סיכימים ביוכימיה ב

‫יחידה ‪ – 12‬מעגל החומצות התלת קרבוקסיליות‬ ‫בס"ד‬
‫‪A å÷ ìéèöàì èáåøéô :ïåùàøä áìùä‬‬ ‫‪.á‬‬

‫יחידה ‪ – 12‬מעגל החומצות התלת קרבוקסיליות‬
‫כפי שראינו‪ ,‬בתהליך הגליקוליזה מפורקים רוב "מצרכי היסוד" לפירובט‪ ,‬שעתיד להפוך ל‬
‫‪ .CO2‬תהליך זה מבוצע בעזרת קומפלקס של אנזימים שנקרא פירובט דהידרוגינז‬ ‫‪éììë àåáî‬‬ ‫‪.à‬‬
‫קומפלקס‪ ,‬או ‪ ,PDH‬שהוא בעצם כמה עותקים של שלישיית אנזימים‪ ,‬הנמצאים‬ ‫חלק מן התאים צוברים מולקולות ‪ ATP‬בעזרת התססה‪ ,‬כלומר‪ ,‬פירוק של גלוקוז שלא‬
‫במיטוכונדריה של אאוקריוטים ובציטוזול של פרוקריוטים‪ .‬הקומפלקס מהווה דוגמא‬ ‫בנוכחות חמצן‪ .‬אמנם‪ ,‬עבור רוב התאים האאוקריוטים וכן עבור בקטריות רבות‪ ,‬החיים‬
‫מושלמת למערך פעילות משולב של כמה אנזימים‪ ,‬והוא כולל ‪ 5‬קופקטורים שרובם‬ ‫בתנאים אירובים‪ ,‬הגליקוליזה היא רק השלב הראשון בשריפת הגלוקוז‪ .‬בעוד שאצל‬
‫נובעים מויטמנים‪ ,‬המשתתפים במכניזם של הריאקציות‪ .‬הרגולציה של התהליך מדגימה‬ ‫הראשונים הופך הגלוקוז לפירובט‪ ,‬שהופך ללקטט או אתנול‪ ,‬אצל הקבוצה השניה‬
‫רגולציה קוולנטית ואלוסטרית‪ ,‬שיוצרת תהליך מתוזמן להפליא‪.‬‬ ‫מחומצנים התוצרים הלאה למים ולפחמן דו"ח‪ .‬שלב‬
‫נתבונן על התיאור הכללי של התהליך‪:‬‬ ‫אירובי זה נקרא נשימה‪ .‬בביוכימיה‪ ,‬תהליך הפיכת חמצן‬
‫לפחמן דו"ח נקראת נשימה תאית‪.‬‬
‫נשימה תאית כוללת שלשה שלבים מרכזיים )פירוט‬
‫מלא בהמשך(‪ .‬בשלב הראשון‪ ,‬מולקולות "דלק אורגני"‪,‬‬
‫כמו גלוקוז‪ ,‬חומצות שומן וכמה חומצות אמינו‪ ,‬עוברות‬
‫חמצון ומניבות מולקולות דו‪-‬פחמניות בצורת אצטיל‬
‫החוברות לבסוף למולקולת אצטיל קו‪-‬אנזים ‪ ,A‬או‬
‫בקיצור – אצטיל קו ‪ .A‬בשלב השני‪ ,‬עוברים קבוצות‬
‫האצטיל למעגל החומצה הציטרית‪ ,‬והם עוברות חמצון‬
‫מולקולת פירובט עוברת חימצון דקרבוקסילי‪ ,‬כלומר‪ ,‬תהליך חמצון שבו מוסרת‬ ‫ל ‪ .CO2‬האנרגיה המופקת בשלב זה נשמרת בצורת‬
‫מהפירובט באופן בלתי הפיך הקבוצה הקרבוקסילית‪ ,‬בצורת מולקולת ‪ ,CO2‬ושני‬ ‫המולקולות סוכנות החיזור ‪ NADH‬ו ‪ .FADH2‬בשלב‬
‫הפחמנים הנותרים הופכים לקבוצת האצטיל של אצטיל קו ‪ .A‬כפי שניתן לראות‬ ‫השלישי‪ ,‬האנזימים המחוזרים עצמם עוברים חמצון‪,‬‬
‫בתרשים‪ ,‬בריאקציה זו נוצרת מולקולת ‪ NADH‬שתורמת בהמשך התהליך יון הידריד‬ ‫ומוותרים על פרוטונים ואלקטרונים‪ ,‬שעוברים לחמצן‬
‫)‪ (:H-‬שנושא שני אלקטרונים אל החמצן‪ ,‬או בנשימה אנאירובית למקבלי אלקטרון‬ ‫– ‪ – O2‬בשרשרת מעבר האלקטרונים‪ .‬בשלב זה נוצרות‬
‫אחרים )ניטרט או סולפט(‪ .‬שלב זה אפשר לראות בתרשים שבצידו השני של העמוד‪ .‬כפי‬ ‫מולקולות ‪ ATP‬רבות‪ ,‬בתהליך פוספורילציה מחמצנת‪.‬‬
‫שכבר צוין – פעילותו של קומפלקס ‪ PDH‬היא בלתי הפיכה; אין אפשרות להחזיר את‬ ‫השלבים הראשון והשני‪ ,‬שבו הפירובט הופך לאצטיל קו‬
‫האצטיל קו ‪ A‬לפירובט‪.‬‬ ‫‪ A‬ולאחר מכן מעגל החומצה הציטרית נקרא גם מעגל‬
‫החומצות התלת קרבוקסיליות ) ‪tricarboxlic acid‬‬
‫‪ 5‬קואנזימים דרושים לפעילות ‪PDH‬‬ ‫‪ (cycle – TCA‬או מעגל קרבס‪ .‬מעגל החומצה‬
‫הקומפלקס מושתת על ‪ 3‬אנזימים ועל ‪ 5‬קואנזימים או קבוצת פרוסטתיות‪ :‬תיאמין‬ ‫הציטרית עומד בטבורו של תהליך הנשימה התאית‪ ,‬עם‬
‫פירופוספט )‪ ,(TPP‬פלבין אדנין דינוקלואוטיד )‪ ,(FAD‬קואנזים ‪) A‬לעתים מכונה ‪CoA-‬‬ ‫תהליכי דגרגציה המובילים מולקולות לתוכו ותהליכים‬
‫‪ SH‬בגלל קבוצת התיול החשובה(‪ ,‬ניקוטין‪-‬אמיד אדנין דינוקלאוטיד )‪ (NAD‬וליפואט‬ ‫אנבוליים המוציאים מולקולות ממנו‪ ,‬והוא עובר‬
‫)‪.(lipoate‬‬ ‫רגולציה קפדנית בתיאום עם שאר הנתיבים‬
‫המטבוליים‪.‬‬
‫© נדב וילנר‬ ‫‪1‬‬

‫שמבצעים‬ ‫התהליך‬ ‫‪ 4‬ויטמינים שונים‪ ,‬חיוניים בתזונה‪ ,‬מהווים מרכיב הכרחי לצורך יצירת הקואנזימים‪:‬‬
‫האנזימים באופן כללי‬ ‫‪ TPP‬דורש תיאמין‪ FAD ,‬דורש ריבופלבין‪ NAD ,‬דורש ניאצין ו ‪ CoA‬זקוק לפנטוטנט‬
‫)תיאור מפורט מצוי‬ ‫)‪ .(pantothenate‬קואנזים ‪ A‬הוא בעל קבוצת תיול פעילה‪ ,‬שהיא הכרחית לתפקידו‬
‫בתרשים(‪ ,E1 :‬פירובט‬ ‫כנושא מולקולת אציל; האציל מחובר לקבוצת התיול בקשר תיאו‪-‬אסטרי‪ ,‬שהוא בעל‬
‫מבצע‬ ‫דהידרוגינז‪,‬‬ ‫אנרגיה חופשית גבוהה‪ ,‬ולכן נחשב לקשר פעיל במיוחד‪ ,‬שמאפשר העברה נוחה במיוחד‬
‫דקרבוקסילציה‬ ‫של האציל למולקולות שונות‪.‬‬
‫)=מסיר‬ ‫לפירבוט‬ ‫ליפואט‪ ,‬שהוא כאמור‪ ,‬הקופקטור החמישי שצויין‪ ,‬הוא בעל שתי קבוצות תיול‪ ,‬שיכולות‬
‫‪,(CO2‬‬ ‫קבוצת‬ ‫לעבור תהליך חמצון הפיך וליצור קשרים דיסולפידים )כמו שתי ציסטאין(‪ .‬הדבר מאפשר‬
‫שנוצרה‬ ‫המולקולה‬ ‫לליפואט לשמש הן כנשא אלקטרונים והן כנשא אציל‪ ,‬כפי שנראה בהמשך‪.‬‬
‫מחוברת אל הליפוליזיל‬
‫כל המרכיבים הנזכרים יוצרים את המולקולה שבה אנו עוסקים – קואנזים ‪ ,A‬או בצירוף‬
‫המחומצן‪ ,‬ו"מקבלת"‬
‫לקבוצת האצטיל – אצטיל קו ‪] A‬האצטיל מתחבר בקשר תיאואסטרי במקום החץ[‪:‬‬
‫קשר ‪ ,SH‬שלאחר מכן מאפשר את הוצאתה בתור אצטיל וחיבורה אל מולקולת‬
‫הקואנזים ‪ – A‬קבלנו אצטיל קו ‪ .A‬מרכז התהליך הוא אכן באנזים ‪ E2‬שמשתמש‬
‫ב"זרוע" של הליפוליזיל כדי לקבל את קבוצת האצטיל ואת שני האלקטרונים שנוצרו‬
‫מהפירובט‪ ,‬ומעביר אותם ל ‪ .E3‬השלב האיטי ביותר בתהליך הוא השלב הראשון‪ ,‬והוא‬
‫השלב קובע הקצב‪.‬‬
‫טכניקה זו נקראת ‪ substrate channeling‬משום שהסובסטרט של התהליך לא עוזב את‬
‫הקומפלקס באף שלב‪ ,‬ובכך נמנעת "גניבה" של תוצר הביניים על ידי ריאקציות אחרות‪.‬‬
‫שני השלבים הנוספים של התהליך )‪ 4‬ו – ‪ 5‬בתרשים( הם בעצם חמצון מחדש של‬
‫הליפוליזיל כדי לאפשר לקומפלקס לבצע את התהליך שוב‪ ,‬וחוזר חלילה‪.‬‬
‫ניתן להבין כי מוטציה בגן שמבטא את קומפלקס ‪ PDH‬או חסר בתיאמין עשויים להיות‬
‫בעלי השלכות חמורות ביותר‪ .‬חסר בתיאמין גורם לחוסר יכולת לחמצן את הפירובט‪,‬‬
‫האנזימים המרכיבים את קומפלקס ה ‪PDH‬‬
‫והדבר משפיע במיוחד על המוח שמקבל את האנרגיה שלו רק בחמצון אירובי של גלוקוז‪,‬‬
‫והתהליך בהכרח מצריך חמצון של פירובט‪ .‬מחלת בריברי )‪ ,(Beriberi‬שנובעת מחסר‬ ‫הקומפלקס מושתת על שלשה אנזימים שונים‪ :‬פירובט דהידרוגינז )‪ ,(E1‬דיהידרוליפול‬
‫בתיאמין‪ ,‬גורמת לנזק נוירולוגי‪ .‬המחלה נפוצה במיוחד באוכלוסיות שמבססות את‬ ‫טרנס‪-‬אצטילז )‪ (E2‬ודהידרוליפול דהידרוגינז )‪ .(E3‬כל אחד מן האנזימים מופיע במספר‬
‫הדיאטה שלהן על אורז לבן‪ ,‬שלמעשה לא כולל את קליפת האורז שבה מצוי התיאמין‪.‬‬ ‫העתקים‪ ,‬כאשר הדבר משתנה בין יצורים שונים‪.‬‬
‫תופעה דומה מתרחשת אצל אלכוהוליסטים‪ .‬במקרים רבים‪ ,‬רמות גבוהות של פירובט‬ ‫מה שחשוב לדעת בתהליך הוא כמה דברים כללים‪ E2 :‬הוא שנקשר אל הקבוצה‬
‫בדם מעידות על כשל של אחד האנזימים בקומפלקס ‪.PDH‬‬ ‫הפרוסטתית ליפואט‪ ,‬שהיא תעניק לבסוף את קבוצת התיאול ‪ SH‬לאצטיל‪ ,‬ותאפשר לו‬
‫את החיבור לקו ‪ .A‬אנזים זה הוא בעל ‪ 3‬אתרים פעילים‪ :‬אתר קשירה לליפואט )שנמצא‬
‫במצב של ליפוליזין(‪ ,‬ושני אתרי קשירה לשני האנזימים האחרים‪ .‬תפקידו המרכזי‪ :‬אציל‪-‬‬
‫טרנספרציה‪ .‬האתר הפעיל של ‪ E1‬קושר ‪ TPP‬ושל ‪ E3‬קושר ‪ .FAD‬הקומפלקס הזה‬
‫מחובר כל הזמן‪ ,‬כפי שניתן לראות בתרשים‪.‬‬

‫עדיפות גבוהה מבחינה אנרגטית‪ ,‬ולדבר משמעות גדולה משום שזה השלב הראשון‬
‫במעגל‪ ,‬וריכוז האוקסלו‪-‬אצטט בתא כאמור נמוך‪ .‬מולקולת הקו ‪ A‬שמשתחררת חוזרת‬ ‫‪ñáø÷ ìâòî óåñ óåñ :åà ,úéøèéöä äöîåçä ìâòî‬‬ ‫‪.â‬‬
‫להשתתף בחמצון הפירובט בקומפלקס ה ‪.PDH‬‬ ‫באופן כללי‪ ,‬במעגל החומצה הציטרית‪ ,‬אצטיל קו ‪ A‬עובר חמצון‪ .‬כדי לעקוב אחר‬
‫השלבים השונים )ויש ‪ 8‬כאלה( ניתן להסתכל על מספר הפחמנים הקיימים במולקולה‬
‫המרכזית בכל שלב‪ .‬אצטיל קו ‪ A‬תורם את קבוצת האצטיל שלו למולקולת בעלת ‪4‬‬
‫פחמנים הנקראת אוקסלו‪-‬אצטט‪ ,‬ליצירת מולקולת בעלת ‪ 6‬פחמנים הנקראת ציטרט‪.‬‬
‫הציטרט עובר דהידרציה ואז הידרציה‪ ,‬משנה מבנה והופך לאיזוציטרט‪ ,‬גם היא מולקולה‬
‫בעלת ‪ 6‬פחמנים‪ .‬איזוציטרט עובר דקרבוקסילציה‪ ,‬ונותרנו עם מולקולה בעלת ‪ 5‬פחמנים‬
‫– אלפא‪-‬גלוטרט‪ .‬אלפא‪-‬גלוטרט עובר גם הוא דקרבוקסילציה‪ ,‬והופך למולקולה בעלת ‪4‬‬
‫פחמנים – סקסינט‪ .‬סקיסנט הופך בתהליך אנזימתי בן ‪ 3‬שלבים לאוקסלו‪-‬אצטט‪,‬‬
‫והתהליך המעגלי יכול לחזור על עצמו בשנית‪.‬‬
‫מספר נקודות חשובות ביותר עולות מהתיאור הכללי הזה‪ .‬בכל סיבוב של המעגל קבוצת‬
‫אצטיל אחת נכנסת בתור אצטיל קו ‪ ,A‬ושתי מולקולות של ‪ CO2‬עוזבות; מולקולה אחת‬
‫של אוקסלו‪-‬אצטט משמשת ליצירת הציטרט‪ ,‬ומולקולה חדשה של אוקסלואצטט נוצרת‪.‬‬
‫אין שינוי במאזן האוקסלו‪-‬אצטט‪ ,‬ותיאורטית יכולה מולקולה אחת לשמש לאין סוף‬
‫סיבובים במעגל; אכן‪ ,‬ריכוז אוקסלו‪-‬אצטט בתא נמוך מאוד‪ 4 .‬שלבים במעגל הם תהליכי‬
‫חמצון‪ ,‬והאנרגיה הנוצרת בהם נשמרת בצורת מולקולות הקואנזימים ‪ NADH‬ו‬
‫‪ .FADH2‬עוד חשוב לומר שלמרות שמעגל החומצה הציטרית הוא מרכזי במטבוליזם‬
‫מייצר האנרגיה‪ ,‬פריקורסרים רבים שנוצרים בשלבים השונים של המעגל משמשים‬
‫לריאקציות רבות אחרות‪ ,‬כפי שנראה בהמשך‪.‬‬
‫הוכח כי כל מערך הריאקציות שבמעגל קרבס מתרחשות בתאים איאוקריטים‬
‫במיטוכונדריה‪ ,‬והמיטוכונדריה כוללת את כל הפריקורסרים‪ ,‬קואנזימים ואנזימים‬
‫הדרושים לתהליך‪ .‬למעשה‪ ,‬ריאקציות רבות נוספות הקשורות בתהליכים מניבי אנרגיה‬
‫מתרחשות אף הן במיטוכונדריה‪.‬‬
‫נעבור על נקודות מרכזיות בשלבים השונים של התהליך שתואר קודם באופן כללי‪.‬‬
‫‪ 1‬יצירת ציטרט‬
‫חיבור של קבוצת האציל מאצטיל קו ‪ A‬עם מולקולת‬
‫אוקסלו‪-‬אצטט יוצרת ציטרט‪ ,‬כאשר הריאקציה‬
‫מקוטלזת על ידי האנזים ציטרט סינתטז‪ .‬קבוצת‬
‫המתיל של האצטיל חוברת לקבוצת הקרבוניל של‬
‫האוקסלו‪-‬אצטט בתהליך של הידרוליזה‪ ,‬שיש לו‬

‫נוקלאוזיד דיפוספט קינאז(‪ ,‬ולכן אפשר לומר שהתוצאה הסופית החשובה היא שימור‬ ‫‪ 2‬יצירת איזוציטרט‬
‫האנרגיה בצורת ‪.ATP‬‬ ‫בשלב זה תווצר מולקולת איזוציטרט‪ ,‬כאשר התהליך עובר דרך מולקולת ביניים ‪cis-‬‬
‫‪ .Aconitate‬חשוב רק לדעת מבחינת הריאקציה בשלב הזה שלמולקולת הביניים ‪cis-‬‬
‫‪ 6‬חמצון של סקסינט לפומרט‬ ‫‪ Aconitate‬התכונה הבאה‪ :‬אם היא עוברת דהידרציה היא הופכת לציטרט‪ ,‬ואם מוסיפים‬
‫שלב זה מבוצע על ידי האנזים סקסינט‬ ‫לה מולקולת מים היא הופכת לאיזוציטרט‪ .‬בשלב הזה בעצם הציטרט עובר דהידרציה‬
‫דהידרוגינז‪ ,‬ונוסחת התהליך מצויינת‬ ‫והופך למולקולת הבינים‪ ,‬ואז מוספת לה מולקולת מים והיא הופכת לאיזוציטרט‪.‬‬
‫בתרשים‪ .‬באאוקריוטים‪ ,‬האנזים הזה קשור‬
‫של‬ ‫הפנימית‬ ‫לממברנה‬ ‫‪ 3‬חמצון איזוציטרט ליצירת אלפא‪-‬קטוגלוטרט ו ‪CO2‬‬
‫המיטוכונדריה‪ ,‬ואצל פרוקריוטים‬ ‫האנזים המקטלז שלב זה‪ ,‬שכולל חמצון )=יצירת ‪ (NADH‬ודקרבוקסילציה )=יצירת‬
‫הוא קשר לממברנה הפלסמתית‪ .‬האנזים כולל מולקולת ‪ FAD‬המחוברת אליו דרך‬ ‫‪ (CO2‬של איזוציטרט‪ ,‬הוא איזוציטרט דהידרוגינז‪ .‬מסתבר כי קיימים שני סוגים של‬
‫קבע )וכן מרכזי גופרית‪-‬ברזל( והיא מקבלת את האלקטרונים‪ ,‬לפני שהם נכנסים‬ ‫האנזים הזה‪ :‬במיטוכונדריה של אאוקריוטים‪ ,‬במעגל קרבס‪ ,‬האנזים משתמש במולקולת‬
‫לשרשרת מעבר האלקטרונים ומשם למקבל האלקטרונים הסופי – החמצן‪.‬‬ ‫‪ NAD+‬כנשאית אלקטרונים‪ ,‬ובריאקציות אנאבוליות במיטוכונדריה או בציטוזול משמש‬
‫בקצרה אפשר להוסיף כי מולקולה בשם מלונט‪ ,‬הדומה מאוד לסקסינט‪ ,‬היא‬ ‫סוג אחר של האנזים שמבוסס על מולקולת ‪ NADPH‬כנשאית אלקטרונים‪.‬‬
‫מעכב תחרותי חזק ביותר של האנזים‪.‬‬
‫‪ 4‬חמצון אלפא‪-‬קטוגלוטרט לסקסינל‪-‬קו ‪ A‬ו ‪CO2‬‬
‫ הידרציה של פומרט ל ‪Malate‬‬ ‫‪+‬‬
‫שלב זה מבוצע על ידי ‪ ,α-ketoglutarate dehydrogenase complex‬כאשר ‪NAD‬‬
‫האנזים פומרט הידרטז מבצע הידרציה של הפומרט ל ‪ ;Malate‬ריאקציה זו מבוססת על‬ ‫משמש כנשא אלקטרונים ומולקולת‬
‫שלב מעבר של קרבואניון‪ ,‬ועל הכנסה של ‪ + OH-‬פרוטון‪.‬‬ ‫קו ‪ A‬כנשאית קבוצת הסקסיניל‪.‬‬
‫האנרגיה הנוצרת מחמצון האלפא‪-‬‬
‫ אוקסידציה של ‪ Malate‬לאוקסלו‪-‬אצטט‬ ‫גלוטרט נשמרת בצורת קשר‬
‫זהו השלב הסופי של מעגל החומצה הציטרית‪ ,‬ובו האנזים מלט‪-‬דהידרוגינז מקטלז‬ ‫תיאוסאטרי בין הקו ‪ A‬והסקסיניל‪.‬‬
‫ריאקצית חימצון שבה הופך ה ‪ Malate‬לסובסטרט שבו התחלנו – אוקסלו‪-‬אצטט‪.‬‬ ‫הקומפלקס המבצע שלב זה דומה‬
‫בריאקציה זו מולקולת ‪ NAD+‬משמשת כנשא אלקטרונים‪ ,‬והופכת ל ‪.NADH + H+‬‬ ‫מבחינות רבות מאוד לקומפלקס ‪ ;PDH‬קואנזימים דומים משמשים לריאקציות‪ ,‬סט של‬
‫הריאקציה הזו מאוד לא מועדפת אנרגטית; אבל שלב מספר ‪ ,1‬שמקוטלז על ידי‬ ‫‪ 3‬אנזימים מבצע אותן וקבוצת ליפוליזיל משחקת תפקיד מרכזי‪.‬‬
‫הציטרט סינתטז דוחף אותו לכוון תוצרים‪.‬‬
‫‪ 5‬המרה של ‪ Succinyl-CoA‬ל ‪Succinate‬‬
‫‪ñáø÷ ìâòîá äéâøðàä øåîéù‬‬ ‫‪.ã‬‬
‫בגדול‪ ,‬בשלב הזה עוזבת קבוצת הקו ‪ A‬ונשבר הקשר התיאוסטרי‪ ,‬כאשר האנרגיה‬
‫כפי שראינו‪ ,‬מולקולה בעלת שתי פחמנים – אצטט‪ ,‬שחוברה למולקולה בעלת ‪ 4‬פחמנים‬ ‫החופשית האצורה בקשר הזה מנוצלת כדי ליצור קשר פוספואנהדירדי בין פוספט‬
‫– אוקסלו‪-‬אצטט התחילה את התהליך הזה‪ .‬במהלכו‪" ,‬איבדנו" שני פחמנים שנפלטו‬ ‫אינאורגני יחיד ובין ‪ GDP‬או ‪ ADP‬ליצירת ‪ GTP‬או ‪ .ATP‬האנזים המקטלז שלב זה‬
‫מהמעגל בצורת ‪ ,CO2‬בחמצון של האיזוציטרט ושל האלפא‪-‬גלוטרט‪ .‬האנרגיה‬ ‫נקרא ‪) succinyl-CoA synthetase‬או תיאוקינאז(‪ .‬מתברר כי לבעלי חיים יש שני‬
‫שהשתחררה בתהליכי החמצון הללו נאגרה על ידי חיזור של ‪ 3‬מולקולות ‪NAD+‬‬ ‫איזואנזימים של אנזים זה‪ ,‬אחד מהם מקטלז ריאקציה עבור ‪ GTP‬ואחד עבור ‪.ATP‬‬
‫חשוב לומר כי אין הבדל אנרגטי בין השניים; ‪ GTP‬יכול להפוך ‪ ADP‬ל ‪) ATP‬בזירוז של‬

