A L L E R g i E

ExpREssiEpAtRoon En functiE vAn histAminEREcEptoREn

Auteurs tr e f w o o r d e n e.T.g. Kersten en B.j. Thio antihistaminica, histamine, histaminereceptor, histaminereceptorblokkers

samenvatting histamine speelt een sleutelrol in de pathofysiologie van de allergische reactie en is recentelijk weer onder de aandacht gekomen door de ontdekking van nieuwe histaminereceptoren. tot nu toe zijn er 4 verschillende histami-

nereceptoren bekend, met een eigen expressiepatroon op verschillende orgaansystemen. onderzoek naar de rol van deze receptoren in de immuunrespons kan nieuwe therapeutische mogelijkheden naar voren brengen.
(Ned Tijdschr Allergie 2009;9:16-23)

inleiding

De pathogenese van de allergische reactie wordt steeds beter begrepen. T-lymfocyten initiren en reguleren de ontstekings- en immuunrespons van alle slijmvliesoppervlakten. Na stimulatie door een antigeenpresenterende cel (APC) kunnen naeve Thelper (Th)-cellen zich ontwikkelen in ten minste 2 subpopulaties. Bij atopici bestaat er een disbalans in de Th-celreactie in het voordeel van de Th2-celrespons. Onder invloed van Th2-cellen differentiren B-lymfocyten tot IgE-producerende cellen. Contact van een allergeen met specifiek-IgE induceert de afgifte van mediatoren, waaronder histamine. Histamine werd voor het eerst gedentificeerd als vasoactieve stof in 1910 en is een biogeen amine, dat wordt geproduceerd en opgeslagen in mestcellen en basofiele granulocyten.1,2 Mestcellen komen in bijna alle weefsels van het menselijk lichaam voor, maar hun aantallen zijn het hoogst op de oppervlakken die de grens vormen tussen extern en intern milieu. Verschillende stimuli, zoals IgE, cytokines, complementfactoren, hyperosmolariteit en fysische invloeden (hitte, koude en vibratie) induceren het vrijkomen van histamine. Histaminereceptoren behoren tot de familie van Geiwitgekoppelde receptoren. Dit zijn receptoren die door stimulatie met een (ant)agonist een conformatieverandering ondergaan waardoor ze kunnen binden aan een specifiek G-protene dat intracellulaire communicatie kan initiren.3,4 Zo resulteert stimu-

latie van de H1-receptor in activatie van fosfolipase-C en toegenomen concentraties van second messengers, waaronder inositol-1,4,5-trifosfaat (IP3) en 1,2-diacylglycerol (DAG). IP3 mobiliseert calcium uit de intracellulaire voorraad en DAG activeert protene-C. Ca 2+ en protene-C activeren verdere signaaltransductie met als gevolg stimulatie van de synthese en het vrijkomen van onder andere vasoactieve stoffen (NO, tromboxaan A 2 en prostacycline). De andere histaminereceptoren functioneren volgens vergelijkbare principes. In dit artikel wordt ingegaan op de expressie en functie van histaminereceptoren, in het bijzonder van de recent ontdekte H3- en H4-receptor, die met name tot expressie komt in respectievelijk het centraal zenuwstelsel (czs) en het immuunsysteem.
Klassieke effecten van histamine3,4

De eerste histamine (H1)-receptorantagonisten werden zon 20 jaar na de ontdekking van histamine gesynthetiseerd (zie Tabel 1). De H1-receptor komt voor in gladde spiercellen, endotheliale cellen, de bijnier, het hart en het czs. Deze receptor is voornamelijk verantwoordelijk voor de respiratoire en cardiovasculaire effecten van histamine. In de luchtwegen leidt stimulatie ervan tot een toename van de nasale luchtwegweerstand, verhoogde mucussecretie en bronchoconstrictie door contractie van glad spierweefsel. Door een direct effect op het endotheel en de contractie van vasculaire gladde spiercellen, leidt

