RASPODJELA OTROVA

KROZ ORGANIZAM

PROCESI O KOJIMA OVISI RASPODJELA

PROTONACIJA ILI DEPROTONACIJA
OTROVA
INTERAKCIJE S VELIKIM MOLEKULAMA
PROLAZAK KROZ BARIJERE
SKLADITENJE
DRUGO (npr. protok krvi, krvni tlak,
tjelesna temperatura, edem, procesi
saturacije, itd.)

PROCESI NA KOJE UTJEE STUPANJ

DISOCIJACIJE OTROVA

LIPOFILNOST
PROLAZAK KROZ BARIJERE
VEZANJE NA BJELANEVINE
SKLADITENJE
VEINA PROCESA ELEMINACIJE

KOD KOJIH TVARI E TO BITI

VANO
pH KRVI VARIRA OKO
7,4 I PROMJENE E
BITI VANE ZA
SLABE BAZE ILI
KISELINE

PRIMJER UTJECAJA pH U KRVI NA PRELAZAK

ACETILSALICILNE KISELINE
KROZ KRVNO MODANU BARIJERU
PODACI O STUPNJU IONIZACIJE SLOBODNE
FRAKCIJE:
% slobodne frakcije u
raznim oblicima
pH u krvi
ionizirano

odnos
koncentraci
ja
neioniziran plazma/likv
o
or

7.4

99.99

0.01

6.9

99.94

0.05

Makromolekule sredinjeg odjeljka

Makromolekula

Normalne koncentracije

jedinice

35 55

g/L

100 400

mg/L

9,5S--glikoproteini

30 80

mg/L

1-koseli glikoproteini

0,6 1,4

g/L

1-antitripsin

1,9 3,5

g/L

1-antikimotripsin

0,3 0,6

g/L

1-B glikoproteini

150 300

mg/L

1-mikroglobulini

34 90

mg/L

haptoglobulin

1,5 2

g/L

2-makroglobulini

1,5 4,2

g/L

transferin

2,0 3,3

g/L

-glikoproteini

200 800

mg/L

fibrinogen

2,0 4,5

g/L

alumin
prcalbumin

Vrste veza koje sudjeluju u interakcijama lijekova s

proteinima

Tip veze

kovalentna

Energija vezanja
E/kJ mol-1

210 460

Aminokiseline (u proteinu)

serin, tirozin, cistein, lizin, arginin

ionska

do 210

kationi (glutamat), anioni (lizin, arginin, histidin)

H-veze

8 21

elektron donori, glutamat, serin, tirozin, triptofan,

elektron receptori, lizin, arginin, tirozin

prijenos naboja

8 21

fenilalanin, tirozin, triptofan

hidrofobna interakcija

2,9 3,6

sve alifatske aminokiseline

Van der Walsova

2,1 4,2

sve aminokiseline

INITELJI S UTJECAJEM NA VEZANJE

OTROVA ZA BJELANEVINE

MOLEKULSKE
STRUKTURE OTROVA I
BJELANEVINA
KONCENTRACIJE
OTROVA I
BJELANEVINA
pH U KRVI
TEMPERATURA
PRISUTNOST DRUGIH
TVARI
IONSKA JAKOST
DRUGO (npr.
Prokrvljenost)

UTJECAJ STRUKTURE NA VEZANJE ZA

BJELANEVINE
SLABE ORGANSKE KISELINE:
intenzivno vezanje za albumine
SLABE ORGANSKE BAZE: preteito
vezanje na 1 kisele glikoproteine
LIPOFILNE TVARI: veu se na
lipoproteine
METALI: veinom specifine bjelanevine
za vezanje

VANOST INTERAKCIJE OTROVA S

MAKROMOLEKULAMA

JEDINO OTROV KOJI NIJE VEZAN ZA

BJELANEVINE I NJEGOVA SLOBODNA
LIPOFILNA FRAKCIJA SPOSOBNA JE
PROLAZITI KROZ LIPIDNE BARIJERE
JEDINO SLOBODNA FRAKCIJA
PODLIJEE PROCESIMA ELIMINACIJE
SLOBODNA FRAKCIJA JE ODGOVORNA
ZA DJELOVANJE

