GHI CHÚ BÀI GIẢNG 1

BÀI INTRODUCE - PHARMACEUTICAL QUALITY

1. Chuỗi giá trị - cuộc đời của dược phẩm:

- Hoạt chất: đã được nghiên cứu trước (cơ chế tác dụng, hiệu quả, tác dụng không mong muốn,…)
- Dạng bào chế: để phân phối một đơn vị liều lượng chính xác, phù hợp dược chất đến BN. Phải đảm
bảo dược chất không bị biến đổi theo thời gian. Quan trọng nhất là đảm bảo dược chất tác động đúng
đích khi đưa vào cơ thể.
Hoạt chất – Tá dược – Bao bì cấp 1 – Bao bì cấp 2
Ý nghĩa bao bì: bảo vệ thuốc, cung cấp thôn tin dược phẩm (tên, hàm lượng, chỉ định, liều lượng, cách
dùng, chống chỉ định, nhà sản xuất, số lô, HSD,…)
- Người bệnh:
Nhân viên y tế đưa ra y lệnh để đảm bảo người bệnh sử dụng đúng và đạt hiệu quả điều trị.
Trong quá trình sử dụng thuốc, phải luôn theo dõi ADR.
2. Các nhân tố trong chuỗi cung ứng dược phẩm – sự thay đổi trong tình hình mới:
- Chuỗi cung ứng dược phẩm là toàn bộ quá trình từ lúc hình thành sản phẩm đến lúc lưu hành và sau
cùng là đưa đến người sử dụng. Chuỗi cung ứng ảnh hướng lớn đến chất lượng của dược phẩm.
- Công ty sản xuất và kinh hoanh: tìm/mua nguyên phụ liệu, tự tổng hợp dược chất. Sử dụng trang thiết
bị máy móc để sản xuất dược phẩm.
- Bán buôn thuốc (công ty)/bán lẻ thuốc (nhà thuốc): nhà thuốc cung thấp thuốc trực tiếp đến bệnh
nhân và được bán các thuốc không kê đơn, trường hợp bán thuốc kê đơn cần phải có đơn thuốc từ bác
sĩ.
- Dược sĩ/ Bác sĩ/ Bệnh nhân: Công ty bán buôn thuốc phân phối dược phẩm đến bệnh viện/cơ sở điều
trị. Thông qua dược sĩ dưới y lệnh của bác sĩ, bệnh nhân mới được tiếp cận đúng thuốc điều trị. Dược sĩ
cấp phát thuốc đúng và hướng dẫn sử dụng; Bác sĩ thông qua triệu chứng, chẩn đoán và kê đơn thuốc.

- Do sự thay đổi mô hình quản lí nhà nước (vd: BHYT) dẫn đến thay đổi giá trị thuốc. Điều này làm cho
các nhà sản xuất phải tối ưu hóa quy trình sản xuất thuốc và bác sĩ cũng phải cân nhắc về lợi ích và
nguy cơ khi kê đơn.
3. Quản lí nhà nước về dược phẩm – Luật Dược:
- Quy định về hành nghề dược
- Đăng ký thuốc
- GxPs: GMP, GLP, GSP, GDP, GPP
- Các quy định về dược chính: quản lí thuốc độc-nghiện-hướng thần; nhãn thuốc; xuất/nhập khẩu thuốc
và nguyên liệu làm thuốc; quảng cáo
4. Các nguyên tắc cơ bản:
- Tuân thủ pháp luật
- Trách nhiệm xã hội
- Đạo đức nghề nghiệp
5. Các hoạt động trong nhà máy sản xuất thuốc:
- Hành chánh – Nhân sự – Kế toán
- Nghiên cứu – Triển khai (Phát triển) – R&D
- Sản xuất
- Kho vận
- Kỹ thuật
- Bảo đảm chất lượng (QA – Quality Assurance)
- Kiểm tra chất lượng (QC – Quality Control)
Kiểm soát chất lượng trong quá trình IPC = In process Control
6. Nghiên cứu và Phát triển (R&D):
- Phát triển sản phẩm từ chiến lược kinh doanh
- Thành lập công thức và quy trình sản xuất, phát triển hệ thống bao bì phù hợp
- Xây dựng tiêu chuẩn và quy trình kiểm nghiệm
- Nâng cấp cỡ lô – thẩm định
- Nghiên cứu độ ổn định
- Đăng ký thuốc
- Tham gia giải quyết các vấn đề kỹ thuật trong sản xuất
- Các chỉ số đánh giá hoạt động nghiên cứu phát triển
 Số sản phẩm mới
 Thời gian đưa sản phẩm ra thị trường
 Sự khác biệt hóa
 Tính cạnh tranh về kỹ thuật (chiến lược dẫn đầu, giá rẻ,…)…
- Yếu tố pháp lý:
 Thông tư đăng ký thuốc, nhãn thuốc, quảng cáo
 Quy chế quản lý thuốc độc, gây nghiện, hướng tâm thần…
 Luật khoa học & công nghệ

7. Cung ứng nguồn nguyên liệu: vấn đề chiến lượt của 1 công ty
- Đánh giá Nhà Sản Xuất (tận nơi)
 Quy trình đánh giá nhà cung cấp/nhà sản xuất
 Tiêu chí chất lượng, hệ thống quản trị chất lượng
 Đạt GMP
- Giám sát tình trạng mua hàng và rủi ro
 Thời gian mua hàng/Thời gian kiểm tra chất lượng và giải phóng
 Rủi ro “đứt nguồn”/Rủi ro chất lượng (do dịch bệnh,…)
 Các yêu cầu pháp lý: xuất nhập khẩu, quản lý dược,
 Vận chuyển

8. Kho và Kế hoạch:
- Đáp ứng nhu cầu của thị trường – độ lệch so với kế hoạch
- Các chỉ số tồn kho (tồn kho an toàn, thời gian cung cấp hàng, chi phí tồn kho…)
- Chi phí phân phối/bảo quản
- Đáp ứng các yêu cầu về chất lượng – GSP, GDP
 Bảo quản hàng hóa trong quá trình vận chuyển
 Bảo quản hàng hóa trong kho phân phối
 Chống nhầm lẫn
 Chống giả mạo

