mang đi đập, nghiền, rây để đạt
kích thước hạt mong muốn → Thêm tá dược trơn bóng vào hạt rồi mang dập
thành viên thành phẩm
o Vấn đề đặt ra là trong thành phần tá dược ban đầu khi phối trộn với
dược chất phải có tá dược trơn bóng vì nếu không hỗn hợp bột sẽ thiếu
tính trơn chảy, chịu nén và vì thế không thể dập thành viên tạm thời. Tuy
nhiên nếu như cho quá nhiều tá dược trơn bóng (cho tổng cộng 2 lần) thì
hạt và viên thành phẩm khó đạt được độ cứng.
• Cách 2: Dược chất và tá dược được phối trộn đều cho ra hỗn hợp bột → Hỗn
hợp bột được mang đi ép thành phiến (không cần tá dược trơn bóng) →
Phiến này sẽ được đập, nghiền, rây để cho ra kích thước hạt mong muốn →
Thêm tá dược trơn bóng vào hạt rồi mang dập thành viên thành phẩm.

86
BHT DCQ2017

o SD bộ thiết bị Roller Compacter

với các xi lanh thủy lực để ép
phiến. Sau đó phiên được đập bể tại
bộ phận Breaker rồi qua hệ thống
rây phù hợp để cho ra dãi phân bố
mong muốn.

2.3. PHƯƠNG PHÁP XÁT HẠT ƯỚT

˗ Nguyên tắc: Kết dính các tiểu phân dược chất và tá dược bằng cầu chất rắn được
hình thành bởi tá dược dính lỏng
˗ Qui trình thực hiện:
• Cách 1: Thêm dung dịch tá dược dính lỏng vào hỗn hợp bột → Đều hơn vì
lượng tá dược dính rất ít khó trộn đều, dễ bị demixing nên pha với dung môi
để tăng Stx lên từ đó dễ trộn hơn
• Cách 2: Thêm dung môi vào hỗn hợp bột đã có tá dược dính → Ít SD

˗ Thiết bị:

87
BHT DCQ2017

• Máy rây nguyên liệu

• Thiết bị trộn khô
• Thiết bị trộn ướt
• Máy ép cốm
• Thiết bị sấy: tủ sấy, máy sấy tầng sôi
• Mát xát hạt khô: máy xát hạt đu đưa

VII. KIỂM TRA KIỂM SOÁT QUÁ TRÌNH SẢN XUẤT VIÊN NÉN
˗ Cân nguyên liệu
˗ Trộn khô
˗ Giai đoạn trộn ướt – xát hạt – sấy hạt:
• Tính chất tá dược dính lỏng
• Thiết bị
• Thời gian
• Cỡ lưới xát hạt
• Tốc độ xát hạt
• Loại thiết bị – Nhiệt độ – Thời gian sấy
• Tính chất của hạt: Hàm ẩm – hàm lượng
˗ Giai đoạn tạo hạt:
• Kích thước hạt, Hàm ẩm của hạt
• Hàm lượng hoạt chất
˗ Giai đoạn dập viên
• Độ đồng đều khối lượng:15 - 30 phút
• Khối lượng trung bình: 15 – 30 phút
• Độ cứng: cách mỗi 15 - 30 phút
• Độ dày viên: cách mỗi 15 - 30 phút
• Độ mài mòn: đầu lô – giữa lô – cuối lô

88
BHT DCQ2017

˗ Giai đoạn ép vỉ: Độ kín khít của vỉ (ngâm trong dung dịch xanh methylene trong
bình hút chân không).

89
BHT DCQ2017

CÔNG NGHỆ SẢN XUẤT VIÊN BAO

I. VAI TRÒ CỦA CÔNG NGHẸ SẢN XUẤT VIÊN BAO
1. Bảo vệ dược chất
2. Che dấu mùi vị khó chịu của dược chất
3. Giúp bệnh nhân dễ nuốt viên hơn
4. Giúp phân biệt được các sản phẩm viên với nhau
5. Tăng độ bền cơ học
6. Tránh nhiễm chéo trong sản xuất, đóng gói do viên mài mòn, bao bụi
7. Cách ly các dược chất tương kỵ
8. Cải thiện sinh khả dụng (viên bao tan trong ruột, viên tác dụng kéo dài)

B. CÁC KỸ THUẬT BAO THÔNG DỤNG: GỒM BAO ĐƯỜNG,

BAO PHIM, BAO DẬP

I. BAO ĐƯỜNG:

1. ƯU, NHƯỢC ĐIỂM

- Ưu điểm:
• Nguyên liệu rẻ tiền, chất lượng ổn định
• Thiết bị đơn giản, dễ lắp đặt và vận hành
• Viên bao đường có hình dáng thanh nhã
• Quá trình đơn giản và không cần phải kiểm tra chặt chẽ các thông số liên
quan
- Nhược điểm:
• Kích thước khối lượng viên có thể tăng lên đến 50-100%
• Thời gian hoàn thành mẻ bao kéo dài
• Lớp bao đường khá giòn dễ bị mẻ nếu bảo quản và vận chuyển không thích
hợp