16

VOL. 9 nr. 1 - 2009

nederLands TijdschrifT VOOr aLLergie

tabel 1. selectieve (ant)agonisten van histaminereceptoren. h1-receptor selectieve agonisten histamine 2-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-histamine 2-thiazolylethylamine 2-pyridylethylamine 2-methylhistamine 2(3-bromophenyl)histamine h2-receptor histamine amthamine dimaprit impromidine arpromidine sopromidine 4-methylhistamine h3-receptor histamine r--methylhistamine imetit immepip n-methylhistamine h4-receptor histamine n--methylhistamine r--methylhistamine clobenpropit 4-methylhistamine s-(2-guanidylethyl)isothiourea dimaprit clozapine OUP-16 jnj7777120 thioperamide

desloratadine (aerius) selectieve antagonisten levocetirizine (Xyzal) fexofenadine(Telfast) hydroxyzine (atarax) dimetindeen (fenistil) acrivastine (semprex) alimemazine (nedeltran) cetirizine (reactine / Zyrtec) clemastine (Tavegil) dexchloorfeniramine (Polaramine) ebastine (Kestine) loratadine (allerfre / claritine) mebhydroline promethazine ketotifen

cimetidine ranitidine (Zantac) famotidine nizatidine

thioperamide clobenpropit iodophenpropit iodoproxyfan impromidine burimamide impentamine

NB. Histamine-agonisten worden vooral gebruikt in wetenschappelijk onderzoek. Momenteel zijn in Nederland bovenvermelde H1- en H2-antagonisten verkrijgbaar. H3- en H4-antagonisten zijn nog niet op de markt verschenen.

stimulatie van de H1-receptor tot vasodilatatie en een toename van de vasculaire permeabiliteit. Ook geeft het een negatief inotroop effect en verkort het de atrioventriculaire (AV)-geleidingstijd, leidend tot een snelle hartfrequentie, een verwijde polsdruk en een toegenomen hartminuutvolume. Het feit dat bepaalde effecten van histamine, zoals de secretie van maagzuur, bestand waren tegen de klassieke histamine-antagonisten, leidde ertoe dat er onderscheid gemaakt werd tussen H1- en H2receptoren. De H2-receptor heeft een belangrijke functie in het gastro-intestinale systeem. Activering ervan stimuleert de productie en secretie van zoutzuur en pepsine. Tevens stimuleert histamine via zowel de H1-, als de H2-receptor de gastrointestinale motiliteit.

Ook de H2-receptor komt voor in gladde spiercellen, het hart, het czs en het immuunsysteem. Stimulatie ervan leidt tot relaxatie van glad spierweefsel, met bronchodilatatie als gevolg. Tevens geeft activering van de H2-receptor vasodilatatie (door relaxatie van vasculaire gladde spiercellen) en een positief chronotroop en inotroop effect op het hart. Onderzoek naar andere histaminegemedieerde responsen leidde tot de vondst van de H3-receptor. Deze werd in 1999 voor het eerst gekloond door Lovenberg et al. en komt vooral voor in het czs.5 Stimulatie van de H3-receptor lijkt te beschermen tegen excessieve bronchoconstrictie. Ook hebben H3-antagonisten een beschermend effect bij myocardischemie, leidend tot een verminderde incidentie van ventrikelfibrilleren. Het werkingsmechanisme

VOL. 9 nr. 1 - 2009

nederLands TijdschrifT VOOr aLLergie

17

A L L E R g i E

H1 HA H3 HA H3
NT
NT
NT

HA H2

NA-R ACh-R 5HT-R DA-R

figuur 1. schematische weergave van histaminerge neurotransmissie. histamine (ha) grijpt aan op de postsynaptische h1- en h2-receptoren en reguleert de eigen concentratie via de presynaptische h3-receptor (autoregulatie). Tevens reguleert histamine via de h3-receptor als heteroreceptor het vrijkomen van andere neurotransmitters (nT), waaronder noradrenaline (na), acetylcholine (ach), serotonine (5hT) en dopamine (da), die door binding aan hun postsynaptische receptoren (r) een veelheid aan effecten teweegbrengen.