‫כך‪ ,‬למשל‪ ,‬יכולים אלפא‪-‬גלוטרט ואוקסלואצטט לשמש כפריקורסורים ליצירת חומצות‬ ‫ומולקולת ‪ FAD‬אחת‪ ,‬ועל ידי ייצור של מולקולת ‪ GTP‬או ‪ ATP‬יחידה‪ .‬מולקולת‬
‫האמינו אספרטט וגלוטמט בעזרת טרנסאמינציה פשוטה‪ .‬משם אפשר להשתמש‬ ‫אוקסלואצטט חדשה נוצרה במקום המולקולה הראשונית שפתחה את התהליך‪.‬‬
‫באספרטט והגלוטמט שנוצרו ליצירת פורינים ופירמידינים )כפי שראינו ביחידות‬ ‫אע"פ שלכאורה בכל מחזור של המעגל נוצרת מולקולת ‪ ATP‬יחידה‪ ,‬הרי ש‪ 4 -‬מולקולות‬
‫הקודמות(‪ .‬סקסיניל קו ‪ A‬הוא מרכיב מרכזי בסינתזה של הטבעת הפורפירינית של‬ ‫ה ‪ NADH‬וה ‪ FADH2‬שקבלנו מספקות אלקטרונים רבים לשרשרת מעבר האלקטרונים‬
‫קבוצות ה ‪ ,Heme‬שמשמשות כנשאיות חמצן בהמוגלובין וכו'‪ .‬ועוד דוגמאות רבות‪.‬‬ ‫ובכך נוצרות מולקולות ‪ ATP‬נוספות בתהליך החמצון הזרחני‪ .‬כפי שכבר ראינו –‬
‫בגלל שתוצרי ביניים של המעגל "בורחים" החוצה לטובת ריאקציות שונות‪ ,‬קיים סט של‬ ‫מולקולה יחידה של גלוקוז מניבה שתי מולקולות של פירובט‪ ,‬ושתי מולקולות אלו‬
‫ריאקציות אנאפלרטיות – כלומר‪ ,‬ריאקציות שתפקידם להזין ולמלא מחדש את תוצרי‬ ‫נותנות ‪ ATP 2‬ו‪ NADH 2-‬בתהליך של גליקוליזה‪ .‬בתהליך החמצון הזרחני )=שרשרת‬
‫הביניים הדרושים למעגל‪.‬‬ ‫מעבר האלקטרונים במיטוכונדריה(‪ 2 ,‬אלקטרונים שעוברים מ ‪ NADH‬ל ‪ O2‬מניבים ‪2.5‬‬
‫אלו‪,‬‬ ‫ריאקציות‬ ‫בגדול‪,‬‬ ‫מולקולות ‪ ,ATP‬ו‪ 2 -‬אלקטרונים שעוברים מ ‪ FADH2‬מניבים ‪ 1.5‬מולקולות של ‪.ATP‬‬
‫שמסומנות בתרשים באדום‪,‬‬ ‫סיכום כולל של התהליכים הללו מראה כי ממולקולה יחידה של גלוקוז אנו מקבלים ‪32‬‬
‫או‬ ‫פירובט‬ ‫ממירות‬ ‫מולקולות של ‪ ,ATP‬שזה ‪ 976‬קילוג'אול‪ ,‬המהווים ‪ 34%‬מהאנרגיה המקסימלית שאצורה‬
‫ישירות‬ ‫פוספואנולפירובט‬ ‫תיאורטית במולקולה יחידה של גלוקוז‪ .‬אם ניקח בחשבון תהליכים אנרגטיים נוספים‬
‫לאוקסלואצטט או אפילו‬ ‫שמתרחשים בתא ובהם נצבר ‪ ATP‬נקבל כי יעילות התהליך יכולה להגיע עד ‪.65%‬‬
‫הריאקציה‬ ‫‪.Malate‬‬
‫האנאפלרוטית החשובה ביותר‬
‫בכבד וכליות של יונקים היא‬
‫ריאקציית קרבוקסילציה של‬
‫פירובט בעזרת פחמן דו‪-‬חמצני‬
‫אוקסלואצטט‪,‬‬ ‫ליצירת‬
‫המקוטלזת על ידי האנזים‬
‫פירובט קרבוקסילז‪ .‬ריאקציה‬
‫זו נכנסת לפעולה כאשר יש במעגל חוסר באוקסלואצטט‪ ,‬והיא דורשת ‪ ATP‬יחיד לכל‬
‫קרבוקסילציה כזו‪.‬‬
‫פירובט קרבוקסילז הוא אנזים רגולטורי והוא בלתי פעיל לחלוטין בהעדר אצטיל‪-‬קו ‪,A‬‬
‫שהוא המודולטור החיובי שלו‪ .‬כאשר יש עודף אצטיל קו ‪ A‬האנזים נכנס לפעילות‬
‫ומייצר עוד אוקסלואצטט‪ ,‬והדבר מאפשר להכניס יותר ויותר אצטיל קו ‪ A‬לתוך המעגל‪,‬‬ ‫‪úåéèåøìôàðà úåéö÷àéøå éìåáéôîà êéìäú‬‬ ‫‪.ä‬‬
‫ולהגביר את קצב הסינתזה של הציטרט‪ .‬פוספואנולפירובט )‪ (PEP‬קרבוקסילז משופעל‬
‫ברור שמעגל קרבס אינו התהליך ‪ ¯ˆ˜‰‬ביותר האפשרי להפיכת אצטט לפחמן דו‪-‬חמצני‪.‬‬
‫על ידי תוצר הביניים בתהליך הגליקוליזה פרוקטוז‪-1,6-‬ביפוספט‪ ,‬שנוצר כאשר המעגל‬
‫התהליך התפתח במהלך האבולוציה מסיבות שונות‪ ,‬ותוצרי ביניים רבים של התהליך‬
‫פועל לאט מכדי לעבד את הפירובט הנוצר; התוצאה היא‪ ,‬כמו קודם‪ ,‬שפעול של האנזים‬
‫משמשים לריאקציות נלוות אחרות‪ .‬חלק מהריאקציות משמשות לתהליכים אנבוליים‪,‬‬
‫וייצור של אוקסלואצטט‪ ,‬דבר המאיץ את המעגל‪.‬‬
‫ולכן אפשר לומר כי מעגל קרבס הוא תהליך אמפיבולי – חלקים ממנו משמשים‬
‫האנזים פירובט קרבוקסילז מצריך את הויטמין ביוטין לצורך פעילותו התקינה‪ .‬ביוטין‬ ‫לקטבוליזם וחלקים אחרים לאנבוליזם‪.‬‬
‫משמש כנשא של קבוצות פחמן יחיד‪ ,‬כלומר‪ ,‬פחמן דו חמצני‪ ,‬והוא מסייע בריאקציות‬

‫המרכזיים‪ .‬עיכוב של ציטרט סינתטז על ידי ‪ ATP‬משוחרר על ידי עודף של ‪ .ADP‬בתאי‬ ‫קרבוקסילציה רבות‪ .‬האנזים משתמש בקבוצות הביוטין שקושרות את הפחמן הדו‬
‫שריר‪ ,‬קלציום‪ ,‬שמעיד על צורך ב ‪ ATP‬בגלל פעילות‪ ,‬מהווה מודולטור חיובי‬ ‫חמצני‪ ,‬ובתהליך דו שלבי מעביר את ה ‪ CO2‬אל הנשא הפוטנציאלי – במקרה שלנו‪,‬‬
‫לאיזוציטרט ולאלפא‪-‬גלוטרט דהידרוגינז‪ ,‬וכן ל ‪ PDH‬קומפלקס‪.‬‬ ‫הפירובט‪ .‬את הויטמין ביוטין יש לקבל בדיאטה והוא נפוץ במאכלים רבים; דיאטה‬
‫נשמר גם איזון עדין בין פעילות ה ‪ PDH‬קומפלקס והתהליך הגליקוליטי ובין פעילות‬ ‫עשירה בחלבונים עשויה לגרום לחסר בויטמין זה משום שהחלבונים עשירים בחלבון‬
‫המעגל עצמו‪ .‬אין ייצור של אצטיל קו ‪ A‬שלא יכול להכנס למעגל קרבס‪ .‬הדבר קורה לא‬ ‫‪ avidin‬שמונע ספיגה של הביוטין בגוף‪.‬‬
‫רק תודות לעובדה ש ‪ ATP‬הוא מעכב של שני התהליכים גם יחד‪ ,‬אלא גם תודות לריכוז‬
‫‪ñáø÷ ìâòî ìù äéöìåâø‬‬ ‫‪.å‬‬
‫הציטרט‪ ,‬שמעכב את הפוספופרוקטוקינאז בתהליך הגליקוליזה‪.‬‬
‫בקצרה נעיר כי מחקרים כיום מלמדים שהאנזימים השותפים במעגל ככל הנראה‬ ‫בגדול‪ ,‬שני השלבים קובעי הקצב שהם‬
‫מחוברים בקומפלקסים גדולים שנקראים ‪ ,metabolons‬ולא מפורדים ומומסים‬ ‫השלבים המרכזיים ברגולציה של מעגל‬
‫במיטוכונדריה‪ .‬הדבר מאפשר העברה ישירה של התוצרים מאנזים לאנזים‪ ,‬ומגדילה את‬ ‫קרבס הם ייצור אצטיל‪-‬קו ‪ A‬מפירובט‬
‫יעילות התהליך‪.‬‬ ‫ב ‪ PDH‬קומפלקס‪ ,‬וכן כניסת האצטיל‬
‫קו ‪ A‬עצמו לתוך המעגל‪ ,‬ליצירת‬
‫הציטרט – ציטרט סינתטז‪.‬‬
‫ה ‪ PDH‬קומפלקס מעוכב על ידי‬
‫תוצרי הביניים והתוצרים הסופיים של‬
‫המעגל‪ ,ATP :‬אצטיל קו ‪ A‬ו ‪.NADH‬‬
‫כמו כן‪ ,‬חומצות שומן‪ ,‬שהופכות‬
‫באופן עקיף לאצטיל קו ‪ A‬גם הן‬
‫מעכבות את הקומפלקס‪ .‬מודלוטורים‬
‫חיוביים לקומפלקס יהיו ‪CoA ,AMP‬‬
‫וכן ‪ ,NAD+‬משום שכל התוצרים הללו‬
‫מופיעים כאשר יש מעט מדי אצטט‬
‫במעגל‪ .‬מעגל רגולציה שני של‬
‫הקומפלקס מבוסס על פוספורילציה‬
‫של האנזים ‪ E1‬בקומפלקס‪ :‬כאשר יש‬
‫עודף של ‪ ATP‬האנזים עובר‬
‫פוסופרילציה בעזרת קינאז מיוחד שזו‬
‫מטרתו‪ ,‬וכאשר רמות ה ‪ ATP‬ירודות ישנו פופסטאז מיוחד שמאקטב מחדש את האנזים‪.‬‬
‫כל אחד מן השלבים מייצרי האנרגיה במעגל עשוי להיות שלב מגביל קצב‪ .‬ייצור ציטרט‬
‫על ידי ציטרט סינתטז מעוכב על ידי עודף אצטיל קו ‪ A‬או אוקסלואצטט; עודף ‪NADH‬‬
‫יעכב את האיזוציטרט דהידרוגינז ואת האלפא‪-‬גלוטרט דהידרוגינז‪ .‬כפי שניתן לראות‬
‫בתרשים‪ ,‬הצטברות של רבים מתוצרי הביניים מהווה מודולטור שלילי בשלבים‬

‫יחידה ‪ – 13‬חמצון זרחני‬ ‫בס"ד‬
‫‪äéøãðåëåèéîá íéðåøè÷ìà úøáòä úåéö÷àéø‬‬ ‫‪.á‬‬

‫יחידה ‪ – 13‬החמצון הזרחני‬
‫‪éðçøæä ïåöîçä øúà àéä äéøãðåëåèéîä éë äìéâù àåä ø'âðéðì‬‬
‫‪íìåòá äéâøðà úåøáòä ø÷çá ùãç ïãéò çúô äæ åéåìéâå ,íéèåéø÷åààá‬‬ ‫‪éììë àåáî‬‬ ‫‪.à‬‬
‫‪!èéãø÷'ú åðú .äéâåìåéáä‬‬ ‫חמצון פוספורלטיבי‪ ,‬או חמצון זרחני‪ ,‬הוא פסגת המטבוליזם מספק האנרגיה בגוף‪ .‬כל‬
‫המיטוכונדריה‪ ,‬כמו חיידקי גרם מינוס‪ ,‬היא בעלת ממברנה כפולה‪.‬‬ ‫תהליכי החמצון של סוכרים‪ ,‬שומנים וחומצות אמינו מתנקזים לשלב סופי זה בתהליך‬
‫הממברנה החיצונית חדירה למולקולות קטנות )משקל מולקולרי‬ ‫הנשימה התאית – ניצול אנרגיית החמצון לסינתזה של ‪ .ATP‬פוטופוספורילציה הוא‬
‫קטן מ‪ (5000 -‬וליונים‪ ,‬שיכולים לנוע דרכה בחופשיות רבה‪ ,‬דרך‬ ‫התהליך שבו יצורים פוטוסינתטיים משתמשים באנרגיית שמש ליצירת ‪.ATP‬‬
‫משפחה של חלבונים טרנסממברנליים המכונים ‪ .porins‬משמעות‬ ‫באאוקריוטים‪ ,‬חמצון זרחני מתרחש במיטוכונדריה‪ ,‬ופוטופוספורילציה מתרחשת‬
‫הדבר היא שאין מפל גרדיאנט בין הציטוזול ובין החלל שבין‬ ‫בכלורופלסטים‪ .‬עיקרו של תהליך החמצון הזרחני הוא חיזור של מולקולת ‪ O2‬למולקולת‬
‫הממברנה החיצונית והפנימית‪.‬‬ ‫‪ H2O‬תוך שימוש באלקטרונים הנתרמים מהמולקולות נושאות האלקטרונים המוכרות‬
‫לעומת זאת‪ ,‬הממברנה הפנימית חדירה לרוב המולקולות והיונים הקטנים‪ ,‬כולל‬ ‫לנו – ‪ NADH‬ו ‪ .FADH2‬תהליך זה מתרחש בלא קשר לאור או לחושך בסביבה‪ .‬לעומת‬
‫פרוטונים; בכל מקרה‪ ,‬ממברנה זו מעבירה דרכה חומרים רק בעזרת טרנספורטרים‬ ‫זאת‪ ,‬תהליך הפוטופוספורילציה הוא תהליך שבו מחמצנים ‪ H2O‬ל ‪ O2‬כאשר ‪NADP+‬‬
‫ספציפיים‪ .‬הממברנה הפנימית היא מוקד התרחשות שרשרת הנשימה וסנתוז ה ‪,ATP‬‬ ‫משמש כמקבל אלקטרונים‪ .‬לתהליכים הללו קווי דמיון רבים‪ ,‬כאשר העקרון המרכזי עליו‬
‫והיא נחשבת לאחת הממברנות הפחות חדירות בטבע‪.‬‬ ‫נשען כל הפרק שלפנינו הוא שהבדלים טרנסממברנליים בריכוזי פרוטונים הם המאגרים‬
‫המטריקס הפנימי של המיטוכונדריה‪ ,‬התחום על ידי הממברנה הפנימית כולל בתוכו את‬ ‫הביולוגיים אליהם מתועלת האנרגיה המופקת בתהליכי‬
‫ה ‪ PDH‬קומפלקס והאנזימים הדרושים למעגל החומצה הציטרית‪ ,‬את כל הדרוש לצורך‬ ‫החמצון‪ .‬תיאוריה זו נקראת התיאוריה הכימואוסמוטית‪.‬‬
‫חמצון של חומצות שומן וחומצות אמינו – בקיצור‪ ,‬את כל הנתיבים המטבוליים להפקת‬ ‫עקרונות יסוד בתהליך הזרחון החמצני‪:‬‬
‫אנרגיה בחמצון‪ ,‬המתרחשים בציטוזול‪ ,‬מלבד גליקוליזה‪ .‬הממברנה הפנימית‪ ,‬בעלת‬ ‫)‪ (1‬מעבר אלקטרונים מתרחש בעזרת נשאים הקשורים‬
‫החדירות הספציפית מבטיחה הפרדה בין תוצרי הביניים והאנזימים של התהליכים‬ ‫לממברנה‪.‬‬
‫המקבילים המתרחשים בציטוזול התאי‪ ,‬אם כי ישנה העברה סלקטיבית של תוצרי ביניים‬
‫)‪ (2‬זרימת האלקטרונים "במורד" הפוטנציאל‪ ,‬מלווה‬
‫בעזרת הטרנספורטרים‪ ,‬על פי הצריכה המשתנה‪ ADP .‬ופוספט אינאורגני מוכנסים‬
‫בהשקעת אנרגיה בהעברת פרוטונים "במעלה"‬
‫למטריקס בד בבד עם הוצאת ה ‪ ATP‬שסונתז בתוכו‪.‬‬
‫ממברנה בלתי חדירה )באופן טבעי( לפרוטונים‪ ,‬כדי‬
‫נשאי אלקטרונים אוניברסליים‬ ‫ליצור הפרשי פוטנציאלים‪.‬‬
‫ריאקציות החמצון‪-‬חיזור הקשורות במולקולות אלו הן מהסוג הבא‪:‬‬ ‫)‪ (3‬זרימת הפרוטונים חזרה "במורד" המפל הגרדיאנטי דרך‬
‫ערוצי חלבון ספציפיים מספקת את האנרגיה לסינתזת‬
‫‪ .ATP‬שלב זה מקוטלז על ידי קומפלקס חלבוני‬
‫ממברנלי – ‪ ATP‬סינתטז‪.‬‬
‫‪÷øô äååäî ïäî úçà ìëù íåùî ,åììä úåãå÷ðä 3 úà ïéáäì áåùç‬‬
‫‪éäî ïéáð ïëî øçàì ,íéðåøè÷ìàä éàùð íäéî ïéáð äìéçú .åðéðôìù ïåéãá‬‬
‫‪.ATP æåúðéñá ÷åñòð óåñáìå ,äéøãðåëåèéîá íéðåøè÷ìàä úøùøù‬‬

‫במצב מחומצן‪ .‬אף אחד מהם לא יכול לעבור את הממברנה הפנימית של המיטוכונדריה‪,‬‬ ‫חמצון זרחני מתחיל בכניסה אלקטרונים לשרשרת הנשימה‪ .‬כפי שכבר למדנו מרביתם‬
‫אבל הם יכולים למסור את האלקטרונים שלהם כפי שנראה‪.‬‬ ‫של האלקטרונים מגיעים כתוצאה מפעילותם של אנזימי דהידרוגינאז שמתעלים את‬
‫לגבי ‪ ,FAD‬הצורה המחומצנת של פלבין נוקלאוטיד יכולה או לקבל אלקטרון יחיד )ואז‬ ‫האלקטרונים הנוצרים בפעילות החמצון שלהם מועברים לנשאי האלקטרונים‬
‫לקבל את הצורה של סמי‪-‬יוביקווינון( או שני אלקטרונים )ולקבל את הצורה של‬ ‫האוניברסליים – ניקוטין‪-‬אמיד נוקלאוטיד )‪ NAD+‬או ‪ (NADP+‬או פלבין נוקלאוטיד‬
‫‪ .(FADH2‬משום כך יכול ‪ FAD‬לשמש כגורם ביניים בריאקציות בהן נתרמים ‪2‬‬ ‫)‪ FMN‬או ‪.(FAD‬‬
‫אלקטרונים ומועבר הלאה רק אחד‪ .‬מעבר האלקטרונים מתרחש משום שלחלבון‬
‫הפלבין יש פוטנציאל חיזור גדול יותר מאשר לסובסטרט המחומצן )כלומר‪ ,‬יש לו‬
‫עדיפות מבחינת קבלת אלקטרונים(‪ .‬בניגוד ל ‪ NAD‬או ‪ ,NADP‬פוטנציאל החיזור‬
‫של ‪ FAD‬תלוי בחלבון שאיתו הוא "מתעסק"‪ .‬טבעת הפלבין שלו מושפעת מאוד‬
‫מאינטרקציות עם אלקטרונים בסביבתו‪ ,‬ומשנה את מצב החיזור שלו‪.‬‬
‫‪íéðåøè÷ìàä øáòî úøùøù‬‬ ‫‪.â‬‬
‫שחקנים מרכזיים‬
‫באופן כללי‪ ,‬קיימות ‪ 3‬אופציות של העברת אלקטרונים בשרשרת‪:‬‬
‫)‪ (1‬חיזור – העברה ישירה של אלקטרונים )‪.(Fe3+ --> Fe2+‬‬
‫פה?‬ ‫קורה‬ ‫בעצם‬ ‫מה‬
‫)‪ (2‬העברת פרוטון = העברת אלקטרון יחיד )‪.(H+ + e-‬‬ ‫דהידרוגינאז שפועל על בסיס‬
‫)‪ (3‬העברת יון הידריד = העברת שני אלקטרונים )‪.(:H-‬‬ ‫‪ NAD‬למעשה מסיר שני יוני‬
‫בשרשרת המיטוכונדריאלית יש לנו ‪ 3‬שחקנים נוספים מלבד ‪ NAD‬ו ‪ ,FAD‬והם‪:‬‬ ‫מימן מהסובסטרט שלו‪ .‬אחד‬
‫יוביקווינון )‪ – ubiquinone‬להלן יכונה ‪ ,(Q‬ושני חלבונים שכוללים ברזל –‬ ‫מהם מועבר כיון הידריד )‪(:H-‬‬
‫ציטוכרומים וחלבוני ברזל‪-‬גופרית‪.‬‬ ‫למולקולת ה ‪ ,NAD+‬ואילו‬
‫לסביבה‬ ‫משוחרר‬ ‫השני‬
‫כדי להבין את העקרון המתרחש חשוב לדעת את הדברים הבאים‪:‬‬
‫כפרוטון‪.‬‬
‫‪ ,Q‬כמו ‪ ,FAD‬יודע לקבל אלקטרון יחיד ]סוג )‪ [(2‬וללבוש צורה של‬
‫רדיקל או שני אלקטרונים ]סוג )‪ [[3‬וללבוש צורה של יוביקווינון –‬ ‫במילים אחרות‪ ,‬אטום מימן אחד ובו שני אלקטרונים חובר למולקולת ה ‪ NAD+‬והשני‬
‫‪ .QH2‬מלבד זאת‪ ,‬הוא קטן והידרופובי‪ ,‬ותכונה זו מאפשרת לו תנועה‬ ‫משוחרר כפרוטון‪.‬‬
‫יחסית חופשית בין המטריקס ובין האיזור שבין הממברנות‪ ,‬וכך הוא יכול לסייע ולייעל‬
‫‪ NAD‬ו ‪ NADH‬הם נשאי אלקטרונים שפעילים בסביבה מימית‪ ,‬והם מקושרים אל‬
‫נשאי אלקטרונים פחות ניידים‪ .‬בתרשים הוא במצבו המחוזר ביותר‪.‬‬
‫הדהידרוגינאז בקשר הפיך‪ NADH .‬נושא אלקטרונים שמקורם בפעילות קטבולית אל‬
‫הציטוכורומים הם מולקולות שכוללות קבוצה פרוסטטית של ‪ ,Heme‬כלומר‪ ,‬ברזל‪,‬‬ ‫שרשרת הנשימה‪ ,‬ואילו ‪ NADPH‬בדרך כלל מספק אלקטרונים לפעילות אנאבולית‪.‬‬
‫המחוברת באופן הדוק אם כי לא קוולנטי אל החלבון‪ .‬מצב החמזור שלהם תלוי‬ ‫התאים מחזיקים מאגרים נפרדים של שתי המולקולות הללו‪ ,‬בפוטנציאלי חמזור נפרדים;‬
‫בסובסטרט שעמו יש להם אינטרקציה‪ .‬העברת האלקטרונים שלהם היא מסוג )‪.(1‬‬ ‫דבר זה מושג על ידי כך שרוב ה ‪ NADPH‬בתא במצב מחוזר‪ ,‬ורוב ה ‪ NADH‬בתא‬