9. Hoạt động sản xuất:

- Hiện nay, quan điểm chất lượng không chỉ phụ thuộc vào chất lượng nữa mà chất lượng là từ ngay từ
lúc thiết kế và sản xuất ra thuốc.
- Con người đóng vai trò vô cùng quan trọng trong quá trình sản xuất thuốc.
- Đạt tiêu chuẩn GMP. Được giám sát bởi các bộ phận khác và được hỗ trợ từ phòng kĩ thuật và chất
lượng (QC&QA)
- Các công đoạn chính:
 Pha chế
 Định hình (dập viên, bao phim, vô nang…)
 Đóng gói bao bì tiếp xúc trực tiếp với thuốc (vô gói, ép vỉ, vô chai/lọ…)
 Đóng gói bao bì cấp II

10.Đảm bảo chất lượng (Quality Assurance):

- Giải phóng sản phẩm dựa trên xem xét toàn bộ quá trình sản xuất
- Giám sát toàn chặn : đánh giá nhà cung cấp, tổ chức thẩm định (sản xuất, vệ sinh, thiết bị, nhà
xưởng, hệ thống phụ trợ…), xem xét chất lượng định kỳ, quản lý sai lệch, CAPA, kiểm soát thay đổi,
kiểm soát bao bì, giám sát độ ổn định…
- Người làm công tác đảm bảo chất lượng là người giám sát toàn bộ quá trình và quy trình thực hiện.
11.Kiểm tra chất lượng (Quality Control):
- Kiểm nguyên vật liệu, bán thành phẩm, thành phẩm
- Độ ổn định
- Mẫu thẩm định
- Tham gia đánh giá môi trường sản xuất, nước, hệ thống phụ trợ…
12.Hoạt động kỹ thuật:
- Bảo trì & sửa chữa thiết bị sản xuất
 Bảo trì dự phòng (Preventive Maintenance)
 Mối quan hệ giữa nhân viên vận hành máy và nhân viên kỹ thuật
- Bảo trì & vận hành hệ thống phụ trợ
 Nước tinh khiết
 Khí nén
 HVAC: hệ thống điều hòa không khí và loại bỏ tạp nhiễm
- Đánh giá thiết kế, lựa chọn, lắp đặt, thẩm tra các thiết bị
 Đảm bảo trang thiết bị vận hành trơn tru trong quá trình sản xuất.
13.Chất lượng – Chất lượng dược phẩm:
- Thông thường, chất lượng mang ý nghĩa và được hiểu là xuất sắc, tốt hay tuân thủ tiêu chuẩn kĩ thuật.
Tuy nhiên, cách hiểu như vậy được coi là khá mơ hồ.
- Do đó, “Chất lượng là sự phù hợp với mục đích sử dụng” là một khái niệm được đa phần các nhà quản
lí chất lượng chấp nhận. “Quality means fitness for its intended purpose”
- Thuốc sử dụng để điều trị với độ tin cậy rằng không gây ra tác dùng bất lợi hoặc gây thương hại đến
người sử dụng do nguyên nhân lỗi của nhà sản xuất.
- Chất lượng sản phẩm được xây dựng từ mọi quá trình từ lúc thiết kế đến quá trình lưu hành đến hết
hạn dùng.
- Chất lượng: không thể kiểm định cho từng đơn vị sản phẩm.
- Theo FDA, chất lượng nghĩa là mỗi sản phẩm dược phẩm phải xác định được về mặt định
danh, định tính, đúng hàm lượng, tinh khiết, không chứa tạp chất có ý nghĩa, và những tính
chất chất lượng khác để đảm bảo rằng dược phẩm đáp ứng yêu cầu về an toàn và hiệu quả
điều trị. Đạt chất lượng nghĩa là đạt được những đặc tính như trên cho một sản phẩm dược
phẩm.
- Chất lượng phải được xây dựng vào trong sản phẩm và không thể chỉ dựa vào kiểm
nghiệm để đảm bảo chất lượng.
- Chất lượng dược phẩm tốt được thể hiện ở mức độ rủi ro không đạt được hiệu quả lâm sàng thấp có
thể chấp nhận được.
- Theo EMA, người giữ giấy phép sản xuất và lưu hành thuốc phải đảm bảo sản xuất những sản phẩm
phù hợp với mục đích sử dụng, tuân thủ các yêu cầu của giấy phép và phù hợp với hồ sơ đăng ký.
Không đặt bệnh nhân vào những rủi ro do không đủ an toàn, chất lượng và hiệu quả.
- Chất lượng thuốc:
 Đúng dược chất
 Đúng hàm lượng
 Không bị hư hỏng
 Không được có ở mức độ có ý nghĩa tạp chất hoặc các yếu tố khác ngoài thuốc
 Được đóng gói đúng với tên và hàm lượng
 Bao bì kín, phải còn nguyên vẹn, bảo vệ dược thuốc khi sử dụng

14.Yêu cầu chất lượng của thuốc:

- Về tiêu chuẩn chất lượng, thuốc phải thể hiện sự đồng nhất chất lượng (an toàn và hiệu quả) giữa các
lô từ khi sản xuất đến hết quá trình lưu hành trên thị trường (độ ổn định).
- Về hiệu quả, thuốc phải đến được nơi trị liệu và đảm bảo liều lượng, nồng độ dược chất mong muốn.
- Về an toàn, thuốc phải đảm bảo đúng dược chất cần sử dụng, đúng liều lượng, đúng bao bì và nhãn;
không được chứa tạp chất hóa học có thể ảnh hưởng lâu dài đến người sử dụng; an toàn về mặt sinh
học như vô trùng (thuốc tiêm), chí nhiệt tố, giới hạn VSV,…
- Thuốc phải được cung ứng đúng thời điểm, kịp thời và đầy đủ.
15.Tiêu chuẩn chất lượng:
- Tiêu chuẩn chất lượng thuốc, nguyên liệu làm thuốc là văn bản quy định về đặc tính kỹ thuật, bao
gồm chỉ tiêu chất lượng, mức chất lượng, phương pháp kiểm nghiệm và yêu cầu quản lý khác có liên
quan đến chất lượng thuốc, nguyên liệu làm thuốc. (Thông tư 11/TT-BYT/2018)
- Chỉ tiêu chất lượng bao gồm cảm quan, pH, mất nước do làm khô, hàm lượng nước, hàm lượng, độ
hòa tan, độ vô khuẩn, giới hạn dung môi tồn dư, giới hạn nội độc tố BET…
- Mức chất lượng là các giới hạn phải đạt được đặt ra theo từng chỉ tiêu chất lượng. Mức chất lượng
luôn luôn gắn liền với phương pháp kiểm nghiệm.
- Phương pháp kiểm nghiệm mô tả chi tiết cách tiến hành kiểm nghiệm phù hợp.
- Áp dụng Tiêu chuẩn Dược điển – Dược điển tham chiếu (Ph. Eur., BP, USP, JP…)
- Xây dựng Tiêu chuẩn cơ sở không được kém chặt chẽ hơn Tiêu chuẩn chất dược được quy định trong
Tiêu chuẩn Dược điển (hiện nay là DĐVN V).
 16.Thuật ngữ NGUYÊN LIỆU:
- Nguyên liệu bao gồm hoạt chất (dược chất) và tá dược
- Dược chất: chất có tác dụng sinh học (điều trị, điều chỉnh, làm thay đổi chức năng sinh lý)
- Các tình trạng nguyên liệu trong KHO chứa nguyên liệu:
 Biệt trữ (nhãn vàng) – Quarantine
 Đã Lấy mẫu (nhãn lấy mẫu)
 Đạt chất lượng (nhãn xanh)
 Không đạt (nhãn đỏ)
- Hạn dùng (Expiry) / Ngày kiểm nghiệm lại (Retest)
Sử dụng nguyên liệu sau khi hết hạn dùng là vi phạm pháp luật.
17.Thuật ngữ TÁ DƯỢC:
- Tá dược là những thành phần còn lại “không có” tác dụng sinh học
 Tá dược độn (Avicel, Lactose Monohydrate….)
 Tá dược rã (Sodium Starch Glycolate…)
 Tá dược trơn bóng (Magne Stearate)
 Tá dược trơn chảy (Aerosil)
- Ảnh hưởng rất lớn đến quá trình sản xuất (tốc độ sản xuất, khả năng sản xuất…)
- Ảnh hưởng đến sự giải phóng dược chất ra khỏi thuốc
- Những tương tác ảnh hưởng đến độ ổn định, mang thêm tạp chất… vào thuốc
18.Thuật ngữ BAO BÌ:
- Bao bì cấp I tiếp xúc trực tiếp với thuốc. (lọ thủy tinh, nút cao su, nhôm in, nhôm lá mỏng, PVC, chai
nhựa, nút chai…).
Yêu cầu: sạch, không bụi, không tạp chất, không được thôi các chất lạ vào sản phẩm thuốc, đạt giới
hạn VSV.
- Bao bì cấp II không tiếp xúc trực tiếp với thuốc. (túi nhôm, hộp giấy,…)
- Tờ hướng dẫn sử dụng thuốc
- Tác dụng của bao bì: “Cái nhìn đầu tiên – Phút ban đầu ấy”
 Bảo vệ thuốc với điều kiện ánh sáng, độ ẩm, không khí (oxy)…
 Trình bày, nhận dạng
 Số lô/hạn dùng (dùng để truy xuất nguồn gốc)
 THÔNG TIN THUỐC: các thông tin trên Nhãn phải đúng và được xét duyệt

19.Ô nhiễm – Nhiễm chéo – Nhầm lẫn:

- Ô nhiễm (contamination): bị nhiễm những thành phần khác vào trong sản phẩm. Bao gồm các yếu tố
vật lý (bụi), hóa học (hóa chất trong khu vực sản xuất, tạp của sản phẩm khác), sinh vật học (vi sinh,
nấm, côn trùng,…)
- Nhiễm chéo (cross-contamination): nhiễm sản phẩm này sang sản phẩm khác. VD: nhiễm chéo
penicillin và cephalosporin.
- Nhầm lẫn: sai tên sản phẩm, hàm lượng, số lô, hạn dùng,… sai lầm ban hành. Nhầm lẫn là sai sót
thường xuyên nhất của con người.
20.5 yếu tố chất lượng trong sản xuất:
5 yếu tố: con người – phương pháp – môi trường – nguyên vật liệu – thiết bị

BÀI DRUG PRODUCT DEVELOPMENT

1. Thuốc mới:
- Thuốc được cấp giấy phép lưu hành đầu tiên trên thế giới.

- Target identification (Xác định mục tiêu):

Tập trung cơ chế sinh hóa, di truyền, gen,… Chứng minh về mặc cơ sở là cơ chế tác động đúng, thực
hiện được trên mô hình phòng thí nghiệm và sau đó áp dụng được trên mô hình thú vật và con người.
- New Chemical Entity Discovery (Phát minh dược chất điều trị mới): chọn được hoạt chất tiềm năng và
tối ưu hóa hoạt chất.
- Drug development (Phát triển thuốc): xin giấy phép thử nhiệm tiền lâm sàng và lâm sàng.
- Bản quyền thuốc có giá trị khoảng 20 năm. Sau đó, các thuốc generic được nghiên cứu sản xuất dựa
trên thuốc mới.
- Thuốc gốc: thuốc được sử dụng tên cội nguồn của dược chất được phát minh hay tên hóa học của
dược chất đó. Thông thường thì thuốc gốc sẽ chứa một hoạt chất chính, có tác dụng điều trị bệnh hoặc
chứng bệnh nào đó. Thuốc gốc dp những nhà khoa học dược phẩm nghiên cứu và phát hiện ra tác dụng
dược lý trong điều trị một căn bệnh nào đó.
- Thuốc mới: thuốc chưa từng được cấp phép lưu hành tại VN. Khi đăng kí thuốc mới bắt buộc phải nộp
kèm hồ sơ lâm sàng.
- Thuốc generic: thuốc sử dụng dược chất đã hết bản quyền bảo hộ để sản xuất ra sản phẩm tương tự
như thuốc phát minh ban đầu.