van deze beide effecten is vooralsnog onduidelijk. De H4-receptor werd gevonden bij het analyseren van data uit de human genomic database en is recentelijk gekloond uit menselijk DNA afkomstig uit leukocyten. 6,7 Weefselanalyse toonde aan dat de H4-receptor tot expressie komt in leukocyten, milt, thymus en colon, en voornamelijk betrokken is bij de immuunrespons.
histamine in het centraal zenuwstelsel8-10

Neuronen in het czs kunnen histamine afgeven als neurotransmitter; dit worden histaminerge neuronen genoemd (zie Figuur 1). Deze histaminerge neuronen brengen presynaptisch H3-receptoren tot expressie en postsynaptisch H1- en H2-receptoren. Ze komen vooral voor in de tuberomammillaire kern van de hypothalamus posterius en projecteren op gebieden in de cortex, thalamus, basale ganglia en amygdala. De presynaptische H3-receptoren reguleren de synthese en het vrijkomen van histamine en andere neurotransmitters, zoals noradrenaline, serotonine, dopamine en glutamaat. De H3-receptor reguleert dus de spiegel van histamine in het czs als autoreceptor en de spiegel van andere neurotransmitters als heteroreceptor. Het is duidelijk dat histaminerge neuronen een rol spelen in de slaap-waakcyclus. H1-, H2- en H3-receptor-knock-outmuizen blijken allen een verstoord

slaap-waakritme te vertonen. Het sedatieve effect van eerste generatie H1-antagonisten kan hierdoor worden verklaard. Ze passeren de bloed-hersenbarrire gemakkelijk en bezetten een groot deel van de postsynaptische H1-receptoren. Een binding aan meer dan 50% van deze H1-receptoren gaat gepaard met slaperigheid en verminderde alertheid. H3-receptoren worden gezien als mogelijk aangrijpingspunt om de slaap-waakcyclus te benvloeden. H3-agonisten lijken in proefdieren de slaaptijd en slow-waveslaap te verlengen en sedatie te veroorzaken, en zouden een toepassing kunnen hebben als nieuwe hypnotica. H3-antagonisten versterken de wakkere staat en verkorten de slow-waveslaap en remslaap. Bij genetisch gemodificeerde honden kunnen H3-antagonisten het aantal en de duur van narcoleptische episodes verminderen. Onderzoek is gaande naar hun toepasbaarheid in de behandeling van hypersomnie en narcolepsie. Veel experimentele en klinische waarnemingen wijzen op betrokkenheid van histamine in epilepsie. Eerste generatie H1-antagonisten kunnen convulsies veroorzaken en PET-scanstudies hebben laten zien dat de dichtheid van H1-receptoren toeneemt rond een epileptische focus. Over het algemeen kan gesteld worden dat activering van histaminerge neuronen de convulsies vermindert, terwijl blokkade ze bevordert. De exacte rol van de H3-receptor hierbij is nog niet vastgesteld. Histamine speelt net als andere neurotransmitters een belangrijke rol bij cognitieve functies zoals leren en geheugen. Via H1- en H2-receptoren kunnen (sub)corticale functies geactiveerd worden. Doordat de H3-receptor ook de concentraties van andere neurotransmitters moduleert, kan histamine vele cognitieve processen benvloeden. Er zijn aanwijzingen dat defecten in de histaminerge neurotransmissie geassocieerd zijn met degeneratieve aandoeningen van de hersenen, zoals de ziekte van Alzheimer, de ziekte van Parkinson en het syndroom van Down. Postmortale metingen van de histamineconcentratie in de hersenen van patinten met de ziekte van Alzheimer geven tegengestelde resultaten. Bij proefdieren blijken H3-antagonisten effectief in de preventie van amnesie, terwijl H3-agonisten cognitieve prestaties verslechteren. Ook bij schizofrenie en ADHD lijken histaminerge neuronen een rol te spelen. Postmortale metingen tonen aan dat het aantal H1-receptoren in de frontale cortex van schizofrene patinten verlaagd is. In-vivo-PET-scanonderzoek geeft vergelijkbare resultaten. Er is momenteel onderzoek gaande naar de

NT

18

VOL. 9 nr. 1 - 2009

nederLands TijdschrifT VOOr aLLergie

tabel 2. Expressie en functies van histaminereceptoren.

