On-line teaj od 02.06.2013. do 01.09.2013.

Karcinom dojke
1. Rak dojke - najei zloudni tumor u ena
2. Lijeenje raka dojke
3. Hormonska terapija raka dojke
4. Inhibitori aromataze u lijeenju raka dojke
5. Karcinom dojke - podjela i dijagnostika
6. Karcinom dojke - lijeenje
7. Nacionalni program ranog otkrivanja raka dojke
Nakon itanja izdvojenih strunih lanaka, provjerite svoje znanje rjeavanjem testa.
Za prolaz morate imati 30 (60%) tonih odgovora to Vam donosi 10 bodova prema
pravilniku Hrvatske lijenike komore.

1. RAK DOJKE - NAJEI ZLOUDNI TUMOR U ENA

u Hrvatskoj vodei uzrok smrti u dobi 35 - 69 godina

o incidencija i mortalitet u porastu
ena u razvijenim zemljama
svaka 8. ena

RAK DOJKE TREBA OTKRITI U RANOJ FAZI

MAMOGRAFIJA

Najvanija u poetnom stadiju

metoda probira
otkriva 2 godine ranije
broj oboljelih i umrlih raste s dobi
o najee iznad 50. godine
Vie od 90% moe se izlijeiti ako se dijagnoza bolesti postavi u ranom
stadiju i ispravno lijei.

PROBIRNI (SCREENING) TESTOVI

samopregled
o tjedan dana od prvog dana menstruacije
kliniki pregled
mamografija
UZV
MR

IMBENICI RIZIKA

izloenost djelovanju estrogena

ene s ranom menarhom (prije 11. godine)
kasnom menopauzom (poslije 55. godine)
o koje uzimaju hormonsku nadomjesnu terapiju
o
o

spol
dob
hormonalni faktori
hiperdenzne dojke
nalaz atipine hiperplazije tijekom biopsije dojke
ranija povijest raka dojke
ionizirajue zraenje
alkohol
pozitivna familijarna anamneza
hereditarni rak dojke
fizika neaktivnost
prekomjerna tjelesna teina nakon menopauze
U dobi ispod 30 godina vrlo rijetko
od roenja do 39. 0,5%
60. do 70. g. 7%
Nerotkinje
nedojile
radiografski guim tkivom u 60%
endometrijalni karcinom ili karcinom jajnika
Duktalni ili lobularni neinvazivni karcinom
invazivni rak dojke rizik pet puta
o karcinom kolona, jajnika i endometrija

HEREDITARNI RAK

5-10% svih
autosomno dominantno
BRCA1 i BRCA2 tumor supresor geni
45 g.

PROGNOSTIKI IMBENICI

stanje limfnih vorova je najvaniji prognostiki imbenik

"SENTINEL" LIMFNI VOR PAZUHA prvi limfni vor na limfnom putu od
tumora.
o negativan, i ostali

Primarni(tradicionalni)

vei broj zahvaenih limfnih vorova prognoza loija

broj zahvaenih limfnih vorova pazuha
veliina tumora
stanje hormonskih (steroidnih) receptora
histoloki stupanj diferenciranosti tumora (gradus)
o stanje HER-2 ekspresije
o limfovaskularna invazija
o proliferacijski indeks Ki67
2

invazivni karcinom i nezahvaeni limfni vorovi pazuha

o aksilarnu disekciju zamjenjuje biopsija limfnog vora "uvara"

PATOHISTOLOKA KLASIFIKACIJA

Luminal A tipa bila 28% Najbolju prognozu

Luminal B tipa 47,8%
Luminal B HER2 pozitivnog tipa 10%
HER2 pozitivnog tipa 5,6%
trostruko negativnog tipa 8,6% TNBC = Tripple negative breast cancer
najloiju prognozu

invazivni duktalni karcinom 75% scirozni karcinom

invazivni lobularni rak 10%
10% ostalih histolokih

2. LIJEENJE RAKA DOJKE

1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.