90
BHT DCQ2017

• Quá trình bao khó tự động, phụ thuộc phần lớn vào kĩ năng của người thực
hiên quy trình bao

2. NGUYÊN LIỆU DÙNG BAO ĐƯỜNG

2.1 SACCAROSE:
- Ít hút ẩm, dễ tan trong dung dịch nước cho dung dịch ở nồng độ rất cao
- Độ tan tăng theo nhiệt độ
- Độ nhớt giảm theo nhiệt độ
- Nồng độ 50 – 100% là phù hợp nhất khi bao nguội bằng siro
• Saccarose dễ bị thủy phân thành các đường đơn khi có mặt của nhiệt độ, ph
nhỏ hơn 6, cation hóa trị 2 và 3
- Hệ số kết tinh:

Yêu cầu về khả năng kết tinh: không được kết tinh trước khi đổ vào viên,
kết tinh nhanh sau khi phân tấn đều trên khối viên

2.2 LACTOSE
- Tan kém, thường phối hợp với đường saccarose

2.3 MANTITOL
- Đường bán tổng hợp thường dùng ở dạng dung dịch. Tan tốt trong nước. Dung
dịch có độ nhớt thấp => bao đường bằng phương pháp phun

2.4 XYLITOL

91
BHT DCQ2017

- Tan rất tốt. Lớp bao xylitol có khuynh hướng giòn ( thêm 2% gôm arabic).
Thấm ẩm và khí thấp nhưng tan rất nhanh khi tiếp xúc với dịch tiêu hóa hoặc
môi trường thử

2.5 MANITOL
- Ít được sử dụng. Dùng dạng hỗn dịch

2.6 SORBITOL
- Tan tốt tạo dung dịch có nồng độ cao hơn cả saccarose. Hút ẩm mạnh=> làm
cho bao co khuynh hướng mềm và giảm độ bền cơ học

3. CÁC CÔNG ĐOẠN TRONG QUY TRÌNH BAO ĐƯỜNG

3.1 BAO CÁCH LY:

- Mục đích: tạo lớp chống ẩm, tránh viên bị hỏng ở giai đoạn kế tiếp
- Phương pháp: tưới hoặc phun
- Chất bao: shella, zein, HPMC ( 15-30%)
- Yêu cầu lớp bao: ít ảnh hưởng đến độ rã và độ hòa tan
- Bao bảo vệ được thêm bằng cách tưới thêm chất chống dính vào dịch bao
- BAO BẢO VỆ = BAO CHỨC NĂNG

3.2 BAO LÓT ( BAO NỀN, BAO DÀY):

- Mục đích: làm tròn các góc cạnh và để viên đạt khối lượng cần thiết
- Phương pháp: phương pháp bồi và bao bằng hỗn dịch
- Chất bao: Talc, calci carbonat, calci sulfat, kaolin, titan dioxid
- Yêu cầu: lớp bao phải phủ các cạnh của viên, tỉ lệ lớp bao 25-50%

3.3 BAO LÁNG:

- Mục đích: xử lý bề mặt- làm láng trước khi bao màu
- Chất bao: siro ( nhiều nồng độ khác nhau)
- Phối hợp: làm láng + chống ánh sáng
Làm láng + tạo màu nền

92
BHT DCQ2017

3.4 BAO MÀU:

- Mục đích: cải thiện cảm quan, gây ảnh hưởng tâm lý, giúp phân biệt màu giữa
các viên
- Chất màu: màu tan (Dye) và màu không tan (Lake)
- Kỹ thuật bao: Bao bằng dung dịch chất màu tan
Bao bằng hỗn dịch các chất màu không tan

Bao bằng màu tan Bao bằng màu không tan

Nguyên tắc Bồi nhiều lớp với nồng độ màu
tăng dần, sấy nhẹ sau mỗi lần cho
dịch màu.
Màu bao sáng hơn, khó thực hiện
hơn, thời gian bao lâu hơn, có
hiện tượng loang màu, bạc màu
Sự cố phát sinh:
+ Màu không đều trong từng
viên
+ Màu không đều giữa các viên
+ Màu không đều giữa các lô
Chất màu được phân tán trong siro
Bao nhanh hơn, phân bố màu trên
viên đồng nhất, phân bố màu giữa
các lô tốt, hạn chế loang màu bạc
màu
Nhược:
+ Lớp bao màu không sáng
+ Nếu bao quá nhanh làm mặt viên
không láng
+ Hiện tượng màu lốm đốm =>
phải luôn đảm bảo hỗn dịch màu
phân bố đồng nhất
+ Đa số màu không tan có tính
acid => nếu ở nhiệt độ cao
saccarose bị chuyển thành đường
nghịch chuyển