‫לקומפלקס ‪ ,III‬שם הוא יחומצן חזרה ל ‪ ,Q‬בתהליך שמערב שחרור פרוטונים‪ ,‬כפי‬ ‫חלבוני ברזל‪-‬גופרית לא כוללים ברזל במצב של ‪ Heme‬אלא‬
‫שנראה‪.‬‬ ‫ברזל המקושר לקבוצות גופרית אנאורגניות או שיירים של‬
‫˜‪Ubiquinone Ï Succinate – II Ò˜ÏÙÓÂ‬‬ ‫ציסטין‪ .‬כל החלבונים האלו מעורבים בהעברת אלקטרון יחיד‪,‬‬
‫למעשה כבר נתקלנו באנזים זה‪ ,‬תחת השם סוקסינט דהידרוגינאז‪ ,‬שמעביר אלקטרונים‬ ‫העברה סוג )‪ ,(1‬על ידי חמצון או חיזור של הברזל המקושר אל הגופרית‪.‬‬
‫מסוקסינט אל ‪ ,FAD‬ואז דרך מולקולות ברזל הקשורות קשרי ‪ ,S‬מחזר את ‪) Q‬תוצאה‬
‫סופית זהה לקומפלקס ‪ .(I‬חשוב לשים לב שקומפלקס ‪ II‬משתמש במולקולות ‪ FAD‬ולא‬ ‫תכל'ס‪ :‬לאן הם הולכים כל האלקטרונים האלה?‬
‫‪ NAD‬כמו קומפלקס ‪ .I‬אין כאן העברה וקטורית של פרוטונים לחלל הבין ממברנלי‪.‬‬ ‫באופן הכי כללי‪ ,‬שרשרת מעבר האלקטרונים מתנהלת באופן הבא‪ ,FAD ,NADH :‬או‬
‫˜‪Cytochrome c Ï Ubiquinone – III Ò˜ÏÙÓÂ‬‬ ‫כל נשא אלקטרונים מרכזי אחר מעביר את האלקטרונים ל ‪ ,Q‬משום לחלבוני ברזל‪-‬‬
‫גופרית והציטוכרומים‪ ,‬ולבסוף ל ‪.O2‬‬
‫גם קומפלקס זה מצמד שני תהליכים‪ :‬העברת האלקטרונים מ ‪ QH2‬המחוזר אל‬
‫ציטוכרום ‪ ,c‬בד בבד עם העברת ‪ 4‬פרוטונים לחלל הבין ממברנלי‪ ,‬כמתואר במשוואה‪:‬‬ ‫מחקר מעמיק של המיטוכונדריה חשף כי למעשה קיימים ‪ 4‬קומפלקסים מולטי‪-‬‬
‫אנזימטיים שמבצעים את העברת האלקטרונים‪ .‬קומפלקס ‪ I‬ו‪ II -‬מקטלזים העברת‬
‫אלקטרונים ל ‪ Q‬משני תורמים נפרדים‪) NADH :‬קומפלקס ‪ (I‬וסוקסינט )קומפלקס ‪.(II‬‬
‫קומפלקס ‪ III‬נושא את האלקטרונים מ‪ Q -‬המחוזר לציטוכרום ‪ ,c‬וקומפלקס ‪ IV‬משלים‬
‫כפי שציינו קודם‪ ,‬הציטוכרומים יכולים לקבל ולמסור אלקטרון יחיד‪ ,‬וזה מסביר את‬ ‫את המלאכה בהעברת האלקטרונים מהציטוכרום ל ‪ .O2‬להלן תרשים כללי של המערך‪,‬‬
‫הסטוכיומטריה‪ :‬מולקולה אחת של ‪ QH2‬מחומצנת‪ ,‬ושתי מולקולות של ציטוכרום‬ ‫וכעת נדון בכל קומפלקס בקצרה‪.‬‬
‫מחוזרת‪ .‬בפועל נכנסות לקומפלקס ‪ 2‬מולקולות של ‪ ,QH2‬ולכן במשוואה רואים כי ‪2‬‬
‫פרוטונים נלקחים מן המטריקס )סימון ‪ ,(N‬ו‪ 4 -‬פרוטונים נפלטים אל החלל הבין‬
‫ממברנלי )‪ ,P‬חיובי(‪.‬‬
‫˜‪O2 Ï c ÌÂ¯ÎÂËÈˆ – IV Ò˜ÏÙÓÂ‬‬
‫קומפלקס זה מכונה גם ציטוכרום אוקסידז‪ ,‬ובו מתרחש השלב הסופי של מעבר‬
‫האלקטרונים‪ :‬חיזור מולקולות ‪ O2‬ל ‪ .H2O‬עבור כל ‪ 4‬אלקטרונים שמועברים בקומפלקס‪,‬‬
‫האנזים משתמש ב‪ 4 -‬פרוטונים שנלקחים מן המטריקס‪ ,‬ומשמשים להמרת ‪ O2‬לשתי‬
‫מולקולות ‪ .H2O‬התהליך מבוסס על העברות של אלקטרון יחיד בכל פעם‪ ,‬כאשר עבור כל‬
‫אלקטרון שנכנס לקומפלקס גם ישוחרר לבסוף פרוטון לחלל הבין ממברנלי‪ .‬משמעות‬
‫הדבר שעבור ‪ 4‬מולקולות של ציטוכרום‪ ,‬נשתמש ב‪ 8 -‬פרוטונים מהמטריקס‪ 4 :‬מתוכם‬
‫˜‪Ubiquinone Ï NADH – I Ò˜ÏÙÓÂ‬‬
‫ישמשו להמרת ‪ O2‬ל ‪ ,2H2O‬וה‪ 4 -‬האחרים יפלטו לחלל הבין ממברנלי‪ .‬כמתואר‬
‫במשוואה‪:‬‬ ‫קומפלקס זה מזרז באופן סימולטני שני תהליכים מצומדים‪ :‬הראשון‪ ,‬העברת יון הידריד‬
‫)=‪ 2‬אלקטרונים‪ ,‬מקורו ב ‪ (NADH‬ופרוטון מהמטריקס לצורך חיזור ‪ ,Q‬והשני‪ ,‬העברת‬
‫‪ 4‬פרוטונים מהמטריקס אל החלל הבין ממברנלי‪ .‬ניתן למעשה לתאר את קומפלקס ‪I‬‬
‫כמשאבת פרוטונים בעלת כוון מוגדר‪ :‬מהמטריקס )שהופך שלילי בגלל אובדן הפרוטונים(‬
‫אל החלל הבין ממברנלי )שהופך חיובי‪ ,‬או בסיסי(‪ .‬בשלב זה‪ QH2 ,‬ינוע בדיפוזיה‬

‫חשוב מאוד להבין שהתיאוריה הזו מניחה צימוד )‪ (coupling‬בין שני התהליכים‪ :‬תהליך‬ ‫‪éîéëåøè÷ìàä ìôîä‬‬ ‫‪.ã‬‬
‫חמצון תוצרי הביניים וצריכת החמצן עם תהליך סינתזת ה ‪ .ATP‬כדי להבין את‬
‫אז בשביל מה צריך את כל המשחקים האלה עם האלקטרונים? האם זה קורה ספונטנית?‬
‫המשמעות של הצימוד הזה יותר לעומק נדון בקצרה במעכבים שונים של התהליכים‬
‫שדנו בהם‪.‬‬ ‫בסיכומו של דבר‪ ,‬מולקולה אחת של ‪ NADH‬שנותנת לנו ‪ 2‬אלקטרונים )בצורת יון‬
‫הידריד‪ ,‬כזכור( הופכת חצי מולקולת חמצן למולוקולה יחידה של מים‪ .‬ריאקציה זו‬
‫הצימוד וחומרים מעכבים בתהליך הזרחון החמצני‬ ‫מועדפת מאוד מבחינה אנרגטית )‪ .(∆G=-220 kJ/mol‬אמנם‪ ,‬יחס ‪ NADH/NAD+‬בגוף‬
‫הוא גבוה הרבה יותר ואינו ‪ ,1:1‬ולכן הריאקציה מועדפת אפילו יותר‪.‬‬
‫חומרים שמעכבים את שרשרת מעבר האלקטרונים הם למשל‬
‫ציאניד‪ .*carbon monoxide, antimycin A ,‬שימוש בחומרים האלו‬ ‫כפי שראינו בפירוט לעיל‪ ,‬הרבה מהאנרגיה הזו מתועלת לשאיבת פרוטונים והעברתם‬
‫גורם כתגובה שניונית לאי יצירה של ‪ .ATP‬הדבר המפתיע הוא‬ ‫מהמטריקס אל תוך החלל הבין ממברנלי‪ .‬עבור כל זוג אלקטרונים שמתחיל את התהליך‪,‬‬
‫שהתהליך מתרחש גם הפוך‪ :‬חומרים שמעכבים סינתזה של ‪ATP‬‬ ‫ויעבור ל ‪ 10 ,O2‬פרוטונים יישאבו‪ 4 :‬ע"י קומפלקס ‪ 4 ,I‬ע"י קומפלקס ‪ III‬ו‪ 2-‬ע"י‬
‫מעכבים את שרשרת מעבר האלקטרונים! הדבר מודגם במערכת‬ ‫קומפלקס ‪ .IV‬כך‪ ,‬מומרת האנרגיה שאנו מרוויחים בהעברות האלקטרונים לגרדיאנט‬
‫מלאכותית שבה מיטוכונדריות‪ ,O2 ,‬והסובסטרטים הדרושים‪ ,‬אך אינה כוללת ‪.ADP‬‬ ‫אלקטרוכימי‪ ,‬כלומר‪ ,‬נוצרים הן פוטנציאל כימי והן פוטנציאל חשמלי בתהליך‪.‬‬
‫בתאים האלו‪ ,‬כפי שניתן לראות בתרשים‪ ,‬כמובן שאין סינתזת ‪ ,ATP‬אך גם אין צריכת‬ ‫)‪ (1‬פוטנציאל כימי – נוצר כתוצאה מהבדלי ריכוזים של פרוטונים בשני צידי‬
‫חמצן – כלומר‪ ,‬שרשרת מעבר האלקטרונים לא פעילה‪.‬‬ ‫הממברנה‬
‫דרך נוספת שבה ניתן להדגים את הצימוד‬ ‫)‪ (2‬פוטנציאל חשמלי – הצד של המטריקס הוא בסיסי וטעון שלילי‪ ,‬ואילו הצד‬
‫מכוון זה היא מתן אנטיביוטיקות טוקסיות‬ ‫שמעבר לממברנה עשיר בפרוטונים וטעון חיובית‪.‬‬
‫שפוגעות ב ‪ ATP‬סינתטז‪ ,‬כמו אוליגומיצין או‬ ‫הגרדיאנט האלקטרוכימי שנוצר לנו בעקבות שרשרת מעבר האלקטרוני הוא הפוטנציאל‬
‫ונטוריצידין‪ ,‬והתוצאה זהה‪ :‬סנתוז ‪ ATP‬נפסק‪,‬‬ ‫שאנו מנצלים לצורך סינתזת ‪ ,ATP‬שהיא היעד הסופי של כל התהליך שבו אנו עוסקים‪.‬‬
‫ובד בבד גם צריכת החמצן יורדת או נפסקת‬
‫לחלוטין‪.‬‬ ‫התיאוריה הכימואוסמוטית והצימוד‬
‫התיאוריה הכימואוסמוטית‬ ‫הטענה של התיאוריה הכימואוסמוטית‬
‫מסבירה באופן משביע רצון את התופעה הזו‪ :‬כאשר ‪ ATP‬סינתטז‬ ‫היא שהגרדיאנט האלקטרוכימי שיצרנו‬
‫חסום‪ ,‬אין זרימה של פרוטונים מהחלל הבין ממברנלי חזרה אל תוך‬ ‫גורם לתנועה פסיבית של פרוטונים‬
‫המטריקס‪ .‬הדבר גורם לכך שהמפל האלקטרוכימי הולך וגדל‪ ,‬עד‬ ‫חזרה אל תוך המטריקס‪ ,‬כאשר תנועה זו‬
‫שהאנרגיה החופשית הדרושה כדי לשאוב פרוטונים מהמטריקס‬ ‫מתרחשת דרך תעלה ספציפית המקושרת‬
‫עם ה ‪ ATP‬סינתטז‪ .‬המשוואה‬
‫חשוב לשים לב באיזה מעכב משתמשים‪ :‬רוטנון ואמיטל מעכבים את קומפלקס‬ ‫ה"כימואוסמוטית" הבאה מתארת את‬
‫‪ ,I‬אבל תוכל להמשך פעילות של קומפלקס ‪ .II‬עיכוב של קומפלקס ‪ I‬יותר‬ ‫ההתרחשות הזו‪:‬‬
‫משמעותי כי מ ‪ NADH‬מפיקים יותר פרוטונים מאשר ‪ , CO .FADH‬וציאניד‬
‫מעכבים את קומפלקס ‪ IV‬ולכן מהר מאוד גם פעילות ‪ 2‬הקומפלקסים הקודמים‬
‫תפסק‪ ,‬כי לא יהיה להם לאן להעביר אלקטרונים‪ ,‬גאשר פתרון לכך הוא החומר‬ ‫יש כאן שילוב של ריאקציה כימית עם‬
‫פריצאניד שיכול לקבל את האלקטרונים מקומפלקס ‪ .. III‬ע יינו טבלה בסוף‪.‬‬ ‫תהליך של טרנספורט דרך הממברנה‪.‬‬

‫‪ATP úæèðéñ‬‬ ‫‪.ä‬‬ ‫החוצה שווה או גבוהה יותר מהאנרגיה המופקת משרשרת העברת האלקטרונים‪ .‬במצב‬
‫הזה המערכת בשווי משקל‪ ,‬ולא "משתלם" לה להמשיך ולהעביר את האלקטרונים מ‬
‫‪ ATP‬סינתטז‬ ‫‪ NADH‬ל ‪ ,O2‬וההעברה תפסק‪.‬‬
‫‪ ATP‬סינתטז‪ ,‬המכונה גם קומפלקס ‪ ,V‬הוא קומפלקס חלבוני מורכב‪ ,‬שכולל שני רכיבים‬ ‫ישנם תנאים מסויימים או חומרים ספציפיים שיודעים לפרק את הצימוד‪ ,‬ולאפשר סנתוז‬
‫מרכזיים‪ F1 :‬שהוא פריפרלי לממברנה הפנימית‪ ,‬ו‪ Fo -‬שהוא מובנה בממרנה )‪ O‬מסמל‬ ‫‪ ATP‬או העברת אלקטרונים האחד בלא השני‪ .‬אפשרות אחת היא פגיעה בממברנה‬
‫רגישות לאוליגומיצין(‪ .‬נתגלה כי כאשר האנזים ‪ F1‬מבודד ופועל עצמאית הוא מבצע גם‬ ‫שתאפשר זרימה חזרה של פרוטונים‪ ,‬גם בלא סנתוז ‪ .ATP‬אפשרות אחרת היא שימוש‬
‫את הריאקציה ההפוכה לסינתזה – הידורליזה של ‪ ATP‬ל ‪ !ADP‬משמעות הדבר כי בפני‬ ‫בכימיקלים כמו ‪ DNP‬או ‪ ,FCCP‬חומצות חלשות בעלות תכונות הידרופוביות; החומרים‬
‫עצמו האנרגיה החופשית של הריאקציה קרובה לאפס‪ ,‬וכמו כל אנזים רגיל הוא מקטלז‬ ‫האלו יכולים לחדור את הממברנה בדיפוזיה ולשחרר פרוטונים בתוך המטריקס‪ ,‬והתוצאה‬
‫גם את הריאקציה ההפוכה‪.‬‬ ‫זהה‪ .‬ולינומיצין הוא חומר שמאפשר ליונים אנאורגנים מעבר חופשי דרך ממברנות‪ ,‬וגם‬
‫מה בכל זאת גורם לכך שהריאקציה הולכת בכוון של סינתזה ולא גם של הידרוליזה?‬ ‫הוא יגרום להפרת הצימוד )‪.(uncoupling‬‬
‫התשובה לכך נעוצה בעובדה המודגמת בתרשים )צד ימין(‪ ,‬שמחסום האנרגיה המרכזי של‬ ‫דוגמא מיוחדת של הפרת צימוד היא חלבון‬
‫האנזים הוא דוקא בשחרור ה ‪ ATP‬המסונתז מפני האנזים‪ .‬גרדיאנט הפרוטונים‪ ,‬שגורם‬ ‫מפר צימוד )‪– (uncoupling protein‬‬
‫לכך שהאנזים ישחרר את ה ‪ ATP‬המסונתז חזרה לחלל‪ ,‬ולא ימשיך גם לכוון הידרוליטי‪.‬‬ ‫‪ .thermogenin‬באופן כללי כאשר יש ירידת‬
‫כפי שניתן לראות באילוסטרציה לקומפלקס‬ ‫בצריכת ‪ ATP‬יש ירידה בכמות הנשימה‬
‫האנזימטי מבנה מורכב מאוד‪ ,‬שכולל תת יחידות‬ ‫התאית‪ ,‬כפי שנראה בהמשך‪ .‬יוצאי דופן‬
‫רבות‪ Rotational catalysis .‬הוצעה על ידי פול בויר‬ ‫בהקשר זה הם תאי שומן חום‪ ,‬הקיימים‬
‫בתור המכניזם שבו פועל הקומפלקס‪ ,‬כאשר הרעיון‬ ‫בעיקר אצל יונקים שזה עתה נולדו‪ ,‬שבהם‬
‫הוא שכל אחד מהאתרים הפעילים של ‪ F1‬מקטלז‬ ‫החמצון הזרחני לא משמש לייצור ‪ATP‬‬
‫סינתזה של ‪ ATP‬בתורו‪ ,‬על פי רוטציה קבועה‬ ‫אלא דווקא לייצור חום‪ ,‬הדרוש להם מאוד‬
‫מראש‪ .‬התהליך מתחיל כאשר אחת מיחידות ה ‪β‬‬ ‫בשלבים המוקדמים של החיים‪ .‬החלבון‬
‫נמצאת במצב ‪ , β-ADP‬כלומר – קשירה של ‪ADP‬‬ ‫הזה מהווה תעלה שמאפשרת מעבר חופשי‬
‫יחד עם מולקולת ‪ .Pi‬התת יחידה כעת משנה‬ ‫של פרוטונים חזרה אל המטריקס‪ ,‬שלא‬
‫קונפורמציה למצב שבו יכול להווצר שווי המשקל‬ ‫דרך קומפלקס ‪ ATP‬סינתטז‪ .‬כך מתועלת האנרגיה לא לסינתוז ‪ ,ATP‬אלא לייצור חום‪.‬‬
‫הטבעי שדברנו עליו קודם בין ‪ADP + Pi <--> ATP‬‬ ‫‪!íåëéñä óåñá – íúìåòô ïôåàå íéðåùä íéáëòîä ìù úîëñî äìáè‬‬
‫ואז היא בעצם קושרת אליה ‪ .ATP‬לבסוף‪ ,‬התת‬ ‫עם הבנת נושא הצימוד לעומק‪ ,‬הוכח באופן ניסויי כי במידה ונייצר מפל אלקטרוכימי‬
‫יחידה משנה קונפורמציה שוב‪ ,‬ל ‪ ,β-empty conformation‬שבה יש לה אפיניות נמוכה‬ ‫מלאכותי במיטוכונדריה‪ ,‬תתרחש סינתזת ‪ – ATP‬גם בהעדר כל סובסטרט לחמצון‪ .‬מכאן‬
‫מאוד ל ‪ ATP‬וה ‪ ATP‬משתחרר מפני האנזים‪ .‬התהליך יחזור על עצמו כאשר התת‬ ‫שכל מהותה של שרשרת העברת האלקטרונים היא יצירת המפל לצורך המטרה המרכזית‬
‫יחידה ‪ β‬תחזור לקונפורמציית קשירת ‪ ADP‬ופוספט אנאורגני‪.‬‬ ‫של המיטוכונדריה‪ :‬סנתוז ‪.ATP‬‬
‫מן התרשים אנו רואים שלאנזים ‪ F1‬יש שלוש תת יחידות ‪ .β‬הרוטציה מתאפשרת תודות‬
‫לזרימת הפרוטונים דרך האנזים ‪ .Fo‬מה שבעצם קורה הוא שזרימת הפרוטונים דרך ה‬
‫‪ pore‬של האנזים גורמת לתת יחידה ‪ c‬שלו להסתובב סביב הציר האנכי של המערכת‬

‫טעונות‪ ,‬ולכן מערכות העברה מיוחדות מעבירות ‪ ADP‬ופוספט אנאורגני אל תוך‬ ‫)תת יחידה גמא(‪ ,‬וכך לגרום למגע של תת יחידה ‪ β‬אחרת בכל פעם עם התת‪-‬יחידה‬
‫המטריקס‪ ,‬ומוציאות מולקולות ‪ ATP‬מהמטריקס אל הציטוזול‪.‬‬ ‫למדה )המקל הכתום המוארך בצד שמאל(‪ ,‬שהיא זו שמבצעת את החלק הקריטי‪ :‬הקטנת‬
‫החלבון אדנין‪-‬נוקלאוטיד‪-‬טרנסלוקאז מחובר אינטגרלית לממברנת המיטוכונדריה‪ ,‬והוא‬ ‫האפיניות של תת יחידה ‪ β‬ל ‪ ATP‬כדי לאפשר שחרור שלו אל המטריקס )במילים‬
‫מכניס ‪ ADP3-‬אל תוך המטריקס יחד עם הוצאה סימולטנית של ‪ .ATP4-‬מהמטענים של‬ ‫אחרות‪ ,‬היא מעבירה את התת יחידה ‪ β‬למצב ‪.(empty‬‬
‫המולקולות אנו רואים כי החלבון הזה מכניס ‪ 4‬מטענים שלילים ומוציא רק ‪ ,3‬כלומר‪,‬‬ ‫למעשה‪ ,‬בכל רגע נתון כל אחת משלושת התת יחידות ‪ β‬נמצאת במצב אחר‪ :‬אחת במצב‬
‫עושה את האיזור החוץ ממברנלי יותר חיובי‪ ,‬ולכן מועדף על ידי גרדיאנט הפרוטונים‬ ‫‪ ,empty‬אחת במצב ‪ ,ATP‬ואחת במצב ‪ .ADP‬המסקנה היא שבכל רוטציה נתונה‪ATP ,‬‬
‫)שכמו שראינו יוצר מפל חיובי בחוץ(‪ .‬החלבון הזה מעוכב על ידי ‪.atractyloside‬‬ ‫חדש משתחרר מהאנזים‪.‬‬
‫מערכת העברה פעילה נוספת היא פוספט טראנסלוקאז‪ ,‬שעניינו בחיים הוא לייצא‬ ‫ממחקרים מעודכנים עולה כי מספר הפרוטונים הדרוש כדי לסנתז מולקולת ‪ ATP‬יחידה‬
‫מולקולה יחידה של ‪ H2PO4-‬אל מחוץ למטריקס‪ ,‬ופרוטון יחיד אל תוך המטריקס‪ .‬פעולה‬ ‫הוא ‪ ,4‬כאשר אחת מהן מנוצלת להעברת הפוספט‪ ,‬ה ‪ ADP‬וה ‪ ATP‬אל מחוץ לממברנה‬
‫זו מצריכה השקעת אנרגיה בהוצאה של פרוטון מהאיזור החיובי )המטריקס( החוצה‪ ,‬ולכן‬ ‫המיטוכונדריאלית )כפי שנראה בהמשך(‪ .‬יחס זה של ‪ ATP/2e‬או ‪ P/O‬מבטא כמה‬
‫אין שינוי במטען כתוצאה מפעילות הטרנסלוקאז‪ ,‬אך גם כאן גרדיאנט הפרוטונים הופך‬ ‫מולקולות ‪ ATP‬מתקבלות עבור כמה ‪) ½O2‬שימו לב‪ :‬אטום יחיד ולא מולקולה(‪ .‬אם‬
‫את ההעברה למועדפת‪.‬‬ ‫עשרה פרוטונים נשאבים מהמטריקס עבור כל מולקולת ‪ NADH‬אנחנו מקבלים ‪ P/O‬של‬
‫הקומפלקס המורחב שכולל את ה ‪ ATP‬סינתטז ואת שני הטרנסלוקאזים דלעיל נקרא‬ ‫‪ 2.5‬בין ‪ NADH‬ובין מולקולות ‪ ATP‬שנוצרות‪ ,‬ו ‪ P/O‬של ‪ 1.5‬כאשר הסוקסינט הוא‬
‫‪.ATP synthasome‬‬ ‫תורם האלקטרונים‪.‬‬
‫החלבון ‪ IF1‬מעכב הידרוליזת ‪ ATP‬במצבי איסכמיה‬