KIRURKO
RADIOTERAPIJA
KEMOTERAPIJA
HORMONSKA
IMUNOTERAPIJA
TERAPIJA MALIM MOLEKULAMA
POTPORNO

multidisciplinarni tim

RANI INVAZIVNI RAK

30%
Kod lokalnog cilj izljeenje
kod proirenog (diseminiranog) cilj osigurati maksimalnu duljinu ivota

KIRURKO LIJEENJE

primarno lijeenje
o karcinoma in situ
o ranog invazivnog
Tumorektomija
Segmentektomija
Kvadrantektomija
Mastektomija
o kod uznapredovanih stadija
o nepovoljne lokalizacije
3

o multicentrinih tumora
o nesrazmjera izmeu veliine tumora i veliine dojke
biopsija limfnog vora uvara ili disekcija limfnih vorova

KEMOTERAPIJA

nakon kirurkog lijeenja

CITOSTATICI

kombinira
monoterapija
u ciklusima

ADJUVANTNA KEMOTERAPIJA

kemoterapija nakon primarnog kirurkog lijeenja

mikrometastaze
invazivni
visok rizik od povrata bolesti
HER2-pozitivni tumori
trostruko negativni tumori
pozitivni limfni vorovi

antraciklinski protokoli
o 5-fluorouracil/epirubicin/ciklofosfamid (FEC)
o 5-fluorouracil/doksorubicin/ciklofosfamid (FAC)
o kardiotoksian
Taksanimi
o doksorubicin/ciklofosfamid-paklitaksel (AC-T)
o vei rizik povrata bolesti
trostruko negativne i HER + bolesnice
bolesnice mlae dobi
s veim brojem pozitivnih limfnih vorova
neantraciklinski protokoli
o ciklofosfamid/metotreksat/5-fluorouracil (CMF)
o starije
o s kardijalnom disfunkcijom

RADIOTERAPIJA

Optimalni interval izmeu operacije 4-8 tjedana

o 4 tjedana nakon zavretka kemoterapije
o nakon oporavka od neeljenih posljedica kemoterapije
Adjuvantna radioterapija

nakon potednih zahvata

o tumorektomija
4

o segmentektomija
o kvadrantektomija
nakon mastektomije
sprjeavanja lokalnog povrata bolesti

TRASTUZUMAB

monoklonalno protutijelo za HER2 receptore u trajanju od godine dana

Ne primjenjivati paralelno s kemoterapijom baziranom na antraciklinima
oba lijeka posjeduju odreenu razinu kardiotoksinosti

HORMONSKO LIJEENJE
PRIMJENA

nediseminirani rak u kojih tumor ima pozitivne estrogenske i progesteronske

receptore
o u svih ER i PR-pozitivnih
nakon adjuvantne kemoterapije i radioterapije
5 godina
vano mjesto u lijeenju hormonski ovisnih tumora
U lijeenju metastatske bolesti ER-antagonist
Selektivna - ciljano djelovanje
o djeluje na stanice tumora koje su hormonski ovisne
o imaju stanine receptore
ER (estrogenske receptore)
PgR(progesteronske receptore)
dobra uinkovitost
mala toksinost
niska cijena
smanjuju rizik od recidiva ako se primjenjuju kao poetna adjuvantna terapija
smanjuju rizik od relapsa ako se terapija pone 2 do 3 godine nakon
prethodne terapije tamoksifenom
Trea generacija inhibitora aromataze je ALTERNATIVNA ILI DODATNA
TERAPIJU U ODNOSU NA TAMOKSIFEN.
prednosti u odnosu na kemoterapiju
manje nuspojava
moe se dugotrajno primjenjivati

U premenopauzalnih

tamoksifen 5 godina.

U postmenopauzalnih

inhibitori aromataze
o anastrozol
o letrozol
o eksemestan
o prva linija hormonskog lijeenja
o denzitometrija skeleta
izazivaju smanjenje mineralne gustoe kostiju
dodati vitamin D i kalcij.
tamoksifen

NEOPERABILNI RAK

stadij IIIA-C
neadjuvantno lijeenje
kemoterapija
lijeenje trastuzumabom (HER2-pozitivni tumori)
hormonsko

METASTATSKI RAK
6

stadij IV
o hormonski ovisan
o bolest direktno ne ugroava ivot bolesnice
o primarno hormonsko lijeenje.
Kemoterapija
o hormonski negativne
o hormonski rezistentne
o s brzo progredirajuom boleu
o sa simptomima,
o sa visceralnim presadnicama
HER2-pozitivni tumori
Kemoterapija
trastuzumab ili lapatinib
Palijativna radioterapija
o u sluaju presadnica u kostima ili mozgu.