3.5 BAO BÓNG:

93
BHT DCQ2017

- Mục đích: giúp viên bóng láng, màu sắc tươi hơn
- Nguyên liệu: sáp ong, sáp carnauba, parafin rắn
- Phương pháp:

• Dùng dd chất bao trong dung môi hữu cơ

• Dùng khối nhão trong cồn
• Dùng bột mịn phân tán đều trong viên trước khi sấy

4. THIẾT BỊ:

4.1 NỒI BAO KINH ĐIỂN:

- Ưu điểm:
• Đơn giản dễ lắp đặt, dễ vệ sinh
• Rẻ tiền
• Dễ vận hành
- Nhược điểm:
• Khả năng sấy kém
• Khả năng đảo trộn kém
• Luồng khí bị xáo trộn

4.2 NỒI BAO CẢI TIẾN

94
BHT DCQ2017

- Có ống đưa khi nóng vào khối viên

- Dịch bao viên lỏng, không đậm đặc

4.3 NỒI ĐÁNH BÓNG

95
BHT DCQ2017

- Phun lên bề mặt viên đang chuyển động => sáp chảy ra bám lên bề mặt => ma
sát với thành tạo lớp bóng

5. YÊU CẦU CHẤT LƯỢNG CỦA VIÊN NHÂN:

- Hình dạng: phải có độ khum nhất định
- Tránh dạng viên quá thuôn dài, thành dày
- Độ cứng cao, độ mài mòn thấp
- Lưu ý tính thấm của dược chất và tá dược

6. SỰ CỐ THƯỜNG GẶP VÀ GIẢI PHÁP:

SỰ CỐ NGUYÊN NHÂN GIẢI PHÁP

Màu không đều Phân bố dịch bao trên viên kém Lượng dịch bao mỗi lần
Hiện tượng loang màu do dung dịch thêm vừa đủ
màu tan Nên dùng màu không tan
Lớp bao lót không nhẵn Bao kỹ trước khi bao màu
Lượng dịch bao màu mỗi lần tưới
quá nhiều => lớp sau hòa tan lớp
trước

Nổi hạt Sấy chưa kĩ trước khi đánh bóng
+ Lượng nước ít: mặt viên mờ
+ Lượng nước nhiều: viên dính nhau
Mặt viên có vân Sáp trên viên phân bố không đều
Lớp bao không nhẵn
Sấy kĩ viên trước khi đánh
bóng
Cung cấp đủ nhiệt cho quá
trình đánh bóng
Bao kỹ ở các giai đoạn
trước

96
BHT DCQ2017

Mẻ lớp bao Lớp bao giòn Thêm polymer vào dịch bao
Sử dụng nhiều chất rắn không tan (gôm arabic, gelatin, dẫn
chất cellulose, PVP)
Giam lượng chất rắn
Nứt lớp bao Viên trương nở do hút ẩm hoặc do Bao cách ly viên bằng
nở sau thời kì giải nén polymer
Bảo quản viên một thời gian
trước khi bao viên
Lớp bao không Sấy viên chưa kỹ Sấy kỹ viên
khô Siro chưa nhiều đường nghịch Không bảo quản siro lâu,
chuyển lưu ý các điều kiện sinh ra
đường nghịch chuyển
Viên dính đôi Diện tích tiếp xúc giữa các viên lớn Tăng cường đảo trộn viên
lúc bao

II. BAO PHIM:

1. PHẠM VI ỨNG DỤNG:

- Bao phim viên nén
- Bao phim pellet
- Bao phim hạt cốm
- Bao phim tinh thể dược chất

2. ƯU ĐIỂM CỦA CÔNG NGHỆ BAO PHIM

- Lớp bao phim thường rất mỏng (20-100micromet)
 Khối lượng viên tăng khoảng 2-5%
- Thời gian bao nhanh
- Hiệu quả và năng suất cao hơn
- Quy trình có thể tự động hóa dễ dàng

97
BHT DCQ2017

- Có thể cải thiện sinh khả dụng đường uống (viên bao tan trong ruột, viên tác dụng
kéo dài)

3. NGUYÊN LIỆU BAO PHIM

3.1 POLYMER (THÀNH PHẦN CHÍNH CỦA DỊCH BAO PHIM)

- Nhóm polymer dùng bao phim tan trong dạ dày
- Nhóm polymer dùng bao phim tan trong ruột
- Nhóm polymer dùng bao phim phóng thích kéo dài
- Nhóm polymer có độ tan phụ thuộc pH

3.2 CHẤT HÓA DẺO

- Mục đích: hạ nhiệt độ chuyển dịch kính của polymer (nhiệt độ chuyển dịch kính
là nhiệt độ chuyển từ trạng thái giòn sang dẻo)
- Có KLPT thấp hơn so với polymer
- Yêu cầu:
• phải tương thích với polymer
• không có chất hóa dẻo nào tương thích với tất cả polymer

- Chất hóa dẻo thường dùng:

• Cồn đa chức: Propylen glycol, polyethylen glycol
• Nhóm este acetate:
• Ester phtalate
• Glycerid
• Dầu