‫במצבים איסכמיים‪ ,‬כמו בהתקף לב‪ ,‬זרימת החמצן לרקמות יורדת‪ ,‬וכמו שראינו –‬
‫שרשרת מעבר האלקטרונים גם היא נפסקת‪ .‬הדבר גורם להפסקה של שאיבת פרוטונים‪,‬‬
‫ואין גרדיאנט אלקטרוכימי‪ .‬בתנאים כאלו‪ ATP ,‬סינתטז חוזר למצבו "הטבעי" ומתחיל‬
‫לבצע הידרוליזה של ‪ ATP‬ובכך גורם לירידה דרסטית של ‪ ATP‬בתאים‪ .‬החלבון ‪IF1‬‬
‫נקשר בו זמנית לשתי מולקולות של ‪ ATP‬סינתטז וחוסם את פעילות ה ‪ATPase‬‬
‫ההרסנית שלהם‪.‬‬
‫האיסכמיה גורמת למעבר לנשימה אנאירובית‪ ,‬והדבר גורם לעלייה בכמות הלקטט‪ ,‬ומכאן‬
‫– עלייה בחומציות וירידה ב ‪ .pH‬הירידה ב ‪ pH‬גורמת לחלבון ‪ IF1‬לעבור דימריזציה‬
‫)=הפיכה למולקולה כפולה(‪ ,‬ובכך למעשה מעבירה אותו למצבו הפעיל‪ .‬במידה‬
‫והמטבוליזם האירובי מתחדש‪ ,‬ה ‪ pH‬עולה חזרה‪ ,‬והחלבון עובר למצב לא פעיל‪.‬‬
‫‪íéðåèåøôä èðàéãøâ çåëî äìéòô äøáòä‬‬ ‫‪.å‬‬
‫למרות שהתפקיד המרכזי של המפל האלקטרוכימי הוא סינתזה של ‪ ATP‬בעזרת ה ‪ATP‬‬

‫סינתטז‪ ,‬יש למפל תפקיד משמעותי גם במספר העברות פעילות )‪(active transportation‬‬
‫הקשורות בחמצון הזרחני‪ .‬הממברנה הפנימית של המיטוכונדריה אינה חדירה למולקולות‬

‫נקודה אחרונה היא שתהליכי הרגולציה של כל הריאקציות הקטבוליות והתהליכים‬ ‫העברת ‪NADH‬‬
‫מייצרי ה ‪ ATP‬מתואמים זה עם זה‪ .‬ריכוזי ‪ ADP‬ו ‪ ATP‬שולטים לא רק בשרשרת מעבר‬ ‫‪+‬‬
‫קומפלקס ‪ I‬בשרשרת מעבר האלקטרונים מחמצן ‪ NADH‬ל ‪ ,NAD‬ומכאן שעלינו‬
‫האלקטרונים ובחמצון הזרחני כי אם גם בקצב מעגל קרבס‪ ,‬חמצון פירובט )‪(PDH‬‬ ‫לשאול מהיכן מגיע הסובסטרט ‪ NADH‬לתוך המיטוכונדריה )בציטוזול הוא נוצר‬
‫והגליקוליזה‪.‬‬ ‫בגליקוליזה(‪ .‬התשובה לכך היא שישנה מערכת העברה מיוחדת )"‪ ("shuttle‬שתפקידה‬
‫בתרשים ניתן לראות את ההשלכות של עלייה בצריכת ‪ ATP‬או ירידה בכמות ה ‪.ATP‬‬ ‫לקחת אקוויולנטים ל ‪ NADH‬מתוך הציטוזול ולהעביר אותם באופן עקיף אל תוך‬
‫תהליך הפוך יתרחש לאחר זמן‪ ,‬כאשר נייצר עוד ועוד ‪ ,ATP‬ירד ריכוז ‪ ,ADP‬תרד‬ ‫המיטוכונדריה‪ .‬המערכת הפעילה ביותר שמבצעת תפקיד זה‪ ,‬בכבד‪ ,‬בכליה‬
‫פעילות החמצון הזרחני ובעקבותיו יאטו שאר התהליכים‪ ,‬והמערכת תתאזן‪.‬‬ ‫ובמיטוכונדריות של הלב היא ‪) malate-aspartate shuttle‬תרשים עמוד קודם(‪.‬‬
‫איך זה עובד? בציטוזול‪ ,‬אספרטט עובר אמינוטרנספרציה והופך לאוקסלואצטט‪.‬‬
‫‪ ATP‬‬ ‫צריכת‬
‫האוקסלואצטט מומר ל ‪ ,malate‬כאשר שלב זה מקוטלז על ידי ‪malate dehydrogenase‬‬
‫הציטוזולי‪ ,‬וכמו כל דהידרוגינאז – ‪ NADH‬מנוצל והופך ל ‪ .NAD+‬ה ‪ malate‬חודר את‬
‫‬ ‫שרשרת מעבר האלקטרונים ‪ +‬חמצון זרחני‬ ‫הממברנה של המיטוכונדריה בעזרת ה ‪ .malate-α-ketoglutarate transporter‬בתוך‬
‫המטריקס המלט‪-‬דהידרוגינאז הופך את ה ‪ malate‬חזרה לאוקסלואצטט‪ ,‬וכאן מנוצל‬
‫‪ NAD+‬ונוצר ה ‪ NADH‬המבוקש‪ ,‬שיכול לשמש לשרשרת מעבר האלקטרונים‪.‬‬
‫‬ ‫מעגל החומצה הציטרית‬ ‫‪ 2.5‬מולקולות של ‪ ATP‬נוצרות במעבר ‪ 2‬האלקטרונים האלו לחמצן‪ ,‬וכעת חייב להווצר‬
‫אוקסלואצטט בציטוזול כדי להתחיל סבב נוסף של ה ‪ .shuttle‬בשריר המשורטט ובמוח‬
‫‬ ‫חמצון פירובט‬
‫יש ‪ NADH shuttle‬שונה – גליצרול‪-3-‬פוספט‪ ,‬שמקושר לקומפלקס ‪ 3‬בשרשרת מעבר‬
‫האלקטרונים )ולא לקומפלקס ‪ I‬כמו שתארנו(‪ ,‬ולכן הוא מייצר רק ‪ 1.5‬מולקולות ‪ATP‬‬
‫עבור זוג אלקטרונים‪.‬‬
‫‬ ‫גליקוליזה‬
‫‪éðçøæ ïåöîç ìù äéöìåâø‬‬ ‫‪.æ‬‬
‫הגורם הראשוני שקובע את כמות הנשימה התאית הוא כמות הסובסטרט ‪ ADP‬הזמין‬
‫לפוספורילציה‪ .‬הריכוז התוך תאי של ‪ ADP‬הוא אחד המדדים למצב האנרגטי של התא‪.‬‬
‫מדד אפשרי נוסף הוא יחס מסה‪/‬פעילות – ]‪ . [ATP]/[ADP][P i‬באופן נורמלי‪ ,‬יחס זה‬
‫הוא גבוה ביותר‪ ,‬כלומר‪ ,‬המערכת נמצאת בפוספורילציה מלאה‪ .‬כאשר יש צריכה מוגברת‬
‫של ‪) ATP‬למשל‪ ,‬בעת סנתזת חלבונים( היחס יורד‪ ,‬זמינות ‪ ADP‬עולה‪ ,‬והיקף פעילות‬
‫הנשימה התאית גדל‪ ,‬עד שהיחס חוזר להיות נורמלי‪.‬‬
‫התהליך הזה קפדני ויעיל עד כדי כך שברוב התאים יחס מסה‪/‬פעילות קרוב מאוד לערך‬
‫הנורמלי‪ ,‬אפילו בעת מצבי קיצון מבחינת צריכת אנרגיה‪ .‬המסקנה‪ ATP :‬נוצר במהירות‬
‫שבה הוא מתכלה בתהליכים צורכי האנרגיה בתא‪.‬‬

‫יחידה ‪ – 14‬סוכרים‪ ,‬גליקוליזה ומעגל הפנטוזות‬ ‫בס"ד‬
‫קטוז בעל ‪ 5‬פחמנים הוא יהיה‪ :‬אלדופנטוז‪ .‬ההקסוזים הם החד סוכרים הנפוצים ביותר‬
‫בטבע‪.‬‬
‫יחידה ‪ – 14‬סוכרים‪ ,‬גליקוליזה ומעגל הפנטוזות‬
‫כפי שאנו יודעים‪ ,‬לחד סוכרים פחמנים או מרכזים‬ ‫‪úéðâøåà äéîéëî äëåøà úøåëæú åà ,øö÷ àåáî‬‬ ‫‪.à‬‬
‫כירליים‪ ,‬ולכן הם בעלי צורות סטריאואיזומריות‪,‬‬
‫קרבוהידרטים‪ ,‬או סוכרים‪ ,‬הם פוליהידרוקסי אלדהידים או‬
‫ובעלי פעילות אופטית‪ .‬לענייננו חשוב לדעת כי‬
‫קטונים )תרשים בצד(‪ ,‬או כל חומר שמניב את החומרים האלו‬
‫על פי מיקומה של קבוצת ההידרוקסיל בפחמן‬
‫בהידרוליזה‪ .‬סוכרים רבים מתוארים על ידי הנוסחה‪ (CH2O)n :‬אם כי לא כולם; חלקם‬
‫המרוחק ביותר מן הקבוצה הקרבונילית‪ :‬אם הוא‬
‫כוללים חנקן‪ ,‬פוספט או גופרית‪ .‬הם מתחלקים לשלוש קבוצות עקריות‪ ,‬על פי אורכם‪:‬‬
‫בצד ימין מדובר באיזומר ‪ ,D‬ואם היא בצד שמאל – איזומר ‪ .L‬רוב רובם של ההקסוזים‬
‫בטבע קיימים בצורת ‪ ,D‬ולרבים מהם יש שמות מיוחדים‪ ,‬כאשר ישנם כמה שחשוב‬ ‫‪ o‬מונוסכרידים )חד סוכרים( – יחידה אחת של פוליהידרוקסי אלדהיד או קטון‪,‬‬
‫לדעת )כולם קונפורמציית ‪ D, 3‬השמאליים אלדוזים והימני קטוזי(‪:‬‬ ‫למשל‪ ,‬גלוקוז‪ .‬מונוסכרידים בעלי יותר מ‪ 4 -‬פחמנים נוטים ליצור מבנה ציקלי‪.‬‬
‫‪ o‬אוליגוסכרידים )רב סוכרים( – כמה מונוסכרידים מחוברים ביניהם‪ .‬הקשר המחבר‬
‫בין הסוכרים הוא קשר גליקוזידי‪ .‬ישנם פוליסכרידים שמורכבים מ‪20 -‬‬
‫מונוסכרידים ויש כאלו המורכבים ממאות; חלק מהם יוצרים שרשראות לינאריות‬
‫– צלולוז – וחלק שרשראות מתפצלות – גליקוגן‪.‬‬
‫‪ o‬דיסכרידים )דו סוכרים( – הצורה הנפוצה ביותר‪ :‬שני מונוסכרידים מחוברים‬
‫ביניהם‪ ,‬למשל‪ ,‬סוכרוז‪.‬‬
‫חד סוכרים ודו סוכרים‬

‫החד סוכרים הפשוטים ביותר הם אלדהיד או קטון בעל ‪ 2‬או יותר קבוצות הידרוקסיל‬
‫בפועל‪ ,‬כאשר הם נמצאים בתמיסה‪ ,‬אלדוזים בעלי ‪ 5‬פחמנים או יותר נוטים ליצור מבנה‬ ‫)=פחמן המחובר ל ‪ ;(OH‬הגלוקוז והפרוקטוז הם חד סוכרים שמורכבים מ‪ 6 -‬פחמנים‪5 ,‬‬
‫ציקלי טבעתי‪ ,‬שבו קבוצת הקרבוניל יוצרת קשר קוולנטי עם ההידרוקסיל שלאורך‬ ‫מתוכם מחוברים להידרוקסיל‪ .‬נצטרך להתעכב קצת על מרכזיים כירליים וצורות‬
‫השרשרת‪ .‬במבנה הטבעתי הנוצר עשויות להווצר מולקולות בהן המימן המחובר לפחמן ‪1‬‬ ‫סטריאואיזומריות של הסוכרים‪ ,‬וכן על מספר ריאקציות חשובות‪.‬‬
‫הוא למעלה‪ ,‬וההידרוקסיל למטה – קבוצה ‪ ,α‬וכאשר ה מצב הפוך –‬ ‫השלד הבסיסי של החד סוכרים הוא שרשרת פחמנים המחוברים בקשר יחיד‪ ,‬כאשר‬
‫קבוצה ‪ .β‬בתרשים ניתן לראות גם את‬ ‫במצב הפתוח )=לא מעגלי(‪ ,‬אחד הפחמנים קשור בקשר כפול לחמצן‪ ,‬ויוצר קרבוניל‪ ,‬וכל‬
‫ההבדל בין קבוצת הגלוקוז וקבוצת‬ ‫אחד מן הפחמנים האחרים קשורים לקבוצת הידרוקסיל‪ .‬על פי מיקומו של הפחמן‬
‫הפרוקטוז‪ ,‬במצבם הציקלי‪.‬‬ ‫הקרבונילי אנו מסווגים שתי משפחות של חד סוכרים‪ :‬אלדוזים וקטוזים ) ‪aldoses and‬‬
‫נקודה אחרונה הקשורה בחד סוכרים‪ :‬הם‬ ‫‪ .(ketoses‬אם הקבוצה הקרבונילית בסוף )או ראש( השרשרת – זהו ‪ ,aldose‬ואם היא‬
‫יכולים להוות סוכני חיזור‪ .‬כלומר‪ ,‬קבוצת‬ ‫באמצע השרשרת – ‪.ketose‬‬
‫הקרבוניל שלהם יכולה להתחמצן ולהפוך‬ ‫חד סוכר בעל ‪ 4‬פחמנים נקרא טטרוז‪ ,‬בעל ‪ – 5‬פנטוז‪ ,‬בעל שישה – הקסוז‪ ,‬ובעל ‪– 7‬‬
‫לקרבוקסיל )‪ ,(-COO‬ולאחר מכן להעביר את האלקטרונים‪ ,‬ובכך לחזר מולקולות כמו‬ ‫הפטוז‪ .‬כל אחת מן השרשראות הללו יכולה להיות אלדוז או קטוז‪ .‬אם למשל יש לנו‬
‫‪.+Fe3‬‬

‫‪äæéìå÷éìâ :óåñ óåñ‬‬ ‫‪.á‬‬ ‫דו סוכרים‬

‫בתהליך הגליקוליזה )=פירוק סוכר( מולקולה יחידה של גלוקוז עוברת פירוק בעזרת‬ ‫דו סוכרים )כמו‪ :‬מלטוז‪ ,‬לקטוז וסוכרוז(‬
‫סידרת אנזימים והופכת לשתי מולקולות תלת פחמניות – פירובט‪ .‬במהלך שרשרת‬ ‫מורכבים משני חד סוכרים המחוברים ביניהם‬
‫הריאקציות חלק מהאנרגיה החופשית משומרת בצורה ‪ ATP‬ו‪ .NADH -‬התהליך‬ ‫בקשר ‪-O‬גליקוזידי‪ .‬הקשר הגליקוזידי נוצר‬
‫הגליקוליטי הוא התהליך המטבולי האוניברסלי בפירוק גלוקוז‪ ,‬והוא משותף ליצורים‬ ‫מתגובה בין קבוצת הידרוקסיל של סוכר אחד‬
‫רבים‪ .‬גליקוליזה בלא שימוש בחמצן )תנאים אנאירובים( הוא פרמנטציה‪ ,‬והתהליך הזה‬ ‫עם פחמן אנומרי של סוכר אחר‪ ,‬כפי שניתן‬
‫הוא ככל הנראה קדום מאוד מבחינה אבולוציונית )מהתקופה שלא היה חמצן…(‪.‬‬ ‫לראות בציור‪ ,‬התהליך הוא דהידרציה‪ ,‬כי יוצאת‬
‫מולקולת מים ונוצרת הקשר‪ .‬הקשר הגליקוזידי‬
‫גליקוליזה בשני שלבים‬ ‫עובר הידרוליזה )=פירוק על ידי ספיחת‬
‫למרות הכותרת המבטיחה‪ ,‬הגליקוליזה מורכבת דוקא מעשרה שלבים שונים‪ ,‬אבל ניתן‬ ‫מולקולת מים( בקלות על ידי חומצה‪ ,‬אבל עמיד‬
‫לחלקם לשתי קבוצות‪ 5 :‬השלבים הראשונים – השלב המכין )‪ ,(preparatory phase‬וחמשת‬ ‫יחסית לחיתוך על ידי בסיס‪ .‬לכן‪ ,‬דו סוכרים‬
‫השלבים האחרונים – שלב "התשלום" )‪ .(payoff phase‬באופן עקרוני‪ ,‬בשלב המכין עובר‬ ‫הופכים לחד סוכרים בהרתחה עם חומצה‪.‬‬
‫גלוקוז פוספורילציה והופך ל ‪ – G6P‬גלוקוז‪-6-‬פוספט‪ ,‬ובסופו לגליצראלדהיד‪-3-‬פוספט‪.‬‬ ‫קשר ‪-N‬גליקוזידי הוא חיבור בין פחמן אנומרי של סוכר עם אטום חנקן על‬
‫בשלב "התשלום" עובר הגליצראלדהיד‪-3-‬פוספט חמצון עד שנוצר פירובט‪ ,‬ובדרך נוצרות‬ ‫גליקופרוטאינים או נוקלאוטידים‪.‬‬
‫מולקולות ‪ NADH‬ו ‪ .ATP‬נתמקד כעת בשלבים הפרטניים‪ ,‬ונעלה נקודות מרכזיות בלבד‬ ‫כאשר הסוכרים במצב לינארי ולא ציקלי הפחמנים האנומרים יכולים לשמש סוכני חיזור‪.‬‬
‫לגבי הריאקציות; עיקרי הדברים מפורטים בתרשים‪.‬‬ ‫במצב הציקלי הם לא יכולים לחזר‪ ,‬משום שהקשר הגליקוזידי תפס את מקום קבוצת‬
‫האנזימים המשתתפים בתהליכים מתחלקים לכמה סוגים‪ :‬קינאז‪ ,‬איזומראז‪ ,‬אלדולאז‪,‬‬ ‫ההידרוקסיל‪ ,‬אלא אם הקשר נוצר בין פחמן ‪ 1‬ופחמן ‪ ,4‬למשל‪ ,‬ואז פחמן ‪ 1‬של אחד‬
‫אנולאז ודהידרוגינאז )נרחיב בהמשך(‪ .‬בשלבים ‪ 1‬ו‪ 3 -‬אנזימי קינאז מבצעים‬ ‫הסוכרים נשאר חופשי )כמו מלטוז(‪ .‬הקצה של שרשרת הסוכרים‪ ,‬שבו הפחמן האנומרי‬
‫פוספורילציה לסובסטרט שלהם; גלוקוז הופך ל ‪ G6P‬ופרוקטוז‪-6-‬פוספט הופך לפרוקטוז‪-‬‬ ‫נקרא הקצה המחזר‪.‬‬
‫‪-1,6‬ביפוספט )=‪ 2‬פוספטים…(‪ .‬כל פעילות פוספורילציה כזו מצריכה‪ ATP‬כתורם קבוצת‬ ‫‪øåöéìå úòáèä úà ÷øôì øùôà øæçîä äö÷á‬‬
‫הפוספט‪ .‬בשלב ‪ 2‬אנזים איזומראז הופך ‪ G6P‬לפרוקטוז‪-6-‬פוספט‪ ,‬ובכך ממלא את‬ ‫÷‪ùé øæçî àìä äö÷á íâù áì íéùì êéøö .ìéðåáø‬‬
‫ייעודו‪ :‬הפיכת מצב טאוטומרי אחד לשני‪ ,‬והעברת המולקולה למולקולה האיזומרית שלה‬ ‫‪ìåëé àì ïëìå ,éøîåðà åðéà ïîçôä ìáà ,ìéñ÷åøãéä‬‬
‫)גלוקוז פרוקטוז(‪.‬‬ ‫‪.ìùîì æåèìîä ìù ìàîù ãö – øåæéç øúà úååäì‬‬
‫כאשר לסוכר יש קצה מחזר הוא נחשב סוכר‬
‫מחזר‪ ,‬ודוגמא לכך הם מלטוז )בתמונה למעלה(‪,‬‬
‫לקטוז )שמתפרק לגלקטוז וגלוקוז(‪ ,‬ועוד‪ .‬סוכרוז )בתמונה(‪ ,‬בניגוד אליהם‪ ,‬חסר פחמן‬
‫אנומרי חופשי‪ ,‬ולכן לא יכול לשמש סוכן חיזור‪.‬‬

‫בכל אופן‪ ,‬בשלב ‪ 6‬אנזים דהידרוגינאז המוכר לנו מחמצן את הגליצראלדהיד‪-3-‬פוספט‬ ‫בשלב ‪ 4‬פועל האנזים אלדולאז שמטרתו בחיים היא שבירת )או בניית( קשרי פחמן‪-‬‬
‫ומניב מולקולת ‪ ,NADH‬ומיד לאחר מכן עוברת המולקולה החדשה שנוצרה דה‪-‬‬ ‫פחמן‪ :‬הוא הופך את הפרוקטוז‪-1,6-‬ביפוספט לשתי מולקולות תלת פחמניות – האחת‬
‫פוספורילציה בעזרת אנזים קינאז )שלב (– וריאקציה זו יוצרת לנו את מולקולת ה‬ ‫אלדהיד והאחת קטון‪ .‬האלדהיד הוא גליצראלדהיד‪-3-‬פוספט‪ ,‬והקטון הוא למעשה איזומר‬
‫‪ ATP‬הראשונה בתהליך‪ .‬בשלב אנזים מיוחד‪ ,‬מוטאז‪ ,‬מעביר מולקולת פוספט ממקום‬ ‫של האלדהיד‪ .‬לכן‪ ,‬האיזומראז לא מהסס והופך אותו למולקולה שניה של גליצראלדהיד‪-‬‬
‫‪-3‬פוספט‪ ,‬ובכך מתמצה שלב ‪ ,5‬שמעיף אותנו היישר לחלק השני של התהליך‪.‬‬
‫למקום המולקולה‪ ,‬ובכך מאפשר לאנזים אנולאז‪ ,‬בשלב ‪ ,‬לבצע דהידרציה וליצור‬
‫פוספואנול‪-‬פירובט )‪ .(PEP‬כל מה שנשאר לעשות זה לקטוף את הפוספט המחובר לחמצן‬ ‫לפני שנעבור לחלק השני יש לשים לב שכבר בשלב המכין‪ ,‬למעשה‪ ,‬השקענו שתי‬
‫בעזרת פירובט קינאז – וקבלנו מולקולת פירובט‪ .‬זהו השלב השני שבו אנו מקבלים‬ ‫מולקולות של ‪ ATP‬בשתי ריאקציות זרחון!‬
‫מולקולת ‪.ATP‬‬ ‫בשלב "התשלום" משתתפים אנזימים יותר מוכרים לנו ממקומות אחרים‪ .‬כמו כן‪ ,‬כל‬
‫השלב הזה מתרחש למעשה באופן "כפול" כי יש לנו שתי מולקולות של גליצראלדהיד‪-3-‬‬
‫פוספט‪.‬‬