KONTROLA I PRAENJE BOLESTI

kliniki pregled
laboratorijske pretrage
mamografija
UZV
Denzitometrija
Rendgenogram plua
CT plua
UZV abdomena
CT abdomena
scintigrafija skeleta
UZV srca
PET/CT)

Kontrole

4 prve godine
3 druge
2 godinje

OSNOVNE VRSTE HORMONSKE TERAPIJE

1. ABLATIVNA TERAPIJA
odstranjenje glavnog izvora estrogena
o kirurka ili radioloka kastracija
kirurko odstranjenje jajnika
iradijacija jajnika kod koje uinak nastupa kasnije
o LHRH agonisti (agonist hormona oslobaanja luteinizirajueg
hormona)
2. KOMPETITIVNA TERAPIJA
7

Antiestrogena
selektivni modulatori estrogenih receptora koji se kompetetivno natjeu s
estradiolom u vezanju za estrogeni receptor u stanicama raka
3. INHIBITORI AROMATAZE
koe stvaranje estrogena blokirajui enzim aromatazu
4. ADITIVNA TERAPIJA
Gestagen
ADJUVANTNA I PALIJATIVNA HORMONSKA TERAPIJA

metastatska bolest

ADJUVANTNA TERAPIJA

nakon kirurkog lijeenja ili radioterapije

LIJEKOVI U ENDOKRINOJ HORMONSKOJ TERAPIJI

LHRH agonisti ili kastracija

goserelin

SERM

tamoksifen, toremifen

Trea generacija inhibitora aromataze

Nesteroidni:

anastrazol, lotrozol

Steroidni.

eksemestan

ERD ili ER antagonist

fulvestrant

gestageni

medroksiprogesteron acetat
megostrol acetat

ostalo

Estrogeni
anaboliki steroidi

SERM

selektivni modulatori estrogenskih receptora

standardna hormonska terapija kod premenopauzalnih
u adjuvantnom lijeenju
u terapiji metastatske bolesti
blokiraju estrogenske receptore
u kostima, maternici i jetri

Nuspojave

karcinom endometrija
8

cerebrovaskularni inzult
duboka venska tromboza
pluna embolija
ona katarakta
nemaju nepovoljan utjecaj na gustou kostiju

TAMOKSIFEN
selektivni modulator estrogenskih receptora
adjuvantna
o nakon kirurke
u lijeenju metastatskih
premenopauzalnih i postmenopauzalnih
5 godina

ERD

regulatori unitavanja receptora estrogena

FULVESTRANT

blokira ER na koje se vezuje

o eliminacija
nema estrogen agonistiki uinak
isti entiestrogen
metastatska bolest

LHRH ANALOZI

u premenopauzalnih
supresija funkcije ovarija
goserelin
laparoskopska ovarijektomija
potencijalno reverzibilni uinak nakon prekida lijeenja
daju 1x mjeseno
primjenjuju se sa tamoksifenom

Nuspojave

izazivanje simptoma menopauze

3. INHIBITORI AROMATAZE
ANASTROZOL
LETROZOL
EKSEMESTAN
9

Hormonska terapija spada u jedno od najuspjenijih podruja lijeenja.

koe stvaranje perifernog estrogena blokirajui njegovu sintezu
trea generacija lijekova koji inhibiraju enzim aromatazu, odgovornog za
biosintezu estrogena
u lijeenju ranog stadija hormonski ovisnog raka
velika specifinost
u postmenopauzalnih
o sa nediseminiranim
o lokalno recidivirajuim
o metastatskim
redukcija trofikih efekta estrogena
regresija hormonalno ovisnih tumora
adjuvantna primjena
o inicijalna 5 godina
o sekvencijska nakon 2-3 godine tamoksifena (do ukupno 5 godina)
o produena nakon 5 godina tamoksifena.
Epitelne i stromalne stanice normalnog tkiva dojke izloene su djelovanju
faktora rasta i steroidnih hormona, koji reguliraju njihovu proliferaciju i
diferencijaciju.