h1-receptor immuumsysteem stimulatie inflammatoire respons: stimulatie, synthese en afgifte pro-inflammatoire cytokines, chemokines en mediatoren stimulatie chemotaxie (onder andere neutrofielen en eosinofielen); stimulatie expressie adhesie-moleculen stimulatie functie aPcs, Bcellen en T-lymfocyten h2-receptor suppressie inflammatoire respons: inhibitie, synthese en afgifte pro-inflammatoire cytokines, chemokines, mediatoren inhibitie chemotaxie van neutrofielen en eosinofielen h3-receptor eerder beschreven proinflammatoire effecten zijn mogelijk te wijten aan verwarring met de h4-receptor h4 -receptor stimulatie inflammatoire respons: stimulatie, synthese en afgifte van pro-inflammatoire cytokines, chemokines en mediatoren stimulatie chemotaxie (onder andere neutrofielen en eosinofielen); stimulatie expressie adhesie-moleculen stimulatie functie aPcs en T-lymfocyten differentiatie myeloblasten en promyelocyten in beenmerg

inhibitie functie aPcs en T-lymfocyten; stimulatie supressorT-cellen

hoge luchtwegen Lage luchtwegen cardio vasculair

toename nasale luchtwegweerstand, verhoogde mucussecretie contractie glad spierweefsel, bronchoconstrictie, verhoogde mucussecretie contractie vasculaire gladde spiercellen, met als gevolg toename vasculaire permeabiliteit vasodilatatie ten gevolge van stimulatie nO-synthese en direct effect op endotheel negatief inotroop effect verkorte aV-geleidingstijd

toename nasale lucht- toename nasale luchtwegweerstand, verwegweerstand, hoogde mucussecretie verhoogde mucussecretie relaxatie glad spierweefsel, bronchodilatatie, verhoogde mucussecretie relaxatie vasculaire gladde spiercellen beschermt tegen excessieve bronchoconstrictie, verhoogde mucussecretie pro-inflammatoire rol

onbekend

vasodilatatie ten gevolge van relaxatie gladde spiercellen positief inotroop en chronotroop effect mogelijk beschermend effect bij myocardischemie en verminderde incidentie ventrikelfibrilleren presynaptisch regulatie slaap-waakcyclus; h3-antagonisten versterken wakkere staat regulerende functie als auto- en heteroreceptor; h3-antagonisten verbeteren cognitieve prestaties mogelijke inhibitie gastro-intestinale motiliteit* gastroprotectieve effecten* expressie op intestinale cellen, functie onbekend komt sporadisch tot expressie in czs, functie onbekend

centraal zenuwstelsel

postsynaptisch regulatie slaap-waakcyclus; sedatief effect h1-antagonisten activatie corticale en subcorticale functies

postsynaptisch regulatie slaap-waakcyclus; onbekend effect (ant)agonisten activatie coriticale en subcorticale functies

gastro-in- stimulatie gastro-intestinale stimulatie gastromotiliteit intestinale motiliteit testinaal stimulatie mucosale secretie ionen (zoals cl-) overig stimulatie huidreceptoren; pruritis stimulatie secretie (nor) adrenaline contractie spierweefsel uterus bij ween stimulatie maagzuuren pepsinesecretie

stimulatie huidreceptoren; pruritis inhibitie secretie noradrenaline

APC=antigeenpresenterende cel; AV=atrioventriculair; czs=centraal zenuwstelsel; *=ten gevolge van presynaptische inhibitie neurotransmitters van de plexus myentericus.

