Bài 3: TIÊU CHUẨN HÓA CHẤT LƯỢNG THUỐC

1. Lập được đề cương xây dựng tiêu chuẩn chất lượng thuốc.

2. Xây dựng được tiêu chuẩn chất lượng thuốc về yêu cầu kỹ thuật và phương pháp thủ.

3. Viết được đề cương tiêu chuẩn cơ sở của thuốc mới hoặc thuốc đăng ký lại. 4. Áp dụng được tiêu
chuẩn đã xây dựng trong sản xuất và kiểm tra chất lượng sản phẩm.

NỘI DUNG

1. Các khái niệm và quy định chung

Công tác tiêu chuẩn hóa thuốc là nhiệm vụ quan trọng trong lĩnh vực kiểm nghiệm thuốc. Đây là yêu cầu
bắt buộc và gắn liền với mọi hoạt động sản xuất, lưu hành thuốc trên thị trường. Tiêu chuẩn hóa thuốc
gồm hai nội dung chính là xây dựng và áp dụng tiêu chuẩn trong thực tế nhằm đưa hoạt động sản xuất,
kinh doanh thuốc đi vào nề nếp để đạt hiệu quả cao nhất. Đây cũng là cơ sở để các cơ quan kiểm
nghiệm tiến hành thực nghiệm, đánh giá chất lượng thuốc là đạt hay không đạt và có được phép lưu
hành không.

1.1. Một số khái niệm và thuật ngữ

Tiêu chuẩn là quy định về đặc tính kỹ thuật và yêu cầu quản lý dùng làm chuẩn để phân loại, đánh giá
sản phẩm, hàng hóa, dịch vụ, quá trình, môi trường va các đối tượng khác trong hoạt động kinh tế - xã
hội nhằm nâng cao chất lượng và hiệu quả của các đối tượng này.

Tiêu chuẩn do một tổ chức công bố dưới dạng văn bản để tự nguyện áp dụng.

Quy chuẩn kỹ thuật là quy định về mức giới hạn của đặc tính kỹ thuật và yêu cầu quản lý mà sản phẩm,
hàng hóa, dịch vụ, quá trình, môi trường và các đối tượng khác trong hoạt động kinh tế - xã hội phải
tuân thủ để bảo đảm an toàn, vệ sinh, sức khỏe con người; bảo vệ động vật, thực vật, môi trường; bảo
vệ lợi ích và an ninh quốc gia, quyền lợi của người tiêu dùng và các yêu cầu thiết yếu khác.

Quy chuẩn kỹ thuật do cơ quan nhà nước có thẩm quyền ban hành dưới dạng văn bản để bắt buộc áp
dụng.

Hoạt động trong lĩnh vực tiêu chuẩn là việc xây dựng, công bố và áp dụng tiêu chuẩn, đánh giá sự phù
hợp với tiêu chuẩn.

Hoạt động trong lĩnh vực quy chuẩn kỹ thuật là việc xây dựng, ban hành và áp dụng quy chuẩn kỹ thuật,
đánh giá sự phù hợp với quy chuẩn kỹ thuật.

Đánh giá sự phù hợp là việc xác định đối tượng của hoạt động trong lĩnh vực tiêu chuẩn và đối tượng
của hoạt động trong lĩnh vực quy chuẩn kỹ thuật phù hợp với đặc tính kỹ thuật và yêu cầu quản lý quy
định trong tiêu chuẩn tương ứng và quy chuẩn kỹ thuật tương ứng.

Đánh giá sự phù hợp bao gồm hoạt động thử nghiệm, hiệu chuẩn, giám định, chứng nhận hợp chuẩn,
chứng nhận hợp quy, công bố hợp chuẩn, công bố hợp quy, công nhận năng lực của phòng thử nghiệm,
phòng hiệu chuẩn, tổ chức chứng nhận sự phù hợp, tổ chức giám định.
Tiêu chuẩn chất lượng thuốc, nguyên liệu làm thuốc là văn bản quy định về đặc tính kỹ thuật, bao gồm
chỉ tiêu chất lượng, mức chất lượng, phương pháp kiểm nghiệm và yêu cầu quản lý khác có liên quan
đến chất lượng thuốc, nguyên liệu làm thuốc.

Hồ sơ kỹ thuật chung ASEAN (Asean Common Technical Dossier - ACTD) là bộ tài liệu hướng dẫn hồ sơ
đăng ký thuốc đáp ứng các yêu cầu kỹ thuật chung của Hiệp hội các nước Đông Nam Á (ASEAN).

ICH là chữ viết tắt của cụm từ tiếng Anh “International Council for Harmonisation of Technical
Requirements for Pharmaceuticals for Human Use", được dịch sang tiếng Việt là “Hội nghị quốc tế về hài
hòa các thủ tục đăng ký dược phẩm sử dụng cho con người”.

Hồ sơ kỹ thuật chung ICH-CTD (Common Technical Document - CTD) là mẫu hồ sơ chung của Hội nghị
quốc tế về hài hòa các thủ tục đăng ký dược phẩm sử dụng cho con người.

Lô (hoặc mẻ): một lượng xác định nguyên liệu ban đầu, nguyên liệu bao gói, hoặc sản phẩm được chế
biến trong một quy trình đơn lẻ hoặc một loạt các quy trình và đồng nhất. Đôi khi có thể cần phải chia lô
thành một số mẻ, sau đó tập trung lại để hình thành lô đồng nhất cuối cùng. Trong trường hợp tiệt trùng
ở công đoạn cuối, cỡ lô được xác định bởi công suất của nồi hấp. Trong sản xuất liên tục, lô phải tương
ứng với một công đoạn xác định trong quá trình sản xuất với đặc trưng riêng là sự đồng nhất dự kiến. Cỡ
lô có thể được xác định như một lượng sản phẩm cố định hoặc một lượng sản phẩm sản xuất ra trong
một khoảng thời gian

nhất định.

1.2. Quy định của pháp luật về tiêu chuẩn hóa chất

1.2.1. Các văn bản pháp lý

lượng thuốc

Công tác tiêu chuẩn hóa chất lượng thuốc, nguyên liệu làm thuốc được quy định trong Luật dược số
105/2016/QH13 do Quốc hội ban hành ngày 06 tháng 4 năm 2016. Luật dược dành riêng chương XII,
điều 102 và 103 để quy định về việc xây dựng quy chuẩn, tiêu chuẩn chất lượng và việc kiểm nghiệm
thuốc, nguyên liệu làm thuốc, bao bì tiếp xúc trực tiếp với thuốc theo tiêu chuẩn. Trong đó quy định tiêu
chuẩn quốc gia về thuốc, nguyên liệu làm thuốc, bao bì tiếp xúc trực tiếp với thuốc do Bộ Y tế xây dựng,
Bộ Khoa học và Công nghệ thẩm định và công bố theo quy định của Luật tiêu chuẩn và quy chuẩn kỹ
thuật. Tiêu chuẩn cơ sở do cơ sở sản xuất thuốc, nguyên liệu làm thuốc, bao bì tiếp xúc trực tiếp với
thuốc xây dựng để áp dụng trong phạm vi hoạt động của cơ sở mình.

- Tại điểm b, c mục 2 điều 43 quy định cơ sở sản xuất thuốc, nguyên liệu làm thuốc có trách nhiệm sản
xuất thuốc, nguyên liệu làm thuốc theo đúng tiêu chuẩn chất lượng và chỉ được phép xuất xưởng thuốc,
nguyên liệu làm thuốc đạt tiêu chuẩn chất lượng đã đăng ký.

- Tại điểm a mục 2 và điểm a mục 3 điều 59 cũng nêu rõ: Thuốc, nguyên liệ làm thuốc lưu hành trên thị
trường phải đạt tiêu chuẩn chất lượng.