3.3 DUNG MÔI

- Mục đích: hòa tan/phan tán polymer giúp hòa tan/ phân tán đều polymer
- Yêu cầu:
• Có khả năng hòa tan tốt polymer
• Cho dung dịch có độ nhớt thấp

98
BHT DCQ2017

• Có nhiệt hóa hơi thấp

- Thường dùng:
• Nước, hỗn hợp cồn nước
• Dung môi hữu cơ: ethanol, methanol, isopropanol, aceton, dicloromethan,
tricloromethan

3.4 CHẤT MÀU

- Yêu cầu: màu dược dụng
- Phân loại: màu tan và màu không tan

4. THIẾT BỊ BAO PHIM:

4.1 NỒI BAO ĐƯỜNG KINH ĐIỂN

- Khả năng sấy kém
- Khả năng đảo trộn kém
- Luồng khí bị xáo trộn
- Chỉ nên dùng bao phim bảo vệ
- Khó thực hiện bao phim tan trong ruột

4.2 NỒI BAO ĐỤC LỖ

4.3 MÁY BAO TẦNG SÔI

- Bao phun từ dưới lên

99
BHT DCQ2017

- Bao phun từ trên xuống

- Bao phun tiếp tuyến

5. HỆ THỐNG PHUN DỊCH BAO:

5.1 KHÔNG DÙNG KHÍ NÉN

- Nguyên tắc: dịch bao được phun qua một lỗ phun rất nhỏ, dưới áp suất cao
- Tính chất:
• Kích thước giọt chất bao phụ thuộc vào kích thước lỗ phun dịch
• Khó áp dụng cho phun hỗn dịch
• Dãy phun ổn định ở tốc độ cao, ít ổn định ở tốc độ thấp => ít áp dụng ở quy
mô nhỏ

5.2 DÙNG KHÍ NÉN

100
BHT DCQ2017

- Cấu tạo
• Súng phun có 2 ống cấp dịch bao và khí nén
• Khí nén giúp chia dòng dịch bao thành giọt bao
- Tính chất
• Kích thước giọt dịch bao phụ thuộc chủ yếu vào áp suất và thể tích khí nén
• Dễ dàng điều chỉnh dãi phun, kích thước giọt dịch bao, lưu lượng và kiểu
phun dịch
- Quá trình tạo màng phim

• Giọt dịch bao tiếp xúc với không khí nóng trước khi nó tiếp xúc với bề mặt
viên
• Trong quá trình di chuyển có sự bay hơi dung môi làm cho thể tích co lại và
lượng chất rắn tăng lên

 Cần điều chỉnh các thông số ( nhiệt độ, tốc độ sấy ) sao cho khi giọt dịch
bao tiếp xúc với viên vẫn còn ướt và còn khả năng bám dính lên bề mặt
của viên

• Hiện tượng phun sấy: giọt bao khô trước khi tiếp xúc với viên

101
BHT DCQ2017

• Giọt bao quá ướt => làm dính các viên bao

 Không được quá ướt hoặc quá khô

 Giải pháp: giảm áp suất khí nén, giảm nhiệt độ sấy, hạ đầu súng phun

5.3 LẮP ĐẶT SÚNG PHUN

- Vị trí hướng tới 1/3 súng từ trên bề mặt viên
- Vuông góc bề mặt viên đang chuyển động
- Nếu lắp đặt súng phun: tránh vùng giao thoa

6. QUY TRÌNH BAO PHIM

- Làm nóng viên
- Phun dịch bao
- Sấy viên
- Làm nguội viên

 Quá trình phun dịch bao là quá trình động

 Cần phải cân bằng nhiều thông số để khối viên không quá ướt hoặc quá khô

102
BHT DCQ2017

 Năng lượng thoát ra= Năng lượng đưa vào – Năng lượng đã sử dụng

7. TÍNH CHẤT CỦA QUÁ TRÌNH BAO PHIM

- Tổng thể: quy trình liên tục
- Trên từng viên: quy trình gián đoạn: nhận dịch bao, sấy viên, tuần hoàn
- Yêu cầu:
• Tất cả các viên đều phải di chuyển qua vùng phun dịch
• Dịch bao phải khô ngay khi tiếp xúc với viên

8. NHỮNG YẾU TỐ QUAN TRỌNG

- Tốc độ phun dịch bao
- Khả năng sấy của hệ thống
- Khả năng đảo trộn của hệ thống

9. CÁC BIẾN SỐ CỦA QUÁ TRÌNH DỊCH BAO

9.1 NỒI BAO ( CHỨC NĂNG LÀ ĐẢO ĐỀU TRỘN ĐỀU KHỐI VIÊN
TRONG QUÁ TRÌNH BAO)
- Kiểu dáng nồi
- Số lượng và cách thiết kế cánh đảo