VOL. 9 nr. 1 - 2009

nederLands TijdschrifT VOOr aLLergie

19

A L L E R g i E

potentie van H3-antagonisten, om het gedrag van schizofrene patinten te benvloeden. Bij patinten met ADHD wordt onderzocht of H3-antagonisten de aandacht verbeteren en impulsiviteit verminderen. Activering van histaminerge neuronen verzwakt het verslavende effect van verschillende drugs, waaronder opiaten, benzodiazepinen en psychostimulantia. Er zijn enige studies verschenen waarin wordt aangetoond dat H3-antagonisten een beschermend effect hebben op de potentie verslaafd te raken. Histaminerge neuronen interacteren ook met hersengebieden die een rol spelen in de regulatie van voedselinname. Blokkade van de H3-receptor lijkt bij proefdieren de eetlust te verminderen en gewichtsverlies te induceren. Dit betekent dat H3antagonisten een toepassing zouden kunnen hebben in de behandeling van obesitas. Ondanks de gemaakte vorderingen in de ontwikkeling van selectieve H3-(ant)agonisten, zijn deze nog niet op de markt verschenen. Prototype H3antagonisten, zoals thioperamide en ciproxifan, hebben een hoge affiniteit voor de H3-receptor bij ratten. Ze blijken echter minder affiniteit te hebben en minder selectief te zijn voor de menselijke H3-receptor. Hun affiniteit voor andere receptoren (zoals -adrenerge en serotonerge receptoren) zou bijwerkingen kunnen veroorzaken.11
pro-inflammatoire effecten van histamine12-14

Histamine lijkt de activiteit van verschillende inflammatoire cellen te benvloeden en zo een pro-inflammatoire rol te vervullen. H1-, H2- en H4-receptoren worden tot expressie gebracht op mestcellen, basofielen, eosinofielen, neutrofielen, dendritische cellen, T-lymfocyten, monocyten, macrofagen, epitheliale cellen en endotheliale cellen. H3-receptoren lijken niet betrokken te zijn in de immuunrespons. Histamine kan verschillende en soms ook tegengestelde effecten teweegbrengen, afhankelijk van de histamineconcentratie en het expressiepatroon van de verschillende receptoren op het targetorgaan (zie Tabel 2 op pagina 19). Dit expressiepatroon kan veranderen tijdens verschillende ontwikkelingsstadia van de cellen en onder pathofysiologische omstandigheden. Over het algemeen kan gesteld worden dat histamine de synthese en het vrijkomen van (proinflammatoire) cytokines, chemokines en lipidemediatoren door activering van H1- of H4-receptoren stimuleert en door activering van H2-receptoren inhibeert. Histamine induceert chemotaxie van mestcellen, dendritische cellen en T-lymfocyten,

vooral via H4-receptoren. Bij lage concentraties stimuleert histamine ook chemotaxie van neutrofielen en eosinofielen via H1- en H4-receptoren, wat echter bij hogere concentraties wordt genhibeerd via H2-receptoren. Endotheliale cellen hebben een belangrijke functie in de inflammatoire respons door expressie van adhesiemoleculen, productie van vasoactieve mediatoren en verandering van de vasculaire permeabiliteit. Histamine reguleert zelf de expressie van histaminereceptoren op de endotheliale cellen. Adhesie van eosinofielen aan endotheliale cellen wordt via H1en H4-receptoren gemedieerd door expressie van adhesiemoleculen op beide cellen te bevorderen. Adhesie van neutrofielen wordt gemedieerd via H1en H2-receptoren. Er zijn aanwijzingen dat histamine via receptoren op dendritische cellen de polarisatie van de T-celrespons naar Th2 stimuleert. Gematureerde dendritische cellen fungeren als antigeenpresenterende cel (APC) en stimuleren daarbij de differentiatie van Tlymfocyten, waarbij ze een voorkeur vertonen voor Th1- of Th2-celpolarisatie. Histamine inhibeert de productie van Th1-polariserende cytokines, zoals interleukine (IL)-12 en stimuleert de productie van Th2-polariserende cytokines, zoals IL-10. Hierdoor kunnen immature dendritische cellen uitrijpen tot gematureerde dendritische cellen met een voorkeur voor Th2-celpolarisatie.15,16 Gezien de expressie van histaminereceptoren op T-lymfocyten lijkt histamine ook een direct effect hierop te hebben. Er is echter nog weinig bekend over de reacties van Tlymfocyten op stimulatie met histamine. Over het algemeen kan gesteld worden dat stimulatie van de H1-receptor de functie van T-lymfocyten bevordert, terwijl stimulatie van de H2-receptor deze inhibeert. Bij H1-receptor-knock-out muizen vindt een verminderde proliferatie van B-lymfocyten en een verminderde productie van antilichamen plaats, na stimulatie met een T-celonafhankelijk antigeen. Dit wijst erop dat H1-receptoren ook een rol spelen in de humorale immuunrespons. De aanwezigheid van H1-, H2- en H4-receptoren op monocyten en macrofagen suggereert dat histamine ook de activiteit van deze cellen moduleert. Differentiatie van monocyten naar macrofagen gaat gepaard met een wijziging in het expressiepatroon, door een vermeerdering van H1-receptoren.17 De exacte reactie van deze cellen op stimulatie met histamine is vooralsnog onbekend. Bovengenoemde gegevens leiden tot de hypothese

