Sa Larangan ng Politika

Kumandidato si Defensor-Santiago sa pagkapangulo ng Pilipinas noong 1992 laban kay Fidel V. Ramos.
Nakakuha siya ng malakas na suporta sa publiko.Di kagaya ng
ilang partido na nire-renta lang ang kanilang mga manonood, ang
PRP (People's Reform Party) ni Miriam ay nakahatak ng
napakaraming tao, at minsan, nang siya ay nagtatalumpati sa
isang campaign rally ay bumagsak ang entablado dahil sa di nito
nakayanan ang dami ng tao. Nanguna siya sa bilangan sa loob ng
limang araw kasabay ng mga malawakang brownout, at
pagkalipas noon ay naungusan siya ni Fidel Ramos. Natalo siya sa
eleksiyon at si Ramos ang naging pangulo subalit hindi siya
naniwala sa resulta nito. Nagprotesta si Miriam sa electoral
tribunal batay sa diumanong maanomalyang resulta ng eleksiyon,
bilang ebidensiya raw ay ang mga brownouts.
Noong Enero, 1992, nagkaroon din siya ng kaso sa korupsiyon at
libelo na sinampa sa Sandiganbayan at sa Regional Trial Court
ng Maynila. Ang reklamong ito ay napawalang bisa at maayos na
nalinaw ni Miriam ang mga akusasyong ito laban sa kanya.
Tinuturing siya ng kanyang mga taga-suporta lalo na sa mga
kabataan bilang ang nalalabing Tagapaglaban sa korupsiyon.
Bago siya naging kandidato sa pagka-pangulo, nagsilbi siya bilang
Immigration Commissioner at doon siya nakilala bilang
tagapagtanggol ng bayan laban sa korupsiyon dahil sa kanyang
mga ginawang paglilinis sa mga opisyal na corrupt sa ahensiya na
iyon. Nagtamo siya parangal sa Magsaysay Award dahil sa
kanyang mga nagawa sa Commission on Immigration and
Deportation.
Taong 1995, tumakbo at nanalong senador si Miriam. Subalit sa di
mabuting kalagayan, ang kanyang protestang inihain sa electoral
tribunal noong 1992 ay napawalang bisa sa "teknikal" na
kadahilanang siya ay nanalong senador. Ilang-ulit siyang
pinarangalang Pinakamahusay na senador at
binansagang Queen of Expose' dahil sa kanyang matapang na
pag-bubulgar ng mga diumano'y ilang maanomalyang proyekto
ng pamahalaan,kung saan nadawit ang dating kalihim
ng DILG Ronaldo Puno.

Bilang senador, naging popular siya sa maraming puna nang

kabilang siya sa 11 senador na bumoto laban sa pagbubukas
ng Jose Velarde account noong impeachment trial ng dating
pangulong Joseph Estrada na humantong sa EDSA II na siyang
nagpaalis kay Estrada.