IDN submission: điều tra về thuốc mới  xin phép thử nghiệm lâm sàng từ Cục Quản lí Dược và Hội
đồng y đức.
- Clinical Trials: P1: chọn ra 5 chất tiếp tục thử nghiệm; P2: xác định liều; P3: xác định hiệu quả.
Số lượng TNV phụ thuộc mô hình bệnh tật.
- NDA submission: chỉ còn 1 thuốc được đăng kí lưu hành  nâng cấp cỡ lô để sản xuất.
- Giai đoạn chiếm chi phí nhiều nhất trong quá trình sản xuất thuốc là Clinical Trials (58%)
2. Đăng kí thuốc:
- Để chức minh với cơ quan quản lí rằng thuốc có hiệu quả và chất lượng.
- Bản chất của đăng kí thuốc là cam kết với nhà nước rằng thuốc được sản xuất dựa trên công thức xác
định đã nộp (ghi trên nhãn) và theo một quy trình đã được thẩm định chứng minh rằng thuốc thành
phẩm đạt tiêu chuẩn chất lượng.
- CTD (Common Technical Document)  nộp cho những quốc gia tiên tiến (Mỹ, Nhật, Châu Âu)
- ECTD (Electronic Common Technical Document): hình thức nộp online
- ACTD (Asian Common Technical Document)
3. Thuốc generic:
- Chứa cùng dược chất (Active Ingredients – API, Drug Substances) như thuốc gốc – thuốc đối chiếu -
(Reference Listed Drug – RLD) thông thường là thuốc phát minh (Innovator).
- Tá dược (Excipients, Inactive Ingredients) có thể thay đổi.
- Giống (Identical) với thuốc RLD về hàm lượng (Strength), dạng bào chế (Dosage Form) và đường sử
dụng (Route Of Administration).
- Có cùng các chỉ định.
- Được chứng minh là tương đương sinh học (Bio-equivalent – BE), tức không khác nhau về tốc độ và
mức độ hấp thu.
4. Các bước phát triển một thuốc generic: 5 phase
- P0: Generation Of Idea  dựa trên nhu cầu, định hướng của xã hội
- P1: Preliminary Assessment  đánh giá sơ bộ
- P2: Lab Development  nghiên cứu độ ổn định, sinh hóa, sinh khả dụng,… trong phòng thí nghiệm
- P3: Development Of Technology  phát triển công nghệ phù hợp với nơi sản xuất
- P4: Registration  đăng kí
- P5: Launch  lưu hành
Nhà khoa học, nhà bào chế tham gia vào P2-3-4

Market survey (IMS) and market value (khảo sát– đánh giá tiềm năng thị trường)
IMS là 1 công ty nghiên cứu thị trường.
Literature search + patent search: Đọc/tham khảo tài liệu, quyền bảo hộ, sở hữu trí tuệ, sự phù hợp với
hệ thống sản xuất,…
Brand procurement: Mua thuốc gốc. Khảo sát + đánh giá tương đương
Define API: xác định dược chất (dạng thù hình/dạng muối,…)
Raw material source of supply: đánh giá nhà cung cấp. Mua nguyên liệu (3 lô), xin hồ sơ nguyên liệu
(drug master file – DMF) từ nhà cung cấp nguyên liệu đạt GMP.
Devise formulation strategies: xây dựng chiến lược thành lập công thức
Manufactering and analytical equipment availability and procurement including necessary
facilities: phân tích, rà soát trang thiết bị sản xuất và kiểm nghiệm

Preliminary and preformulation studies (nghiên cứu tiền thành lập công thức)
Raw material characterization: xác định tính chất hóa lí của nguyên liệu ban đầu (Dược chất + tá dược)
Analytical method: phát triển phương pháp phân tích (tạp chất, tạp chất phân hủy từ dược chất, định
lượng, phương pháp thử độ hòa tan, xác định dung môi tồn dư, phát triển phương pháp vệ sinh và
thẩm định)
Brand characterization: xác định quy cách bao bì
Trade dress decisions
Tooling order: xác định thiết bị tạo hình, kích thước

Formulation development studies

Formulation development: phát triển công thức dựa trên công nghệ nhà máy đang có.
Packing material specification: nguyên liệu bao bì (tiêu chuẩn chất lượng, tính chất lí hóa,…)
Pack development: phát triển mẫu bao bì (thử ở quy mô sản xuất và độ ổn định)
Method of manufacture: phương pháp sản xuất
Prototype production and testing: sản xuất và thử nghiệm ban đầu  xây dựng tiêu chuẩn sản phẩm
(drug product specification)
Analytical method develop/validate: xây dựng/ thẩm định phương pháp phân tích tạp, định lượng, thử in
vitro  thẩm định độ ổn định sơ bộ (preliminary stabilty)
Prototype selection: lực chọn được công thức phù hợp với công nghệ, độ ổn định (chứa đủ dược chất
ban đầu, giải phóng được thuốc, giới hạn tạp chất) phù hợp nhất với nhu cầu.
Development pharmaceutics report: phát triển báo cáo dược phẩm (nằm trong hồ sơ đăng kí thuốc)
Range studies
Raw material order: mua nguyên liệu với lượng lớn
Documents for exhibit batch manufacture: hồ sơ sản xuất hàng loạt
Master manufacturing documents (MMD): hồ sơ sản xuất
Master packing documents (MPD): hồ sơ đóng gói
Qualification protocol: tiêu chuẩn chất lượng
Cleaning validation protocol: tiêu chuẩn thẩm định vệ sinh
Stability protocol: tiêu chuẩn độ ổn định
Exhibit batch manufacture, randomization and packaging
Testing/realease  stability testing
Bio samples packaging

Report: báo cáo về thẩm định (Stability testing + Bio assessment)

Dossier complilations/submission (hồ sơ đăng kí thuốc)
Regulatory agency review: Cục Quản lí Dược – phòng đăng kí thuốc.
Gửi hồ sơ đến các chuyên gia để xem xét
Approval to market: cấp giấy phép lưu hành
Mua nguyên liệu
Nâng cấp cỡ lô
Chuyển giao công nghệ cho quy mô lớn (nhà sản xuất)
Kiểm tra sự tương đương giữa quy mô phòng thí nghiệm và quy mô sản xuất
Phân phối ra thị trường