MEHANIZAM UTJECAJA pH U KRVI NA VEZANJE

OTROVA ZA BJELANEVINE

PROMJENOM NABOJA NA
BJELANEVINAMA
PROMJENOM DOSTUPNOSTI
MJESTA VEZANJA NA
BJELANEVINAMA

DRUGI IMBENICI S UTJECAJEM NA

STRUKTURU BJELANEVINA
DOB
BOLESTI KOJE UTJEU
NA SINTEZU
BOLESTI KOD KOJIH SE
STVARAJU TVARI KOJE
VEZANJEM MIJENJAJU
STRUKTURU
pH MEDIJA
BOLEST JETRE SVAKAKO!
DRUGO

Vezanje furosemida na humani serumski albumin ovisno o pH medija

Utjecaj temperature na vezanje sulfonamida na serumski albumin

Ispitivani spoj

Udio vezanja / %

sulfadimetoksin

25oC
98,2

370C
97,7

sulfadoksin

94,7

93,0

sulfametoksipirid
azin

90,4

88,4

sulfizoksazol

90,1

87,0

sulfametoksidiazi
n

87,6

83,0

sulfametildiazin

83,5

79,4

sulfametoksazol

66,0

63,4

sulfadiazin

26,1

20,4

sulfacetamid

19,1

15,7

Utjecaj bolesti jetre na vezanje lijekova za proteine

Lijek

Udio vezanja / %
zdrava jetra

hepatitis

dapson

82

64

diazepam

99

98

kinidin

86

60

klindamicin

79

80

morfin

35

25

oksazepam

89

82

propranolol

88

82

teofilin

53

36

triamteren

81

64

Primjeri nekih bolesti koje mogu utjecati na veliinu

slobodne frakcije lijeka u serumu ili plazmi
Lijek
kinidin

propranolol
klorpromazin
imipramin

Bolest

Promjena

kronina respiratorna bolest

vea vezana frakcija

hiperlipidemija

vea vezana frakcija

srana greka

vea vezana frakcija

postoperativno

vea vezana frakcija

hipertenzija

vea vezana frakcija

reumatoidni artritis

vea vezana frakcija

reumatoidni artritis

vea vezana frakcija

Crohnova bolest

vea vezana frakcija

hiperlipoproteinemija

vea vezana frakcija

POTISKIVANJE S BJELANEVINA
MALE MOLEKULE IZ ORGANIZMA
(npr. bilirubin, tvari koje se nakupljaju
kod uremije, itd.)
ORGANIZMU STRANE MOLEKULE

RAZLOZI SATURACIJE BJELANEVINA

OTROVOM

OGRANIENI KAPACITET VEZANJA

KOD PREDOZIRANJA
PROMJENA KONCENTRACIJE ILI
STRUKTURE BJELANEVINA
ZBOG RAZLIITIH IMBENIKA (dob,
bolest, temperatura, pH, itd.)

POSLJEDICE SATURACIJE
BJELANEVINE

PORAST KONCENTRACIJE
SLOBODNE FRAKCIJE
NEPROPORCIONALAN
POVEANJU DOZE OTROVA
(EKSPONENCIJALNI RAST
SLOBODNE FRAKCIJE I UINKA)

IMBENICI O KOJIMA OVISI

PROLAZAK KROZ BARIJERE
SLOBODNA LIPOFILNA FRAKCIJA
OTROVA
PROTOK KRVI
GRADIJENT (npr. postojanje
skladita)
DRUGO (npr. aktivni transport)

DRUGI OPI IMBENICI S

UTJECAJEM NA RASPODJELU
ZNAAJNA
VELIINA
LIPOFILNOG
SKLADINOG
PROSTORA
PROMJENE
VOLUMENA
TJELESNE VODE
(npr. edem,
dehidracija)

POGLEDAJE TAJ EDEM!