Cụ thể hơn, tại thông tư số 32/2018/TT-BYT “quy định việc đăng ký lưu hành thuốc, nguyên liệu làm
thuốc” do Bộ Y tế ban hành ngày 12 tháng 11 năm 2018: Trong hồ sơ chất lượng đề nghị cấp, gia hạn,
thay đổi, bổ sung giấy đăng ký lưu hành thuốc hóa dược mới và thuốc generic được quy định tại điều 25
thông tư này đã chỉ rõ thực hiện theo hướng dẫn tại Phần II- ACTD hoặc Hợp phần 3-ICH-CTD. Trong đó
đối với thuốc hóa dược mới yêu cầu phải cung cấp và thuyết minh tiêu chuẩn chất lượng dược chất, tá
dược. Đối với thành phẩm thuốc hóa dược mới và thuốc generic đều yêu cầu phải cung cấp tiêu chuẩn
chất lượng.

1.2.2. Các loại tiêu chuẩn

Theo Luật tiêu chuẩn và quy chuẩn kỹ thuật số 31/VBHN-VPQH ngày 10/12/2018, Hệ thống tiêu chuẩn
và ký hiệu tiêu chuẩn của Việt Nam bao gồm hai loại: - Tiêu chuẩn quốc gia, ký hiệu là TCVN.

- Tiêu chuẩn cơ sở, ký hiệu là TCCS.

Theo Luật dược 2016, tiêu chuẩn về thuốc gồm 2 loại:

- Tiêu chuẩn quốc gia về thuốc, nguyên liệu làm thuốc, bao bì tiếp xúc trực tiếp với thuốc.

- Tiêu chuẩn cơ sở do cơ sở sản xuất thuốc, nguyên liệu làm thuốc, bao bì tiếp xúc trực tiếp với thuốc xây
dựng để áp dụng trong phạm vi hoạt động của cơ sở mình. Tiêu chuẩn cơ sở có hai loại:

- Tiêu chuẩn cơ sở của thuốc lưu hành trên thị trường do cơ sở sản xuất thuốc, nguyên liệu làm thuốc,
bao bì tiếp xúc trực tiếp với thuốc xây dựng và không được thấp hơn quy chuẩn kỹ thuật quốc gia tương
ứng trong Dược điển Việt Nam.

- Tiêu chuẩn cơ sở của thuốc pha chế, bào chế tại cơ sở khám bệnh, chữa bệnh (không lưu hành trên thị
trường) do cơ sở tự xây dựng, đánh giá sự phù hợp và được người đứng đầu cơ sở phê duyệt để ban
hành.

1.2.3. Quy định về biên soạn, ban hành tiêu chuẩn 1.2.3.1. Tiêu chuẩn quốc gia

a. Quy định việc biên soạn và ban hành

- Tiêu chuẩn quốc gia về thuốc là tiêu chuẩn chất lượng thuốc, bao gồm các quy định về chỉ tiêu, yêu cầu
kỹ thuật, phương pháp kiểm nghiệm, bao gói, ghi nhãn, vận chuyển, bảo quản và các yêu cầu khác có
liên quan đến chất lượng thuốc.

- Bộ tiêu chuẩn quốc gia về thuốc tập hợp các tiêu chuẩn quốc gia về thuốc do Bộ Y tế xây dựng, Bộ Khoa
học và Công nghệ thẩm định và công bố theo quy định của Luật tiêu chuẩn và quy chuẩn kỹ thuật.

- Bộ trưởng Bộ Y tế ban hành Dược điển Việt Nam trên cơ sở Bộ tiêu chuẩn quốc gia về thuốc, nguyên
liệu làm thuốc, bao bì tiếp xúc trực tiếp với thuốc và quy định việc áp dụng dược điển nước ngoài tại
Việt Nam. Dược điển Việt Nam bao gồm các quy chuẩn kỹ thuật về chất lượng thuốc, nguyên liệu làm
thuốc, bao bì tiếp xúc trực tiếp với thuốc và phương pháp kiểm nghiệm chung. Việc áp dụng phương
pháp kiểm nghiệm trong từng chuyên luận được thực hiện theo nguyên tắc tự nguyện áp dụng.

b. Trình tự biên soạn và ban hành

Bộ Y tế thành lập Hội đồng Dược điển Việt Nam và các ban kỹ thuật tiêu chuẩn về thuốc trực thuộc Hội
đồng Dược điển Việt Nam để nghiên cứu, xây dựng dự thảo Bộ tiêu chuẩn quốc gia về thuốc.

Việc xây dựng dự thảo Bộ tiêu chuẩn quốc gia về thuốc được thực hiện theo trình tự, thủ tục như sau:

- Bước 1: Biên soạn dự thảo Bộ tiêu chuẩn quốc gia về thuốc.

- Bước 2: Lấy ý kiến và hoàn chỉnh dự thảo Bộ tiêu chuẩn quốc gia về thuốc. + Dự thảo Bộ tiêu chuẩn
quốc gia về thuốc được gửi đến các cơ quan, tô chức, chuyên gia có liên quan để lấy ý kiến (cần thì tổ
chức hội thảo). Các ý kiến góp ý được tổng hợp, xử lý để hoàn chỉnh và lập hồ sơ dự thảo Bộ tiêu chuẩn
quốc gia về thuốc.

+ Dự thảo Bộ tiêu chuẩn quốc gia về thuốc sau đó được thẩm tra về sự phù hợp với tiến bộ khoa học và
công nghệ, quy chuẩn kỹ thuật, quy định của pháp luật và cam kết quốc tế, sự hài hòa với tiêu chuẩn
quốc tế, tính thống nhất đồng bộ trong hệ thống tiêu chuẩn quốc gia về thuốc và sự tuân thủ các yêu
cầu nghiệp vụ và trình tự xây dựng tiêu chuẩn quốc gia về thuốc.

- Bước 3: Thẩm định hồ sơ dự thảo Bộ tiêu chuẩn quốc gia về thuốc. Hội đồng thẩm định lập biên bản
thẩm định có kết luận và kiến nghị đối với dự thảo Bộ tiêu chuẩn quốc gia về thuốc để xem xét, quyết
định.

- Bước 4: Công bố Bộ tiêu chuẩn quốc gia về thuốc.

Hồ sơ dự thảo Bộ tiêu chuẩn quốc gia về thuốc sau khi được thẩm định c bước 3 sẽ được cơ quan có
thẩm quyền xem xét, phê duyệt.

+ Trường hợp dự thảo Bộ tiêu chuẩn quốc gia về thuốc đáp ứng yêu cầu theo nội dung thẩm định, cơ
quan chức năng sẽ ra quyết định công bố.

+ Trường hợp dự thảo Bộ tiêu chuẩn quốc gia về thuốc chưa đáp ứng yêu cầu, hồ sơ dự thảo Bộ tiêu
chuẩn quốc gia về thuốc được chuyển lại cho Cục Quản lý Dược để xử lý, hoàn chỉnh.

Việc xem xét và sửa đổi tiêu chuẩn cũng được tiến hành như thủ tục xây dựng tiêu chuẩn. Hồ sơ tiêu
chuẩn: bao gồm tất cả các văn bản khoa học kỹ thuật, khảo sát nghiên cứu, công văn trình duyệt, quyết
định xét duyệt.

1.2.3.2. Tiêu chuẩn cơ sở

Tiêu chuẩn cơ sở do cơ sở sản xuất thuốc, nguyên liệu làm thuốc, bao bì tiếp xúc trực tiếp với thuốc xây
dựng để áp dụng trong phạm vi hoạt động của cơ sở mình. Tiêu chuẩn tự xây dựng phải đáp ứng yêu cầu
về chỉ tiêu chất lượng, mức chất lượng được quy định tại chuyên luận tương ứng của Dược điển Việt
Nam và chỉ tiêu chất lượng, mức chất lượng, phương pháp kiểm nghiệm chung được quy định tại các
phụ lục của Dược điển Việt Nam.

Trong trường hợp Dược điển Việt Nam, dược điển tham chiếu chưa có chuyên luận thuốc, nguyên liệu
làm thuốc tương ứng, cơ sở xây dựng tiêu chuẩn dựa vào các kết quả nghiên cứu khoa học (bao gồm cả
kết quả nghiên cứu phát triển sản phẩm) hoặc theo quy định của dược điển nước ngoài khác.

Tiêu chuẩn cơ sở phải được Bộ Y tế phê duyệt và có giá trị như bản cam kết của nhà sản xuất đối với
chất lượng của thuốc được ban hành.