20

VOL. 9 nr. 1 - 2009

nederLands TijdschrifT VOOr aLLergie

Aanwijzingen voor de praktijk

1. histamine wordt in het centraal zenuwstelsel afgegeven als neurotransmitter en benvloedt voornamelijk via de presynaptisch gelegen h3-receptor vele cognitieve processen. 2. stimulatie van h1- en h4-receptoren heeft een pro-inflammatoir effect, terwijl h2-receptoren participeren in de actieve suppressie van de inflammatoire respons. 3. het geringe effect van h1-antagonisten op allergisch astma is wellicht te verklaren door de aanwezigheid van gladde spiercellen in de lagere luchtwegen waarop h1- en h2-receptoren tegengestelde effecten uitoefenen. 4. de aanwezigheid van de h4-receptor op vele inflammatoire cellen suggereert betrokkenheid van deze receptor in atopische ziekten, en vormt een aanknopingspunt voor toekomstig onderzoek.

dat overexpressie van H1-receptoren een rol speelt in de pathogenese van de allergische reactie en dat H2-receptoren participeren in de actieve suppressie van de inflammatoire respons, waarmee het doorschieten ervan wordt voorkomen.14,17
histamine-antagonisten en atopische ziekten12,14

Overeenkomsten tussen de fysiologische effecten van histamine en de pathologische symptomen van astma hebben geleid tot een voortdurende stroom van onderzoek naar de therapeutische mogelijkheden van histamine-antagonisten. Uit een metaanalyse van studies tussen 1980 en 1990 blijkt dat H1-antagonisten ten opzichte van een placebo een significant, maar zeer gering, effect hebben op de longfunctie.18 Tevens zijn er aanwijzingen dat wanneer H1-antagonisten voor sensitisatie gestart worden, ze de progressie van astma kunnen tegengaan.19 Allergische rinitis en allergisch astma worden gezien als verschillende manifestaties van hetzelfde pathofysiologische proces.20 Het is dus opvallend dat H1antagonisten zon gering effect hebben op astma, terwijl hun effectiviteit bij allergische rinitis onomstotelijk bewezen is. Mogelijk is dit te verklaren door de aanwezigheid van glad spierweefsel in de lagere luchtwegen. Stimulatie van de H1-receptor leidt tot gladdespiercontractie, wat bronchoconstrictie veroorzaakt, terwijl stimulatie van de H2-receptor leidt tot relaxatie en bronchodilatatie. In zowel de hogere als de lagere luchtwegen leidt H1- en H2-receptorstimulatie tot vaatstuwing, oedeem en toegenomen

