ULUSAL TOPLUM BAZLI TAŞIYICI

TARAMA PROGRAMININ SMA’LI

BEBEK DOĞUMLARI
ÜZERİNDEKİ ETKİSİ

İnt. Dr. Mehmet Berkay AKGÖZ

 GİRİŞ

 SMA ilerleyici kas atrofisi ve zayıflığı ile karakterize otozomal resesif bir
hastalıktır. Solunum yetersizliğine bağlı infant ölümlerine yol açan, en
sık görülen genetik nörodejeneretif hastalıktır. Görülme riski 1/11000
ve taşıyıcılık sıklığı 1/40 ile 1/67 arasındadır. Semptomların görülme
aralığı intrauterin dönem ile adolesan veya genç erişkinlik arasındadır.
 SMA’nın tüm formları telomerik SMN1 genindeki mutasyonlara bağlı
oluşmaktadır. SMN’nin oldukça homolog kopyası (sentromerik SMN,
SMN2) önemli bir hastalık modifiye edici gendir. Prenatal genetik
testler ve kademeli taşıyıcı taraması ailesinde bilinen SMA hikayesi
olanlara rutin olarak önerilmektedir. Ancak, genel olarak toplumda
yapılacak taramalar daha tartışmalıdır. Heterozigot SMA taşıyıcılarını
tespit etmek için toplumda yapılan genetik taşıyıcı taramaları Katar,
Avustralya ve İsrail dahil sadece birkaç ülkede yapılmaktadır.
 GİRİŞ

 Nusinersen ve onasemnogene abeparvovec-xioi sırasıyla 2016 ve

2019’da FDA tarafından SMA tedavisi için onaylanmış ilaçlardır ve
presemptomatik çocuklarda kullanıldığında daha etkili olduğu
görülmüştür. Bu nedenle bazı Avrupa ülkelerinde toplumsal tarama
testleri ve yeni doğan taramaları yapılması düşünülmektedir.
 GİRİŞ

 İsrail’de SMA taşıyıcılığı tarama programı ilk olarak 2008 yılında ulusal
sağlık sağlayıcı organizasyonları ve özel sigortalar tarafından
sunulmaya başlanmıştır. 5 yıl sonra tarama testleri tüm popülasyona
olacak şekilde genişletilmiştir. Program ayrıca kistik fibrozis, fragile X
sendromu, Tay-Sachs, Duchenne Musküler Distrofisi ve diğer genetik
hastalıkları da içermektedir.
 SMA için MLPA analizi tek exon kayıplarını veya çiftleşmelerini
taramak için kullanılmaktadır. Bazı laboratuvarlarda da kantitatif PCR
kullanılmaktadır. Bu metodlarla taşıyıcılık %95-98 tespit
edilebilmektedir. Taşıyıcıların yaklaşık %3-4’ünde SMN1 genini iki
kopyası tek bir kromozom üzerinde(2+0 genotipi) bulunmaktadır ve
taşıyıcı değil olarak yanlış tanı konulmaktadır.
 GİRİŞ

 Çoğunlukla ilk olarak kadınlara test yapılmakta ve eğer taşıyıcılık tespit

edilirse partnerlerine de test yapılmaktadır. Taşıyıcılık tarama
testlerinin ideal yapılma zamanı gebe kalmadan öncedir. Bu da
ebeveynlere gebelik öncesinde genetik testlerden hamilelik sırasındaki
invazif testlere kadar geniş bir yelpaze sunmaktadır. Ne yazık ki
pratikte yapılan tarama testlerinin %50’si hamilelik sırasında
yapılmaktadır ve sadce koryon villus biyopsisi veya amniyosentez
seçenek olarak elde kalmaktadır. Bunlar da potansiyel olarak fetus
kaybına sebep olabilmektedir.
 Çalışmanın amacı ulusal doğum öncesi SMA taramasının İsrail’deki
SMA’lı doğumlar üzerindeki etkisini ortaya koymaktır.
 ARAÇ VE YÖNTEMLER