Estrogeni

inicijacija i promocija karcinogeneze

direktno oteenje DNA s metabolitima kinonima

OSNOVNI PRINCIPI U LIJEENJU

Blokada estrogenskih receptora

inhibicija sinteze estradiola

Nuspojave

bol u zglobovima
osteoporoza
uzimati vitamin D i kalcij
uinak
o na kardiovaskularni sustav
o lipide

1.
2.

steroidni (eksemestan)
nesteroidni (anastrozol i letrozol)

RAZLIKE IZMEU INHIBITORA AROMATAZE

Egzemestan

steroid
kompeticija sa prirodnim androgenima za aktivno mjesto enzima aromataze
vee ireverzibilno
10

Anastrozol i letrozol

triazoli
citokrom p450 prostetika grupa u molekuli enzima aromataze
reverzibilno

STEROIDNI INHIBITORI AROMATAZE

EKSEMESTAN

ireverzibilna inaktivacija

Nuspojave

vruica
munina
malaksalost
pojaano znojenje
periferni edemi
porast tjelesne temperature
glavobolja
dlakavost
akne
snienje razine ukupnog kolesterola, HDL-kolesterola i triglicerida

NESTEROIDNI INHIBITORI AROMATAZE

ANASTROZOL I LETROZOL

reverzibilno
nekovalentno
androgeni istisnu s mjesta vezanja

Nuspojave

munina
malaksalost
napadaji vruine
bolovi u kostima
bolovi u miiima
periferni edemi
porast tjelesne mase
glavobolja

GESTAGENI

smanjeno oslobaanja LH i FSH

smanjena sinteza estrogena
pretvorba estradiola u manje aktivni estriol
11

smanjuju koliinu estrogena inhibirajui hipofiznu ACTH-sekreciju

o smanjenje stvaranja androgenih prethodnika u nadbubrenoj lijezdi

U lijeenju

metastatski
hormonski
o nakon neuspjelih lijeenja antiestrogenima i inhibitorima aromataze.

ADJUVANTNA TERAPIJA INHIBITORIMA AROMATAZE

U KOMPARACIJI SA TAMOKSIFENOM

karcinom endometrija
vaginalno krvarenje
ishemijska cerebrovaskularna bolest
tromboembolija
"valunzi"
redukcija povrata bolesti za 50%
produljeno preivljenje
produljeno vrijeme recidiva
reducira pojavu distalnih metastaza
reducira pojavu kontralateralnog
manje poremeaja kotalo-miinog sustava i fraktura.
Hormonska terapija primijenjena prije poetka kirurkog lijeenja naziva se
NEADJUVANTNA TERAPIJA.
o U starijih, postmenopauzalnih bolesnica s komorbiditetom u hormonski
ovisnih tumora moe se dati hormonalna terapija kroz 5 8 mjeseci ili
do postizanja maksimalnog odgovora.

LIJEENJE HORMONSKI OVISNOG METASTATSKOG RAKA

Tamoksifen
inhibitori aromataze
uznapredovani rak nakon progresije na terapiju nesteroidnim inhibitorima
aromataze
prva linija hormonalne terapije u uznapredovanom, metastatskom raku
nekompletna krina rezistencija izmeu steroidnih i nesteroidnih inhibitora
aromataze

4. KARCINOM DOJKE - PODJELA I DIJAGNOSTIKA

2. mjesto ukupne smrtnosti

75% svih tumora dojke ima estrogen receptor pozitivne (ER+) tumore
o kandidati za hormonsku terapiju

Metastazira
kosti (20-60%)
12

plua i pleura(15-25%)
sredinji ivani sustav (5-10%)
jetra (5-15%)
loko-regionalno u 20-40%
81% rani stadij
o postmenopauzalno
19% uznapredovali