1.2.3.3. Tiêu chuẩn cơ sở các thuốc pha chế

Tiêu chuẩn cơ sở của thuốc pha chế, bào chế tại cơ sở khám bệnh, chữa bệnh do cơ sở xây dựng, đánh
giá sự phù hợp và được người đứng đầu cơ sở ban hành. Các thuốc pha chế này không được đưa phân
phối, lưu hành trên thị trường.

2. Nội dung chính của một tiêu chuẩn cơ sở về thuốc

Các nội dung chính của một tiêu chuẩn cơ sở gồm có: Bìa, tiêu đề, yêu cầu kỹ thuật, phương pháp thử,
đóng gói, bảo quản và hạn dùng.

2.1. Bìa và tiêu đề

Bìa và tiêu đề được trình bày theo mẫu của cơ quan quản lý ban hành và thường ghi các thông tin như:
Tên cơ quan quản lý, tên cơ sở, tên sản phẩm, số tiêu chuẩn (gồm 4 phần: Mã tiêu chuẩn, hình thức sở
hữu, số thứ tự của tiêu chuẩn, năm ban hành tiêu chuẩn), tên cơ quan quản lý, tên cơ sở, tên sản phẩm,
dạng thuốc, hàm lượng, nồng độ, số tiêu chuẩn, có hiệu lực từ ngày nào.

2.2. Yêu cầu chất lượng

2.2.1. Công thức điều chế

Ghi rõ tên từng nguyên liệu, phụ liệu, số lượng sử dụng trong công thức và phương pháp bào chế.

2.2.2. Nguyên liệu, phụ liệu

Ghi rõ chất lượng của các nguyên liệu, phụ liệu và tài liệu tiêu chuẩn chất lượng của chúng.

2.2.3. Yêu cầu kỹ thuật

Ghi rõ từng chỉ tiêu chất lượng với mức chất lượng tương ứng. Các chỉ tiêu thường được bố cục thành
các nhóm như sau:

- Nhóm 1: Bao gồm các chỉ tiêu về hình thức và tính chất cảm quan như hình dạng, thể chất, màu sắc,
mùi vị hoặc các đặc điểm đặc biệt khác.

- Nhóm 2: Những chi tiêu liên quan đến chất lượng dạng bào chế như độ bền cơ học (với thuốc viên), độ
rã, sai số khối lượng, sai số thể tích.

- Nhóm 3: Chỉ tiêu định tính bao gồm các phép thử định tính để xác định sự có mặt của các hoạt chất
trong chế phẩm.

Nhóm 4: Bao gồm các chỉ tiêu đánh giá độ tinh khiết của chế phẩm như độ trong và màu sắc dung dịch,
pH hay giới hạn acid- kiềm, năng suất quay cực, mất khối lượng do làm khô hoặc nước, giới hạn tạp chất,
các tạp chất liên quan, sản phẩm phân hủy, nội độc tố vi khuẩn hoặc chất gây sốt,...

- Nhóm 5: Chỉ tiêu định lượng bao gồm một hoặc một vài phép thử xác định hàm lượng dược chất có
trong chế phẩm. Chế phẩm phải đạt yêu cầu về hàm lượng trong khoảng giới hạn quy định.

2.3. Phương pháp thử

- Tiêu chuẩn hóa phương pháp thử nhằm mục đích chọn được một quy trình thử hay quy trình phân tích
để khi tiến hành thử nghiệm sẽ cho kết quả đúng và chính xác nhất.

- Phương pháp thử thường dùng trong kiểm nghiệm thuốc gồm 3 loại sau:

+ Định tính: Để khẳng định sự có mặt của các chất phân tích trong mẫu thư Thông thường được thực
hiện bằng cách so sánh các kết quả phân tích (ví dụ: Phe đồ, đáp ứng sắc ký, phản ứng hoá học, ...) của
mẫu thử với chất chuẩn.
+ Phép thử tạp chất: Có thể là định lượng hoặc thử giới hạn tạp chất trong mẫu thử nhưng đều nhằm
mục đích phản ánh chính xác mức độ tinh khiết của mẫu thử. Phép thử được thực hiện bằng cách sử
dụng một số tính chất đặc hiệu (màu sắc, độ đục, ...) để so sánh định lượng tạp chất có trong mẫu thử và
mẫu chuẩn, từ đó xác định được giới hạn của tạp chất có trong mẫu đem phân tích.

+ Định lượng: là phép đo hàm lượng một hoặc nhiều thành phần chính của dược chất có trong mẫu đem
thử. Các phép thử này được tiến hành bằng các phương pháp định lượng hóa học, hóa lý, vật lý, sinh
học,....

- Các yêu cầu chất lượng đối với một phương pháp phân tích thể hiện ở một số điểm chính sau:

+ Độ đúng (accuracy): Độ đúng của một quy trình phân tích biểu thị sự đồng nhất giữa giá trị tìm thấy với
giá trị thực hoặc giá trị đối chiếu được chấp nhận.

+ Độ chính xác (precision): Độ chính xác của một quy trình phân tích diễn tả sự thống nhất (mức độ phân
tán) kết quả giữa một loạt phép đo từ nhiều lần lấy mẫu trên cùng một mẫu thử đồng nhất dưới những
điều kiện mô tả. Độ chính xác có thể chia thành 3 cấp: Độ lặp lại, độ chính xác trung gian và độ tái lập.
Độ chính xác nên được thử trên một mẫu thử thực, đồng nhất. Tuy nhiên, nếu không có mẫu đồng nhất
thì có thể dùng mẫu tự tạo hoặc một dung dịch mẫu thử. Độ chính xác thường được biểu thị dưới dạng
độ dao động, độ lệch chuẩn hoặc hệ số độ dao động của một loạt phép đo.

+ Tính đặc hiệu (specificity): Phương pháp cho phép xác định đúng chất cần phân tích và ít chịu ảnh
hưởng bởi sự có mặt của các chất khác trong mẫu thử.

+ Tính tuyến tính (linearity): Tính tuyến tính của một quy trình phân tích diễn tả kết quả phân tích thu
được tỉ lệ với nồng độ (trong khoảng nhất định) của chất phân tích trong mẫu thử.

- Ngoài ra, phương pháp thử đưa ra phải phù hợp với điều kiện thực tế, có tính khả thi cao, phù hợp
trang thiết bị máy móc kỹ thuật, hóa chất, thuốc thử và trình độ con người.

2.4. Đóng gói – Ghi nhãn – Bảo quản

Thuốc phải được đóng gói trong bao bì phù hợp để bảo quản thuốc tốt, bao bì tiếp xúc trực tiếp với
thuốc không được tương kỵ với các thành phần có trong chế phẩm.

- Tất cả các loại thuốc dùng cho người đều phải ghi nhãn đến đơn vị đóng gói nhỏ nhất. Thông tin ghi
trên nhãn phải đầy đủ nội dung theo quy định.

- Ghi rõ điều kiện bảo quản. Ví dụ: Để nơi khô mát, tránh ánh sáng.

3. Phương pháp xây dựng tiêu chuẩn

3.1. Căn cứ để xây dựng tiêu chuẩn chất lượng thuốc

Tiêu chuẩn và quy chuẩn kỹ thuật được xây dựng phải dựa vào:

- Tiến bộ của khoa học và công nghệ, xu hướng phát triển kinh tế - xã hội và kinh nghiệm thực tiễn trong
quá trình xây dựng tiêu chuẩn.
- Các tiêu chuẩn chất lượng thuốc của quốc tế, tiêu chuẩn khu vực, tiêu chuẩn nước ngoài làm cơ sở để
xây dựng tiêu chuẩn và quy chuẩn kỹ thuật, trừ trường hợp các chỉ tiêu đó không phù hợp hoặc ảnh
hưởng tới lợi ích quốc gia.

- Kết quả nghiên cứu khoa học (bao gồm cả kết quả nghiên cứu phát triển sản phẩm).

- Kết quả thử nghiệm, phân tích, kiểm tra, đánh giá.