 2013-2017 arasındaki doğum oranları İsrail Merkez İstatistik

Büro’sundan alınmıştır. Taranan popülasyonun verisi İsraik Sağlık
Bakanlığı Genetik Departmanı’ndan alınmıştır. Bu veriye yıllık
taramaya katılanlar ve belirlenen SMA taşıyıcı sayısı dahildir.
 Bunlara ek olarak ilgili hükümet veri tabanlarından ve testleri yapan 14
laboratuvardan 2008-2017 arasında tanı konan SMA’lı bebek sayıları
alınmıştır.
 Çalışmanın her yılı boyunca MLPA ile SMN1 ve SMN2 homozigot
delesyonuna sahip olan tüm hastaları belirlenmiştir.
 Tüm tespit edilen vakalar için yaş, cinsiyet, etnik köken, SMA fenotipi
ve ortaya çıkan sonuçlar kaydedildi. İsrailli olmayan yerleşik kişiler ve
nusinersen onay aldıktan sonra SMN2 kopya sayısı kontrolü için
tekrardan test edilen hastalar analizden çıkarılmıştır.
 BULGULAR

 SMA Tanı Oranları

 2013-2017 arasında toplam 309,352 kişiye test yapılmış ve 5741 kişide
taşıyıcılık tespit edilmiştir. Bu yöntemle tespit edilemeyen 2+0
taşıyıcıları çıkarıldığında, taşıyıcılık oranını 1:54 olarak belirlenmiştir.
 Taramaya başlanan ilk yılda(2013) taşıyıcılık oranları Yahudiler için
1:56, Araplar için 1:72 ve toplam nüfusta 1:57 bulunmuştur. SMA
otozomal resesif bir hastalık olduğu için her iki partner de taşıyıcıysa
SMA’lı çocuk sahibi olma riskleri %25’tir. Bu da yıllık ortalama 180,000
doğumda yaklaşık 15 SMA’lı bebek doğması demektir.
 BULGULAR

 Ulaştığımız verilerde 2008-2017 arasında toplam 202 SMA vakası

tespit edildiği görülmüştür. İsrailli olmayanlar ve tekrardan test edilen
bireyler çıkarıldığında 167 vaka istatistiksel analize dahil edilmiştir.
Bunlardan 59 tanesi prenatal olarak tespit edilmiş olup hepsi gebeliğin
sonlandırılmasıyla son bulmuştur. 108 tanesi ise postnatal olarak tespit
edilmiş ve SMA 1-4 fenotipleri göstermektedir.
 2008-2017 yılları arasında 71 postnatal 59 prenatal vaka bildirilmiştir.
2008’den 2013’e kadar yapılan testlerde toplamda 70 vakanın 28’i
prenatal 42’si postnatal olarak tespit edilmiştir. 2014-2017 yılları
arasında tespit edilen 60 vakanın ise 31’i prenatal 29’u postnatal olarak
tespit edilmiştir.
 BULGULAR

 Ortalama prenatal tanı 2008-2013 yılları arasında 4,66+-2,42, 2014-

2017 yılları arasında 7,75+-1,70 olarak bulunmuştur. Tüm popülasyona
sunulan genetik test imkanı sonucunda prenatal olarak tespit edilen
vakalar %66 artmıştır.
 Yıllık postnatal olarak konulan SMA tanı sayısı sabit kalmıştır. 2008-
2013 yılları arasında 7,0+-0389, 2014-2017 yılları arasında 7,25+-3,77
 BULGULAR

 Tespit Edilen Postnatal Vakaların Karakteristiği

 Tespit edilen 108 vakanın hepsi için demografik veriler mevcuttur. Bu
hasta grubu doğum oranlarının hesaplanması için sayılan hastalar ve
2008’den önce doğan ve tanısı 2008-2017 yılları arasında konan
hastalardan oluşmaktadır. Yaş aralığı doğumdan 69 yaşa kadar
değişmektedir ve çoğunluğunun tanısı 0-2 yaşları arasında
konulmuştur.
 Bu hastalar arasında en geniş grubu 41 kişi ile SMA tip 1 vakaları
oluşturmaktaydı. 5 vaka 2+0 genotipindeydi.
BULGULAR
 TARTIŞMA

 SMA yıkıcı, ilerleyici ve potasiyel olarak ölümcül bir hastalıktır.