103
BHT DCQ2017

- Tốc độ quay của nồi

- Tải trọng của nồi

9.2 DỊCH BAO

- Áp suất chất lỏng
- Kích thước lỗ phun
- Mức độ phun phụ thuộc vào áp suất khí, thể tích khí và của lỗ phân phối khí ở
đầu súng phun

9.3 SẤY VIÊN

- Tốc độ sấy
- Hàm ẩm
- Nhiệt độ của khí vào

10. CHẤT LƯỢNG CỦA VIÊN BAO

- Chất lượng của viên nhân
- Thành phần dịch bao
- Thông số của quy trình bao

11. CÁC SỰ CỐ PHÁT SINH VÀ GIẢI PHÁP

SỰ CỐ GIẢI PHÁP
Dính viên Giảm tốc độ phun dịch bao
Tăng khả năng sấy
Tăng tốc độ nồi bao
Tăng thể tích/ áp suất khí nén
Tăng số lượng súng phun
Mặt viên không láng Giảm độ nhớt dịch bao
Tránh hiện tượng phun sấy

104
BHT DCQ2017

Tăng tốc độ phun dịch bao

Giảm nhiệt độ sấy
Bắc cầu Logo Điều chỉnh lại Logo
Giảm độ nhớt và độ dính của dịch bao
Giảm tốc độ phun dịch bao
Giọt dịch bao mịn hơn
Tróc lớp bao Chọn lại lớp bao
Thay đổi nồng độ
Viên dính đôi Thay đổi hình dang viên
Tăng tốc độ quay của nồi bao
Giảm tốc độ phun dịch
Tăng khả năng sấy
Viên nhân bị mòn Tăng độ bền cơ học của viên nhân
Tăng tốc độ phun dịch bao
Giảm tốc độ quay của nồi
Chọn lại hình dạng viên
Điều chỉnh lại logo

Màu không đều giữa Tăng khả năng đảo trộn của nồi
các viên Bao dày hơn
Bao lót trước
Điều chỉnh dãi phun
Giảm hàm lượng chất rắn trong dịch bao
Viên dính thành khối Sấy kĩ viên sau khi ngừng bao
Thay đổi tỉ lệ hoặc loại chất dẻo
ổn định viên sau mẻ bao
Viên mòn, mẻ cạnh Giảm độ mài mòn của viên
Thay đổi hình dạng viên

105
BHT DCQ2017

Thay chày cối nếu chày mòn

Giảm tốc độ nồi
Tăng độ bền cơ học của lớp bao
Nứt viên Tăng độ bền cơ học của màng phim, thêm hoặc thay đổi
chất hóa dẻo
Giảm tá dược có tính hút ẩm mạnh trong viên
Lưu viên chờ ổn định sau khi dập
Lấp đầy logo Độ nhớt dịch bao cao
Hiện tượng phun sấy
Góc mở logo hẹp

106
BHT DCQ2017

CÔNG NGHỆ SẢN XUẤT VIÊN NANG

CỨNG
“Viên nang cứng là dạng thuốc rắn phân liều gồm dược chất và tá dược chứa trong vỏ
nang được tạo ra sẵn vì vậy trong xí nghiệp không sản xuất vỏ nang mà mua từ bên
ngoài”

A. ĐẠI CƯƠNG VIÊN NANG CỨNG

I. VAI TRÒ CỦA VIÊN NANG

- Đóng hạt cốm, vi hạt.

- Đóng viên nén.
- Đóng phối hợp cốm, thuốc bột, viên nén.
- Đóng viên nang nhỏ vào viên nang lớn.
- Đóng thuốc dạng lỏng vào nang cứng
“Đóng viên nén phóng thích kéo dài vào bên trong nang, đóng 2-3-4 viên nén vào
để giảm số lượng quy trình sản xuất trong khi vẫn tạo ra được các viên nang khác
nhau với hàm lượng khác nhau”

II. ƯU ĐIỂM CỦA VIÊN NANG

- Dễ uống.
- Cải thiện sinh khả dụng: Rã nhanh, khắc phục tương kỵ dễ dàng, viên nang tan
trong ruột, viên nang tác dụng kéo dài.

107
BHT DCQ2017

- Dễ nghiên cứu xây dựng công thức.

- Dễ triển khai sản xuất ở nhiều quy mô khác nhau.
- Ít gặp phải các vấn đề sinh khả dụng.

III. CÁC THÀNH PHẦN VIÊN NANG

1. VỎ NANG

1.1 HÌNH DẠNG VÀ KÍCH THƯỚC

- Hình trụ

Kích thước Dung tích (ml)

00 0.95
0 0.67
1 0.48
2 0.38
3 0.28
4 0.21
5 0.13
Trong thú y thường xài nang 00 hoặc 0

1.2 CẤU TẠO VÀ THÀNH PHẦN

- Gồm nắp và thân có 1 hoặc 2 gờ khóa, có 2 loại là nang 1 khóa và nang 2 khóa.