BÀI 5 GMP FACTORS

1. GMP là gì?
- GMP (Good Manufacturing Practices) là một hướng dẫn bao gồm tất cả các khía cạnh của sản xuất từ
nguyên liệu ban đầu, cơ sở nhà xưởng và trang thiết bị đến việc đào tạo và vệ sinh cá nhân của nhân
viên. Các quy trình bằng văn bản, chặt chẽ và chi tiết là cần thiết cho mỗi quy trình có thể ảnh hưởng
đến chất lượng của thành phẩm. Ngoài ra, trong yêu cầu của GMP phải có các hệ thống hồ sơ tài liệu để
cung cấp bằng chứng được lập thành văn bản chứng minh rằng các quy trình được thực hiện đúng và
tuân thủ nhất quán theo từng bước trong quy trình sản xuất mỗi khi sản phẩm được tạo ra.
- Các hệ thống GMP: WHO-GMP, ASEAN, EU-GMP, PIC/s GMP
- Quy định trong GMP được xây dựng dựa trên những sự cố về sản phẩm đã xảy ra gây tử vong hoặc
ảnh hưởng sức khỏe con người. Đồng thời, phân tích nguyên nhân gây ra sai sót, nhầm lẫn gây ảnh
hưởng đến chất lượng thuốc. Từ đó, đưa ra các biện pháp làm giảm thiểu các nguyên nhân này.
- GMP là một hệ thống đảm bảo rằng các sản phẩm được sản xuất và kiểm soát một cách nhất quán
theo các tiêu chuẩn chất lượng, được thiết kế để giảm thiểu rủi ro không thể loại bỏ liên quan đến bất
kỳ sản phẩm dược phẩm nào thông qua việc thử nghiệm sản phẩm cuối cùng.
- Các rủi ro chính là:
 Nhiễm bẩn không mong muốn đối với sản phẩm, gây tổn hại đến sức khỏe hoặc tử vong;
 Nhãn trên hộp đựng không chính xác, có thể dẫn đến bệnh nhân nhận nhầm thuốc;
 Thành phần hoạt tính không đủ hoặc quá nhiều, dẫn đến điều trị không hiệu quả hoặc tác dụng
không mong muốn.

- Theo EMA, GMP mô tả tiêu chuẩn tối thiểu mà cơ sở sản xuất thuốc phải đáp ứng trong quy trình sản
xuất của mình. Cơ quan Dược phẩm Châu Âu (EMA) phối hợp thanh tra để xác minh việc tuân thủ các
tiêu chuẩn này và đóng vai trò quan trọng trong việc hài hòa các hoạt động GMP ở cấp Liên minh Châu
Âu (EU). GMP yêu cầu các loại thuốc: có chất lượng cao nhất quán; phù hợp với mục đích sử dụng của
chúng; đáp ứng các yêu cầu của giấy phép lưu hành hoặc giấy phép thử nghiệm lâm sàng.
Nếu một sản phẩm hoặc dược chất có những nghiên cứu lâm sàng về an toàn chứng minh được tác
dụng của nó thì thuốc có chất lượng, an toàn, hiệu quả và những yếu tố này được GMP hướng dẫn cách
đảm bảo tính chất lượng, an toàn và hiệu qua của thuốc.
2. 5 Yếu tố chất lượng:
Con người – Phương pháp – Môi trường – Nguyên vật liệu – Thiết bị
3. Yếu tố con người:
- Con người tham gia hầu hết các quá trình sản xuất thuốc như nghiên cứu, lựa chọn nguyên vật liệu,
xây dựng quy trình quản lí chất lượng,… Do đó, con người có ảnh hưởng lớn đến chất lượng sản phẩm
thuốc.
- Con người được xem như là linh hồn của cả quy trình sản xuất.
- Con người phải được đào tạo, phải được chứng nhận có đủ năng lực, phải tự động viên và được động
viên và phải cam kết về mặt chất lượng.
- Trong quá trình sản xuất thuốc, người sản xuất phải nắm được nhiệm vụ, công việc của mình và hiểu
được chất lượng sản phẩm do yếu tố nào tạo ra.
- Con người muốn tham gia vào quá trình sản xuất phải:
 Được đào tạo mô tả công việc: trách nhiệm, phạm vi công việc, GMP, kiến thức căn bản trong
sản xuất thuốc
 Được đài tạo trên công việc: viết hồ sơ, vận hành thiết bị,…
 Tự đào tạo và cũng cố kiến thức:
 Được đào tạo duy trì, nhắc lại, nâng cao: mỗi năm 1 lần theo quy định của GMP
 Đạt được bằng chứng đào tạo
 Đủ năng lực thực hiện các quy trình: sử dụng thiết bị, thao tác vô trùng,… được xác nhận bởi
người giám sát.
- Các kĩ năng cần thiết:
 Năng lực cơ bản: STEM (Science – Technology – Engineering – Mathematics) kết hợp với dược lý
và khoa học dược phẩm
 Kỹ năng về hồ sơ tài liệu: viết, trình bày nội dung
 Năng lực kỹ thuật – chuyên môn
 Kỹ năng phát hiện những sai lệch có ý nghĩa với những quy trình đã được xây dựng
 Kỹ năng giải quyết vấn đề trong quá trình một cách có hiệu quả
 Kỹ năng duy trì hệ thống
- Đối với quy trình làm việc:
 Được đào tạo về chính sách chất lượng
 Có cái nhìn tổng thể nhiệm vụ của phòng, công việc và đánh giá công việc
 Hiểu và thực hiện được cụ thể từng công việc trong Quy trình thao tác chuẩn (SOP)
 Biết được vai trò, vị trí của bản thân và có thái độ chuẩn mực đối với các đối tác trong tổ chức:
Lãnh đạo/trưởng bộ phận; Cấp trên báo cáo trực tiếp; Ngang cấp; Cấp dưới
- Trong việc truyền đạt, ghi nhận thông tin, con người cần:
 Kỹ năng diễn giải vấn đề một cách rõ ràng, dễ hiểu và tóm tắt thành văn bản hoặc ngôn ngữ
nói. Theo đó, con người muốn trình bày một vấn đề một cách hiệu quả cần trả lời được các câu
hỏi ai?, cái gì?, ở đâu?, khi nào?, tại sao?, như thế nào? (kỹ năng 5W+1H).
 Biết cách ghi hồ sơ một cách kịp thời, chính xác và thống nhất. Một hồ sơ không được ghi lại thì
sẽ không được thực hiện, vì vậy tất cả những gì diễn ra trong quá trình sản xuất đều cần phải
ghi lại để có thể chứng minh rằng đã thực hiện những giai đoạn, quá trình đó.
 Đảm bảo tính toàn vẹn dữ liệu.
- Đối với năng lực kĩ thuật và chuyên môn:
 Thực hiện được các thao tác kỹ thuật và vận hành thiết bị
 Hiểu được cơ chế thiết bị, cơ chế của quy trình…
 Hiểu được tính chất nguyên vật liệu để có cách sản xuất một cách hợp lí
 Hiểu được các yếu tố (môi trường, vật lý, hóa học, sinh học…) ảnh hưởng đến sản phẩm, thiết bị
 Có thể phát hiện được những sai lệch có ý nghĩa trong quá trình sản xuất thuốc
 Xây dựng mối liên hệ giữa tính chất của nguồn vào (input) và đầu ra (output)
- Ngoài ra, con người cần học hỏi, trau dồi các kĩ năng nâng cao như:
 Phát hiện sự sai lệch có ý nghĩa: Báo cáo sai lệch, OOS (Out of Specifications) – OOT (Out of
Trend) – OOL (Out of Limits)
 Giải quyết vấn đề: Hành động khắc phục phòng ngừa (CAPA – Corrective Actions – Preventive
Actions); Phân tích nguyên nhân cốt lõi (Root Cause Analysis)
 Bảo trì hệ thống: SPC – Statistical Process Control; Lean Sig Sixma; Dự báo từ dữ liệu lịch sử