Genotipinin biliniyor olması ebeveyn taşıyıcılığı, prenatal, postanal
presemptomatik ve postnatal semptomatik olmak üzere 4 aşamada
tespit edilmesine fırsat vermektedir. Araya girmek için elimizdeki
seçenekler her aşamada giderek daralmaktadır.
 Amerikan Tıbbi Genetik Koleji toplumda SMA taşıyıcılığı için rutin
tarama yapılmasını önermektedir. Buradaki temel amaç çiftlere en net
bilgiyi vermek, önlemek için gereken kararları kendi başlarına ve
bilgilendirilmiş olarak almalarına olanak sağlamaktır.
 TARTIŞMA

 Bazı kültürel gruplarda, bazı çözümler kabul edilebilir olmadığından

ötürü taramaların evlilik öncesinde yapılması bireylerin uyum
sağlaması için kulanılabilir. İsrail’de gebeliğin sonlandırılmasını kabul
etmekten ultraortadoks Yahudi toplulukları için Dor Yesharim adında
özel bir evlilik öncesi tarama programı mevcuttur. Bu programın amacı
aynı otozomal resesif hastalık için risk taşıyan bireylerin evlenmesinin
engellenmesidir. Bulgular bireysel kimlik numaraları kullanılarak
sisteme kaydedilmekte ve istendiği durumda evlilik için uygunluk
durumu kontrol edilebilir.
 Genel populasyondaki evli çiftler için SMA taramaları hamilelikten
önce rutin olarak değil prenatal gebelik bakımının bir parçası olarak
uygulanmaktadır. Bu vakalarda taşıyıcılığın doğrulanması için koryon
villus biyopsisi ya da amniyosentez yapılmaktadır. Pozitif sonuçlarda
ailelere gebeliğin devamı ya da sonlandırılması için seçenek
sunulmaktadır.
 TARTIŞMA

 Bu çalışmada toplum geneline yayılmış olarak yapılan SMA taramasının

SMA tespit oranlarını nasıl etkilediğini araştırılmıştır. Toplum bazlı SMA
taramalarının prenatal tanılarda %66 bir artışa neden olduğu bulunmuştur.
 Nusinersen ve kısmen onaylanan risdiplam gen terapisinin sunumunun
başlanmasına rağmen SMA’nın hasta, aileler ve sağlık sistemi üzerinde
oluşturduğu yük kayda değerdir.
 Tanının erken konulması hasta, aile ve sağlık sistemi için oldukça faydalı
sonuçlar doğurmaktadır. Erken tanı, tedaviye erken başlanmasına ve
prognozun daha iyi olmasına sebep olmaktadır. Yine de tedavilere ulaşım
kolaylığı prenatal tanının gerekliliğini azaltmamaktadır.
 Bulgularımz hala geliştirilmesi gereken yönler olduğunu göstermektedir.
 İdeal olarak taramalarda yakalanan vakaların istatistiksel olarak hesaplanan
yıllık 15 vaka sayısına yaklaşması gerekmektedir.
 TARTIŞMA

 Çalışmada postnatal olarak tespit edilen vakaların sayısının yıllar

içerisinde sabit kaldığı görülmüştür. Prenatal taramaların bu oranlar
üzerinde etkisinin görülebilmesi için daha uzun bir periyotta takip
edilmesi gerekmektedir.
 Dikkat çekici bir şekilde, İsrail'de SMA için yenidoğan taraması mevcut
değildir ve bu nedenle, aile öyküsüne dayalı olarak test edildikten sonra
presemptomatik vakalara tanı konmuştur.
 TARTIŞMA

 Çalışmadaki prenatal olarak tanı konan tüm SMA vakaları gebeliğin

sonladırılması ile sonuçlanmıştır. Bu nedenle SMA’lı doğumlar ailenin
test yaptırmayı tercih etmemesi, ailenin haberdar olmaması ve yanlış
negatif test sonuçlarıyla alakalı olabilir.
 TARTIŞMA

 Mevcut toplulukta SMA tip 1 insidansı SMA tip 2’den daha yüksek
bulunmuştur. Etnik kökene göre yapılan analizlerde Yahudi
topluluklarında tiplerin eşit dağıldığı, Arap ve Bedevi hastalar arasında
SMA tip 1’in daha yaygın olduğu görülmüştür. SMA tip 1 en ağır ve
hayatı tehdit edici tip olduğu ve İsrail’de görülme oranlarının artmış
olması prenatal taramının önemi ve vaka sayılarını düşürme olasılığı
olduğunu desteklemektedir.
 TARTIŞMA

 Bulgulara dayanarak, kaynakların, özellikle seçilmiş popülasyonlar

arasında, SMA'nın varlığına ve önlenmesi olasılığına, ayrıca doğum
öncesi tarama testlerinin mevcudiyetine ve faydasına ilişkin ebeveyn
adaylarının farkındalığını artırmaya ayrılması önerilmektedir.