108
BHT DCQ2017

“số 2 là đóng hờ, 3 là khóa”

- Thành phần:
• Gelatin

Phổ biến nhất, dẻo dai tạo lớp mỏng dễ dàng không bị rách không bị thủng;
tan tốt trong nước rã nhanh; men tiêu hóa thủy phân gelatin nên giúp có SKD
tốt” “nhược điểm khi bảo quản lâu, xảy ra hiện tượng crosslink tạo cấu trúc
bền vững hơn nên viên không đạt độ rã nên khi thử độ rã không đạt theo dược
điển Mỹ có thể thử lần 2 và cho thêm pepsin vào nếu vẫn không đạt thì không
đạt” “có thể dùng vỏ HPMC, nhưng độ hòa tan kém hơn, vào cơ thể do không
có tương thích sinh học nên có thể không bị men pepsin phân hủy, mắc tiền
nhưng ổn định hơn gelatin thường dùng ở khu vực người hồi giáo

• Chất màu
• Chất tạo độ đục
• Chất phụ gia

1.3 TIÊU CHUẨN VỎ NANG CỨNG

- Kích thước: Đúng tiêu chuẩn
- Độ tan:
• Không được tan trong nước ở nhiệt độ 25oC/15 phút.
• Phải tan hoặc rã hoàn toàn trong dung dịch HCl 0.5%/ 36 – 38oC/15 phút.

109
BHT DCQ2017

- Hàm ẩm: 13 – 16% (phương pháp sấy ở 105oC).

“độ ẩm thay đổi 1% → kích thước thay đổi 0,5%; sự mất hàm ẩm là không
thuận nghịch”

- Độ giòn: Không vỡ khi bóp nhẹ.

- Mùi: Không được có mùi lạ sau khi bảo quản trong bình đậy kín ở nhiệt độ
30 – 40oC/24 giờ.

1.4 BẢO QUẢN VỎ NANG CỨNG

- Vỏ nang quá mềm (kích thước tăng lên) (hàm ẩm cao) hoặc quá giòn (kích
thước co lại) (hàm ẩm thấp) → Thay đổi kích thước

“kích thước thay đổi ảnh hưởng đến việc đóng nang; ví dụ để nắp mà nó không vô lấy tay
đè xuống hay là vỏ nang đẩy vô trong mà nắp nhỏ quá không mở ra được thì lúc mở nắp
đóng thuốc thì cái viên đó không mở ra đóng thuốc được → vỉ 10 viên có 1 viên không có
thuốc bên trong”

- Điều kiện bảo quản:

• Nhiệt độ: 10-35oC
• Độ ẩm: 20-60% (35-50%)

1.5 CÁC KIẾM KHUYẾT CỦA VỎ NANG

- Khiếm khuyết tới hạn “vỏ nang không được phép dùng”

• Ảnh hưởng trực tiếp đến quá trình đóng thuốc vào nang.
• Bao gồm:
o Nang quá ngắn hoặc quá dài.
o Vỏ nang bị bẹp, bị rạn nứt, có lỗ hoặc biến dạng
- Khiếm khuyết lớn “có thể đóng thuốc vào nhưng gây hậu quả nhất định”

• gây hậu quả nhất định khi sử dụng hoặc ảnh hưởng đến hiệu quả trị liệu của
thành phẩm.

110
BHT DCQ2017

• Bao gồm:

o Nang bị hở nắp
o Đậy 2 nắp
o Thành nang mỏng hoặc nứt dọc thân nang
- Khiếm khuyết nhỏ “vẫn bị loại ra trong quá trình SX do ảnh hưởng tâm lý
người dùng”

• Không ảnh hưởng đến khả năng trị liệu của thành phẩm mà chỉ ảnh hưởng
đến hình dạng cảm quan của thuốc.
• Bao gồm:

o Vỏ nang bị ố
o Có đốm
o Có bọt khí

2. KHỐI THUỐC TRONG NANG

2.1 YÊU CẦU CĂN BẢN

- Có:
• Tính trơn chảy và tính chịu nén “tùy loại mà cần 1 hay cả 2”
• Áp dụng các phương pháp xát hạt hoặc phối hợp với tá dược dập thẳng
- Không:
• Quá acid (pH < 2,5) hoặc quá kiềm (pH 9 -10)
• Hút ẩm mạnh → Hư hỏng vỏ nang (do bản chất vỏ là gelatin).

2.2 TÁ DƯỢC
- Tá dược độn: Tinh bột, lactose, dicalciphosphate, tinh bột gelatin hóa, tinh bột
phun sấy, lactose phun sấy.
- Tá dược trơn: Mg stearat, Talc, tinh bột bắp.
- Tá dược chống dính: Talc, Mg stearat
- Tác dược rã: Tinh bột biến tính, avicel, bột cellulose, acid alginic

111
BHT DCQ2017

• Không nén: không cần.

• Có nén: cần tá dược rã hoặc siêu rã.
- Tá dược gây thấm: Na lauryl sulphate, Tween.

