Nefropatia IgA

Boala Berger

Nefropatia IgA

Definitie: Nefropatie caracterizata prin

- prezenta de depozite mezangiale IgA,
- clinic hematurie macroscopica
- excluzand LES
(J.Berger 1966: Les depots intercapillaires dIgA)

Nefropatia IgA

Epidemiologie

Nefropatia IgA - epidemiologie

- cea mai frecventa glomerulopatie

- inegal distribuita geografic
USA: 5% total cazuri, 10% glomerulopatii
Europa: 15% total cazuri, 20% glomerulopatii
Asia: 30% total cazuri , 40% glomerulopatii
Japonia: 50 % glomerulopatii

-B/F=2/1

Nefropatia IgA - epidemiologie

-8.369 biopsii renale 593 GMP IgA (7,1%) B/F=2/1; V = 37ani (5-86)

- caucazieni > negrii

- determinism genetic prezent
agregare familiala
asociere HLA Bw35 si DR4

Nefropatia IgA - clasificare

Clasificare:
primara

asociata S. Henoch Schonlein

secundare:
- b. hepatice (ciroza hepatica alcoolica)
- b. digestive (b. Crohn, rectocolita U-H, b. celiaca)
- b. reumatismale (S. Reiter, spondilita ankilozanta, PCE)
- b. hematologice (PTI, policitemia vera, limfoame nehodgk)
- neoplasme (carcinom bronsic, carcinom laringian)
- infectii (HIV)
- dermatologice (dermatita herpetiforma, psoriazis)
- diverse (sarcoidoza, hemosideroza pulmonara)

Histologie

Nefropatia IgA - HP

Hiperplazie mezangiala

Nefropatia IgA - Tratament

Depozite la nivelul mezangiului

Nefropatia IgA - HP

Nefropatia IgA - HP

Nefropatia IgA - HP

Nefropatia IgA - HP

Depozite la nivelul mezangiului

Nefropatia IgA - HP
Sistemul Lee

Sistemul Haas

Sistemul WHO Lupus

I. Focal
mezangioproliferativ

I. Focal
mezangioproliferativ

II. Focal
mezangioproliferativ

II. Moderat focal

proliferativ

III. Focal proliferativ

III. Focal proliferativ

II. Sclerozare focal

IIIC.Scleroz focal

IV.Difuz proliferativ

IV. Difuz proliferativ

V. Sclerozare cronic

VI. Sclerozare cronic

III. Usor difuz

proliferativ
IV. Moderat difuz
proliferativ
V. Sever difuz
proliferativ

Patogenie

Nefropatia IgA

Patogenie

- anomalii ale IgA

- dereglari ale raspunsului imun
- anomalii ale celulelor mezangiale

Nefropatia IgA

Patogenie

- anomalii ale IgA

- dereglari ale raspunsului imun
- anomalii ale celulelor mezangiale

Nefropatia IgA

Caracteristicile IgA prezente in mezangiu

- IgA tip
- glicolizare anormala a N-acetylgalactosaminei in care
galactoza este 1.3 legata cu acid sialic
- sarcina electrica redusa

Nefropatia IgA
Structura unei molecule normale IgA1
B

A
VH

VL
CL

VH
CH1

CH1

CH2

CH2

VL
CL
Ser/ Thr

GalNAc

2,6

CH3

CH3

Acid sialic

1,3

2,3

Acid sialic

Nefropatia IgA - patogenie

Mecanismul alterarii IgA
1.3 glicoziltransferaza
IgA cu continut in Gal

(1)
(2)

Glicozilarea
IgA1 autoagregare

CI
(3)
(IgA1- IgG)

CI nefritogene depuse mezangial

Depozite IgA1 mezangiale

Nefropatia IgA - Patogeneza

- IgA1 glicozilata anormal are afinitate redusa pentru receptorul

hepatic asialoglicoproteic
- secundar creste depunerea IgA1 la nivel mezangial
- la nivel mezangial este initiat un raspuns imun

Nefropatia IgA - patogenie

Caracteristicile IgA prezente in mezangiu

- modificari dimensiune / sarcina afecteaza regiunea balamalei
:

- modificarile afecteaza interactiunea IgA1 cu alte structuri si

altereaza:
- clearance hepatic IgA1 prin receptorul ASGPR (asialoglicoproteinic),
ligandul fiind galactoza)
- formarea de CI
- interactiunea domeniului CH2 cu Fc
- formarea de macroagregate IgA sau IgA-FR
- interactiunea cu componente extracelulare

Nefropatia IgA - patogenie

Mecanismul leziunilor celulare

- Depozitele de IgA1
activeaza celulele mezangiale prin intermediul
receptorului de tip Fc:
proliferarea celulelor mezangiale
producerea de citokine

activeaza local complementul:

calea alterna:
+ prezenta C3, C5b-9
+ absenta C1, C2, C4

Nefropatia IgA
Mecanisme potentiale capabile sa provoace depozitarea
IgA si progresia bolii renale in nefropatia IgA (1)