PODJELA
Invazivni tumori 85% tumora

duktalni invazivni karcinom (60 do 70% svih karcinoma)

Epitelijalni zloudni tumori dojke

Neinvazivni tumori

proliferacija zloudnih stanica unutar kanalia, bez prodora bazalne

membrane
10 do 15%
o lobularni (LCIS)
o duktalni karcinom in situ (DCIS)
o Pagetova bolest bradavice

Ostali

Lobularni
Mucinozni
Medularni
papilarni

KLINIKI

bolan ili bezbolan vor

uvlaenje koe ili bradavice
bol
asimetrina
nije povezana s menstrualnim ciklusom
krvavi ili sukrvavi iscjedak
promjena bradavice
erozije
U lokalno uznapredovaloj bolesti koa dojke je poput kore narane (peau d,
orange)
dojka deformirana i egzulcerirana
poveani limfni vorovi (pazuni, supraklavikularni)
u metastatskoj bolesti
o bol u kostima
o znaci oteenja jetrene ili respiratorne funkcije
o neuroloka simptomatologija
13

DIJAGNOSTIKI POSTUPAK

fizikalni pregled (inspekcija i palpacija)

STANDARDNE METODE
o probirna mamografija
Radi rane dijagnoze raka u ena iznad 40 godina svake ili svake
druge godine, a u rizinih grupa i ranije
o ultrazvuk
o citoloki pregledi punktata ili sekreta iz dojke
o aspiracijska biopsija finom iglom
o biopsija pomou igle s cilindrom tkiva
NESTANDARDNE METODE
Kompjuterizirana mamografija (CT)
nuklearna magnetska rezonanca (NMR)
INDIKACIJA ZA KIRURKU BIOPSIJU

Sve tvorbe koje su citolokom punkcijom oznaene kao zloudne ili sumnjive
atipina hiperplazija

KLINIKI STADIJ RAKA DOJKE

1.

Stadij I

tumor promjera manjeg od 2 cm

bez zahvaenih limfnih vorova pazuha
bez udaljenih metastaza
2. Stadij II
o tumor promjera manjeg od 5 cm
o sa zahvaanjem pominih regionalnih limfnih vorova
o bez udaljenih metastaza
3. Stadij III
o tumor bilo koje veliine sa zahvaanjem koe ili fiksacijom uz prsnu
stjenku
o
metastaze u nepominim pazunim limfnim vorovima
o bez udaljenih metastaza.
4. Stadij IV
o tumor bilo koje veliine uz postojanje udaljenih metastaza
o
o
o

MOLEKULARNA KARAKTERIZACIJA TUMORA

odreivanje prognostikih ili prediktivnih imbenika

PROGNOSTIKI IMBENICI

selekcionirati koji imaju veu vjerojatnost za recidiv bez adjuvantne terapije

koje bi trebale imati korist od adjuvantne terapije.
14

status limfnih vorova aksile

veliina tumora
status estrogenih/progesteronskih (ER/PgR) receptora
histoloki gradus
tip tumora
prisustvo limfno-ilne invazije
ivotna dob

PREDIKTIVNI IMBENICI

odreuju vrstu terapije za pojedine bolesnike

Bioloki imbenici

ER/PgR i HER2
prognostiki i prediktivni imbenici

HER2 RECEPTOR

185kd transmembranski glikoprotein

u staninom rastu
diferencijacija
agresivan
krae preivljenje

Obitelj EGF /erbB/ receptora

ciljana terapija uperena protiv primarno erB1 i erbB2

4 receptora
o Ligandi
o receptori tirozin kinazama

GENETSKI PROFIL

pokazuje skupinu gena koji su trenutno aktivni u stanici

u kojoj koliini se prepisuju u mRNA
kemoterapija

ER pozitivni tumori (luminalni tip)

3 grupe
o TP53 mutacija (A,B i C)

ER-negativni tumori (bazalni)