- Tiêu chuẩn được xây dựng phải phù hợp với quy chuẩn để đảm bảo tính thống nhất của hệ thống tiêu
chuẩn và hệ thống quy chuẩn kỹ thuật của Việt Nam. 3.2. Áp dụng dược điển trong xây dựng tiêu chuẩn

3.2.1. Áp dụng Dược điển Việt Nam và dược điển tham chiếu

- Cơ sở kinh doanh dược, cơ sở pha chế thuốc khi xây dựng tiêu chuẩn cơ sở được áp dụng Dược điển
Việt Nam hoặc một trong các dược điển tham chiếu sau đây: Dược điển Châu u, Anh, Hoa Kỳ, Quốc tế,
Nhật Bản.

- Việc áp dụng tiêu chuẩn trong Dược điển Việt Nam và dược điển tham chiếu phải bao gồm toàn bộ các
quy định về chỉ tiêu chất lượng, mức chất lượng và phương pháp kiểm nghiệm quy định tại chuyên luận
thuốc, nguyên liệu làm thuốc tương ứng của dược điển áp dụng; bao gồm cả quy định về chỉ tiêu chất
lượng, mức chất lượng và phương pháp kiểm nghiệm chung được quy định tại phụ lục của dược điển.

- Trường hợp cơ sở sản xuất công bố áp dụng Dược điển Việt Nam hoặc dược điển tham chiếu nhưng sử
dụng phương pháp kiểm nghiệm khác với phương pháp kiểm nghiệm được ghi trong chuyên luận riêng
của thuốc, nguyên liệu làm thuốc trong dược điển đã chọn thì phải chứng minh sự tương đương giữa
phương pháp kiểm nghiệm của nhà sản xuất với phương pháp kiểm nghiệm được ghi trong dược điển.
Kết quả kiểm nghiệm sử dụng phương pháp kiểm nghiệm gọi trong dược điển là căn cứ để kết luận chất
lượng thuốc.

- Các cơ sở sản xuất, pha chế thuốc phải cập nhật tiêu chuẩn chất lượng thuộ. do mình sản xuất, pha chế
phù hợp với phiên bản mới nhất có hiệu lực của Dược điển Việt Nam theo đúng quy định.

3.2.2. Áp dụng được điển nước ngoài không thuộc nhóm tham chiếu

Trường hợp cơ sở kinh doanh dược, cơ sở pha chế thuốc áp dụng dược điển nước ngoài không thuộc
nhóm dược điển tham chiếu, tiêu chuẩn chất lượng áp dụng tối thiểu phải đáp ứng các yêu cầu sau:

Đáp ứng yêu cầu về chỉ tiêu chất lượng và mức chất lượng được quy định tại chuyên luận tiêu chuẩn
chất lượng tương ứng của Dược điển Việt Nam hoặc một trong các dược điển tham chiếu.

- Phương pháp kiểm nghiệm chung được áp dụng phải phù hợp với phương pháp kiểm nghiệm chung
tương ứng được ghi tại Dược điển Việt Nam hoặc một trong các dược điển tham chiếu.

- Phải kịp thời cập nhật tiêu chuẩn chất lượng thuốc đáp ứng các quy định tại các phiên bản mới nhất
của các dược điển áp dụng.

3.3. Thiết lập tiêu chuẩn về yêu cầu chất lượng

- Tiêu chuẩn về yêu cầu kỹ thuật quy định các đặc tính kỹ thuật, bao gồm chỉ tiêu chất lượng, mức chất
lượng và phương pháp kiểm nghiệm.
Khi xây dựng tiêu chuẩn chất lượng của một thuốc phải đảm bảo đánh giá được toàn diện chất lượng
của thuốc đó, bao gồm đầy đủ các chỉ tiêu chất lượng chung và các chỉ tiêu chất lượng riêng nhằm đánh
giá chất lượng của dạng bào chế, của các dược chất và một số thành phần tá dược quan trọng có trong
công thức ảnh hưởng đến chất lượng, an toàn và hiệu quả của thuốc.

- Tiêu chuẩn về yêu cầu kỹ thuật thường gồm các nội dung sau:

+ Mô tả dạng bào chế và công thức: Cần liệt kê tất cả các dược chất và tá dược có mặt trong dạng bào
chế, lượng sử dụng tương ứng (quy ra đơn vị thể tích hoặc khối lượng, hoặc hoạt lực (tính theo đơn vị
quốc tế)) và tiêu chuẩn chất lượng tương ứng của từng thành phần.

+ Đối với các chỉ tiêu chung liên quan đến dạng bào chế của thành phẩm, phải nêu rõ về hình thức cũng
như tính chất cảm quan như hình dạng, thể chất, màu sắc, mùi vị, các đặc điểm đặc biệt, độ bền cơ học
(với thuốc viên), độ tan rã, sai số khối lượng, sai số thể tích.

+ Chỉ tiêu định tính: gồm các phép thử định tính nhằm phản ánh đầy đủ bản chất của dược chất, trong
đó bắt buộc phải có ít nhất một phép thử mang tính đặc hiệu đối với riêng dược chất đó nhằm phân biệt
được nó với các dược chất khác có cấu trúc hóa học tương tự hoặc gần với nó (ví dụ như các dạng đồng
phân).

+ Các chỉ tiêu đánh giá độ tinh khiết: Độ trong và màu sắc dung dịch, pH hay giới hạn acid - kiềm, năng
suất quay cực, mất khối lượng do làm khô hoặc nước, giới hạn tạp chất, các tạp chất liên quan, sản
phẩm phân hủy, nội độc tố vi khuẩn hoặc chất gây sốt, v.v.

+ Chi tiêu định lượng: bao gồm một hoặc một vài phép thử xác định hàm lượng dược chất.

3.3.1. Phương pháp xây dựng các chỉ tiêu

- Khi xây dựng các chỉ tiêu về yêu cầu kỹ thuật cần căn cứ vào thực tế, điều kiện kỹ thuật, để chọn ra các
chỉ tiêu phù hợp với số lượng đủ để nói lên đặc trưng chất lượng thuốc kèm theo các mức chất lượng
tương ứng phải đạt. Mức chất lượng được biểu thị dưới dạng các giới hạn, các khoảng bằng số hoặc các
hình thức khác mà chỉ tiêu phải đạt được.

- Để xây dựng mức chỉ tiêu phù hợp, trước hết nên xem xét

+ Nếu loại chỉ tiêu đã có trong các dược điển tham khảo khác thì chỉ kiểm tra, xem xét lại, áp dụng hoặc
đề xuất (ví dụ: Nếu là thuốc viên nén thì độ đồng đều khối lượng của viên so với khối lượng trung bình
viên quy định sai khác là ± x%).

+ Nếu loại chỉ tiêu chưa có trong dược điển thì phải làm thực nghiệm để xác định mức chất lượng cho
các chi tiêu. Thực nghiệm cần tiến hành với mẫu ít nhất lấy từ 3 lô sản xuất thử hoặc đã có quá trình sản
xuất ổn định. Kết quả phân tích nên được xử lý bằng các phương pháp thống kê (độ lệch chuẩn, độ
chính xác, khoảng tin cậy, v.v.) để xây dựng mức chất lượng phù hợp. Nếu mẫu thử lấy ở nhiều lô hoặc
được sản xuất ở nhiều cơ sở thì nên chọn chỉ tiêu trung bình tiên tiến. 3.3.2. Phương pháp xác định mức
chất lượng cho các chỉ tiêu

Sau khi đã lựa chọn các chỉ tiêu phù hợp cho chế phẩm cần xây dựng, phải thiết lập các mức chất lượng
thích hợp cho các chỉ tiêu đó.

3.3.2.1. Mức chất lượng với các chỉ tiêu có trong dược điển
- Trường hợp thuốc xin đăng ký có tiêu chuẩn trong một hoặc một vài dượ. điển thuộc nhóm dược điển
tham chiếu: Tiêu chuẩn nhà sản xuất không được thấp hơn tiêu chuẩn chất lượng của thuốc tương ứng
quy định trong các dược điển thuộc nhóm dược điển tham chiếu cả về loại chỉ tiêu chất lượng và mức
chất lượng đặt ra cho các chỉ tiêu đó. Khi so sánh mức chất lượng của tiêu chuẩn cơ sở và tiêu chuẩn
dược điển phải sử dụng cùng phương pháp phân tích hoặc sử dụng các phương pháp phân tích khác
nhau nhưng được xác định là có cùng tính đặc hiệu, độ đúng, độ chính xác, giới hạn phát hiện, giới hạn
định lượng, v.v, tùy vào loại quy trình phân tích đang xem xét.