4. Thiết bị.
Thẩm tra thiết bị:
- Một thiết bị phải được thẩm tra (Qualified – Qualification) để xác định thiết bị đó đạt chất lượng và có
đủ khả năng vận hành đúng như yêu cầu của con người.
- URS – User Requirement Specifications: Tiêu chuẩn người sử dụng
- DQ – Design Qualification: thẩm định thiết kế từ Người sử dụng và Nhà sản xuất
- FAT: Factory Acceptance Test
- SAT: Site Acceptance Test
- IQ – Installation Qualification: thẩm định lắp đặt
- OQ – Operational Qualification: thẩm định vận hành
- PQ – Performance Qualification: thẩm định hiệu năng

Bảo trì thiết bị: Maintained

- Mục đích: phòng ngừa hư hỏng trong quá trình sản xuất
- Bảo trì dự phòng (Preventive Maintenance): FMECA (failure mode effects and criticality analysis) là
công cụ về chất lượng, được sử dụng để thiết lập quy trình bảo trì thiết bị
- Total Productive Maintenance

Sửa chữa (khi xảy ra hư hỏng): là kẻ thù của sản xuất. Một nhà máy liên
Tái thẩm tra (Re-qualification): tần suất bình thường 1 năm/lần; 3-6 tháng/lần đối với thiết bị thường
xuyên sử dụng
Sử dụng: thực hiện Quy trình vận hành (SOP Vận hành). Thường phòng kĩ thuật và nhân viên vận hành
thiết bị thường quy sẽ viết quy trình vận hành.
Vệ sinh: thực hiện Quy trình vệ sinh (SOP vệ sinh) để tránh việc nhiễm tạp chất từ lô này sang lô khác,
thuốc này sang thuốc khác.

Sự đồng bộ
- Đồng bộ về quy mô sản xuất giúp việc sản xuất phù hợp về thời gian và cỡ lô. Đồng bộ được thực hiện
từ ban đầu giúp triển khai diễn ra dễ dàng, hạn chế những khó khăn trong quá trình sản xuất.
- Chuẩn bị thiết bị và vệ sinh thiết bị
 Trước khi sản xuất phải đảm bảo thiết bị sạch
 Vệ sinh ngay sau khi sản xuất
 Thẩm định vệ sinh, thời gian bảo quản thiết bị sạch
 CIP (Clean-in-Place)
- Kiểm tra tính toàn vẹn của thiết bị sau công đoạn có tốc độ cao hoặc có nguy cơ (rây, sửa hạt,…)
- Lắng nghe “TIẾNG NÓI TỪ THIẾT BỊ”

Thiết bị đo
- Hiệu chuẩn (Calibration) các thiết bị đo
Các thao tác nhằm thiết lập, trong điều kiện nhất định, mối quan hệ giữa các giá trị đọc được của thiết
bị đo (đặc biệt là cân), ghi lại, và kiểm soát, hoặc các giá trị thể hiện bởi một vật liệu đo lường so với
các giá trị tương ứng đã được biết của một chuẩn đối chiếu.
- Tần suất hiệu chuẩn: được xác định dựa trên đánh giá rủi ro và việc sử dụng thiết bị
- Đo lường được đồng nghĩa với việc quản lý được
- Dữ liệu giám sát quá trình
 5. Quy trình.
Thẩm định quy trình:
- Thẩm định (Validation - Qualification) là hoạt động nhằm chứng minh bằng văn bản rằng một quy
trình thao tác, quy trình chế biến, máy móc, nguyên vật liệu, hoạt động hoặc hệ thống nào đó thực sự
đem lại các kết quả như mong muốn, theo đúng các nguyên tắc của GMP.
- Những quy trình ảnh hưởng đến chất lượng của sản phẩm dược phẩm được viết thành hồ sơ quy trình
thao tác chuẩn (SOP – Standard Operation Procedure). Những quy trình này phải được xác nhận, thẩm
tra, thẩm định rằng quy trình thực hiện đúng những yêu cầu mà con người mong muốn.
- “Sản phẩm quyết định quy trình”
- Quy trình được xây dựng dựa trên
 Sự thấu hiểu về sản phẩm
 Tính chất của nguyên vật liệu
 Tính năng, cơ chế của thiết bị
 Điều kiện sự đồng bộ của nhà xưởng, trình độ khoa học kỹ thuật

Sự tuân thủ:
- Quy trình được thiết kế để phòng tránh sai sót do con người
- Sự đa dạng của người thực hiện quy trình do đó phải xây dựng quy trình tối ưu nhất.
- Để sự tuân thủ quy trình cao, thì quy trình tối ưu được viết phải:
 Đơn giản – “tiến hành một cách đơn giản nhất có thể”
 Dễ hiểu
 Dễ thực hiện
 Kiểm soát từng công đoạn