HER2 ekspresija
HER2 negativne

KARCINOM DOJKE - LIJEENJE

15

lokalno (kirurki zahvat i iradijacija)

sistemski

Kombinacija
kirurgija
radioterapija
IMBENICI

Stadij
proirenost
svojstva tumora i domaina
Simptomi
Bioloki
patohistoloke osobine tumora
o HER2 status
o hormonski receptori raka
o histoloki gradus
o vrste
o lokalizacija metastaza
elje / izbor bolesnika
nuspojave terapije
Mogunosti primjene terapije
Ranije primijenjena terapija
Duina perioda bez bolesti

VRSTE LIJEENJA
1. NEADJUVANTNO
lokalno uznapredovale bolesti
tumorsku masu smanjiti i dovesti u operabilan stadij
2. ADJUVANTNO
3. PALIJATIVNO - metastatska bolest

ADJUVANTNA SISTEMNA TERAPIJA

1. KEMOTERAPIJA
2. HORMONSKA
3. BIOLOKA
dodatak kirurkom lijeenju ili radioterapiji
spreavanje razvoja metastatske bolesti
potencijalno izljeenje

KEMOTERAPIJA
6 ciklusa kombinirane kemoterapije
16

o FAC, AC+T, TAC protokol

o antraciklini i taksani
hormonska terapija
o antiestrogeni ili inhibitori aromataze 5 god.
produeno adjuvantno lijeenje 10 godina
o nakon to je odstranjen primarni tumor
u standardnim dozama
svaka dva ili tri tjedna
neselektivna
djeluje i na zdrave i na tumorske stanice
brojne nuspojave

KEMOTERAPEUTICI

taksani
o docetaksel
o paklitaksel
antraciklini
kapecitabin
spojevi platine
gemcitabin
navelbin

CILJANA (BIOLOKA) TERAPIJA

solidni tumori
ciljana terapija
uperena je protiv specifinih biljega tumorskih stanica
manje nuspojava
poboljava rezultate lijeenja

TERAPIJA MONOKLONSKIM PROTUTIJELIMA

lapatinib
bevazuzimab
trastuzumab
paklitaksel
bavacuzimab
pamidronat
klodronat
zoledronat

visoko specifina terapija s vrlo niskom toksinosti

male molekule
inhibiraju blokiraju unutarstaninu receptorsku tirozin kinazu
spreavaju fosforilaciju signalnih puteva
spreavaju aktivacuju signalnih puteva
17

LAPATINIB

blokira HER1 i HER2 signalne putove

DIREKTNI UINAK

koenje funkcije signalnih molekula ili receptora

o kod blokiranja vezivanja liganda
o koenje staninog ciklusa ili popravka DNA
o regresija angiogeneze
o poveano iskoritavanja ili smanjeno proteolitiko cijepanje receptora
poticanja funkcije (indukcija apoptoze )
vezanja protutijela
o toksinima
o Radioizotopima
o Citokinima
o molekulama DNA
o malim molekulama

INDIREKTNI UINAK

posredovan imunim sustavom

stanina citotoksinost ovisna o protutijelima (ADCC)
citotoksinost ovisna o komplementu (CDC)
nemogunosti da prou kroz staninu membranu
o djeluju na molekule koje su na staninoj membrani
o djeluju na molekule koje se izluuju

BEVAZUZIMAB

djeluje protiv izluenog pro-angiogenog proteina VEGFa

o ilni endotelni imbenik rasta

TRASTUZUMAB

prvo monoklonsko protutijelo upotrjebljeno u klinikoj praksi u lijeenju

solidnih tumora (metastatskog raka)
u HER2 pozitivnog raka
o vezuje se za HER2 receptor na staninoj membrani tumorske stanice
smanjuje recidiv i smrtnost.

KOMBINACIJA PAKLITAKSELA I BAVACUZIMABA

U metastatskoj bolesti

BIFOSFONATI

U lijeenju kotanih metastaza

o Pamidronat
18

o Klodronat
o zoledronat

5. NACIONALNI PROGRAM RANOG OTKRIVANJA RAKA

DOJKE

U Hrvatskoj je 18. listopada 2006.

Nosilac Mamma
sve ene u dobi 50 do 69 godina pozvane na preventivni mamografski
pregled svake dvije godine

19