Đối với các chỉ tiêu chất lượng chung để đánh giá chất lượng của một dạng bào chế: Mức chất lượng đối
với mỗi chỉ tiêu trong tiêu chuẩn cơ sở phải tối thiểu bằng mức tương ứng quy định tại một trong các
dược điển thuộc nhóm dược điển tham chiếu. Mức chất lượng áp dụng theo quy định tại dược điển nào
thì phải áp dụng phương pháp đánh giá tương ứng quy định trong dược điển đó. Chỉ chấp nhận mức
chất lượng thấp hơn mức quy định trong dược điển đối với mỗi chỉ tiêu trong trường hợp cùng với mức
chất lượng chung đặt ra, trong dược điển có kèm theo câu “trừ khi có quy định cụ thể trong chuyên luận
riêng”.

3.3.2.2. Mức chất lượng với các chỉ tiêu chưa có trong dược điển

- Trường hợp chỉ tiêu không có quy định trong dược điển hoặc các văn bản pháp quy:

Tiến hành làm thực nghiệm để thiết lập mức chất lượng, mẫu phân tích được lấy từ ít nhất 3 lô sản xuất
thử. Tiến hành xử lý các số liệu bằng các phương pháp thống kê để đưa ra số liệu phù hợp.

Ví dụ: Viên nén allopurinol có chỉ tiêu định lượng với mức chỉ tiêu là 92,5 % đến 107,5 %.

Xây dựng mức chỉ tiêu: Tiến hành thử ít nhất với mẫu lấy từ 03 lô sản xuất thử hay với 03 lô sản phẩm
đã có quá trình sản xuất ổn định, nghĩa là không có biến động nhiều về giá trị trung bình và độ lệch
chuẩn.

Với mẫu lấy từ 03 lỗ, xác định các giá trị trung bình X,, X2, X3 của từng lô và các độ lệch chuẩn SD, SD,,
SD3. Tính các giá trị trung bình cộng của các giá trị này ta sẽ có được giá trị trung bình. Xử lý các số liệu
bằng các quy tắc tính toán thống kê để xác định sự khác nhau của các dãy số liệu có ý nghĩa hay không
rồi tính các giá trị trung bình của và SD. Mức chất lượng cho chỉ tiêu định lượng phải nằm trong đoạn
[92,5 % - 107,5 %].

Trong trường hợp đã có sản phẩm tương tự do nhiều đơn vị sản xuất, ta nên chọn mức chất lượng là giá
trị trung bình tiên tiến của các cơ sở sản xuất đó:

Giả sử: Mức đạt trung bình của các cơ sở sản xuất (hoặc của nhiều lô mẻ) là mức tối đa đạt được ở một
đơn vị sản xuất (hoặc một lô mẻ) là Xmax. Xây dựng mức chi tiêu của sản phẩm Xiên tiến như sau: Xtiên
tiến =

3.4. Thiết lập tiêu chuẩn về quy trình phân tích 3.4.1. Các yêu cầu đối với một quy trình phân tích

x + Xmax

Phương pháp thử hay quy trình thử nghiệm (test procedure) hoặc quy trình phân tích (analytical
procedure) chỉ ra cách tiến hành phân tích, trong đó mô tả chi tiết các bước cần thiết để thực hiện từng
phép thử phân tích. Quy trình có thể bao gồm cách pha mẫu thử, mẫu chuẩn và thuốc thử, cách sử dụng
thiết bị, cách thiết lập đường chuẩn, công thức tính kết quả.

Phương pháp thử phải đảm bảo được các yêu cầu sau:

- Tính tiên tiến: Đạt yêu cầu về tính đặc hiệu, độ nhạy, độ chính xác và có độ đúng thích hợp.

- Tính thực tế: Phương pháp phân tích phải phù hợp với điều kiện cơ sở vật chất kỹ thuật cũng như trình
độ con người của đơn vị để mang tính khả thi.

- Tính kinh tế: Phương pháp xây dựng phải tiến hành nhanh chóng, tiết kiệm dung môi hóa chất và thuốc
thử nhưng vẫn đảm bảo tính tiên tiến.

- Tính an toàn: Phương pháp phải đảm bảo an toàn lao động và đảm bảo sức khỏe cho người thực hiện
và bảo vệ môi trường.

3.4.2. Phương pháp xây dựng

3.4.2.1. Căn cứ để xây dựng phương pháp phân tích

Các yêu cầu kỹ thuật đều phải có phương pháp phân tích tương ứng đi kèm. Xây dựng yêu cầu kỹ thuật
có thể dựa vào một số tài liệu sau:

- Các phương pháp phân tích tương tự có trong Dược điển Việt Nam và các dược điển khác trên thế giới.

- Các phương pháp phân tích được công bố trong các nghiên cứu khoa học, hoặc được giới thiệu trong
các sách báo kỹ thuật.

- Các phương pháp tự nghiên cứu và kiểm chứng.

3.4.2.2. Làm thực nghiệm để lựa chọn phương pháp phân tích tối ưu

Lấy mẫu và tiến hành thử nghiệm:

- Mẫu thử được lấy theo đúng quy định từ 03 lô sản xuất thử hay 03 lô n xuất đã ổn định, thu được 03
mẫu trung bình thí nghiệm. Từ các mẫu trung bình thi nghiệm này chia thành 6-10 mẫu thử. Như vậy
tiến hành thực nghiệm với khoảng 18- 30 mẫu.

- Ngoài mẫu thử từ các lô sản xuất, trong quá trình thử nghiệm thường tạo ra các mẫu sau đây để tiến
hành đánh giá cho chính xác:

+ Mẫu tự tạo: là mẫu tạo ra theo công thức bằng các chất có trong phòng thí nghiệm.

+ Mẫu giả dược (placebo): bao gồm các thành phần tương tự như chế phẩm thuốc nhưng không chứa
dược chất.

+ Mẫu chuẩn: là mẫu chỉ có chất chuẩn của chất cần thử nghiệm.

+ Mẫu trắng: là mẫu tương tự như mẫu thử nhưng không có chất phân tích. + Mẫu trắng thêm chuẩn: là
mẫu trắng được chủ động cho thêm chất chuẩn đối chiếu của chất cần thử vào theo công thức đã nêu.

Sau khi lấy mẫu, tiến hành phân tích theo các quy trình thử nghiệm đã đề xuất cho tiêu chuẩn

3.4.2.3. Lựa chọn phương pháp

- Sau khi có được các kết quả thực nghiệm của 03 lô sản xuất thử, tiến hành đánh giá phương pháp hay
quy trình phân tích.

- Đánh giá quy trình phân tích thường có hai trường hợp sau:

+ Quy trình phân tích lấy ra từ dược điển (Pharmacopoeial procedures) là những quy trình được quy
định trong dược điển. Việc chấp nhận các quy trình này phải đánh giá lại độ chính xác, độ đúng của hoạt
chất có trong chế phẩm và xem có đáp ứng với các mức chỉ tiêu đã đề ra hay không.

+ Quy trình phân tích không lấy ra từ dược điển (Non-pharmacopoeial procedures) là những quy trình
do cơ sở tự xây dựng. Việc áp dụng các loại quy trình này nên được so sánh với các quy trình chính tắc
(official procedures). Như vậy ngoài việc xác định độ đúng, độ chính xác của quy trình, cần so sánh các
thông số khác của quy trình với một quy trình chuẩn về giá trị trung bình và về độ lệch chuẩn SD để xác
định xem hai quy trình có tương đương hay không để quyết định đưa quy trình phân tích vào tiêu
chuẩn. Nếu có hai hay nhiều quy trình được đề xuất, tiến hành đánh giá các quy trình này về tính tiên
tiến, tính kinh tế, tính an toàn và tính phù hợp thực tế để chọn ra quy trình phù hợp.