6. Nguyên liệu – “máu” của hệ thống:

- Thành phần cấu thành hoặc góp phần tạo ra sản phẩm:
 Hoạt chất có tác dụng dược lý
 Tá dược
 Bao bì (cấp I, II, III…)
 Nước (nước sinh hoạt, nước tinh khiết, nước cất pha tiêm…)
 Các vật dụng sử dụng trong quá trình (tiêu hao)
- Độ tinh khiết (lý hóa)
- Độ sạch (vi sinh vật)
- Tiêu chuẩn của Nguyên vật liệu: Dược điển, tiêu chuẩn cơ sở nhà sản xuất (GMP, ISO…)

Quản lý chuỗi cung ứng:

- Đánh giá Nhà sản xuất có tuân thủ GMP, tiêu chuẩn quản lý dành cho bao bì dược phẩm hay không
- Tiêu chuẩn GMP cho tá dược: Đánh giá yếu tố nguy cơ để quyết định mức độ tuân thủ GMP cho nhà
sản xuất tá dược
- Nhà cung cấp – đóng gói lại – broker rất phức tạp, vì vậy cần đánh giá vị trí có ảnh hưởng đến chất
lượng của sản phẩm
- Nhà vận tải: Điều kiện bảo quản – vận chuyển có tuân thủ đúng hay không.
- Hạn dùng – ngày kiểm nghiệm lại (retest)
- SOP đánh giá nhà sản xuất/nhà cung cấp (đánh giá trực tiếp tại nhà cung cấp)

Những biến động: phải tối thiểu

- Sự dao động các tính chất hóa lý:
 Màu sắc, cảm quan
 Cỡ hạt, Hình dạng hạt
 Dạng thù hình
 Tạp chất thấy được: bụi, vật thể lạ ….
 Tạp chất không thấy được: tạp hóa học (hóa chất ban đầu, tạp chất quá trình, tạp phân hủy…)
- Các tính chất của bột cần lưu ý:
 Tỷ trọng - Tính trơn chảy
 Tính hút ẩm
 Ảnh hưởng bởi ánh sáng/nhiệt độ/độ ẩm/Oxygen….
 Hiện tượng chảy (eutectie)…

Sử dụng:
- Lưu ý:
 An toàn lao động khi làm việc chung với nguyên vật liệu vì những nguyên liệu hóa học có thể
ảnh hưởng đến sức khỏe của con người. Phải lưu ý tác động, con đường phơi nhiễm của những
nguyên liệu đặc biệt.
 Điều kiện cân – cấp phát – thao tác sản xuất – bảo quản
 Ô nhiễm - Nhiễm vi sinh - Nhiễm chéo
 Các yếu tố làm hư hỏng:
Nang cứng được bảo quản ở độ ẩm 35%-65%
Penicillin: không “thích” ẩm
- Nguồn ô nhiễm:
 Không khí
 Nước/Khí nén/Khí Nitrogen
 Vật chứa, dụng cụ thao tác
 Con người là nguồn ô nhiễm lớn nhất trong nhà máy sản xuất
 Máy móc (bụi, dầu nhớt rò rỉ… phát sinh từ máy)

7. Môi trường:
- Môi trường Tự nhiên (Mother Nature)
 Thành phần hóa học của Không khí (N2 70%, O2 21%, các khí khác, chất hóa học…)
 Ánh sáng / Tiếng ồn
 Nhiệt độ / Độ ẩm tương đối
 Bụi (không xác định)
 Vi sinh vật lơ lửng
  Côn trùng / Phấn hoa…
 Bề mặt vật liệu nơi sản xuất
- Môi trường làm việc ảnh hưởng hưởng gián tiếp đến chất lượng sản phẩm
 Văn hóa chất lượng (Quality Culture) phải được xây dựng từ mọi cá nhân trong một công ty sản
xuất dược phẩm. Ý thức được chất lượng của dược phẩm đồng nghĩa với việc sản xuất ra một
sản phẩm có chất lượng.
 Văn hóa kỷ luật tổ chức (VD: luôn thực hiện đúng quy trình sản xuất theo SOP,…)

Không khí
- Nguồn gốc bụi
 Con người là yếu tố sinh ra bụi nhiều nhất
 Bụi từ sự ma sát giữa không khí và bề mặt đất
 Cây cối, phấn hoa,…
- Bụi có chứa vi sinh xuất phát từ cây cối, con người.

Sạch:
- Không khí phải được lọc sạch bụi.
- Thang đánh giá cấp độ sạch được phân loại dựa vào số hạt bụi.

Cấp sạch D là yêu cầu bắt buộc cho thuốc uống.

- Đối với thuốc vô trùng, Thang đánh giá cấp độ sạch còn được phân loại dựa vào số VSV.

Phù hợp:
- Phù hợp với tính chất của nguyên vật liệu: Nhiệt độ; Độ ẩm; Ánh sáng; Tiếng ồn
- Sự ô nhiễm tạp chất (hóa học = mùi lạ...)
- Nguy cơ/rủi ro của nguồn vi sinh vật, côn trùng, gậm nhấm…
Duy trì môi trường sạch:
- Thiết kế phù hợp:
 Phòng kín, không khí đi vào phải được lọc
 Chốt gió (Airlock): ngăn không khí bên ngoài đi vào và không khí bên trong thoát ra
1 cửa đóng – 1 cửa mở
 Chuỗi chênh áp
 Nhẵn, phẳng, không góc chết bám bụi… giúp dễ dàng vệ sinh
- Các biện pháp đảm bảo yêu cầu về môi trường:
 Không khí được lọc qua nhiều cấp lọc (G4, F8, HEPA H13, H14…) nhờ hệ thống HVAC
Loại bụi lơ lửng
Loại vi sinh vật lơ lửng
 Làm lạnh để loại nước trong không khí và làm nóng để đảm bảo nhiệt độ và độ ẩm phù hợp
 Khử ẩm
 Vệ sinh