1. Defect de sistem
imun al mucoasei

2. productia IgA1
in maduva

Depozite mezangiale de IgA1

Nefropatia IgA
Mecanisme potentiale capabile sa provoace depozitarea
IgA si progresia bolii renale in nefropatia IgA (2)

1. Defect de sistem
imun al mucoasei

2. productia IgA1
in maduva

3. Galactozilare
defecta a IgA1

Depozite mezangiale de IgA1

4. clearence IgA1
hepatic

5. Legarea IgA1 de
celulele mezangiale

Nefropatia IgA
Mecanisme potentiale capabile sa provoace depozitarea
IgA si progresia bolii renale in nefropatia IgA (3)
1. Defect de sistem
imun al mucoasei

2. productia IgA1
in maduva

3. Galactozilare
defecta a IgA1

Depozite mezangiale de IgA1

4. IgA1 clearance

Productie de
citokine sau de
factori de crestere

5. Legarea IgA1 de
celulele mezangiale

Nefropatia IgA
Mecanisme potentiale capabile sa provoace depozitarea
IgA si progresia bolii renale in nefropatia IgA (4)
1. Defect de sistem
imun al mucoasei

2. productia IgA1
in maduva

3. Galactozilare
defecta a IgA1

Depozite mezangiale de IgA1

4. IgA1 clearance

Productie de
citokine sau de
factori de crestere
Proliferarea celulelor
mezangiale

5. Legarea IgA1 de
celulele mezangiale

Scleroza
glomerulara

Nefropatia IgA

Anomalii ale raspunsului imun

Nefropatia IgA - patogeneza

n nefropatia IgA Berger s-a observat:

limfocite B IgA
limfocite Th IgA
limfocite Ts IgA
limfocitelor Th2 iL-10(+)

Th1 mediaz rspunsul imun celular si produce:

IL-2
INFg

Th2 mediaz rspuns imun umoral si produce:

IL-4
IL-10
IL-13

Nefropatia IgA - patogeneza

Th1
IL 2
IFN -

Th2
IL 4
IL 10
IL 13

Ts

Th
Limfocit IgA
Predominanta limfocitelor Th2 determinat n citometria cu flux
(Ebihara, I, NDT, 2001;16:1783)

Nefropatia IgA

Anomalii ale celulelor mezangiale

Nefropatia IgA - patogenie

Celulele mezangiale
- modificari in activitatea de:
sinteza
secretie

- fenotip mezangial:
proinflamator
profibrotic

- productia de:

PDGF- (platelet derived growth factor)

TGF- (transforming growth factor)

Nefropatia IgA - patogeneza

- Celulele mezangiale au ASPG-R specific pentru rezidiu

terminal al IgA.
- Interactiunea dintre fragmentul Fc IgA1 si FcALFAR al
celulelor mezangiale induce productia de citokine.
- Citokinele inhiba expresia ARNm hepatic a ASGP-R si
fixarea si internalizarea IgA1 la nivelul hepatic.

Nefropatia IgA - patogenie

Mecanismul leziunilor celulare

- Depozitele de IgA1
activeaza celulele mezangiale prin intermediul
receptorului de tip Fc:
proliferarea celulelor mezangiale
producerea de citokine

activeaza local complementul:

calea alterna:
+ prezenta C3, C5b-9
+ absenta C1, C2, C4

Nefropatia IgA - patogeneza

IgA1 anormal glicosilat
autoagregare

fixare crescut

IgA1 macromolecular
cuplare cu Ig

Matrice
extracelular

CIC cu IgA1 macromolecular

autoantigen
captare mezangial
Hipertrofie sI hiperplazie
mezangial
Acumulare
glomerular

Captare
mezangial

Nefropatia IgA
Captare mezangial
Rspuns imun
Energic
Inflamatie acut

Suboptimal

Influx polimorfonucleare
Influx macrofage

Inflamatie
cronic

Apoptoz:
- celule rezidente
- polimorfonucleare
Eliminarea infectiei

Vindecare

Persistenta infectiei

Nefropatia IgA

Clinica

Nefropatia IgA clinica (1)

Hematurie:
- macroscopica:
40 - 50%
episodica: 1-7 zile
initiata de boli infectioase:
faringite
amigdalite
pneumonii
gastroenterite
infectii urinare

- microscopica:
~100%

- dureri in flancuri
- edeme < 10%
- HTA < 10%
- IRA < 10%

Nefropatia IgA clinica (2)

Principalele tablouri clinice:

- hematurie macroscopica episodica
- hematurie si proteinurie asimptomatice
- GMP. rapid progresiva
- sindrom nefrotic
- IRCr

Nefropatia IgA

Diagnostic

Nefropatia IgA - diagnostic

Clinic:
- valoare orientativa
- hematurie macroscopica

Histologic:
- de certitudine
- MO:
- modificari mezangiale
- proliferare focala / difuza
+/- semilune
- IF:
- depozite mezangiale IgA
- IgM, IgG, lanturi K si
- C3, C5, Properdina

Nefropatia IgA

Prognostic

Nefropatia IgA - prognostic

- supravietuirea la 10 ani: 80 90%

- 30% din cazuri ajung la IRCr
- rata IRCr = 1% / an
-factori de prognostic defavorabil:
- varsta inaintata
- IR severa
- proteinuria severa
- HTA
- leziuni severe glomerulare si tubulo - interstitiale
- genotip IEC - DD

Nefropatia IgA

Tratament

Nefropatia IgA - tratament

Tratament - principii:
1.Evaluarea riscului de progresie a bolii renale
2.Tratamentul antiHTA si antiproteinuric
3.Corticoterapia
4.Imunosupresie (?)

Nefropatia IgA - tratament

Tratament - principii:
1.Evaluarea riscului de progresie a bolii renale
2.Tratamentul antiHTA si antiproteinuric
3.Corticoterapia
4.Imunosupresie (?)

Nefropatia IgA - tratament

1.Evaluarea pentru cauze secundare de GN IgA
2.Evaluarea riscului de progresie a BCR:

Proteinurie>1 g/zi

HTA

eGFR

3.Factori prognostici anatomopatologici

Severitatea proliferarii mesangiale

Glomeruloscleroza FS/globala

Hipercelularitatea endocapilara

Afectarea tubulointerstitiala

semilune

Clasificarea
Oxford a GN
IgA

Nefropatia IgA - tratament

Tratament - principii:
1.Evaluarea riscului de progresie a bolii renale
2.Tratamentul antiHTA si antiproteinuric
3.Corticoterapia
4.Tratamentul imunosupresor

Nefropatia IgA - tratament

IECA si ARB (sartani):

1.Monoterapie sau asociere???
2.Orice pacient cu GN IgA si proteinurie>0,5-1 g/zi si fara
CI pentru acest tratament
3.Doza maxima tolerata pentru atingerea tintelor:

Proteinurie<1 g/zi

TA: <130/80 mmHg daca proteinuria<1 g/zi

<125/75 mmHg daca proteinuria initiala>1 g/zi

Nefropatia IgA - tratament

Tratament - principii:
1.Evaluarea riscului de progresie a bolii renale
2.Tratamentul antiHTA si antiproteinuric
3.Corticoterapia
4.Tratamentul imunosupresor

Nefropatia IgA - corticoterapie

Indicatii
1.GN IgA si proteinurie >1 g/zi persistenta 3-6 luni in
ciuda terapiei optimale antiHTA si antiproteinurice
2.RFG> 50 ml/min/1.73 m2
Durata: 6 luni
Schema optima de GC, tratamentul GN IgA steroidrezistente??? Sunt necesare RCT!

Nefropatia IgA - tratament

Tratament - principii:
1.Evaluarea riscului de progresie a bolii renale
2.Tratamentul antiHTA si antiproteinuric
3.Corticoterapia
4.Tratamentul imunosupresor

Nefropatia IgA - imunosupresie

Principii:
1.CCF, AZT, CSA:

NU se asociaza cu corticoterapie (exceptia: GN

IgA cu semilune- CCF)

NU se indica la o RFG< 30 ml/min/1.73 m2

(exceptia: GN IgA cu semilune- CCF)

2.MMF: posibil ca prima linie in locul/asociere cu GC dar

sunt necesare RCT

Nefropatia IgA - tratament

Forme ATIPICE
1.Nefropatia glomerulara cu leziuni minime asociata cu
depozite mesangiale de IgA: tratament similar GNLM cu
sd nefrotic
2.GN IgA cu semilune (semilune in >50% glomeruli la
PBR cu deteriorare rapida a functiei renale): tratament
similar vasculitelor ANCA+ (corticoterapie si CCF)

Nefropatia IgA - tratament

Alte optiuni:
1.Uleiul de peste (3.3 g/zi): proteinurie persistenta >1 g/zi
3-6 luni in ciuda terapiei optimale (incluzand IECA/ARB
si controlul TA)
2.NU sunt date certe: antiagregante plachetare,
tonsilectomie

Nefropatia IgA tratament

Transplant renal
Apar depozite IgA pe rinichiul grefat in 2/3 din
cazuri in primele 2 3 luni.
Evolutia grefei este insa BUNA (10 ani).
Riscul recidivei pe grefa = 30 50%