‫ההבדלים בין האיזואנזימים של הקסוקינאז משקפים את ההבדלים בתפקידם‪ .‬בעוד‬ ‫נשים לב‪ :‬קבלנו בשלב "התשלום" ‪ 2‬מולקולות‪ ATP‬עבור כל אחת משתי מולקולות‬
‫שהקסוקינאז בשרירים תפקידו לצרוך גלוקוז כדי לייצר אנרגיה‪ ,‬הקסוקינאז בכבד תפקידו‬ ‫‪ATP‬‬ ‫הגליצראלדהיד‪-3-‬פוספט שהתחילו שלב זה; סה"כ ‪ 4‬מולקולות ‪ .ATP‬היות והשקעו ‪2‬‬
‫לשמר הומאוסטזיס של גלוקוז בדם‪ ,‬על ידי פירוק או ייצור של גלוקוז‪ .‬ההקסוקינאז‬ ‫בשלב המכין‪ ,‬קבלנו רווח נקי של ‪ 2‬מולקולות ‪ ATP‬עבור מולקולת גלוקוז יחידה‪.‬‬
‫המרכזי בכבד הוא ‪ ,HK IV‬או גלוקוקינאז‪ ,‬והוא שונה מ ‪ HK I-III‬הקיימים בשריר‪ ,‬בשלוש‬ ‫בסיכום כולל של המסלולים השונים‪ :‬מולקולה יחידה של גלוקוז הופכת לשתי מולקולות‬
‫נקודות מרכזיות‪:‬‬ ‫‪ATP‬‬ ‫פירובט )מסלול פחמני(‪ ,‬שתי מולקולות של ‪ ADP‬ו ‪ Pi‬הופכות לשתי מולקולות של‬
‫)‪ (1‬ערך ה ‪ K0.5‬שלו הוא ‪ ,mM10‬כלומר‪ ,‬גבוה מריכוז‬ ‫)מסלול הפוספט( ו‪ 4-‬אלקטרונים )בצורת שני יוני הידריד( עוברים משתי מולקולות‬
‫הגלוקוז בדם‪ .‬להפטוציטים טרנספורטרים יעילים‬ ‫גליצריד‪-‬אלדהיד‪-3-‬פוספט לשתי מולקולות ‪) +NAD‬מסלול האלקטרונים(‪.‬‬
‫ביותר לגלוקוז‪ ,‬והם משווים את ריכוז הגלוקוז בדם‬ ‫ניתן לחשב את השינוי באנרגיה החופשית עבור ‪ 2‬חלקי הגליקוליזה‪ ,‬והתוצאה המתקבלת‬
‫ובציטוזול כך שערך ה ‪ K0.5‬הגבוה של ‪ HK‬מאפשר לו‬ ‫היא אנרגיה של ‪ -85‬קילוג'אול‪/‬מול‪ .‬משמעות הדבר שהתהליך הגליקוליטי הוא בלתי הפיך‬
‫רגולציה ישירה ויעילה‪ .‬כאשר ערך הגלוקוז בדם עולה‪,‬‬ ‫ומאוד מועדף אנרגטית; האנרגיה המתבזבזת בתהליך משתמרת בלמעלה מ‪ 60% -‬על ידי‬
‫כמו אחרי ארוחה עתירת סוכרים‪ ,‬הגלוקוז מוכנס‬ ‫ה ‪ ATP‬הנוצרים‪.‬‬
‫להפטוציטים ומפורק ל ‪ ,G6P‬והתהליך נמשך גם אם‬
‫ריכוז הגלוקוז בדם עולה ל ‪ 10‬מילימולר או יותר‪.‬‬ ‫‪äæéìå÷éìâá íééæëøîä íéð÷çùä‬‬ ‫‪.â‬‬
‫)‪ HK IV (2‬מעוכב על ידי חלבון ספציפי לכבד‪ ,‬שהאנזים נקשר אליו יותר בחוזק‬ ‫את כל השלבים השונים‪ ,‬וכן את המולקולות הנוצרות בכל שלב אפשר לקרוא ולראות‬
‫בנוכחות ‪ .F6P‬הגלוקוז מתחרה עם ‪ F6P‬ובמידה וריכוזו עולה הוא מצליח להפר‬ ‫בתרשימים שלמעלה‪ .‬בחלק הזה ננסה בקצרה להעלות נקודות מרכזיות הרלוונטיות‬
‫את העיכוב על ידי החלבון‪ ,‬וזה מה שקורה לאחר ארוחה עתירת סוכרים‪ .‬המצב‬ ‫לשלבים השונים‪ .‬נקודה חשובה מבחינת "התמצאות במערכת" היא שכל אנזים קרוי על‬
‫הפוך‪ ,‬של צום‪ ,‬ריכוז הגלוקוז עשוי לרדת מתחת ל ‪ 5‬מילימולר‪ ,‬ואז ה ‪ F6P‬מחזק‬ ‫שם הסובסטרט שעליו הוא פועל; כך‪ ,‬למשל‪ ,‬פוספו‪-‬פרוקטו‪-‬קינאז מבצע פעילות של‬
‫את הקישור לחלבון המעכב‪ ,‬ובכך מונע מהכבד להתחרות עם אברים אחרים‪,‬‬ ‫קינאז )=הוספת פוספט( על פרוקטוז עם פוספט )פרוקטוז‪-6-‬פוספט(‪ ,‬וכן הלאה‪.‬‬
‫ומפנה להם את הגלוקוז המועט שבדם‪ .‬דרך הפעולה של החלבון המעכב‬
‫מעניינת‪ :‬החלבון הזה מעגן את ‪ HK IV‬לגרעין התא‪ ,‬וכך מונע ממנו גישה‬ ‫הקסוקינאז ]שלב ‪[1‬‬
‫לציטוזול ולאנזימים האחרים; כאשר ריכוז הגלוקוז בתא עולה‪ ,‬הוא חודר‬ ‫הקסוקינאז )‪ (HK‬הוא אנזים מרכזי בתהליך והוא הופך את הגלוקוז לגלוקוז‪-6-‬פוספט‪ ,‬או‬
‫לגרעין דרך הפורות‪ ,‬וה ‪ HK‬יוצא לציטוזול ומתחיל לזרחן גלוקוז‪.‬‬ ‫‪ .G6P‬זהו תהליך פוספורילציה שבו מוחלפת קבוצת ההידרוקסיל שעל פחמן ‪ 5‬בקבוצת‬
‫‪G6P‬‬ ‫)‪ HK IV (3‬אינו מעוכב על ידי ‪ ,G6P‬ולכן יכול להמשיך ולפעול גם כשריכוז ה‬ ‫‪ ,OPO‬והוא גובה מולקולת ‪ ATP‬כתורם פוספט‪ .‬מהשם הקסוקינאז אנו מבינים כי הוא‬
‫כבר שיתק לגמרי את פעילותם של ‪.HK I-III‬‬ ‫יכול לקטלז ריאקציה דומה עבור סוכרים ‪ 6‬פחמניים נוספים‪.‬‬
‫האנזים הוא אנזים רגולטורי‪ ,‬ולמעשה קיימים ‪ 4‬איזואנזימים )אנזימים שונים שמקטלזים‬
‫פוספו‪-‬פרוקטוקינאז ]שלב ‪[3‬‬
‫את אותה ריאקציה(‪ HK I .‬ו ‪ HK II‬קיימים בעיקר בשריר‪ ,‬והם בעלי ‪ K0.5‬נמוך מאוד )‪0.1‬‬
‫האנזים פוספו‪-‬פרוקטוקינאז )‪ (PFK-1‬הופך את הפרוקטוז‪-6-‬פוספט לפרוקטוז עם שני‬ ‫מילימולר(‪ ,‬כלומר‪ ,‬בעלי אפיניות גבוהה ביותר לגלוקוז‪ .‬בגלל שריכוז הגלוקוז בדם הוא ‪4-‬‬
‫פוספטים‪ ,‬על ידי הוספת פוספט על פחמן ‪) 1‬האנזים ‪ PFK-2‬עושה את אותה פעולה אך‬ ‫‪ 5‬מילימולר‪ ,‬ריכוז הגלוקוז התוך תאי מביא למצב שהאנזים למעשה עובד ב ‪ Vmax‬שלו רוב‬
‫על פחמן ‪ .(2‬שלב זה הוא מאוד חשוב – האנרגיה החופשית שלו היא מאוד שלילית‪ ,‬ולכן‬ ‫הזמן‪ .‬אמנם‪ ,‬יש לו ‪ Vmax‬נמוך‪ ,‬ולכן הוא לא יכול "לתקוע" את כל הפוספט בתא על‬
‫הוא בלתי הפיך‪ ,‬וזהו גם השלב המחייב הראשון בתהליך הגליקוליזה‪ :‬פרוקטוז‪-1,6-‬פוספט‬ ‫הסוכרים‪ ,‬או לזרחן יותר סוכר ממה שהתא צריך‪ .‬הקסוקינאז ‪ I‬ו ‪ II‬מעוכבים על ידי‬
‫)‪ (F1,6P‬חייב להמשיך לשלב הבא בגליקוליזה‪.‬‬ ‫התוצר שלהם – ‪.G6P‬‬

‫שלו – פירובט קינאז )=מוסיף פוספט לפירובט(‪ .‬מבחינת אנרגיה חופשית התהליך מאוד‬ ‫האנזים ‪ PFK-1‬הוא אנזים מורכב ביותר והוא לב מערך‬
‫שלילי‪ ,‬ולכן מחויב ובלתי הפיך )אלא אם נשתמש באנזים אחר מיוחד לכך‪ ,‬ועל זה נרחיב‬ ‫הרגולציה של תהליך הגליקוליזה‪ .‬מולקולת ה ‪ ATP‬היא גם‬
‫ביחידה הבאה(‪.‬‬ ‫סובסטרט עבור אנזים זה‪ ,‬אך גם התוצר הסופי של תהליך‬
‫אצל בעלי החוליות קיימים לפחות ‪ 3‬איזואנזימים של פירובט קינאז‪ ,‬כולם מעוכבים על‬ ‫הגליקוליזה‪ .‬לכן‪ ,‬האנזים מאוקטב כאשר אספקת ה ‪ ATP‬יורדת‬
‫‪L‬‬ ‫ידי ריכוז גבוה של ‪ ,ATP‬אצטיל‪-‬קו‪ A-‬וחומצות שומן ארוכות‪ .‬האיזואנזים של הכבד‪,‬‬ ‫או כאשר יש עודף של ‪ ADP‬או ‪) AMP‬דבר המעיד על צריכה של‬
‫‪ ,form‬רגיש יותר לפוספורילציה‪ ,‬מאשר האיזואנזים של השריר‪ .M form ,‬כאשר ריכוז‬ ‫‪ ,(ATP‬והוא מעוכב )=מאט את הגליקוליזה( כאשר יש עודף ‪ATP‬‬
‫הגלוקוז נמוך וגלוקגון משתחרר לדם‪ ,‬עולה ריכוז ה ‪ cAMP‬בתא ומשפעל קינאז שמעביר‬ ‫או חומצות שומן )שמספקות מקור אנרגיה מקביל(‪ .‬מעכב חשוב נוסף של האנזים הוא‬
‫את ‪ L isoenzyme‬פוספורילציה‪ ,‬והוא מעוכב‪ .‬כך מופחת ניצול הגלוקוז בכבד‪ ,‬והוא פנוי‬ ‫ציטרט‪ .‬עודף ציטרט נובע מכניסה של הרבה פירובט למעגל קרבס‪ ,‬ולכן עיכוב של ‪PFK-1‬‬
‫לניצול על ידי המוח ואברים אחרים‪ .‬עליית ריכוז ‪ cAMP‬בתאי שריר משפיעה אחרת‬ ‫יפתור את הבעיה‪ .‬גם פרוקוז‪-2,6-‬פוספט‪ ,‬שהוא תוצר של ‪ PFK-2‬מעכב את האנזים‪ ,‬ונדון‬
‫לגמרי; בשחרור אפינפרין היא גורמת לפירוק גליקוגן ולהאצת הגליקוליזה כדי לספק את‬ ‫בזה ביחידה הבאה בהרחבה‪.‬‬
‫האנרגיה הדרושה לפעולת ‪.fight or flight‬‬
‫אלדולאז ]שלב ‪[4‬‬
‫‪èáåøéôä ìù åìøåâ‬‬ ‫‪.ã‬‬ ‫כמו שראינו‪ ,‬אלדולאז חותך את ה ‪ G1,6P‬לשתי מולקולות תלת פחמניות‪ :‬גליצראלדהיד‪-3-‬‬
‫הפירובט שנוצר בתהליך הגליקוליזה עשוי למצוא‬ ‫פוספט )אלדהיד( ודהידרוקיאצטון פוספט )קטון(‪ .‬קיימים שני סוגי אלדולאז‪ Class I :‬קיים‬
‫את עצמו באחד משלשה נתיבים מטבוליים‪.‬‬ ‫אצל בעלי חיים וצמחים‪ ,‬ואילו ‪ Class II‬מצוי אצל חיידקים ופטריות‪ ,‬ומבצע את החיתוך‬
‫ביצורים אירוביים ובתנאים אירוביים הפירובט‬ ‫בסדר ריאקציות שונה‪ .‬ריאקציית החיתוך מועדפת אנרגטית בכוון החיתוך‪ ,‬אבל בריכוזים‬
‫עובר חימצון ופולט ‪ CO2‬והופך לקבוצת האצטיל‬ ‫הנמוכים של הסובסטרטים בתא הריאקציה הזו היא הפיכה ועובדה זו אכן מנוצלת‬
‫של אצטיל‪-‬קו‪) A-‬קומפלקס ‪ PDH‬מיחידה ‪.(12‬‬ ‫במטבוליזם של סנתוז גלוקוז‪.‬‬
‫מכאן מתגלגל והולך לו מעגל קרבס‪ ,‬והשאר ידוע‪.‬‬
‫גליצראלדהיד‪-3-‬פוספט דהידרוגינאז ]שלב ‪[6‬‬
‫הנתיב האפשרי השני הוא שהפירובט יעבור חיזור‬ ‫‪+‬‬
‫זו ריאקציית חמצון מן הסוג שכבר ראינו במעגל קרבס וב ‪ PDH‬קומפלקס‪ ,‬כאשר ‪NAD‬‬
‫ויהפוך ללקטט‪ ,‬דרך פרמנטציה של חומצה לקטית‪.‬‬
‫כאשר תאים צריכים לתפקד במצבים היפוקסיים‪,‬‬ ‫מקבל את האלקטרונים‪ ,‬מולקולת ‪ NADH‬ופרוטון נפלטים לחלל‪ ,‬והגליצראלדהיד זוכה‬
‫‪ NADH‬לא יכול לעבור חמצון ל ‪) +NAD‬כי אין חמצן…(‪ ,‬אבל הפירובט מחוזר ללקטט‬ ‫בפוספט נוסף על הפחמן הקרבונילי‪ .‬ברור כי כדי שהתהליך הגליקוליטי יוכל להתקיים‬
‫‪+‬‬
‫ומקבל את האלקטרונים הדרושים לשם כך מ ‪ ;NADH‬כך נוצרות מולקולות ‪NAD‬‬
‫עלינו לשוב ולחמצן את מולקולות ה ‪ NADH‬ל ‪ ,+NAD‬וזה מתרחש בשרשרת מעבר‬
‫חדשות‪ ,‬שמשמשות בתהליך הגליקוליזה‪ .‬אריתרוציטים ותאי רשתית ממירים פירובט‬ ‫האלקטרונים‪ ,‬שדנו בה ביחידה הקודמת‪ ,‬נרחיב בזה בהמשך בחלק העוסק בגורלו של‬
‫ללקטט גם בתנאים אירוביים‪.‬‬ ‫הפירובט‪.‬‬
‫המסלול המרכזי השלישי אליו עשוי להקלע הפירובט הוא קטבוליזם שמוביל לאתנול‪.‬‬ ‫פירובט קינאז ]שלב [‬
‫בתאים מסוימים וביצורים שונים הפירובט הופך לאתנול ופחמן דו חמצני‪ ,‬בתנאים אנ‪-‬‬
‫האנזים פירובט קינאז מעביר קבוצת פוספט יחידה מפוספו‪-‬אנול‪-‬פירובט )‪ (PEP‬ל ‪,ADP‬‬
‫אירוביים‪ ,‬בתהליך שמכונה פרמנטציית אתנול‪.‬‬
‫ובכך מייצר את מולקולת ה ‪ ATP‬השניה בתהליך הגליקוליזה‪ .‬אפשר לציין כי האנזים קרוי‬
‫"הפוך"‪ :‬במקום להיות ‪ PEP‬פוספטז )=מוריד קבוצת פוספט( הוא קרוי על שם התוצר‬

‫פירובט אתנול‬ ‫מסלול פירובט לקטט‬

‫שמרים ומיקרואורגניזמים אחרים‬ ‫כפי שראינו לעיל‪ ,‬בשלב ‪ 6‬של הגליקוליזה עובר גליצראלדהיד‪-3-‬פוספט חמצון‪,‬‬
‫עובדים במסלול של תסיסה‬ ‫בריאקציה שדורשת ‪ +NAD‬ונותנת ‪ .NADH‬בתנאים אירובים מולקולת ה ‪ NADH‬שנוצרה‬
‫)פרמנטציה( מלכתחילה‪ ,‬אלא שהם‬ ‫תעבור חמצון ל ‪ +NAD‬בשרשרת מעבר האלקטרונים‪ ,‬בריאקציה‪:‬‬
‫מתסיסים גלוקוז לאתנול ופחמן דו‪-‬‬ ‫‪+‬‬
‫‪NADH + O2 NAD‬‬
‫חמצני‪ ,‬ולא ללקטט‪ .‬בעצם‪ ,‬זהו‬
‫הבעיה המרכזית במצב של היפוקסיה בהקשר של מסלול הגליקוליזה היא חוסר‬
‫תהליך התסיסה של יין‪ .‬גלוקוז הופך לפירובט בגליקוליזה‪ ,‬והפירובט הופך בשתי‬
‫האפשרות לחמצן את ה ‪ NADH‬ליצירת ‪ ,+NAD‬ובהעדר ‪ +NAD‬הגליקוליזה תפסק‪.‬‬
‫ריאקציות לאתנול – באחת נפלט ‪ CO2‬ובשניה אנו מקבלים את ה ‪ +NAD‬הנכסף‪.‬‬
‫הפתרון לכך הוא יצור ‪ +NAD‬מ ‪ NADH‬על ידי חיזור של פירובט ללקטט‪ ,‬על פי הריאקציה‬
‫הריאקציה הראשונה‪ ,‬דקרבוקסילציה‪ ,‬מקוטלזת על ידי פירובט דקרבוקסילז‪ ,‬והיא בלתי‬ ‫הבאה‪:‬‬
‫הפיכה‪ .‬אין בה צריכת חמצן‪ ,‬אבל ‪ +Mg2‬הוא קואנזים הכרחי‪ ,‬כמו גם תיאמין פירופוספט‪.‬‬
‫הריאקציה השניה‪ ,‬היא ריאקצית חיזור פשוטה שמקוטלזת על ידי אלכוהול דהידרוגינאז‪.‬‬
‫כמו בתסיסת לקטט – אין שינוי במאזן החמצן ובמאזן ‪ +NAD‬או ‪.NADH‬‬
‫‪úåæåèðôä ìâòî‬‬ ‫‪.ä‬‬
‫ברוב רקמות בעלי החיים‪ ,‬המסלול המרכזי עבור ‪ G6P‬הוא גליקוליזה; פירוק שסופו‬
‫בפירובט‪ ,‬והמשכו חמצון במעגל קרבס ויצירת ‪ .ATP‬אמנם ל ‪ G6P‬קיימים גם נתיבים‬
‫חלופיים‪ ,‬המובילים ליצירת תוצרים אחרים הדרושים לתא; אחד החשובים שבהם הוא‬ ‫ריאקציה זו מקוטלזת על ידי לקטט דהידרוגינאז‪ ,‬ב ‪ ,pH = 7‬וכפי שניתן לראות‪ ,‬לריאקציה‬
‫‪+‬‬
‫נתיב הפנטוז פוספט )‪ ,(pentose phosphate pathway‬או מעגל הפנטוזות‪ .‬במעגל זה ‪NADP‬‬
‫הזו עדיפות אנרגטית משמעותית לכוון הלקטט‪ .‬בגליקוליזה אנו מקבלים שתי מולקולות‬
‫הוא מקבל האלקטרונים‪ ,‬והתוצר הוא ‪.NADPH‬‬ ‫גליצראלדהיד‪-3-‬פוספט שבתהליך החמצון שלהן הופכות שתי מולקולות ‪ +NAD‬לשתי‬
‫‪ ;NADH‬בחיזור פירובט ללקטט אנו מייצרים שתי מולקולות ‪ ,+NAD‬ולכן בתהליך הזה אין‬
‫תאים המתחלקים במהירות‪ ,‬כמו עור‪ ,‬מעי ומח עצם‪ ,‬משתמשים בפנטוזות הנוצרות‬
‫שינוי בסך הכולל של ‪ +NAD‬או ‪.NADH‬‬
‫במעגל לייצור ‪ RNA, DNA‬וקואנזימים כמו ‪ ATP, NADH, FADH2‬וקואנזים ‪ .A‬ברקמות‬
‫אחרות התוצר הרלוונטי של מעגל הפנטוזות הוא ‪ ,NADPH‬שמשמש לחיזור או למניעת‬ ‫הלקטט המיוצר על ידי השריר )בפעילות קצרה ומהירה הוא פעיל באופן אנ‪-‬אירובי( או‬
‫נזק של רדיקלים חמצניים‪ .‬זה המצב בתאים שמעבדים חומצות שומן‪ ,‬כמו כבד‪,‬‬ ‫על ידי האריתרוציט יכול להיות ממחוזר; הוא נישא בדם אל הכבד ושם הוא הופך חזרה‬
‫אדיפוציטים ובלוטות חלב‪ ,‬או תאים שפעילים מאד בייצור כולסטרול או הורמונים‬ ‫לגלוקוז‪ .‬לכן‪ ,‬בפעילות אנאירובית‪ ,‬כמו ספרינט למשל‪ ,‬ריכוז הלקטט בדם עולה‪ ,‬והדבר‬
‫סטראואידים; כולם צורכים ‪.NADPH‬‬ ‫בעצם גורם אצידוזיס; האתלט הטוב ביותר לא יוכל להמשיך בפעילות אנאירובית ליותר‬
‫מדקה אחת‪.‬‬
‫אריתרוציטים ותאי עדשות העין חשופים ישירות לחמצן ולכן גם לנזק של הרדיקלים‬
‫החמצניים‪ .‬באריתרוציטים הדבר קריטי עד כדי כך שפגם גנטי שמונע תפקוד של האנזים‬ ‫במצב כזה שבו הופך הפירובט ללקטט הגוף מסוגל להפיק שתי מולקולות של ‪ ATP‬עבור‬
‫הראשון במעגל – גלוקוז‪-6-‬פוספט דהידרוגינאז‪ ,‬עשוי להיות בעל השלכות קליניות‬ ‫כל מולקולת גלוקוז שהתחילה את התהליך‪ .‬תהליך זה נקרא פרמנטציה‪ ,‬או תסיסה‪,‬‬
‫חמורות‪ ,‬כפי שנרחיב בהמשך‪ .‬תחילה נדון בריאקציות החמצון שהופכות ‪ G6P‬לריבוז‪,‬‬ ‫משום שאין בו צריכת חמצן ואין שינוי במאזן ה ‪ +NAD‬או ה ‪.NADH‬‬
‫ולבסוף נדון בריאקציות "המחזור" שסוגרות את המעגל בחזרה‪.‬‬