mucussecretie. Wellicht inhiberen H1-antagonisten ook de H2-gemedieerde bronchodilatatie, waardoor het netto-effect op de lagere luchtwegen minder sterk is dan op de hogere. De aanwezigheid van de H4-receptor op veel cellen die geassocieerd zijn met astma suggereert betrokkenheid van deze receptor. H1- en H2receptor(ant)-agonisten hebben een lage affiniteit voor de H4-receptor. Recentelijk is de selectieve H4-antagonist JNJ 7777120 ontwikkeld, waardoor verder onderzoek naar de functie van de H4receptor mogelijk is. In een proefdiermodel waarbij inflammatie van de luchtwegen wordt gesimuleerd, blijken H4-receptor-knock-out muizen en muizen die behandeld zijn met H4-antagonisten significant minder macrofagen, eosinofielen en lymfocyten in hun bronchoalveolaire lavage (BAL)-vloeistof te hebben. Bovendien is er bij ex-vivorestimulatie van T-lymfocyten een sterke afname gezien (67-95%) in de Th2-cytokines IL-4, IL-5 en IL-13.21 Bij atopische dermatitis is er een verhoogd aantal mestcellen en hoeveelheid histamine in de huid aanwezig, leidend tot pruritus. H1-antagonisten worden op grote schaal voorgeschreven om dit symptoom te bestrijden. Sterk wetenschappelijke bewijs hiervoor is er echter niet. Uit verschillende meta-analyses is gebleken dat in tegenstelling tot pruritus bij chronische urticaria, H1-antagonisten slechts een matig effect hebben op pruritus bij atopische dermatitis.22 Mogelijk zijn er bij atopische dermatitis andere mediatoren of histaminereceptoren betrokken. Recente studies suggereren een betrokkenheid van de H4-receptor bij pruritus. Selectieve H4-agonisten veroor-

VOL. 9 nr. 1 - 2009

nederLands TijdschrifT VOOr aLLergie

21

A L L E R g i E

zaken een krabrespons bij muizen, die afwezig is bij H4-receptor-knock-out muizen en bij voorbehandeling met een selectieve H4-antagonist. Pruritus die genduceerd is door IgE-gemedieerde mestcelactivering, wordt ook genhibeerd door H4-antagonisten en in H4-knock-out muizen. Het inhibitoire effect van H4-antagonisten is in alle gevallen groter dan dat van H1-antagonisten.23 Histamine is een in de huid voorkomende mediator van pruritus, maar er blijken ook histaminerge neuronen voor te komen in de neurologische banen die pruritus geleiden. De H4-receptorgemedieerde respons is onafhankelijk van mestcellen, wat suggereert dat de H4-receptor geen perifere, maar een centrale rol speelt in pruritus. Dit kan belangrijke implicaties hebben voor de behandeling van andere vormen van chronische pruritus.
conclusie

Molecular cloning and characterization of a novel type of histamine receptor preferentially expressed in leukocytes. J Biol Chem 2000;275:367816. 7. Nakamura T, Itadani H, Hidaka Y, Ohta M, Tanaka K. Molecular cloning and characterization of a new human histamine receptor, HH4R. Biochem and Biophys Research Comm 2000;279:61520. 8. Alguacil LF, Prez-Garca C. Histamine H3 Receptor: A potential drug target for the treatment of central nervous system disorders. Curr Drug Targets CNS Neurol Disord 2003;2:303-13. 9. Esbenshade TA, Fox GB, Cowart MD. Histamine H3 receptor antagonists: preclinical promise for treating obesity and cognitive disorders. Mol Interv 2006;6:77-88. 10. Yanai K, Tashiro M. The physiological and pathophysiological roles of neuronal histamine: an insight from human positron emission tomography studies. Pharmacol Ther 2007;113:115. 11. Esbenshade TA, Krueger KM, Miller TR, Kang CH, Denny LI, Witte DG, et al. Two novel and selective nonimidazole histamine H3 receptor antagonists A-304121 and A-317920: I. In vitro pharmacological effects. J Pharmacol Exp Ther 2003;305:88796. 12. Thurmond RL, Gelfand EW, Dunford PJ. The role of histamine H1 and H4 receptors in allergic inflammation: the search for new antihistamines. Nat Rev Drug Discov 2008;7:41-53. 13. Bachert C. The role of histamine in allergic disease: re-appraisal of its inflammatory potential. Allergy 2002;57:28796. 14. Akdis CA, Simons FE. Histamine receptors are hot in immunopharmacology. Eur J Pharmacol 2006;533:69-76. 15. Caron G, Delneste Y, Roelandts E, Duez C, Bonnefoy JY, Pestel J, et al. Histamine polarizes human dendritic cells into Th2 cell-promoting effector dendritic cells. J Immunol 2001;167:3682-6. 16. Mazzoni A, Young HA, Spitzer JH, Visintin A, Segal DM. Histamine regulates cytokine production in maturing dendritic cells, resulting in altered T cell proliferation. J Clin Invest 2001;108:1865-73. 17. Triggiani M, Petraroli A, Loffredo S, Frattini A, Granata F, Morabito P, et al. Differentiation of monocytes into macrophages induces the upregulation of histamine H1 receptor. J Allergy Clin Immunol 2007;119:472-81. 18. Van Ganse E, Kaufman L, Derde MP, Yernault JC, Delaunois L, Vincken W. Effects of antihistamines in adult asthma: a meta-analysis of clinical trials. Eur Respir J 1997;10:221624. 19. Corren J. The connection between allergic rhinitis and bronchial asthma. Curr Opin Pulm Med 2007;13:138. 20. Gelfand EW, Cui ZH, Takeda K, Kanehiro A, Joetham A. Effects of fexofenadine on T-cell function in