BÀI 3 KẺ THÙ CỦA CHẤT LƯỢNG DƯỢC PHẨM

 Ô NHIỄM
1. Các nguồn gây ô nhiễm:
- Nước là nguồn ô nhiễm lớn nhất
- Bao bì/nguyên vật liệu: bản thân là thành phần của sản phẩm cuối cùng
Nguyên vật liệu có nguồn gốc từ thiên nhiên có nguy cơ nhiễm VSV xác định
- Thiết bị và Nhà xưởng
 Vật liệu/bề mặt: bụi tích tụ trên bề mặt, bong tróc bụi,… nhiễm vào quá trình sản xuất
 Cách thiết kế: không góc chết, nhẵn, phẳng,…
 Cơ chế hoạt động: nguyên tắc chênh áp, chốt gió,…
- Không khí mang bụi cơ học và bụi có chứa vi sinh
- Con người và các vật dụng
- Côn trùng, gậm nhấm…
2. Đặc điểm VSV:
- Phát triển lệ thuộc vào điều kiện môi trường: Ánh sáng; Độ ẩm là yếu tố quan trọng nhất đối với việc
phát triển của VSV – (35-65%); Nhiệt độ (20-26oC)
- Điều kiện thuận lợi:
 Bào tử Bacillus: trong vòng vài phút
 Pseudomonas thường gặp nhất nước: 15 phút
- Sự sinh bào tử (vi khuẩn, nấm…) khi gặp điều kiện bất lợi và phát triển tiếp tục khi điều kiện thuận lợi
trở lại. Bào tử nấm bền hơn bào tử vi khuẩn. Các bào tử được vận chuyển bởi luồng gió hoặc bám vào
bề mặt vật liệu để di chuyển từ vị trí này sang vị trí khác.
- Có vi sinh vật nhưng không phát hiện được (non-culturable)
 3. Nguyên liệu:
- Nguyên liệu là hóa chất tổng hợp
Thường ít nhiễm vi sinh. Nếu phát hiện thì ở dạng bào tử.
- Nguyên liệu từ thiên nhiên
 Vi sinh vật sống (nấm và vi khuẩn hiếu khí…)
 Bào tử có thể không bị ảnh hưởng bởi dung môi trong quá trình chiết xuất
 Endotoxin – chí nhiệt tố, là những mảnh vỡ màng tế bào vi sinh vật gây ra hiện tượng sốt khi
vào cơ thể. Điều này quan trọng trong quá trình sản xuất thuốc tiêm.

4. Bao bì:
- Bề mặt phải sạch
- Nguy cơ tương tác với thuốc đối với những thuốc dạng lỏng tạo ra những chất mới gây độc
- Thôi tạp chất/thấm chất ra bên ngoài
- Rủi ro ô nhiễm vật lý (mảnh vỡ thủy tinh,…)
- Rủi ro vi sinh - Cấu trúc xốp:
 Hấp phụ nước
 Bề mặt tiếp xúc với thủy tinh
 Giấy carton có cấu trúc xốp mang rất nhiều bụi vật lý và vi sinh (bào tử).
Thùng carton không được phép có mặt trong khu vực sản xuất thuốc, chỉ được sử dụng bên
ngoài khu vực sản xuất để đóng gói sau khi bao bì cấp 1 đã được thực hiện.

5. Nước nguồn:
E.coli là chỉ danh cho ô nhiễm phân người.
6. Không khí/Hệ thống khí:
- Bụi lơ lửng – vô cơ :
 Giải phóng từ bề mặt
 Luồng gió
- Bụi lơ lửng – hữu cơ (Phấn hoa…)
- Giọt nước lơ lửng
- Vi sinh vật - Bám vào bụi
 Mảnh/sợi sinh học (vảy da 33-44 micro; 10-20 micro)
 Môi trường ảnh hưởng (ánh sáng, nhiệt độ, độ ẩm)
 Bào tử (Bacillus, Micrococcus, nấm …) – sự phóng thích bào tử nấm
 Bào tử nấm bền hơn bào tử vi khuẩn
 7. Vật liệu – Bề mặt:
- Lắng – tụ bụi tại các vết nứt, hở, giấy carton,…
- Tiếp xúc trực tiếp
- Bề mặt bị hư hỏng - là nơi tích tụ vi khuẩn
 dễ ngưng tụ nước
 tránh mọi cơ chế loại trừ
- Vận chuyển nguyên vật liệu:
 Bề mặt của vật liệu chứa – spore (giấy, carton>>> polymers,…)
 KHÔNG SỬ DỤNG GIẤY CARTON SINH BỤI TRONG KHU VỰC SẠCH CẤP D TRỞ LÊN
 Sự hấp phụ ẩm lên bề mặt vật liệu chứa

8. Nhà xưởng:
- Ô nhiễm do sự xâm nhập của bụi/khí, con người, côn trùng, sinh vật ngoại lai …
- Phòng sạch:
 Thanh giữ cửa (đóng tự động)
 Tủ/bàn/dụng cụ
 Thùng/hộp
 Xe đẩy
 Trần
 Sàn nhà có chất lượng kém
 Sự rung động của hệ thống nhà xưởng
 Vị trí gắn máng đèn…
 HVAC (thiêt kế không phù hợp)

9. Điều tra ô nhiễm VSV:

- Sự liên quan giữa vi sinh vật và môi trường
 Khô: gram Dương, bào tử nấm
 Ẩm ướt: gram âm
- Điều kiện của phòng
- Tình trạng máy móc (bề mặt, cơ chế hoạt động….)
- Sự bảo trì (mới/cũ…)
- Hoạt động của con người
- Loại vi sinh vật phát hiện được
- Số lượng vi sinh vật phát hiện được
10.Biện pháp chống ô nhiễm trong GMP:
- Phải sử dụng những nguyên vật liệu sạch (Tự thân nguyên vật liệu phải sạch)
- Bảo vệ tính “sạch” của vật liệu trong quá trình sản xuất, bảo quản và cấp phát:
 Sử dụng bao bì phù hợp với nhu cầu sử dụng (đúng cấp độ sạch)
 Đảm bảo điều kiện bảo quản thích hợp, đúng quy định (nhà kho)
Tá dược mùi, tá dược bay hơi có thể bám vào sản phẩm khác nếu không được bảo quản riêng
 Không đặt trực tiếp lên sàn nhà
Đảm bảo bao gói phải được toàn vẹn trong toàn quá trình
Mở bao gói trong đúng điều kiện/cấp độ sạch
11. s
 NHIỄM CHÉO
 NHẦM LẪN