‫טרנסאלדולאז מנתק "שבר" מולקולה תלת‪-‬פחמני מסוכר בעל ‪ 7‬פחמנים ומחבר אותם‬ ‫שלבי החמצון‬
‫לגליצראלדהיד‪-3-‬פוספט‪ ,‬ובכך יוצר פרוקטוז‪-6-‬פוספט‪:‬‬ ‫הריאקציה הראשונה במעגל הפנטוזות היא ריאקצית חמצון של ‪ G6P‬על ידי האנזים‬
‫המרכזי בתהליך‪ :‬גלוקוז‪-6-‬פוספט דהידרוגינאז‪ ,‬או בשמו מעכשיו‪ .G6PD :‬מקבל‬
‫האלקטרונים בריאקציה הוא ‪ ,+NADP‬ושווי המשקל נוטה מאוד לכוון התוצר ‪.NADPH‬‬
‫תוצר הריאקציה הוא לקטון‪ ,‬והוא עובר הידרוליזה על ידי האנזים לקטונאז‪ ,‬ואז חמצון‬
‫ודקרבוקסילציה על ידי ‪-6‬פוספו‪-‬גלוקונאט‬
‫דהידרוגינאז‪ .‬בריאקציה הזו נוצרים‬
‫‪ NADPH‬ו ‪ .CO2‬תוצר הריאקציה הזו הוא‬
‫איזומר של ריבוז‪ ,‬ולאחר טיפול קצר‬
‫מהאנזים פוספופנטוז איזומראז אנחנו‬
‫מכאן והלאה‪ ,‬בשלוש ריאקציות נוספות נוצר מחדש ה ‪ .G6P‬האנזים טרנסקטולאז זקוק‬
‫מקבלים את הריבוז‪-5-‬פוספט המיוחל‪.‬‬
‫לתיאמין פירו‪-‬פוספט – ‪ – TPP‬לצורך ייצוב השבר הדו‪-‬פחמני‪ ,‬ממש כמו האנזים פירובט‬
‫דקרבוקסילז )הוזכר בחלק העוסק בפרמנטציה של פירובט(‪ .‬כל האנזימים המשתתפים‬ ‫שלב "המחזור"‬
‫במעגל הפנטוזות מצויים בציטוזול‪ ,‬כמו חבריהם שעושים את הגליקוליזה והגלוקנגנזיס‪.‬‬
‫ברקמות שצורכות בעיקר ‪ NADPH‬יש צורך‬
‫אנשים החולים בתסמונת ורניק‪-‬קורסקוף סובלים מאובדן זכרון‪ ,‬בעיה מנטלית ושיתוק‬ ‫למחזר את הריבוז שאינו בשימוש ל ‪.G6P‬‬
‫חלק‪ .‬הבעיה אצל חולים אלו היא הגן שמקודד לאנזים טרנסקטולאז; האנזים המוטנטי‬ ‫לשם כך קיים מערך אנזימתי שמתחיל‬
‫הוא בעל אפיניות קטנה פי ‪ 10‬לקו אנזים ‪ ,TPP‬ומעגל הפנטוזות כמעט שלא מתפקד‪ .‬גם‬ ‫בהפיכת הריבולוז‪-5-‬פוספט )=תוצר אחד‬
‫אצל אלכוהוליסטים כרונים עשויה להיות בעיה דומה משום שצריכת אלכוהול גבוהה‬ ‫לפני הריבוז( לאפימר שלו – קסילולוז‪ ,‬ואז‬
‫גורמת בעיה אינטסטינאלית בספיגת ויטמנים‪ ,‬ביניהם התיאמין‪.‬‬ ‫בסדרה של ריאקציות מרהיבות אנחנו הופכים ‪ 6‬מולקולות ‪-5‬פחמניות‪ ,‬ל‪ 4 -‬מולקולות ‪-6‬‬
‫כיצד מחליט התא האם ה ‪ G6P‬שלו ימשיך לגליקוליזה או למעגל הפנטוזות? התשובה‬ ‫פחמניות )…(‪.‬‬
‫לכך היא‪ :‬ריכוז ‪ ,NADP+‬שהוא מקבל האלקטרונים בשלב הראשון של מעגל הפנטוזות‪.‬‬ ‫בריאקציות האלה מעורבים זוג אנזימים ייחודים‪ :‬טרנסקטולאז וטרנסאלדולאז‪.‬‬
‫כאשר הגוף ממיר הרבה ‪ NADPH‬ל ‪ ,NADP+‬הריכוז הגבוה שלו מאקטב את ‪ G6PD‬וה ‪G6P‬‬ ‫טרנסקטולאז‪ ,‬כשמו כן הוא‪ ,‬מעביר "שבר" מולקולה דו‪-‬פחמני מקטוז לאלדוז‪:‬‬
‫מופנה למעגל הפנטוזות‪ .‬כאשר הריכוז יורד‪ ,‬או במילים אחרות יש עודף של ‪ ,NADPH‬אין‬
‫צורך במעגל הפנטוזות‪ ,‬וה ‪ G6P‬מתועל לגליקוליזה‪.‬‬

‫‪G6PD deficiency‬‬
‫כמו שראינו ‪ G6PD‬הוא האנזים‬
‫שמקטלז את השלב הראשון במעגל‬
‫הפנטוזות; הסובסטרט שלו הוא‬
‫כמובן ‪ G6P‬ובריאקציה נוצר ‪.NADPH‬‬
‫ה ‪ NADPH‬חשוב לגוף גם לצורך‬
‫הגנה מפני פראוקסידים )‪(H2O2‬‬
‫ומפני סופראוקסידים רדיקלים‬
‫חופשיים )שחלקם קיימים בתרופות‬
‫וחלקם במזון שאנו אוכלים(‪.‬‬
‫‪H2O2‬‬ ‫בתהליך הדטוקסיפיקציה של‬
‫בגוף‪ H2O2 ,‬הופך ל ‪ H2O‬בעזרת‬
‫גלוטטיון וגלוטטיון פראוקסידז‪,‬‬
‫כאשר הגלוטטיון המחומצן מחוזר‬
‫שוב לגלוטטיון בעזרת גלוטטיון רדוקטאז ו ‪ .NADPH‬אצל אנשים שסובלים מ ‪G6P‬‬
‫‪ deficiency‬יש ייצור מועט מאוד של ‪ ,NADPH‬ולכן הדטקוסיפיקציה של הרדיקלים‬
‫החופשים מועכבת‪ .‬הנזק לתא חמור‪ :‬חלבונים מתפרקים‪ ,‬ממברנת התא סובלת נזק )אצל‬
‫אריתרוציטים( וגם ‪ DNA‬יכול להתפרק‪.‬‬

‫יחידה ‪ - 15‬גלוקונאוגנזיס‬ ‫בס"ד‬
‫לסמוך על הריאקציה ההפוכה‪.‬‬

‫הריאקציה ההפוכה‪ ,‬ריאקציית‬
‫יחידה ‪ – 15‬גלוקונאוגנזיס )‪(GNG‬‬
‫הזרחון‪ ,‬מתבססת על אנזימים‬ ‫‪øöøö÷ àåáî‬‬ ‫‪.à‬‬
‫מיוחדים שנמצאים הן בציטוזול‬
‫הן במיטוכונדריה‪ .‬קיימים שני‬ ‫רקמות רבות תלויות בגלוקוז באופן בלעדי לצורך ייצור האנרגיה שלהן‪ .‬המוח האנושי‬
‫נתיבים מטבוליים שמובילים ל‬ ‫ומערכת העצבים‪ ,‬כמו גם האריתרוציטים‪ ,‬האשכים‪ ,‬המודולה הכלייתית ועוד זקוקות‬
‫‪ :PEP‬המרכזי‪ ,‬שבו נדון לקמן‪ ,‬הוא‬ ‫לסוכר בתור ה"דלק" שלהן‪ .‬המוח לבדו צורך ‪ 120‬גרם גלוקוז ביום – יותר ממחצית‬
‫מפירובט או אלנין‪ ,‬והשני מבוסס‬ ‫הגלוקוז האגור כגליקוגן בכבד וברקמות השריר!‬
‫על לקטט כפריקורסור‪.‬‬ ‫במצב של צום ממושך או אפילו בין הארוחות‪ ,‬וכן בפעילות גופנית מאומצת מאגרי‬
‫פירובט יכול לעבור טרספורטינג‬ ‫הגליקוגן לא מספקים‪ .‬בשביל תנאים אלו התפתחה מתודה סנתוז של גלוקוז‬
‫אל תוך המיטוכונדריה‪ ,‬או להיות‬ ‫מפריקורסורים שאינם סוכריים‪ ,‬ומתודה זו היא הגלוקונאוגנזיס )="יצירת סוכר חדש"(‪,‬‬
‫מיוצר ישירות במיטוכונדריה‪.‬‬ ‫או ‪ .GNG‬בדרך זו אנו ממירים פירובט‪ ,‬ומולקולות של ‪ 3‬ו‪ 4 -‬פחמנים לגלוקוז‪.‬‬
‫ייצור של פירובט במיטוכונדריה‬ ‫ביונקים‪ ,‬עיקר התהליך מתרחש בכבד ומעט גם בקורטקס הכלייתי; לאחר מכן‪ ,‬הדם‬
‫מבוסס על טרנסאמינציה של‬ ‫מעביר את הגלוקוז המיוצר בכבד לרקמות האחרות‪ .‬לאחר פעילות גופנית מאומצת‪,‬‬
‫אלנין‪ ,‬כלומר‪ ,‬הסרת קבוצת ה ‪-α‬‬ ‫הלקטט הנוצר בשרירים מועבר לכבד בעזרת הדם‪ ,‬ושם הוא הופך לגלוקוז וחוזר אל‬
‫אמינו של האלנין‪ ,‬והתוצאה‪:‬‬ ‫השרירים ומומר לגליקוגן‪ .‬מעגל זה נקרא מעגל קורי )‪.(Cori‬‬
‫עובר‬ ‫הפירובט‬ ‫פירובט‪.‬‬
‫קרבוקסילציה על ידי פירובט‬ ‫‪The three unforgivable curses‬‬ ‫‪.á‬‬
‫קרבוקסילז והופך לאוקסלואצטט‪,‬‬ ‫כפי שניתן לראות בתרשים המפורט בעמוד ממול‪ GNG ,‬וגליקוליזה אינם תהליכים זהים‬
‫בריאקציה שצורכת ‪.ATP‬‬ ‫שרצים בכוון הפוך‪ ,‬למרות ששבע מתוך ‪ 10‬ריאקציות ב ‪ GNG‬הן ריאקציות הפוכות‬
‫פירובט קרבוקסילאז זקוק לביוטין‬ ‫מהריאקציות הגליקוליטיות‪ .‬ישנן ‪ 3‬ריאקציות בלתי הפיכות בתהליך הגליקוליזה‪ ,‬ואי‬
‫בתור קואנזים‪ ,‬משום שהוא‬ ‫אפשר להשתמש בהן בגלוקונאוגנזיס‪ :‬הפיכת גלוקוז ל ‪ G6P‬על ידי הקסוקינאז‪ ,‬הפיכת‬
‫משמש כנשא ל ‪ .HCO3-‬האנזים‬ ‫‪ F6P‬ל ‪ F1,6BP‬על ידי ‪ PFK1‬והפיכת ‪ PEP‬לפירובט על ידי פירובט קינאז‪ .‬שלשת‬
‫הזה הוא האנזים הרגולטורי‬ ‫הריאקציות הללו מאופיינות באנרגיה שלילית מאוד גבוהה‪ ,‬ולכן הן אינן הפיכות‪ .‬ב ‪GNG‬‬
‫הראשון בתהליך ה ‪ ,GNG‬כאשר‬ ‫שלשת הריאקציות הללו נעקפות בעזרת מערך נפרד של אנזימים‪ ,‬שהריאקציות שלהם‬
‫אצטיל‪-‬קו‪ A-‬מהווה מודולוטור‬ ‫בעלות אנרגיה שלילית מספקת כדי שגם ה ‪ GNG‬יהפוך לתהליך בלתי הפיך בתא‪ ,‬ויווצר‬
‫חיובי שלו‪.‬‬ ‫איזון‪ .‬נדון תחילה בריאקציות הבלתי הפיכות הללו‪.‬‬
‫כפי שראינו בעבר‪ ,‬אוקסלואצטט‬
‫פירובט ל‪PEP‬‬ ‫הפיכת‬
‫לא יכול לעבור דרך הממברנה‬
‫המיטוכונדריאלית‪ ,‬ולכן הוא הופך‬ ‫כפי שראינו ביחידה על גליקוליזה‪ ,‬הפיכת ‪ PEP‬לפירובט היא ריאקציית דה‪-‬זרחון‪,‬‬
‫ל ‪ malate‬על ידי מלט‪-‬‬ ‫שנעשית על ידי פירובט קינאז‪ ,‬כאשר לריאקציה אנרגיה שלילית גבוהה‪ ,‬ולכן לא נוכל‬

‫מעקף פירובט ‪ PEP‬שני הוא זה שמבוסס על לקטט‪ ,‬ונמצא בשימוש בעיקר אצל‬ ‫דהידרוגינאז‪ ,‬תוך ניצול מולקולת ‪.NADH‬‬
‫אריתרוציטים או בתנאים אנ‪-‬אירובים )פעילות גופנית מאומצת(‪ .‬הפיכת לקטט לפירובט‬ ‫בתנאים פיזיולוגיים‪ ,‬בהם ריכוז האוקסלואצטט נמוך‪ ,‬האנרגיה החופשית של הריאקציה‬
‫בציטוזול של של ההפטוציטים מייצרת ‪ NADH‬ואין צורך לייצא אותם מהמיטוכונדריה‪.‬‬ ‫הזו קרובה לאפס‪ ,‬והיא בהחלט הפיכה‪ .‬המלט‪-‬דהידרוגינאז משמש גם במעגל החומצה‬
‫במסלול מטבולי זה‪ ,‬הפירובט שנוצר מה ‪ PEP‬על ידי הלקטט דהידרוגינאז נכנס‬ ‫הציטרית‪ ,‬אבל בסך הכל אלו נתיבים מטבוליים הפוכים‪ .‬בכל אופן‪ ,‬יציאת המלט‬
‫למיטוכונדריה‪ ,‬שם הוא הופך לאוקסלואצטט ע"י פירובט קרבוקסילאז‪ ,‬וכעת – בניגוד‬ ‫לציטוזול נעשית בעזרת טרנספורטר מיוחד‪ ,‬ובציטוזול הוא מחומצן בחזרה‬
‫למסלול הרגיל שתארנו לעיל – הופך האוקסלואצטט ישירות ל ‪ PEP‬בתוך המיטוכונדריה‪,‬‬ ‫לאוקסלואצטט )ואז מקבלים חזרה מולקולת ‪.(NADH‬‬
‫על ידי איזואנזים של ‪ PEP‬קרבוקסיקינאז‪ .‬ה ‪ PEP‬מוצא מחוץ למיטוכונדריה וה ‪GNG‬‬
‫האוקסלואצטט הופך ל ‪ PEP‬בעזרת אנזים מיוחד שנקרא ‪ PEP‬קרבוקסיקינאז‪ .‬אנזים זה‬
‫ממשיך כרגיל‪.‬‬
‫זקוק ל ‪ ,Mg2+‬וכן ל ‪ GTP‬כתורם הפוספט‪ .Oxaloacetate + GTP <--> PEP + CO2 + GDP :‬כפי‬
‫שציינו‪ ,‬הפיכת הפירובט לאוקסלואצטט צורת ‪ ,ATP‬ואם כן קבלנו שבסך הכל יש צורך‬
‫הפיכת פרוקטוז‪-1,6-‬ביפוספט לפרוקטוז‪-6-‬פוספט‬
‫בפירוק של ‪ 2‬קשרי פוספט עתירי אנרגיה עבור המרה של מולקולת פירובט יחידה ל ‪.PEP‬‬
‫ריאקציית זרחון זו בתהליך הגליקוליזה נעשית על ידי ‪ ,PFK1‬והיא כאמור בלתי הפיכה‪.‬‬ ‫בניגוד לכך‪ ,‬הפיכת ‪ PEP‬לפירובט )כלומר‪ ,‬הכוון ההפוך( יוצרת מולקולות ‪ ATP‬אחת בלבד‪.‬‬
‫האנזים שמקטלז את הריאקציה ההפוכה‪ ,‬שבה נוצר ‪ F6P‬מ ‪ ,NG ,F1,6BP‬הוא פרוקטוז‪-‬‬ ‫במדידות שנעשו נמצא כי הבדל זה בין‬
‫‪-1,6‬ביפוספטאז )או‪ ,(FBPase-1 :‬והוא מצריך ‪ .Mg2+‬חשוב לציין‪ :‬האנזים הזה מבצע‬ ‫הריאקציות בשני "הכוונים"‪ ,‬השינוי‬
‫הידרוליזה של הפוספט שעל פחמן ‪ ,1‬ולא העברה של קבוצת פוספוריל ל ‪!ADP‬‬ ‫האנרגטי בהפיכת פירובט ל ‪) PEP‬כלומר‪,‬‬
‫תחילת תהליך ה ‪ (GNG‬הוא שלילי‬
‫הפיכת גלוקוז‪-6-‬פוספט לגלוקוז‬
‫ביותר‪ ,‬ולפיכך הריאקציה בלתי הפיכה‪.‬‬
‫ריאקציית דה‪-‬פוספורילציה זו היא הריאקציה הסופית של תהליך הגלוקונאוגנזיס‪ .‬אם‬
‫עוד אפשר לציין שה ‪ CO2‬שמוסף‬
‫היינו רק עושים את הריאקציה ההפוכה לזו של ההקסוקינאז‪ ,‬היינו צריכים להעביר‬
‫לפירובט על ידי הפירובט קרבוקסילאז‬
‫קבוצת פוספוריל מה ‪ G6P‬ל ‪ ADP‬ליצירת ‪ ,ATP‬וזו ריאקצייה לא מועדפת אנרגטית‪.‬‬
‫‪PEP‬‬ ‫היא אותה מולקולה שנפלטת מה‬
‫בפועל‪ ,‬הריאקציה היא רק הידרוליזה של פוספט‪-‬אסטר‪ ,‬בלא יצירת ‪ ,ATP‬והיא מקוטלזת‬
‫‪PEP‬‬ ‫כשהוא מומר לפירובט על ידי ה‬
‫על ידי האנזים גלוקוז‪-6-‬פוספטאז )‪.(G6Pase‬‬
‫קרבוקסיקינאז‪ .‬כמו כן‪ ,‬העובדה‬
‫גם אנזים זה זקוק ל ‪ ,Mg2+‬והוא ממוקם על הצד הלומנלי של ה ‪ ER‬של הפטוציטים ותאי‬ ‫שבמיטוכודריה היחס ‪ NADH/NAD+‬גבוה‬
‫כלייה‪ .‬תאי שריר ותאי מוח לא כוללים את האנזים הזה ולכן לא יכולים לבצע ‪GNG‬‬ ‫פי ‪ 100,000‬מאשר בציטוזול היא הסיבה‬
‫בעצמם! תאים אלו מקבלים את הגלוקוז המסונתז בכבד באספקת הדם שלהם‪.‬‬ ‫שהתהליך נעשה במיטוכונדריה דוקא;‬
‫בציטוזול אנו צורכים ‪ NADH‬בהפיכת‬
‫‪?éì äìåò äæ äîë :ñéæðâåàðå÷åìâ‬‬ ‫‪.â‬‬
‫‪ 1,3BP‬לגליצראלדהיד‪ ,‬ולכן לא היה לנו‬
‫המשוואה המתארת את תהליך ה ‪ GNG‬באופן כללי היא‪:‬‬ ‫מספיק ‪ NADH‬זמין כדי להתחיל את‬
‫סינתזת הגלוקוז‪ .‬העברת המלט‬
‫מהמיטוכונדריה לציטוזול היא הדרך‬
‫להתגבר על בעיה זו‪.‬‬

‫והתוצאה של קיום שתי הריאקציות הללו במקביל היא הפיכת ‪ ATP‬ל ‪ + ADP‬פוספט‬ ‫כלומר‪ ,‬על כל מולקולה של גלוקוז הנוצרת מפירובט אנחנו צורכים ‪ 6‬קשרי פוספט )‪4‬‬
‫אנאורגני‪ ,‬וחום‪ .‬לכן‪ ,‬קיים מנגנון רגולציה מורכב שמבוסס על פוספורילציה של‬ ‫‪ ATP‬ו‪ ,(GTP 2 -‬וכן ‪ 2‬מולקולות ‪ NADH‬המשמשות לחיזור ה ‪-1,3‬ביפוספטגליצרט‪ .‬באופן‬
‫האנזימים‪ ,‬שמוודא באופן עקרוני שכאשר הגליקוליזה פעילה ה ‪ GNG‬מדוכאת‪ ,‬ולהפך‪.‬‬ ‫ברור זו אינה המשוואה ההפוכה למשוואה הכוללת של הגליקוליזה‪:‬‬
‫הזכרנו מקודם את שלשת הריאקציות הבלתי הפיכות בתהליכי‬
‫הגלוקונאוגנזיס והגליקוליזה; ריאקציות אלו הן היעד המרכזי‬
‫לצורכי רגולציה של התהליך‪.‬‬ ‫בתהליך הגליקוליזה‪ ,‬שהוא התהליך ההפוך‪ ,‬אנו צורכים ‪ 2‬מולקולות ‪ ATP‬בלבד‪ .‬המסקנה‬
‫היא שסינתזת גלוקוז מפירובט הוא תהליך יקר מבחינת אנרגטית‪ ,‬כאשר רוב האנרגיה‬
‫גורלו של הפירובט‬
‫מושקעת בלוודא שהתהליך בלתי הפיך‪ .‬בתנאים תוך תאיים האנרגיה החופשית של‬
‫נקודת הרגולציה הראשונה של ה ‪ GNG‬היא גורלו של הפירובט‬ ‫הגליקוליזה היא ‪ -63‬קילוג'אול‪/‬מול‪ ,‬ושל ה ‪ GNG‬היא ‪ -16‬קילוג'אול‪/‬מול‪ ,‬ולכן בסופו של‬
‫‪PDH‬‬ ‫במיטוכונדריה‪ .‬הפירובט יכול להפוך לאצטיל‪-‬קו ‪ A‬על ידי ה‬ ‫דבר שני התהליכים בלתי הפיכים‪.‬‬
‫קומפלקס‪ ,‬ולשמש דלק למעגל קרבס‪ ,‬או להפוך לאוקסלואצטט על‬
‫ידי פירובט קרבוקסילאז‪ ,‬ולהתחיל את ה ‪ .GNG‬כאשר חומצות‬ ‫גלוקוגנזיס מתוצרי ביניים של מעגל החומצה הציטרית‬
‫שומן זמינות לפירוק‪ ,‬הכבד מפרק אותן לאצטיל קו ‪ ,A‬ואין צורך‬ ‫ישנן מולקולות של ארבעה‪ ,‬חמשה וששה פחמנים שמהוות תוצרי ביניים של מעגל‬
‫בחמצון נוסף של גלוקוז‪ .‬לכן‪ ,‬אצטיל קו ‪ A‬הוא מודלוטור חיובי‬ ‫החומצה הציטרית‪ ,‬והן יכולות לשמש כפריקורסרים לתהליך ה ‪ .GNG‬ציטרט‪ ,‬איזוציטרט‪,‬‬
‫של פירובט קרבוקיסלאז ומודלוטור שלילי של פירובט‬ ‫אלפא‪-‬קטוגלוטרט‪ ,‬סוקסיניל‪-‬קו‪ ,A-‬סוקסינט‪ ,‬פומרט ומלאט – הם כולם תוצרי ביניים‬
‫דהידרוגינאז‪ .‬ריכוז גבוה של אצטיל קו ‪ A‬גורם לשפעול תהליך‬ ‫של מעגל קרבס ויכולים לעבור חמצון לאוקסלואצטט‪ .‬חלק או לעתים כל הפחמנים‬
‫הגלוקוגנזיס‪ ,‬ולפיכך הפיכתו של האצטיל קו ‪ A‬לגלוקוז‪.‬‬ ‫המתקבלים מחומצות האמינו מפורקים לפירובט או לתוצרי הביניים הנזכרים‪ ,‬ולכן‬
‫יכולים אף הם להפוך בסופו של דבר לגלוקוז‪.‬‬
‫ביפוספט ו ‪AMP‬‬ ‫פרוקטוז‬
‫אלנין וגלוטמין הם מולקולות הכרחיות בהעברת קבוצות אמינו מרקמות הגוף השונות‬
‫כמו שכבר ראינו פעמים רבות‪ ,‬רגולציה של תהליכים רבים מבוססת על יחסי ריכוזים‬
‫אל הכבד‪ ,‬ולכן מהוות מולקולות גלוקוגניות חשובות )=שיכולות להשתתף ב ‪.(GNG‬‬
‫כמו ‪ ATP/ADP‬או ‪ NADH/NAD+‬וכדו'‪ .‬מתברר‪ ,‬שריכוז ‪ AMP‬מהווה גורם רגיש הרבה יותר‬
‫לאחר שמסירים מהם את קבוצות האמינו בכבד‪ ,‬הן הופכות לפירובט ואלפא‪-‬קטוגלוטרט‬
‫למצב האנרגטי של התא מאשר ‪ .ATP‬במצב רגיל‪ ,‬ריכוז ה ‪ ATP‬בתא )‪ 5-10‬מילימולר(‬
‫בהתאמה‪ ,‬ומתועלות ל ‪ GNG‬בהתאם לצורך‪.‬‬
‫גבוה הרבה יותר מריכוז ה ‪) ADP‬פחות מ‪ 0.1 -‬מילימולר(‪ .‬כאשר מתרחשים בתא תהליכים‬
‫צורכי ‪ ,ATP‬נוצר ‪ AMP‬בשני שלבים‪ :‬ראשית‪ ,‬הידרוליזה של ‪ ATP‬מייצרת ‪ ,ADP‬ולאחר‬ ‫בניגוד לאמור לעיל‪ ,‬אין שום יצירת גלוקוז מחומצות שומן‪ .‬פירוק של רוב חומצות‬
‫מכן מתרחשת ריאקציית דה‪-‬זרחון המקוטלזת על ידי אדנילט קינאז‪ ,‬ונוצר ‪.AMP‬‬ ‫השומן מניב אצטיל‪-‬קו‪ ,A-‬שמפורק מייד לפירובט ע"י פירובט דהידרוגינאז‪ ,‬ואין מסלול‬
‫הריאקציה היא פשוטה‪ 2 :‬מולקולות של ‪ ADP‬הופכות למולקולה יחידה של ‪ATP‬‬ ‫מטבולי בכוון ההפוך‪ .‬קביעה זו נכונה עבור יונקים‪ ,‬אך לא עבור צמחים וחיידקים‬
‫ומולקולה נוספת של ‪ .AMP‬כך‪ ,‬למשל‪ ,‬ירידה של ‪ 10%‬בריכוז ‪ ATP‬תגרום לשינוי יחסי‬ ‫מסוימים להם יש מסלול שהופך אצטיל‪-‬קו‪ A-‬לאוקסלואצטט‪ ,‬ומשם ל ‪.GNG‬‬
‫הרבה יותר משמעותי בריכוז ‪.AMP‬‬
‫‪ñéæðâåàðå÷åìâå äæéìå÷éìâ ìù äéöìåâø‬‬ ‫‪.ã‬‬
‫לאור האמור אין הפתעה בכך שתהליכים רגלוטוריים רבים תלויים בריכוז ‪ .AMP‬מדיאטור‬
‫חשוב ביותר בהקשר של רגולציה על בסיס ‪ AMP‬הוא ‪ AMP dependent protein kinase‬או‬ ‫אם גליקוליזה ו ‪ GNG‬היו יכולים להתרחש ספונטנית במקביל‪ ,‬התוצאה היתה צריכה‬
‫בכינויו מעתה‪ .AMPK :‬אנזים זה מגיב לעלייה בריכוז ‪ AMP‬בביצוע פוספורילציה של‬ ‫מוגברת של ‪ ATP‬ויצירת חום‪ .‬כך‪ ,‬למשל‪ PFK-1 ,‬ו ‪ FBPase-1‬מקטלזים ריאקציות הפוכות‪,‬‬