3.4.3. Viết dự thảo phương pháp và thuyết minh

Trình bày đầy đủ quy trình phân tích bao gồm một, một vài hoặc toàn bộ các phần theo thứ tự sau: a)
Phương pháp phân tích được áp dụng; b) Các thuốc thử, dung môi, các loại dung dịch khác được sử
dụng trong quy trình phân tích (nếu có); c) Phương pháp chuẩn bị mẫu thử (nếu có); d) Phương pháp
chuẩn bị mẫu chuẩn (nếu có); e) Phương pháp đánh giá các kết quả thu được (nếu cần). Tuy nhiên, thứ
tự này có thể thay đổi nếu cần nhằm mục đích để quy trình phân tích được trình bày một cách rõ ràng,
dễ hiểu nhất.

Trong trường hợp là phương pháp thử chung trong dược điển, phải ghi rõ tên dược điển, phương pháp
được sử dụng.

Sau khi trình bày dự thảo phương pháp, cần cung cấp các số liệu thực nghiệm để chứng minh lý do chọn
phương pháp, trong bản thuyết minh này trình bày: - Các số liệu thực nghiệm.

- Các bảng xử lý số liệu.

- Các sơ đồ, các biểu đồ, các phổ đồ, sắc ký đồ, ...

- Các tài liệu tham khảo.

3.5. Thiết lập tiêu chuẩn về đóng gói, ghi nhãn, bảo quản

3.5.1. Đóng gói

Việc đóng gói chế phẩm thực hiện theo quy định riêng của cơ sở. Bao bì đóng gói cần mô tả đầy đủ, chi
tiết hình thức, chất liệu và tiêu chuẩn chất lượng bao bì đóng gói.

3.5.2. Ghi nhãn

Nhãn bao bì của thuốc đưa ra lưu hành trên thị trường phải ghi đầy đủ những nội dung sau:

Đối với nhãn bao bì ngoài của thuốc: Tên thuốc; Dạng bào chế; Thành phần, hàm lượng, khối lượng hoặc
nồng độ của dược chất, dược liệu trong công thức thuốc; Quy cách đóng gói; Chỉ định, cách dùng, chống
chỉ định của thuốc; Số giấy đăng ký lưu hành hoặc số giấy phép nhập khẩu (nếu có); Số lô sản xuất, ngày
sản xuất, hạn dùng của thuốc, tiêu chuẩn chất lượng, điều kiện bảo quản thuốc; Các dấu hiệu lưu ý và
khuyến cáo khi dùng thuốc; Tên cơ sở sản xuất thuốc, địa chỉ cơ sở sản xuất thuốc; Tên và địa chỉ của cơ
sở nhập khẩu (đối với thuốc nhập khẩu); Xuân xứ của thuốc.

Đối với nhãn bao bì tiếp xúc trực tiếp với thuốc: Tên thuốc; thành phần định lượng, hàm lượng, nồng độ
hoặc khối lượng dược chất, dược liệu trong công thức thuốc; số lô sản xuất; hạn dùng; tên của cơ sở sản
xuất thuốc.

3.5.3. Bảo quản

Điều kiện bảo quản thuốc phụ thuộc vào hoạt chất và một số tá dược trong thành phẩm nhạy với ánh
sáng, độ ẩm và nhiệt độ. Ghi rõ điều kiện bảo quản. Ví dụ: Để nơi sạch sẽ, khô mát, tránh ánh sáng.

4. Áp dụng tiêu chuẩn chất lượng thuốc

4.1. Ý nghĩa việc áp dụng tiêu chuẩn trong thực tế

Áp dụng nghiêm chính tiêu chuẩn chất lượng trong sản xuất sẽ tạo ra sản phẩm có chất lượng cao và ổn
định. Đây là việc làm khó khăn vì phải giải quyết nhiều điều kiện trong nhiều lĩnh vực để sản phẩm đạt
tiêu chuẩn. Khi áp dụng vào thực tế, tiêu chuẩn sẽ phát huy được tác dụng và thể hiện được ưu nhược
điểm của nó, đây là quá trình liên tục giữa xây dựng, áp dụng và sửa đổi để hoàn thiện tiêu chuẩn và bắt
kịp sự phát triển của khoa học kỹ thuật.

4.2. Áp dụng tiêu chuẩn trong thực tế

4.2.1. Nguyên tắc chung

- Tiêu chuẩn được áp dụng trên nguyên tắc tự nguyện.

Cơ sở sản xuất có thể áp dụng tiêu chuẩn cơ sở hoặc áp dụng tiêu chuẩn dược điển.

- Tiêu chuẩn được sử dụng làm cơ sở cho hoạt động đánh giá chất lượng thuốc. - Tiêu chuẩn được áp
dụng trực tiếp hoặc được viện dẫn trong văn bản khác. - Tiêu chuẩn cơ sở được áp dụng trong phạm vi
quản lý của tổ chức công bố tiêu chuẩn.

- Khi áp dụng tiêu chuẩn chất lượng trong sản xuất phải đánh giá sự phù hợp của tiêu chuẩn đối với sản
phẩm của cơ sở tạo ra.

4.2.2. Lập kế hoạch áp dụng tiêu chuẩn

- Về cơ sở vật chất, trang thiết bị, máy móc: Để chuẩn bị tốt cho việc áp dụng tiêu chuẩn trong sản xuất
cần lập kế hoạch nâng cấp nhà xưởng, nhập hay mua các trang thiết bị, máy móc nếu cần.

- Về các loại hóa chất thuốc thử, chất chuẩn, chất đối chiếu, v.v: phải chuẩn bị đầy đủ theo yêu cầu của
tiêu chuẩn.

- Cập nhật kiến thức chuyên môn nghiệp vụ cho cán bộ, công nhân viên để có thể đáp ứng việc thực hiện
tiêu chuẩn.
4.2.3. Sản xuất theo tiêu chuẩn

Sử dụng tiêu chuẩn đã được phê duyệt để kiểm tra quá trình sản xuất theo tiêu chuẩn và kiểm tra dược
chất, tá dược, bán thành phẩm và thành phẩm.

5. Kiểm tra áp dụng tiêu chuẩn

5.1. Mục đích

Kiểm tra việc áp dụng tiêu chuẩn nhằm đảm bảo quá trình sản xuất tuân thủ đúng theo tiêu chuẩn đã đề
ra với mục đích cuối cùng là tạo ra sản phẩm có chất lượng cao nhất và ngăn không cho đưa sản phẩm
không đạt tiêu chuẩn ra sử dụng Kiểm tra việc áp dụng tiêu chuẩn còn để phát hiện những sai sót, vi
phạm và có biện pháp khắc phục đồng thời phát hiện những thiếu sót của nội dung tiêu chuẩn để sửa
đổi.

5.2. Kiểm nghiệm thuốc theo tiêu chuẩn

Việc kiểm nghiệm phải được thực hiện theo tiêu chuẩn chất lượng thuốc đã được phê duyệt và cập
nhật. Đối với thuốc, nguyên liệu làm thuốc đã được cấp phép lưu hành, trong thời hạn tối đa hai năm kể
từ thời điểm phiên bản dược điển mới nhất được ban hành, tiêu chuẩn chất lượng thuốc phải được cập
nhật theo quy định tại phiên bản dược điển đó.

Trường hợp thuốc pha chế, bào chế tại cơ sở khám bệnh, chữa bệnh, việc kiểm nghiệm được thực hiện
theo tiêu chuẩn chất lượng thuốc do cơ sở xây dựng,

ban hành.

Trường hợp kiểm nghiệm thuốc bằng phương pháp khác với phương pháp trong tiêu chuẩn đã đăng ký
thì phải được sự chấp thuận của Bộ Y tế.

Trường hợp có nghi ngờ về thành phần hoặc chất lượng thuốc, cơ sở kiểm nghiệm của Nhà nước về
thuốc được áp dụng các phương pháp khác với các phương pháp trong tiêu chuẩn đã đăng ký để kiểm
tra và đưa ra kết quả kiểm nghiệm chất lượng thuốc.

Người đứng đầu các cơ sở kiểm nghiệm thuốc chịu trách nhiệm về kết quả kiểm nghiệm thuốc của cơ sở
mình trước pháp luật.