B. ĐÓNG THUỐC VÀO NANG

I. ĐÓNG NANG THỦ CÔNG

- Khối bột thuốc cần có độ trơn chảy tốt.

- Có 2 cách đóng nang:
• Đóng nang có nén: Khó chuẩn hóa thao tác nén.
• Đóng nang không nén (gạt bằng): Phải tính toán trên cơ sở tỷ trọng biểu kiến.
“thường làm”

112
BHT DCQ2017

II. ĐÓNG NANG BÁN TỰ ĐỘNG VÀ TỰ ĐỘNG

1. NGUYÊN TẮC NẠP VỎ NANG

Đổ lên phễu, rơi đến miệng phễu đến bộ phận giữ, có hệ thống lưỡi gà đẩy 2 bộ
phận ra, 2 bộ phận rơi vào khuôn không quan tâm đầu nào do có hệ thống chỉnh
nang để nang vào khuôn đúng hướng, nếu chỉnh không được thì đẩy ra ngoài, đến
hệ thống hút chân không để mở nắp 1 phần kẹp nắp 1 phần kẹp thân, nếu vỏ nang
nhỏ thì không giữ được chân không do có khe hở → không giữ được thân → không

mở nắp được; vỏ nang đậy quá cứng → không mở nắp được.

2. MÁY ĐÓNG NANG BÁN TỰ ĐỘNG

3 cụm : nạp vỏ vào khuôn, nạp thuốc vào nang và cuối là đậy nắp
- Đóng nang theo thể tích. Không có hệ thống nén.
- Lùa ngang cho khối bột rớt xuống tương tự đóng nang thủ công.
- Vít ép bột: chỉ đưa bột ra khỏi phễu → Đóng bột theo nguyên tắc gạt bằng.
“khối thuốc cần có độ chảy tốt, không cần tính chịu nén”

“Máy chắc chắn các vỏ nang được đóng thuốc do mình có thể nhìn thấy, máy là
bán thủ công do giai đoạn mở nắp vỏ nang là thủ công”

3. MÁY ĐÓNG NANG TỰ ĐỘNG

3.1 CÁC GIAI CHÍNH TRONG MÁY ĐÓNG NANG TỰ ĐỘNG

113
BHT DCQ2017

- Nạp vỏ nang
- Chỉnh hướng nang, cho vào khuôn
- Mở nắp
- Đóng thuốc
- Đấy nắp
- Đưa nang ra ngoài
Một số máy có trạm phụ: loại vỏ nang đậy nắp không được; làm sạch bụi
trong khuôn trước khi qua chu kỳ đóng nang mới.

3.2 PHÂN LOẠI MÁY TỰ ĐỘNG

3.2.1 KIỂU VÍT PHÂN LIỀU (DOSATOR)

- Vít phân liều có một piston khi vít phân liều cấm vào phần bột, khi cấm vào
piston nén khối thuốc lại thành một khối cứng trước khi cho vào vỏ nang
để bột không rơi lại.

114
BHT DCQ2017

- Yêu cầu khối bột

• Chịu nén tốt → khối thuốc không rơi ra khi di chuyển từ phễu tiếp liệu
sang chỗ đóng nang
• Tính trơn chảy tốt → khối thuốc trong phễu tiếp liệu cao hơn vị trí của
piston trong vít phân liều, không kết dính vào piston “thêm một ít tá dược
chống dính”
• Tỷ trọng khối trung bình → nếu thấp → chứa nhiều khí → tính chịu nén
thấp
- Công suất hoạt động tương đối cao

3.2.2 KIỂU DĨA PHÂN LIỀU (DOSING DISK)

- Bột thuốc được nén nhiều lần (5 lần) trước khi được đóng vào vỏ nang → dễ
nén hơn, tránh rơi viên thuốc như Dosator → sử dụng nhiều hơn, năng suất
cao hơn.

115
BHT DCQ2017

- Điều chỉnh khối lượng:

• Độ dày khối bột thuốc trên đĩa phân liều
• Độ dày đĩa phân liều
• Lực nén của pistol
- Yêu cầu khối bột thuốc:
• Độ chảy cao
• Có tính chịu nén (có thể nén được các bột có tính chịu nén tương đối
thấp)
• Tiểu phần bột không được kết dính thành khối trên piston nén

C. YÊU CẦU THÀNH PHẨM

I. TRONG QUÁ TRÌNH SẢN XUẤT VIÊN NANG
- Kiểm tra tính chất của hạt.
- Khối lượng trung bình viên.
Ở của ra viên nang có gắn hệ thống khí nén để thổi, khi viên có khối lượng nặng
quá bay xa rơi vào thùng khác, viên nhẹ bay vào thúng khác, nhưng không phải là
hoàn toàn chính xác hết “để vào thao lắc cái nào nhẹ nổi lên trên” “đổ ra sàn cái
nào không thuốc thì bay xa”

116
BHT DCQ2017

- Hình dạng cảm quan.