‫כאשר ‪ F2,6BP‬נקשר לאתר האלוסטרי על גבי ‪ PFK-1‬הוא מגדיל את האפיניות של האנזים‬ ‫חלבוני מפתח בתהליכים מטבוליים שונים‪,‬‬
‫לסובסטרט שלו‪ ,‬פרוקטוז‪-6-‬פוספט‪ ,‬ומקטין את האפיניות שלו למעכבים ‪ ATP‬וציטרט‪.‬‬ ‫ובכך למעשה מהווה חלק משמעותי‬
‫בריכוזים פיזולוגיים של המודולטורים החיוביים והשליליים של ‪ PFK-1‬האנזים היה‬ ‫מהרגולציה שלהם‪ .‬עלייה בריכוז ‪AMP‬‬
‫למעשה לא פעיל בלא נוכחות של ‪ .F2,6BP‬התוצאה היא ש ‪ F2,6BP‬משפעל גליקוליזה‬ ‫עשויה לנבוע מאספקת אנרגיה דלה או‬
‫בכבד‪ ,‬ובאותו זמן מעכב את ‪ ,FBPase-1‬ומאט גלוקונאוגנזיס‪.‬‬ ‫משימוש אינטנסיבי במאגרי האנרגיה;‬
‫פעילותו של ‪ AMPK‬היא הגברת‬
‫טרנספורטציה של גלוקוז‪ ,‬שפעול גליקוליזה‬
‫וחמצון חומצות שומן‪ ,‬בד בבד עם דיכוי‬
‫מסלולים מטבוליים צורכי אנרגיה‪.‬‬
‫נקודת הרגולציה השניה בתהליך ה ‪ GNG‬היא הריאקציה המקוטלזת ע"י ‪ ,FBPase-1‬והיא‬
‫מעוכבת באופן משמעותי ביותר על ידי ‪ .AMP‬האנזים המקביל בתהליך הגליקוליזה הוא‬
‫‪ ,PFK-1‬וכפי שראינו‪ AMP ,‬ו ‪ ADP‬מאקטבים אותו‪ ,‬וציטרט ו ‪ ATP‬מעכבים אותו‪.‬‬
‫התוצאה היא שהאנזימים הללו נתונים לשליטת אותם מטבוליטים‪ ,‬אך באופן הפוך‪.‬‬
‫כאשר ריכוז האצטיל קו ‪ A‬או הציטרט בתא גבוה‪ ,‬או כאשר רוב האדנילאט בתא הוא‬
‫חשוב להדגיש‪ :‬למרות הדמיון המבני בין פרוקטוז‪-1,6-‬פוספט ובין ‪ F2,6BP ,F2,6BP‬אינו‬ ‫בצורת ‪ ,ATP‬משמעות הדבר שיש עודף אנרגיה‪ ,‬ותהליך ה ‪ GNG‬מועדף‪ .‬במצב הפוך‪,‬‬
‫תוצר ביניים בתהליך הגליקוליזה או ה ‪ ;GNG‬מולקולה זו היא מודולטור‪ ,‬שריכוזו בתא‬ ‫ריבוי ‪ AMP‬יגרום לשפעול של גליקוגן קינאז ושל ‪ ,PFK-1‬והגליקוליזה מועדפת‪.‬‬
‫משקף את רמת הגלוקגון בדם )העולה עם ירידת הגלוקוז בדם(‪ F2,6BP .‬נוצר בריאקציית‬
‫כל תהליכי הרגולציה המתוארים לעיל מתווכים ע"י מטבוליטים תוך תאיים‪ ,‬והם מהירים‬
‫זרחון של פרוקטוז‪-6-‬פוספט‪ ,‬המקוטלזת על ידי פוספו‪-‬פרוקטוקינאז ‪ ,(PFK-2) 2‬והוא‬
‫והפיכים‪ .‬ישנם תהליכי רגולציה מבוססי הורמונים‪ ,‬כמו אינסולין או גלוקגון‪ ,‬שמעידים‬
‫עובר דגרגציה בעזרת פרוקטוז‪-2,6-‬ביפוספטאז )‪.(FBPase-2‬‬
‫על רמה גבוהה או נמוכה של גלוקוז בדם‪ ,‬ופועלים על בסיס שינויים קוולנטיים‬
‫שני אנזימים אלו הם למעשה שתי פעולות שונות שמבוצעות על ידי חלבון דו‪-‬תפקידי‬ ‫)פוספורילציה או דה פוספורילציה( על חלבונים בתוך התא‪ .‬כמובן‪ ,‬אלו תהליכים‬
‫יחיד‪ .‬בכבד‪ ,‬פעילותו של אנזים זה מבוקרת על ידי ההורמונים אינסולין וגלוקגון‪ .‬גלוקגון‬ ‫שלוקחים יותר זמן‪.‬‬
‫גורם לשפעול האנזים אדנילאט ציקלאז שהופך ‪ ATP‬ל ‪ 3',5'-cyclic AMP‬או ‪cAMP‬‬
‫)בהרחבה בהמשך(‪ cAMP .‬גורם לאקטיבציה של החלבון‪ ,cAMPK :‬והוא מזרחן את‬ ‫פרוקטוז‪-2,6-‬ביפוספט‬
‫האנזים המדובר שלנו‪ ,PFK-2/FBPase-2 :‬ובכך גורם שפעילות ה ‪ FBPase-2‬תהיה המרכזית‬
‫כאש ר רמות הגלוקוז בדם יורדות‪ ,‬ההורמון גלוקגון‬
‫ולא ה ‪ .PFK-2‬התוצאה היא הורדת ריכוז ה ‪ F2,6BP‬בתא‪ ,‬שגוררת עיכוב של הגליקוליזה‬
‫מסמן לכבד לשחרר יותר גלוקוז ולהפסיק לצרוך‬
‫וסטימולציה של ה ‪.GNG‬‬
‫אותו "לצרכיו האישיים"‪ .‬מקור אחד אפשרי לגלוקוז‬
‫פעילותו של האינסולין הפוכה בדיוק‪ :‬הוא גורם ל ‪ AMPK‬לבצע דה‪-‬זרחון של האנזים‬ ‫הוא הגליקוגן שאגור בכבד; מקור נוסף הוא‬
‫‪ ,PFK-2/FBPase-2‬ובכך גורם שפעילות ה ‪ PFK-2‬תהיה המרכזית ולא ה ‪ .FBPase-2‬התוצאה‬ ‫הגלקונאוגנזיס‪ .‬הרגולציה ההורמונלית של של‬
‫היא העלאת ריכוז ה ‪ F2,6BP‬בתא‪ ,‬שגורמת אקטיבציה של הגליקוליזה ועיכוב של ה‬ ‫הגליקוליזה וה ‪ GNG‬מתווכת ע"י ‪ ,F2,6BP‬שהוא‬
‫‪.GNG‬‬ ‫תוצר שמבצע רגולציה אלוסטרית הן לאנזים ‪ PFK-1‬הן לאנזים ‪.FBPase-1‬‬

‫‪æàðé÷ ïéàèåøôå cAMP‬‬ ‫‪.ä‬‬

‫‪Protein Kinase A‬‬
‫נרחיב יותר את הדיבור על שיטת הרגולציה שתוארה לעיל‪ ,‬המבוססת על אדנילאט‬
‫כמו שראינו‪ cAMP ,‬לא משפיע ישירות על האנזימים בתא‪,‬‬ ‫ציקלאז ועל ‪.cAMPK‬‬
‫אלא דרך אנזים נוסף המתווך בפעילותו והוא נקרא‪cAMP- :‬‬
‫‪ ,dependent protein kinase‬או ‪ .PKA‬אנזים זה נשלט אלוסטרית‬ ‫‪Adenylyl cyclise‬‬
‫על ידי ‪ ,cAMP‬והוא מבצע פוספורילציה או דהפוספורילציה‬
‫אדנילאט ציקלאז הוא חלבון ממברנלי‪ ,‬שהאתר הפעיל שלו‬
‫של האנזי מים שמשתתפים ישירות בריאקציה שלה אנו‬
‫מצוי בציטוזול‪ .‬הוא מקטלז את הסינתזה של ‪ cAMP‬מ ‪,ATP‬‬
‫מבצעים רגולציה‪ PKA .‬מורכב משתי תת יחידות קטליטיות‬
‫כפי שכתבנו לעיל‪ .‬התהליך מתחיל בקשירה של הורמון או‬
‫ושתי תת יחידות רגולטוריות‪ .‬במצב רגיל‪ ,‬חוסמות היחידות‬
‫נוירוטרנסמיטור אל רצפטור מיוחד על גבי הממברנה‪ .‬הרצפטור הזה‬
‫הרגולטוריות את היחידות הקטליטיות‪ ,‬ומונעות קשירה של‬
‫משנה קונפורמציה וגורם לחלבונים טרנס ממברנליים מסוג מיוחד‪,G protein ,‬‬
‫‪ PKA‬לסובסטרט שלו‪ .‬כאשר ‪ cAMP‬נקשר לתת יחידות ‪ ,R‬הן‬
‫לקשור ‪ GTP‬ולשחרר ‪ ,GDP‬אליו הם קשורים באופן נורמלי‪ .‬הדבר גורם לתת‬
‫משתחררות ומשחררות לחופשי את התת יחידות הקטליטיות‪.‬‬
‫יחידה ‪ α‬של ה ‪ G protein‬להשתחרר ולהתחבר לאתר קישור על גבי‬
‫כך מאוקטב ה ‪.PKA‬‬
‫האדנילאט ציקלאז‪ .‬במילים אחרות‪ ,‬אדלינאט ציקלאז לא משופעל ישירות‬
‫למרות ש ‪ PKA‬פועל על מספר מגוון של אנזימים שונים‪ ,‬ניתן‬ ‫על ידי ההורמון‪ ,‬אלא פעילותו מתווכת על ידי ‪ Second messenger‬נוסף‪G :‬‬
‫באופן כללי לומר כי לכל האנזימים הללו יש איזור עשיר בסרין‬ ‫‪ .protein‬יש לציין כי רצפטור פעיל יחיד שנקשר להורמון גורם לשחרור‬
‫ותריאונין‪ ,‬שיכול לעבור זרחון ודה‪-‬זרחון‪ ,‬וליד איזור זה קיים איזור קונצנזוס שהוא‬ ‫מולקולות ‪ G‬רבות‪ ,‬וכן יש לדעת כי קיימות משפחות רבות של חלבוני ‪;G‬‬
‫מבטיח את הספציפיות של הקשירה בין האנזים ובין ה ‪.PKA‬‬ ‫חלקן מאקטבות אנזימים וחלקן מעכבות‪ ,‬וכולן מולקולות קצרות חיים‬
‫‪ cAMP‬עובר הידרוליזה במהירות גבוהה ל ‪ 5'-AMP‬על ידי ‪,cAMP phosphodiesterase‬‬ ‫שעוברות מהר הידרוליזה של ה ‪ GTP‬חזרה ל ‪ .GDP‬לאחר שתת יחידה ‪α‬‬
‫והמולקולה החדשה שנוצרה שוב לא מהווה גורם מודולטורי בתא‪ .‬משמעות הדבר היא‬ ‫זו‬
‫שדי מהר לאחר העלמות הסיגנל החיצוני לתא )כמו ההורמון או הנוירוטרנסמיטור( ייפסק‬ ‫נקשרת‬
‫ייצור ה ‪ ,cAMP‬והמולקולות שנותרו תעבורנה הידורליזה ותעלמנה‪ .‬בקצרה נעיר כי‬ ‫לאדנילאט ציקלאז הוא‬
‫‪ cAMP phosphodiesterase‬מעוכב על ידי נגזרות של מתילקסנטין‪ ,‬כמו תיאופילין וקפאין‪.‬‬ ‫מאוקטב‪ ,‬והוא מבצע את‬
‫הריאקציה שלשמה הוא‬
‫‪úøëñ éìåçá ñéæðâåàðå÷åìâ éáëòî ìò øîàîä íåëñ‬‬ ‫‪.å‬‬ ‫נוצר‪ :‬הפיכת ‪ ATP‬ל‬
‫‪.cAMP‬‬
‫שם המאמר‪:‬‬
‫‪MB06322: A potent and selective inhibitor of fructose 1,6-biphosphatase‬‬

‫‪for controlling gluconeogensis in type 2 diabetes‬‬
‫בחולי סכרת סוג ‪ II‬יש יצור אינסולין אך הוא לא יעיל‪ .‬התוצאה היא תהליך גליקוליטי‬
‫מצומצם‪ ,‬וכן שפעול מוגבר ללא רגולציה של מסלול הגלוקונאוגנזיס‪ ,‬שילוב קטלני‬

‫ב‪ Figure 3, B -‬רואים כי הפריקורסר בתאי הכבד ‪ in-vitro‬בהתחלה עולה‪ ,‬כלומר‪ ,‬נספג ואז‬ ‫שגורם להווצרות והצטברות של כמויות גלוקוז גבוהות שגורמות למחלה‪ .‬החוקרים רצו‬
‫יורד‪ ,‬ובמקביל עולה החומר הפעיל שלנו‪ .‬כלומר‪ ,‬יש פה פירוק יעיל‪ .‬בגרף ‪ C‬אנו רואים‬ ‫לפתח מנגנון שיעכב את ה ‪ GNG‬וכך יוריד את רמות הגלוקוז אצל החולים‪.‬‬
‫כי הפיריקורסר יעיל כמעט כמו החומר הפעיל עצמו‪ ,‬ובתאים חיים הוא הרבה יותר יעיל‪,‬‬ ‫הכוון היה לפגוע באחת משלשת הריאקציות המחייבות בתהליך‪ ,‬שבהן דנו לעיל‪.‬‬
‫כי הוא מסוגל לעבור את הממברנה‪.‬‬ ‫האפשרויות שעומדות בפנינו‪:‬‬
‫‪ 1‬פגיעה בריאקציה פירובט ‪ :PEP‬פגיעה כזו תגרום הצטברות פירובט שיהפוך ללקטט‬
‫ניסויים על חולדות‬
‫)=אצידוזיס(‪ ,‬וכן ישנם מטבוליטים אחרים שיוכלו להפעיל את ה ‪.GNG‬‬
‫הרעיבו חולדות במשך ‪ 6‬ימים אוז נתנו להן ביקרבונט שאמור להפוך לגלוקוז ב ‪ .GNG‬ב‬
‫‪ 2‬פגיעה ב ‪ G6P‬גלוקוז‪ :‬יגרום להצטברות של גליקוגן ופגיעה במנגון הרגולציה של‬
‫‪ Figure 4‬אפשר לראות בבירור שאחוז העיכוב עולה בהתאם לכמות התרופה‪ ,‬ובגרף ‪B‬‬
‫גליקוגן – גלוקוז‪.‬‬
‫ניתן לראות כי הירידה היא אכן בשלב שבין ‪ FBP‬ל ‪ .F6P‬הירידה אינה חדה וברורה כי‬
‫ישנם מטבוליטים אחרים שמספקים ‪ ,F6P‬אבל הראיה קיימת‪.‬‬ ‫האפשרות שנותרה‪ 3 :‬פגיעה ב ‪ ,F1,6BP F6P‬על ידי עיכוב האנזים ‪ F1,6BPase‬תוך‬
‫שימוש בשני המעכבים הטבעיים שלו‪ AMP :‬ו ‪.F2,6BP‬‬
‫תוצאות הניסויים על חולדות מתוארות ב ‪:Figure 5‬‬
‫הסכנות בעיכוב ה ‪ GNG‬הן‪ :‬היפוגליקמיה )=אי יכולת לעמוד בצום ממושך(‪ ,‬חמצת‬
‫‪ o‬גרפים ‪ A‬ו ‪ B‬מתארים את ה ‪ ,AUC – area under curve‬כלומר‪ ,‬בכמה ירדה רמת‬
‫לקטית )עקב הצטברות לקטט( והיפרטריגלצרידמיה עקב ייצור מוגבר כדי לסתנז ציטרט‪.‬‬
‫הגלוקוז בדם לאורך זמן‪ .‬ניתן לראות שהיתה ירידה גם אצל חולדות עם סכרת‬
‫חריפה‪ ,‬דהיינו‪ ,‬בלא קשר לרמת האינסולין בדם )כי לחריפים אין אינסולין(‪.‬‬
‫דרך הפעולה‬
‫‪ o‬גרפים ‪ C‬ו ‪ D‬מוכיחים כי התרופה מורידה רמת גלוקוז לאחר אוכל‪.‬‬
‫החוקרים ניסו לייצר מולקולה שדומה ל ‪ ,AMP‬אך לא זהה לה‪ ,‬שכן אז היינו מאבדים את‬
‫‪ o‬גרפים ‪ E‬ו ‪ F‬מוכיחים כי התרופה מורידה גלוקוז גם לאחר צום‪ :‬החולדות האלו צמו‬ ‫הספציפיות ומעכבים אין ספור תהליכים נוספים‪ .‬המולקולה צריכה להתאים דוקא לאתר‬
‫‪ 4.5‬שעות ואז שעה וחצי לפני ‪ t=0‬נתנו להם גלוקוז בפה; נצפתה עלייה ומייד ירידה‬ ‫הרגולטורי של ‪.F1,6BPase‬‬
‫של רמת הגלוקוז‪.‬‬
‫מ ‪ Figure 2‬אנו מסיקים כי ‪ AMP‬מעכב את ‪ F1,6BPase‬באופן יעיל‪ ,‬רק בתוספת של מעכב‬
‫נוסף‪ .‬במקרה זה ‪ .F2,6P2‬רואים כי התרופה ‪ F2,6P2 +‬היא מעכב פוטנטי יעיל יותר מ‬
‫‪ ,AMP‬ואין תופעות לואי של עכובים נוספים‪ ,‬כלומר‪ F2,6BP ,‬ימשיך לבצע רגולציה‬
‫פיזיולגית תקינה‪ ,‬גם בצירוף עם התרופה‪.‬‬
‫‪ :Table 1‬הריכוז של התרופה שיגרום לעיכוב אנזימים אחרים גבוה הרבה מהריכוז הדרוש‬
‫לעיכוב של ‪ ,F1,6BPase‬ומכאן שהתרופה פוטנטית דוקא ל ‪ ,F1,6BPase‬כפי שרצינו‪.‬‬
‫פריקורסר לתרופה המבוקשת‬

‫התרופה לא נספגת טוב דרך הפה‪ ,‬ולכן פתחו פריקורסר )‪ (MB06322‬שנבלע דרך הפה‪,‬‬
‫נספג טוב ועובר פירוק בתאי הכבד )‪ .(Figure 3 A‬הפריקורסר הזה מכיל קבוצת פוספט‬
‫שמתפרקת בקלות‪ ,‬תוך שחרור אתנול ואלנין שאינם טוקסיים‪ ,‬והופכת לחומר הפעיל‬
‫שפתחנו ובו אנחנו מעוניינים )‪.(MB05032‬‬