5.3. Thời điểm, nội dung và hình thức kiểm tra

- Đối với hệ thống kiểm tra Nhà nước, việc kiểm tra áp dụng tiêu chuẩ thường được tiến hành một cách
định kỳ.

- Đối với các cơ sở sản xuất việc kiểm tra được tiến hành thường xuyên, liên tục trong tất cả các công
đoạn của quá trình sản xuất và cả trong quá trình giao nhận sản phẩm.

- Nội dung kiểm tra bao gồm:

Kiểm tra cơ sở vật chất của cơ quan làm công tác kiểm nghiệm: hồ sơ, tài liệu kỹ thuật, dụng cụ đo
lường, hóa chất, thuốc thử, máy móc, v.v.

Kiểm tra chế phẩm: bán thành phẩm và thành phẩm.

5.3.1. Kiểm tra trong quá trình sản xuất

Việc lấy mẫu để kiểm tra được tiến hành trong mọi công đoạn của quá trình sản xuất, từ khi còn là
nguyên phụ liệu ban đầu cho đến khi ra thành phẩm và sản phẩm cuối cùng đã được đóng gói. Việc kiểm
tra này giúp phát hiện sai sót của từng công đoạn một, đảm bảo truy xuất nguồn gốc của sai sót để xử lý
kịp thời, không cho bán thành phẩm không đạt chất lượng chuyển từ khâu nọ sang khâu kia.

Việc kiểm tra tiến hành với toàn bộ các lô sản xuất tại cơ sở. Việc kiểm tra này thường tiến hành theo
chu kỳ trong một quy trình sản xuất của lô.

Tất cả hồ sơ, tài liệu của quá trình kiểm tra phải được lưu trữ, có thể làm thẻ kiểm tra hay bản kiểm tra
để tiện cho việc theo dõi, truy xuất qua các công đoạn sản xuất.

5.3.2. Kiểm tra khi giao nhận

Trong quá trình giao nhận, việc kiểm tra chất lượng sản phẩm thường tiến hành giữa bên giao hàng và
bên nhận hàng. Tỷ lệ sản phẩm được kiểm tra cũng như tỷ lệ hư hỏng cho phép được hai bên thống
nhất. Việc kiểm tra này thường chỉ chú trọng vào hai chỉ tiêu định tính và định lượng. Việc nhận hay
không nhận lô hàng được quyết định dựa vào kết quả phân tích của hàm lượng trung bình và độ lệch
chuẩn SD.

6. Quy định về lưu trữ và sửa đổi tiêu chuẩn

6.1. Lưu trữ tiêu chuẩn

Bộ phận lưu trữ hồ sơ, tài liệu của một phòng kiểm nghiệm có trách nhiệm lưu giữ và cập nhật tất cả các
chỉ tiêu chất lượng cần thiết cho công tác kiểm nghiệm gồm có: Dược điển Việt Nam, dược điển các
nước và tiêu chuẩn cơ sở.

Các tiêu chuẩn cần được ghi chú đầy đủ để dễ dàng truy xuất hoặc hiệu đính khi cần thiết. Mọi thay đổi,
sửa chữa tiêu chuẩn cần được lưu vào hồ sơ gốc.

Các bản tiêu chuẩn gốc phải được lưu giữ tại bộ phận lưu trữ tiêu chuẩn. Chỉ dùng các bản sao cho
phòng kiểm nghiệm.

6.2. Sửa đổi tiêu chuẩn

Tiêu chuẩn chất lượng thuốc là một thành phần của hồ sơ đăng ký thuốc. Mặc dù tiêu chuẩn dù đã được
xây dựng dựa trên sự tiến bộ của khoa học kỹ thuật nhưng khi trình độ sản xuất phát triển tiêu chuẩn
không còn phù hợp nữa. Vì vậy, phải liên tục theo dõi việc áp dụng và sửa đổi bổ sung tiêu chuẩn để phù
hợp yêu cầu thực tế. Việc sửa đổi tiêu chuẩn chất lượng thuốc được tiến hành theo quy định về đăng ký
thuốc.

- Thông thường, thời hạn hiệu lực của giấy đăng ký lưu hành thuốc là 05 năm kể từ ngày cấp hoặc gia
hạn. Vì vậy, tiêu chuẩn chất lượng của thuốc tương ứng chi có hiệu lực tối đa là 05 năm. Nếu cơ sở xin
gia hạn giấy đăng ký lưu hành, tiêu chuẩn chất lượng trong hồ sơ xin gia hạn phải được cập nhật, sửa
đổi.

- Thời hạn có hiệu lực của giấy đăng ký lưu hành thuốc là 03 năm đối với Thuốc mới; thuốc cùng dược
chất, nồng độ, hàm lượng, dạng bào chế với thuốc mới mà thuốc mới đó chưa được cấp giấy đăng ký
lưu hành với thời hạn 05 năm; thuốc cần tiếp tục theo dõi an toàn, hiệu quả. Sau thời hạn này, tiêu
chuẩn chất lượng thuốc cũng cần phải cập nhật, sửa đổi.

- Các trường hợp sửa đổi tiêu chuẩn theo dược điển.

+ Tiêu chuẩn chất lượng đối với thuốc đăng ký lưu hành, đăng ký gia hạn.

Tại thời điểm nộp hồ sơ đăng ký tiêu chuẩn phải được sửa đổi theo: Dược điển phiên bản hiện hành
hoặc các dược điển phiên bản trước phiên bản hiện hành, nhưng không quá hai năm tính đến thời điểm
dược điển phiên bản hiện hành có hiệu lực.

+ Tiêu chuẩn chất lượng đối với thuốc đã được cấp phép lưu hành:

Trong thời hạn tối đa hai năm kể từ thời điểm phiên bản dược điển mới nhất được ban hành, tiêu chuẩn
chất lượng phải được cập nhật theo quy định tại phiên bản dược điển mới nhất đó.

+ Trong quá trình lưu hành thuốc, nếu phát hiện có yếu tố bất thường ảnh hưởng nghiêm trọng đến
chất lượng, an toàn, hiệu quả của thuốc hoặc theo yêu cầu của Bộ Y tế, tiêu chuẩn phải được sửa đổi,
cập nhật chỉ tiêu phù hợp để kiểm soài được yếu tố ảnh hưởng trên.

Việc biên soạn, sửa đổi, bổ sung phải đúng thủ tục như khi xây dựng mới xem xét lại tiêu chuẩn phải
thận trọng, không được tùy tiện thay đổi tiêu chu Muốn thay đổi phải được sự phê duyệt của cơ quan
ban hành tiêu chuẩn.

6.3. Nội dung cần sửa đổi, bổ sung

Tiêu chuẩn cần được sửa đổi bổ sung những sai sót về kỹ thuật của các chỉ tiêu, mức chỉ tiêu và phương
pháp thử.

- Sửa đổi các chỉ tiêu, mức chỉ tiêu, phương pháp thử không phù hợp, lạc hậu so với sự phát triển của
khoa học kỹ thuật hoặc thiết bị máy móc mới hiện đại được trang bị.

- Việc biên soạn, bổ sung phải đúng thủ tục như khi xây dựng mới. Trong khi xem xét lại không được tùy
tiện thay đổi tiêu chuẩn. Muốn thay đổi phải được sự đồng ý của cơ quan ban hành tiêu chuẩn.

7. Ví dụ về tiêu chuẩn chất lượng thuốc

Ví dụ: TCCS dung dịch thuốc gội đầu...

SỞ Y TÉ

TIÊU CHUẨN CƠ SỞ

NHÓM R

CTY TNHH DƯỢC PHẨM

Dung dịch thuốc gội đầu

SỐ TC :71B.006.2013

Ketoconazol 2%

Có hiệu lực từ:

10/09/2013

Ban hành theo quyết định số....... ngày.......tháng.......năm...........

7.1. Yêu cầu kỹ thuật

7.1.1. Công thức điều chế

Ketoconazol

Màu Amaranth

Propylen glycol

Natri lauryl sulfat Nước tinh khiết

7.1.2. Nguyên liệu, phụ liệu

Ketoconazol

Propylen glycol Natri lauryl sulfat

2g

Vừa đủ 100ml

DDVN IV

Dat BP 2009

Đạt BP 2009

Nước tinh khiết

DÐVN IV

Màu Amaranth

7.1.3. Yêu cầu chất lượng

7.1.3.1. Tính chất

Dat BP 2009

Chế phẩm ở dạng lỏng sánh, trong, đồng nhất, màu đỏ, mùi thơm đặc trưng.