II. KIỂM TRA CHẤT LƯỢNG VIÊN NANG

- Định tính
- Định lượng
- Độ đồng đều khối lượng
- Độ đồng đều hàm lượng
- Thời gian rã
- Tốc độ phóng thích hoạt chất

117
BHT DCQ2017

CÔNG NGHỆ BÀO CHẾ THUỐC TIÊM

BỘT
I. ĐẠI CƯƠNG
1. CÁC HÌNH THỨC PHÂN PHỐI THUỐC TIÊM
- Thuốc tiêm liều nhỏ.

- Thuốc tiêm liều lớn (V ≥ 100 ml).

- Môi trường sản xuất giống thuốc tiêm:

• Dung dịch rửa, thẩm phân phúc mạc.
• Dung dịch chống đông bảo quản máu.

2. CÁC YÊU CẦU VỀ CHẤT LƯỢNG THUỐC TIÊM

- Trong xây dựng công thức
• pH phù hợp
• Đẳng trương
- Pha chế
• Vô trùng.
• Không có chất gây sốt.
• Độ trong suốt.
• Hàm lượng.

II. XỬ LÝ CÔNG THỨC PHA CHẾ

- Theo công thức có sẵn

100𝑎
𝑚=
100 − 𝑏

- Pha chế theo nồng độ yêu cầu.

• Lượng dược chất/đơn vị thể tích
• Nồng độ phần trăm

118
BHT DCQ2017

• Nồng độ đương lượng (mEq/l)

• Nồng độ mol/l và mmol/l.

III. CƠ SỞ PHA CHẾ THUỐC TIÊ0M

1. CÁC KHU VỰC
- Khu vực xử lý bao bì.
- Kho nguyên liệu.
- Phòng thay đồ.
- Phòng cân.
- Phòng pha chế.
- Khu vực đóng thuốc. “khu vực độc lập”
- Phòng hấp tiệt trùng.
- Phòng soi. (đặc thù riêng của cơ sở sản xuất thuốc tiêm, không gặp ở các cơ sở
sản xuất dạng thuốc khác)
- Phòng hoàn chỉnh sản phẩm.

2. GIỚI HẠN SỰ NHIỄM VI SINH VẬT CỦA PHÒNG SẠCH ĐANG

HOẠT ĐỘNG THEO GMP-WHO

Nhúng găng 5 ngón hiện nay không còn dùng do không đại diện được không khí
trong phòng; đĩa thạch là đặt đĩa thạch vào môi trường sản xuất rồi đếm vsv sau thời
gian nuôi đại diện được không khí trong phòng → phương pháp hợp lý nhất; số
vsv/m3 dùng thiết bị để lọc không khí rồi đếm các tiểu phân hoặc vsv trong 1m3 không
khí.

119
BHT DCQ2017

3. TIÊU CHUẨN YÊU CẦU ĐỐI VỚI SẢN PHẦM TIỆT TRÙNG
CUỐI CÙNG THEO GMP-WHO

Do máy đóng thuốc có không gian riêng bên trong là tiêu chuẩn cấp A, còn cấp C là
phòng chứa cái máy nên có khái niệm A trong C.

4. TIÊU CHUẨN YÊU CẦU ĐỐI VỚI SẢN PHẦM PHA CHẾ VÔ
TRUNG THEO GMP-WHO

IV. ĐẢM BẢO SỰ VÔ KHUẨN CỦA THUỐC TIÊM

1. TIỆT KHUẨN
- Tiệt khuẩn bằng nhiệt
• Nhiệt ẩm
• Nhiệt khô
- Tiệt khuẩn bằng lọc

2. PHA CHẾ VÔ TRÙNG

- Tiệt trùng: nguyên liệu, dụng cụ, bình chứa
- Kiểm soát môi trường và điều kiện pha chế.

V. QUY TRÌNH KỸ THUẬT PHA CHẾ THUỐC TIÊM

120
BHT DCQ2017

- Xử lý chai lọ, ống tiêm

- Điều chế và tiệt trùng sản phẩm
- Xử lý công thức → cân → phối hợp → phân phối → đóng chai dán nhãn → biệt trữ →
nhập kho

VI. YÊU CẦU KIỂM NGHIỆM ĐỐI VỚI SẢN PHẨM TIÊM
- Độ trong và kích thước tiểu phân.
- Màu sắc.
- Vô trùng.

- Chất gây sốt và nội độc tố (V ≥ 15 ml). (đây là yêu cầu kiểm nghiệm đối với sản

phẩm trong quá trình sản xuất, còn để xuất được xưởng thì vẫn phải trải qua các
bước kiểm nghiệm theo dược điển)
- pH và các chỉ số acid, iod, ...
- Thể tích.
- Chênh lệch khối lượng. (tránh hiện tượng là định hưởng dạng thuốc tiêm là chất
lỏng do có thể là bột pha tiêm nên cần kiểm khối lượng)
- Định tính.
- Định lượng.

121