PROBLEMI VEZANI UZ PROMJENE

LIPOFILNOG SKLADITA
IZRAUNAVANJE DOZE
LIJEKOVA (npr. kod hidrofilnih
ili amfoternih poput teofilina
nuno raunati dozu na
idealnu tjelesnu teinu, a kod
lipofilnih kao diazepam na
stvarnu
OSLOBAANJE LIPOFILNIH
TVARI IZ SKLADITA KOD
MRAVLJENJA (npr. problem
dioksina ili sluaj otrovanja
DNOC-om)

VIDI SLATKU DEBELJUCU!

PRIMJER PROMJENE FARMAKOKINETSKIH

IMBENIKA TEOFILINA KOD
ISTOVREMENE PRIMJENE FUROSEMIDA

imbenik

teofilin

T1/2 (h)

8.2

teofilin i
furosemid
7.4

VD (L/kg)

0.52

0.45*

V1 (L)

9.9

4.3*

V2 (L)

31.4

29.1

RASPODJELA U STARIJOJ DOBI

UKUPNO SMANJENJE TJELESNE MASE

POVEANJE KOLIINE ADIPOZNOG TKIVA
SMANJEN VOLUMEN TJELESNE VODE
SMANJEN OPSEG SINTEZE BJELANEVINA I
STRUKTURALNE PROMJENE
PROMJENA PERMEABILNOSTI STIJENKI
SMANJEN OPTOK KRVI

BOLESTI S UTJECAJEM NA
RASPODJELU
S IZRAVNIM UTJECAJEM NA SINTEZU
BJELANEVINA
KOD KOJIH SE JAVLJAJU PROMJENE pH U KRVI
KOJE IZAZIVAJU NAKUPLJANJE POSEBNIH MALIH
MOLEKULA
S UTJECAJEM NA PROTOK KRVI
S UTJECAJEM NA TJELESNU TEMPERATURU
KOD KOJIH SE RAZVIJA EDEM
ITD., ITD.

RASPODJELA KOD PREDOZIRANJA

SATURABILNOST BJELANEVINA
STURABILNOST KOF AKTIVNOG
TRANSPORTA
RAZVIJANJE HIPO- ILI HIPER-TERMIJE
POJAVA HIPO. ILI HIPER-TENZIJE
PROMJENE U ACIDOBAZNOM STATUSU
EDEMI
OSTALO

Glavni putevi i interakcije lijekova u majci, fetusu i placenti

POTEKOE PRAENJA PRELASKA

OTROVA PREKO POSTELJICE
ETIKI PROBLEMI KAKO KOD
OVJEKA TAKO I IVOTINJE.
PLODOVU VODU NIJE JEDNOSTAVNO
UZIMATI, A POGOTOVO SE TO NE
SMIJE RADITI UESTALO I BEZ
KORISTI ZA MAJKU

Troprostorni otvoreni model za izluivanje lijekova u majino mlijeko

Znamo da dojka ne izgleda etvrtasto (br. 3), ali ovo je model.

INITELJI KOJI UTJEU NA PRELAZAK

OTROVA IZ KRVI U MLIJEKO
VISOKA
PROKRVLJENOST
DOJKE
LIPOFILNOST
OTROVA
SASTAV MLIJEKA U
DOJCI
DRUGO (npr.
temperatura,
mravljenje, itd.)
ZATO SU DOJKE TAKO TOPLE?

Paralelizam koncentracija teofilina u serumu i mlijeku ovisno o vremenu

NIJE LAKO RADITI FARMAKOKINETIKU

UZIMANJEM MLIJEKA KAO UZORKA
DIJETE UVIJEK IMA
PREDNOST, A
ANALITIAR DOBIJE
KOLIKO I TO
DOBIJE.
NESPRETNO JE
OBAVLJATI
UZORKOVANJE U
KRATKIM
RAZMACIMA
VIDITE LI VI S IME SE SVE MORAMO BAVITI?

IMA NARAVNO I DRUGIH

PRISTUPA
STAVLJANJE ODREENOG ORGANA U
SREDITE PROMATRANJA (npr. kod
dijagnostikih pretraga)
IZUAVANJE FARMAKOKINETIKE
CITOSTATIKA U TUMORIMA (izrazito
vano u istraivanjima)
IMATE LI I SAMI NEKU IDEJU ILI VAM
RASPODJELA VE IDE NA JETRA?