7.1.3.2. Độ trong và độ đồng nhất

Chế phẩm phải trong, không được có cặn bụi, vật lạ, kết tinh hoạt chất.

7.1.3.3. pH

Từ 6,0 – 7,0 (dung dịch 10% trong nước). 7.1.3.4. Tỷ trọng ở 20°C

Từ 1,010 – 1,040.

7.1.3.5. Độ đồng đều thể tích

6ml + 10%, 25ml + 10%, 100ml + 10%.

7.1.3.6. Định tính

Chế phẩm phải có phản ứng của ketoconazol.

7.1.3.7. Định lượng

Hàm lượng ketoconazol (C2%H2gCl,N4O4) trong 100 ml chế phẩm phải đạt từ

1,9 g 2,1 g.

7.1.3.8. Kích ứng da

Phải đạt yêu cầu

quy định.

7.1.3.9. Độ nhiễm khuẩn

Theo DĐVN IV, phụ lục 13.6, mức 3.

Tổng số vi khuẩn hiếu khí sống lại được không được quá 500 CFU/gam.

Không được có Enterobacteria, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, nấm và mốc trong 1
gam chế phẩm.

7.2. Phương pháp thử

7.2.1. Tính chất

Bằng cảm quan chế phẩm phải đạt các yêu cầu đã nêu trên. 7.2.2. Độ trong và độ đồng nhất

Lấy một ống nghiệm sạch, khô, đỗ từ từ vào khoảng 10ml chế phẩm. Quan sát ở ánh sáng thường, chế
phẩm phải trong suốt, đồng nhất, không được có cặn bụi, vật lạ hay tinh thể hoạt chất.

7.2.3. Độ đồng đều thể tích

Theo DĐVN IV, phụ lục 11.6.

7.2.4. pH

Thử theo phương pháp đo bằng pH kế: Lấy 5ml chế phẩm hòa tan hoàn toàn trong nước vừa đủ 50ml,
dùng pH kế để đo.

7.2.5. Tỷ trọng ở 20 °C

Thử theo DĐVN IV, phương pháp cân.

7.2.6. Định tính

7.2.6.1. Thuốc thử, dụng cụ

Bản mỏng tráng silicagel GF2s4 tráng sẵn.

Hệ dung môi: n hexan - ethylacetat - methanol - nước - acid acetic (42: 40: 15: 2: 1).
Thuốc thử Dragendorff (TT).

Methanol.

7.2.6.2. Tiến hành

Dung dịch mẫu thử: Lấy một gam chế phẩm cho vào bình lắng gạn 50ml, cho tiếp vào 10ml hỗn hợp
chloroform : methanol (8:2). Lắc kỹ trong 5 phút. Để yên cho tách lớp. Gạn lấy lớp dưới, lọc qua giấy lọc.
Bốc hơi dịch lọc trên bếp cách thuỷ đến còn 1 ml. Chấm 20 ul lên vị trí 1 của bản mỏng.

- Dung dịch mẫu chuẩn: Hoà tan 20 mg ketoconazol trong 1 ml methanol, chấm 20ul lên vị trí 2 của bản
mỏng.

Tiến hành sắc ký lớp mỏng theo DĐVN IV Lấy ra để khô ở nhiệt độ phòng. Phun dung dịch Dragendorff
(TT). Quan sát vết.

- Kết quả: Mẫu thử và mẫu chuẩn phải có các vết có cùng trị số Rọ và màu sắc. 7.2.7. Định lượng

- Thuốc thử: Cloroform; methanol

- Tiến hành

+ Mẫu thử: Cân chính xác khoảng 10g chế phẩm cho vào một bình lắng gạn 100ml. Chiết 3 lần, mỗi lần
với 30 ml hỗn hợp chloroform: methanol (8:2). Gộp các dịch chiết vào bình định mức 100 ml. Thêm hỗn
hợp chloroform: methanol (8:2) đến vừa đủ thể tích. Lắc đều, lọc qua giấy lọc, loại bỏ 20ml dịch lọc đầu.
Lấy chính xác 1 ml dịch lọc sau bốc hơi đến cắn. Hòa tan cắn vào 10ml methanol chuyển vào bình định
mức 100 ml. Tráng cốc và điền đủ đến vạch bằng methanol, lắc đều.

+ Mẫu chuẩn: Cân chính xác khoảng 20 mg chuẩn đối chiếu ketoconazol hoà tan và pha loãng bằng
methanol đến vừa đủ 50 ml, lắc đều, hút chính xác 5ml cho vào bình định mức 100ml, pha loãng bằng
methanol đến vừa đủ 100 ml, Lắc đều. - Đo độ hấp thụ ánh sáng của hai dung dịch ở } = 244 nm. Dùng
methanol làm mẫu trắng.

Hàm lượng ketoconazol (tính bằng gam) trong 100ml chế phẩm được tính

như sau:

Công thức tính:

P%=

ATX me x 100 x (100 x d) x C%

Ac x mx 1000

ATX mcx (10 x d) x C%

Ac × mt

Ar: Độ hấp thụ ánh sáng của dịch mẫu thử

Ac: Độ hấp thu mẫu chuẩn.

C%. Hàm lượng Ketoconazol dùng làm chất chuẩn.

d: Tỷ trọng của chế phẩm ở 20°C

100; 1000: hệ số pha loãng của mẫu thử, mẫu chuẩn.

7.2.8. Kích ứng da

7.2.8.1. Súc vật thí nghiệm

Thử trên ba thỏ trắng trưởng thành, khỏe mạnh (nếu là thỏ cái không được co thai), trọng lượng không
dưới 2 kg. Thỏ được nuôi chuyên biệt trong tình trạng đảm bảo 12 giờ tối và 12 giờ có ánh sáng. Độ ẩm
tương đối từ 30% - 70%, nhiệt độ 25°C ± 3°C. 24 giờ trước khi thử nghiệm dùng tông đơ máy hoặc dụng
cụ thích hợp làm sạch lông ở vùng da lưng cho đủ mỗi diện tích thử 2,5 cm x 2,5 cm và một vùng tương
ứng làm đối chứng. Chỉ dùng những thỏ có da nguyên vẹn, không bị trầy xước hoặc có biểu hiện bất
thường.

7.2.8.2. Tiến hành thí nghiệm

Cố định thỏ bằng dụng cụ thích hợp. Dàn đều 0,5 g mẫu thử lên một miếng gạc kích thước 2,5 cm x 2,5
cm, đắp lên vùng da đã làm sạch lông. Cố định bằng băng keo y tế làm sao cho mẫu thử tiếp xúc tốt với
da trong 4 giờ. Sau đó bỏ miếng gạc đắp mẫu thử, dùng nước cất rửa sạch mẫu thử còn trong da. Quan
sát vùng da đắp mẫu thử so sánh với vùng da đối chứng để đánh giá kết quả ở các thời điểm 24 giờ, 48
giờ và 72 giờ sau khi rửa sạch vùng da đắp mẫu thử.

7.2.8.3. Đánh giá kết quả

Trên mỗi thỏ, điểm phản ứng là điểm tổng số điểm của hai mức độ ban đỏ và phù nề chia cho số lần
quan sát theo từng thời điểm. Điểm kích ứng da của mẫu thử là điểm trung bình phản ứng của 3 thỏ.
Mẫu đạt yêu cầu nếu điểm kích ứng của mẫu thử không quá 2.

7.2.9. Độ nhiễm khuẩn

Tiến hành theo DĐVN IV, phụ lục 13.6, mức 3.

7.2.10. Đóng gói - Bảo quản - Hạn dùng

Đóng gói lọ nhựa có nút vặn 25 ml, 100 ml, gói 6 m..

Nhãn đúng quy chế dùng ngoài.

Bảo quản nơi khô mát, tránh ánh sáng.

Thời gian bảo quản 24 tháng.