De ontdekking van nieuwe histaminereceptoren vergroot het inzicht in de diverse effecten van histamine. H3-receptoren komen vooral tot expressie in het czs en spelen een belangrijke rol in de cognitie. Mogelijk zijn H3-antagonisten in de toekomst bruikbaar bij de behandeling van degeneratieve cognitieve functiestoornissen, gedragsstoornissen, slaapstoornissen en obesitas. Expressie van H1-, H2- en H4-receptoren op een verscheidenheid aan immunologische cellen suggereert een brede en belangrijke rol van histamine als mediator in inflammatoire en allergische ziekten. Momenteel worden de effecten van selectieve H4-antagonisten bij atopische klachten, waaronder pruritus, onderzocht.
Referenties
1. Dale HH, Laidlaw PP. The physiological action of

-iminazolylethylamine. J Physiol 1910;41:318-44.

2. Dale HH, Barger G. Chemical structure and sympathomimetic action of amines. J Physiol 1910;41:19-59. 3. Hill SJ, Ganellin CR, Timmerman H, Schwartz JC, Shankley NP, Young JM, et al. International Union of Pharmacology. XIII. Classification of histamine receptors. Pharmacol Rev 1997;49:253-78. 4. Haaksma EE, Leurs R, Timmerman H. Histamine receptors: subclasses and specific ligands. Pharmac Ther 1990;47:73-104. 5. Lovenberg TW, Roland BL, Wilson SJ, Jiang X, Pyati J, Huvar A, et al. Cloning and functional expression of the human histamine H3 receptor. Mol Pharmacol 1999;55:1101-7. 6. Oda T, Morikawa N, Saito Y, Masuho Y, Matsumoto S.

22

VOL. 9 nr. 1 - 2009

nederLands TijdschrifT VOOr aLLergie

a murine model of allergen-induced airway inflammation and hyperresponsiveness. J Allergy Clin Immunol 2003;112:S89-95. 21. Dunford PJ, ODonnell N, Riley JP, Williams KN, Karlsson L, Thurmond RL. The histamine H4 receptor mediates allergic airway inflammation by regulating the activation of CD4+ T cells. J Immunol 2006;176:7062-70. 22. ODonoghue M, Tharp MD. Antihistamines and their role as antipruritics. Dermatol Ther 2005;18:33340. 23. Dunford PJ, Williams KN, Desai PJ, Karlsson L, McQueen D, Thurmond RL. Histamine H4 receptor antagonists are superior to traditional antihistamines in the attenuation of experimental pruritus. J Allergy Clin Immunol 2007;119:176-83.

correspondentieadres
mw. E.t.g. Kersten, onderzoeker Dhr. dr. B.J. thio, kinderarts-pulmonoloog Medisch spectrum Twente afdeling Kindergeneeskunde Postbus 50000 7500 Ka enschede Tel.: 053-487 23 10 e-mailadres: e.t.g.kersten@student.rug.nl Correspondentie graag richten aan de eerste auteur. Belangenconflict: geen gemeld.

Ontvangen 6 mei 2008, geaccepteerd 9 september 2008.

financile ondersteuning: geen gemeld.

VOL. 9 nr. 1 - 2009

nederLands TijdschrifT VOOr aLLergie

23