‫יחידה ‪ – 16‬פירוק גליקוגן‬ ‫בס"ד‬
‫גלוקגון ועמילן עוברים עיכול בעזרת אנזימי אלפא‪-‬עמילאז המופרשים ברוק ובמערכת‬
‫העיכול‪ ,‬והם שוברים את הקשרים הגליקוזידים )‪ (α14‬בין יחידות הגלוקוז‪ .‬רוב בעלי‬
‫יחידה ‪ – 16‬פירוק גליקוגן‬
‫החיים לא יכולים לפרק צלולוז‪ ,‬משום שהם חסרים את האנזים הדרוש לפירוק קשרי‬ ‫‪ïâå÷éìâ :ãåàî íéòð‬‬ ‫‪.à‬‬
‫בטא ‪.4  1‬‬
‫סוכרים רבים בטבע נמצאים במצב של פוליסכרידים‪ ,‬שהם פולימרים עם משקל בינוני‪-‬‬
‫המבנה התלת מימדי של הפוליסכרידים נקבע‪ ,‬בגדול‪ ,‬על בסיס אותם כללים שתקפים‬
‫גבוה ונקראים גליקנים‪ .‬הם שונים זה מזה באורך שלהם‪ ,‬בחד סוכרים המרכיבים אותם‪,‬‬
‫לגבי חלבונים‪ :‬קשרי קוולנטים בין התת יחידות‪ ,‬וקשרים חלשים שמעצבים את המבנה‬
‫באופן הקשרים בין היחידות וברמת הסיעוף של המולקולה‪ .‬הומופוליסכרידים מורכבים‬
‫השלישוני‪ .‬עקב ריבוי קבוצות הידרוקסיל‪ ,‬קשרי מימן משחקים תפקיד מרכזי אצל רב‬
‫ממונומר מסוג אחד‪ ,‬והטרופוליסכרידים מורכבים משנים או יותר סוגי מונומורים‪ .‬חלק‬
‫סוכרים‪ .‬גליקוגן‪ ,‬עמילן וצלולוז מורכבים מיחידות על בנות ‪ 6‬תת יחידות; מולקולות‬
‫מההומופוליסכרידים משמשים כ"מאגרי חד סוכרים"‪ ,‬כדלק‪ ,‬ודוגמאות לכך הם העמילן‬
‫כאלה ניתן לתאר כסדרת טבעות משושות המחוברות בעזרת אטום חמצן בין שני אטומי‬
‫והגליקוגן‪ .‬הומופוליסכרידים אחרים‪ ,‬כמו צלולוז וחיטין‪ ,‬משמשים כאלמנטים‬
‫פחמן‪.‬‬
‫סטרוקטורליים בצמחים וחומר אקסו‪-‬סקלטלי‪ .‬הטרופוליסכרידים מרכיבים במקרים רבים‬
‫גם כאן סבוב מתאפשר סביב הציר ‪ ,C-O‬אלא שהוא אינו סיבוב חופשי לגמרי כמו‬ ‫את החומר החוץ תאי‪.‬‬
‫בחלבונים‪ ,‬משום שקיימת הפרעה סטרית‪.‬עבור עמילן וגליקוגן‪ ,‬המבנה הנטיבי היציב‬
‫עמילן )אצל צמחים( וגליקוגן )אצל בע"ח( משמשים כדלק‬
‫ביותר הוא סליל )הליקס( צפוף שמוחזק בעזרת קשרי מימן‪.‬‬
‫לגוף‪ ,‬והם הפוליסכרידים החשובים ביותר‪ .‬הם נמצאים בתוך‬
‫‪ïâå÷éìâ ìù íæéìåáèî‬‬ ‫‪.á‬‬
‫התאים כגרונולות או מצבורים‪ ,‬ועוברים הידרציה תמידית‬
‫בגלל ריבוי קבוצות הידרוקסיל החשופות לקיום קשרי מימן‬
‫באורגניזמים רבים‪ ,‬במקרים של עודף גלוקוז‪ ,‬מתועל העודף לאחסון בצורות שונות‪ .‬אצל‬ ‫עם המים‪.‬‬
‫בעלי חוליות – גליקוגן‪ ,‬ואצל צמחים – עמילן‪ .‬אצל בעלי חוליות מקום האחסון המרכזי‬
‫הגליקוגן הוא פולימר שבו תת יחידות של גלוקוז מחוברות זו‬
‫הוא הכבד והשרירים )‪ 10%‬ממשקל הכבד‪ ,‬ו‪ 2% -‬ממשקל השריר(‪ .‬הגליקוגן בשריר‬
‫לזו בקשר ‪ ,1,4‬ועם פיצולים רבים שמתחילים בקשר ‪ ,1,6‬כאשר יש לציין כי הגליקוגן הוא‬
‫משמש כמקור אנרגיה במקרה של פעילות אירובית או אנארובית; בפעילות גופנית‬
‫פוליסכריד מסועף ביותר – בממוצע כל ‪ 8-12‬תת יחידות יש פיצול‪ .‬הגליקוגן נפוץ במיוחד‬
‫מאומצת מאגר זה יתכלה תוך כשעה‪ .‬גליקוגן בכבד משמש מקור לגלוקוז כאשר אין‬
‫בכבד‪ ,‬והוא מהווה ‪ 7%‬ממשקלו הרטוב של הכבד‪ ,‬וכן ניתן למצוא אותו בשרירים‬
‫אספקת גלוקוז במזון; בשעת צום או בין הארוחות‪ ,‬וכמובן חשיבותו רבה באספקה‬
‫משורטטים‪ .‬הגרנולות בהן מרוכז הגליקוגן )בתמונה( בדרך כלל גם מכילות את האנזימים‬
‫סדירה של גלוקוז למוח ומערכת העצבים‪ .‬מאגר זה יתכלה תוך ‪ 12-24‬שעות‪.‬‬
‫האחראים לסינתזה ופירוק של גליקוגן‪.‬‬
‫כמות האנרגיה האצורה בגוף כגליקוגן נמוכה בהרבה מזו האצורה בגוף כטריגליצרידים‬
‫בעקרון כל ענף של הגליקוגן מסתיים בסוכר לא מחזר )=אין לו פחמן אנומרי פנוי(‪ ,‬ולכן‬
‫וחומצות שומן אחרות‪.‬‬
‫יש לו בפועל קצה מחזר אחד בלבד‪ .‬כאשר גליקוגן משמש כמקור אנרגיה‪ ,‬מוסר ממנו‬
‫כפי שכתבנו קודם‪ ,‬הגליקוגן אגור בתאים בגרנולות; גרנולות אלו כוללת את מולקולות‬ ‫בכל פעם גלוקוז יחיד‪ ,‬מהקצוות הלא מחזרים‪ .‬אנזימי פירוק שפועלים על קצוות לא‬
‫הגליקוגן‪ ,‬את האנזימים הדרושים לסינתזה ופירוק של הגליקוגן ואת מנגנוני הרגולציה‬ ‫מחזרים יכולים לפרק בו זמנית מענפים רבים של המולקולה‪ ,‬וכך להאיץ את התהליך‪.‬‬
‫של התהליך‪ ,‬בהם נדון בהמשך‪ .‬הגליקוגן נכנס לגוף גם בדיאטה‪ ,‬אבל אז הוא מפורק על‬
‫מדוע אין הגלוקוז בתא נשאר בצורתו החד סוכרית? מבדיקות עולה כי ריכוז הגליקוגן‬
‫ידי מערך שונה של אנזימים‪.‬‬
‫בתא הוא ‪ 0.1‬מילימולר‪ ,‬ואם הופכים אותו לגלוקוז חופשי ריכוז הגלוקוז המתקבל הוא‬
‫‪ 0.4‬מולר )!(‪ .‬משמעות הדבר לחץ אוסמולרי מאוד גבוה‪ ,‬שיכול לגרום לליזיס של התא‪,‬‬
‫או יציאה פרועה של גלוקוז למחזור הדם שבו הריכוז הוא ‪ 5‬מילימולר‪.‬‬

‫הפוספוריליזיס של הגליקוגן מומר ל ‪ G6P‬על ידי האנזים פוספוגלוקומוטאז שמזרז את‬

‫הריאקציה ההפיכה‪ .G1P <==> G6P :‬האנזים תורם קבוצת פוספט משלו למקום ‪ C6‬של‬ ‫גליקוגן פוספורילאז‬
‫‪ ,G1P‬ואז חותך את קבוצת הפוספט ממקום ‪.C1‬‬ ‫ובכבד‬ ‫משורטט‬ ‫בשריר‬
‫כפי שכבר ראינו בהרחבה‪ ,‬במקרים מסויימים )בשריר למשל(‪ ,‬ה ‪ G6P‬נכנס לתהליך‬ ‫מפורקות מולקולות הגלוקוז‬
‫הגליקוליזה לצורך הפקת אנרגיה‪ ,‬וההמשך ידוע‪ .‬מאידך‪ ,‬בכבד‪ ,‬יש לפירוק הגליקוגן מטרה‬ ‫גליקוגן‬ ‫של‬ ‫החיצוניות‬
‫שונה לגמרי‪ :‬שחרור גלוקוז לתוך הדם כאשר רמת הגלוקוז בדם יורדת‪ ,‬בין ארוחות או‬ ‫ונכנסות למעגל הגליקוליזה‪.‬‬
‫בצום‪ .‬הדבר מצריך נוכחות של אנזים מיוחד ‪ G6P‬פוספטאז‪ ,‬המצוי בכבד ובכלייה ולא‬ ‫הדבר מתבצע בעזרת שלשה‬
‫באברים אחרים‪ .‬האנזים מובנה אינטגרלית על הממברנה של ה ‪ ER‬בתא‪ ,‬וכולל כנראה ‪9‬‬ ‫גליקוגן‬ ‫אנזימים‪:‬‬
‫הליקסים טרנסממברנליים‪ ,‬כאשר האתר הפעיל שלו מצוי בצד הלומנלי )=הפנימי( של ה‬ ‫‪glycogen‬‬ ‫פוספורילאז‪,‬‬
‫‪ G6P .ER‬שנוצר בציטוזול מועבר לתוך ה ‪ ER‬בעזרת טרנספורטר מיוחד )‪ ,(T1‬ועובר שם‬ ‫‪debranching‬‬ ‫‪enzyme‬‬
‫הידרוליזה על ידי הגלוקוז‪-6-‬פוספטאז‪ .‬הגלוקוז והפוספט הנוצרים מוצאים אל מחוץ ל‬ ‫ופוספוגלוקומוטאז‪ .‬גליקוגן פוספורילאז מזרז את ריאקציית ההידרוליזה של קשר ‪1,4‬‬
‫‪ ER‬וחזרה לציטוזול בעזרת שני טרנספורטרים נפרדים )‪ T2‬ו ‪ ,(T3‬והגלוקוז עוזב את‬ ‫הגליקוזידי‪ ,‬על ידי תקיפת הקשר בקצה לא מחזר של הגליקוגן‪ ,‬תוך שימוש בפוספט‬
‫אנאורגני‪ .‬התוצאה היא ‪.α-D-Glucose 1-phosphate‬‬
‫ריאקציה זו היא ריאקציית פוספוריליזיס ולא ריאקציית‬
‫הידרוליזה רגילה‪ ,‬שהיא הדומיננטית בפירוק הגלוקגון‬
‫בתהליכי העיכול השונים‪ .‬בריאקציה פוספוריליזיס‬
‫משתמרת חלק מן האנרגיה בצורת הקשר‬
‫הפוספודיאסטרי‪ .‬פירידוקסל פוספט הוא קופקטור‬
‫הכרחי לפעילות האנזים‪ .‬קבוצת הפוספט שלו גורמת‬
‫לתקיפת הפוספט את הקשר הגליקוזידי‪.‬‬
‫הפוספורילאז ימשיך ויפרק יחידה אחר יחידה עד שהוא‬
‫ההפטוציט בעזרת טרנספורטר נוסף שמצוי על הממברנה הפלסמתית – ‪.GLUT2‬‬ ‫יגיע למרחק של ‪ 4‬יחידות גלוקוז מפיצול )‪ .(16‬המשך‬
‫דגרגציה מתאפשר רק לאחר טיפול של ה ‪debranching‬‬
‫נעיר כי ישנה משמעות מיוחדת לכך שהאתר הפעיל של האנזים גלוקוז‪-6-‬פוספטאז שבו‬
‫‪ ,enzyme‬הידוע בשמו המלא‪oligo (α16) to (α1-4) :‬‬
‫אנו עוסקים נמצא בתוך חלל ה ‪ .ER‬ההפרדה במיקום בתוך התא מאפשרת ניתוק בין‬
‫‪ ,glucotransferase‬שתפקידו להעביר "ענפים" של הגליקוגן;‬
‫פירוק גליקוגן ובין גליקוליזה; במחלות גנטיות מסויימות בהן ההפרדה לא קיימת בגלל‬
‫ברגע שהקשר )‪ (16‬עבר הידרוליזה‪ ,‬פעילות‬
‫שהאנזים דפוק‪ ,‬או בגלל בעיה ב ‪ – T1‬עשויה להווצר מחלת אגירת גליקוגן‪ .‬כמו כן יש‬
‫הפוספורילאז יכולה להתחדש‪ .‬תפקיד נוסף של האנזים‪:‬‬
‫לשים לב לעובדה שרק הכבד יכול לפרק את הגליקוגן ולייצר ממנו גלוקוז; תאי שריר‬
‫שחרור הגלוקוז האחרון בהסתעפות כגלוקוז חופשי‪.‬‬
‫ותאי שומן חסרים את האנזים גלוקוז‪-6-‬פוספטאז )בדיוק אותה סיבה שבגללה הם לא‬
‫יכולים לבצע ‪ .(GNG‬הם יכולים רק לנצל את הגלוקוז‪-1-‬פוספט )שהופך ל ‪ (G6P‬המופק‬ ‫גלוקוז‪-1-‬פוספט‬
‫מהגליקוגן להפקת האנרגיה הדרושה להם‪ ,‬אך לא לייצר גלוקוז ולהעבירו לדם!‬
‫פעילות‬ ‫של‬ ‫התוצר‬ ‫שהוא‬ ‫גלוקוז‪-1-‬פוספט‬

‫מגלוקוז‪ ,‬על ידי ההקסוקינאז )בשריר – הקסוקינאז ‪ I‬ו ‪ ,II‬ובכבד הקסוקינאז ‪ .(IV‬אמנם‪,‬‬
‫חלק מהגלוקוז הולך בדרך עקיפה יותר אל הגליקוגן; תאי דם אדומים הופכים גלוקוז‬ ‫‪ïâå÷éìâ úæúðéñ‬‬ ‫‪.â‬‬
‫ללקטט בתהליך הגליקוליזה‪ ,‬הלקטט נישא אל הכבד ושם הוא מומר ל ‪ G6P‬בתהליך‬
‫הגלוקונאוגנזיס‪.‬‬ ‫נוקלאוטידים סוכריים‬
‫ה ‪ G6P‬מומר ב ‪ G1P‬בריאקציית הפוספוגלוקומוטאז‪ ,‬וה ‪ G1P‬מומר בגלוקוז ‪ ,UDP‬בעזרת‬ ‫ריאקציות רבות שבהן הקסוזים עוברים טרנספורמציה או‬
‫‪ ,UDP-glucose pyrophosphorylase‬כאשר הריאקציה האחרונה היא ריאקציית מפתח‬ ‫פולימריזציה מערבים נוקלאוטידיים סוכריים‪ ,‬שהם מולקולות‬
‫בסינטזת גליקוגן‪.Glucose 1-phoshate + UTP UDP-glucose + PPi :‬‬ ‫בהן הפחמן האנומרי משופעל על ידי חיבור בקשר‬
‫פוספודיאסטרי אל נוקלאוטיד‪ .‬נוקלאוטידיים סוכריים הם‬
‫‪ UDP-glucose‬הוא תורם מיידי של שייר הגלוקוז שלו‪ ,‬וריאקציה זו מקוטלזת על ידי אנזים‬
‫סובסטרטים לבניית מונו‪ ,‬די ופולי סכרידים‪ ,‬כמו גליקוגן‪ ,‬עמילן וצלולוז )במילים אחרות‪,‬‬
‫מרכזי ביותר בתהליך‪ :‬גליקוגן סינתטז‪ ,‬שמה שהוא בעצם עושה זה להעביר את שייר‬
‫כפי שנראה בהמשך‪ ,‬במהלך סינתזת הגליקוגן‪ ,‬הגלוקוז נמצא במצב של נוקלאוטיד‬
‫הגלוקוז מה ‪ UDP-glucose‬אל אחד הקצוות הלא מחזרים של הגליקוגן‪ .‬שווי המשקל‬
‫סוכרי(‪ .‬הם בעלי תפקיד מפתח בייצור אמינוהקסוזות הקיימות בסוכרים‪ ,‬וכן בסינתזה‬
‫הכללי של התהליך כולו מאוד מושך לכוון סינתזה של גליקוגן‪.‬‬
‫של ויטמין ‪.C‬‬
‫גליקוגן סינתטז יודע להאריך את ענפי הגליקוגן‪ ,‬בחיבור של ‪ ,14‬אך לא ליצור את‬
‫ישנן מספר סיבות למעורבות האינטנסיבית של נוקלאוטידים סוכריים בריאקציות ביו‪-‬‬
‫הפיצולים‪ ,‬שהם חיבור ‪ .α16‬לשם כך קיים אנזים מיוחד‪ ,‬הפוך מאנזים ה ‪,debranching‬‬
‫סינתתיות‪:‬‬
‫ששמו הוא ‪ ,amylo (14) to (16) transglycosylase‬או יותר בקצרה‪ :‬גליקוזיל )‪(46‬‬
‫‪ .1‬ריאקצית היצירה שלהם‪ ,‬שהיא חיבור בין נוקלאוזיד טריפוספט עם סוכר‪ ,‬היא‬
‫טרנספראז‪ .‬בשרשרת קיימת האנזים של לפחות ‪ 11‬שיירי גלוקוז‪ ,‬האנזים לוקח ענף של ‪6-‬‬ ‫בלתי הפיכה‪ ,‬וזה דבר יעיל מאוד במערכות ביוסינתזה‪ .‬הסיבה שהריאקציה‬
‫‪ 7‬שיירי גלוקוז מהקצה הלא מחזר‪ ,‬ומעביר אותם לפחמן ‪ 6‬של השרשרת הקצרה שנותרה‬ ‫בלתי הפיכה אינה האנרגיה החופשית שלה )שהיא דוקא חיובית קצת(‪ ,‬אלא‬
‫)של ה‪ 4 -‬גלוקוזים(‪.‬‬ ‫היצירה של פירופוספט‪ ,‬שכפי שכבר ראינו בעבר עובר פירוק מיידי ע"י‬
‫פירופוספטאז‪ ,‬דבר המועדף מאוד אנרגטית‪.‬‬
‫‪ .2‬הנוקלאוטיד המחובר לסוכר לא משתף את האטומים שלו ישירות בריאקציות‪,‬‬
‫אבל הוא מסוגל ליצור קשרים לא קוולנטים רבים עם אנזימים אחרים‪ ,‬דבר‬
‫המשפר מאוד את הפוטנציאל הקטליטי‪.‬‬
‫‪ .3‬כמו פוספט‪ ,‬הנוקלאוטיד מהווה קבוצה עוזבת מצויינת‪ ,‬שבעקבות התקפה‬
‫נוקלאופילית תעזוב ותאקטב בעצם את הסוכר‪.‬‬
‫‪ .4‬החיבור לנוקלאוטיד מאפשר לתא "לסמן" את הסוכר ולשים אותו בצד כדי‬
‫להשתמש בו למטרות ספציפיות‪.‬‬
‫כעת יכול גליקוגן סינתטז להוסיף גלוקוז גם בקצה המחזר של הענף החדש‪ ,‬וכך מולקולת‬
‫הגליקוגן יותר נוחה להוספת גלוקוז‪ ,‬בגלל ריבוי האתרים האפשריים להוספה‪ .‬כמו כן‪,‬‬ ‫גליקוגן סינתטז‬
‫המולקולה נעשית מסועפת יותר ולכן יותר מסיסה במים‪.‬‬ ‫סינתזת גליקוגן מתרחשת בכל רקמות בעלי החיים‪ ,‬אבל היא מרכזית מאוד בכבד ובשריר‬
‫המשורטט‪ .‬התחלת התהליך היא בתוצר המפורסם והמרכזי – ‪ ,G6P‬שנוצר‪ ,‬כפי שראינו‪,‬‬

‫בתרשים‪ .‬בגדול‪ ,‬התהליך הוא‪ :‬עלייה בריכוז ‪ cAMP‬משפעלת את האנזים ‪ ,PKA‬שעושה‬ ‫גליקוגנין‪ ,‬או איך הכל מתחיל?‬
‫‪b‬‬ ‫פוספורילציה לפוספורילאז ‪ b‬קינאז‪ ,‬שהוא עצמו עושה פוספורילציה לפוספורילאז‬ ‫גליקוגן סינתטז לא יכול להתחיל בנייה דה נובו של מולקולת גליקוגן; הוא יודע להוסיף‬
‫שמתחיל את פירוק הגליקוגן‪.‬‬ ‫גלוקוז על מולקולה קיימת‪ ,‬ולשם כך הוא זקוק לפריימר‪ .‬הפריימר בדרך כלל הוא‬
‫בשריר‪ ,‬ישנם שני מנגנונים מכניים שקשורים באופן הדוק לרגולציה של הגליקוגן‬ ‫פוליגלוקוז או ענף שכולל לפחות ‪ 8‬שיירים‪ .‬גליקוגנין הוא האנזים עליו מתאספות‬
‫‪b‬‬ ‫פוספורילאז‪ .‬קלציום )‪ ,(Ca2+‬שהוא הסימן להתכווצות השריר‪ ,‬נקשר לפוספוירלאז‬ ‫ונוצרות השרשראות החדשות והוא גם מקטלז את הווצרותן‪.‬‬
‫קינאז‪ ,‬ומסייע להעברת הגליקוגן פוספורילאז ‪ b‬למצב האקטיבי ‪ ,AMP .a‬שמצטבר בעת‬ ‫התהליך מתחיל בהעברה של שייר גלוקוז מ ‪ UDP-glucose‬לקבוצת הידרוקסיל שעל גבי‬
‫פעילות מאומצת של השריר‪ ,‬בגלל ניצול האנרגיה‪ ,‬נקשר לפוספורילאז שכבר מאוקטב‪,‬‬ ‫האנזים‪ ,‬ולאחר מכן מוספות ‪ 7‬מולקולות גלוקוז‬
‫ומזרז עוד יותר את פעילות פירוק הגליקוגן שלו‪ .‬כך מופק יותר‬ ‫נוספות‪ ,‬כולן מקורן ב ‪ .UDP-glucose‬בשלב זה לוקח‬
‫‪ G1P‬שהופך לגלוקוז‪ ,‬ואפשר לנצלו להפקת אנרגיה‪ .‬וכן להפך‪:‬‬ ‫כבר הגליקוגן סינתטז פיקוד‪ ,‬והגליקוגנין עדין מחובר‬
‫‪ ATP‬נקשר לאתר הפעיל של הפוספורילאז ומעכב אותו‪.‬‬ ‫אל הקצה הלא מחזר של הגליקוגן‪.‬‬
‫‪a‬‬ ‫כאשר השריר חוזר למנוחה‪ ,‬אנזים אחר – פוספורילאז‬
‫פוספטאז‪ ,‬המכונה גם פוספופרוטאין פוספטאז ‪ (PP1) 1‬מסיר את‬ ‫‪ïâå÷éìâ ÷åøéôå úøéöé ìù äéöìåâø‬‬ ‫‪.ã‬‬
‫קבוצת הפוספט מפוספורילאז‪ ,‬ומעביר אותו לצורה הלא פעילה‪.‬‬
‫פירוק גליקוגן‬
‫כמו בשריר‪ ,‬הפוספורילאז של הכבד עובר רגולציה הורמונלית‪,‬‬
‫על בסיס פוספורילציה‪ .‬כאשר רמת הגלוקוז בדם נמוכה )כמו בין‬ ‫כפי שראינו קודם‪ ,‬גליקוגן פוספורילאז הוא האנזים‬
‫ארוחות או בצום(‪ ,‬מופרש גלוקגון‪ ,‬שמשפעל את הפוספורילאז ‪b‬‬ ‫שמתחיל את תהליך הפירוק של הגליקוגן לגלוקוז‪ ,‬על‬
‫קינאז‪ ,‬שמעביר את הגליקוגן פוספורילאז לצורתו האקטיבית ‪.a‬‬ ‫ידי הפיכתו ל ‪ .G1P‬במחקרים נתגלה כי לאנזים זה‬
‫התוצאה‪ :‬שחרור גלוקוז לדם‪.‬‬ ‫שתי צורות הפיכות‪ :‬צורה ‪ ,a‬שמשמעותה – אקטיב‪,‬‬
‫וצורה ‪ ,b‬שמשמעותה – פחות פעיל עד לא פעיל‪.‬‬
‫כאשר רמת הגלוקוז בדם חוזרת לנורמל‪ ,‬הגלוקוז עצמו נכנס‬
‫להפטוציטים ונקשר לאתר העיכוב האלוסטרי של פוספורילאז ‪.a‬‬ ‫המחקר גילה כי במנוחה האנזים מצוי במצבו הלא‬
‫לקשירה זו יש השלכה נוספת‪ :‬היא חושפת אתר אלוסטרי נוסף‬ ‫פעיל‪ ,‬אך במהלך פעילות מאומצת )=דרישה גבוהה‬
‫אליו נקשר ‪ ,PP1‬שגורם אף הוא לדה‪-‬פוספורילציה ועיכוב של‬ ‫לגלוקוז לצורך אנרגיה( האנזים עובר למצבו הפעיל‪.‬‬
‫הפוספורילאז‪.‬‬ ‫המעבר למצב הפעיל מתרחש בהשפעת ההורמון‬
‫אפינפרין‪ ,‬שגורם לפוספורילציה של חומצת האמינו‬
‫סינתזת גליקוגן‬ ‫סרין שעל האנזים‪.‬‬
‫גם האנזים גליקוגן סינתטז עשוי להיות פעיל )‪ ,(a‬ולא פעיל )‪.(b‬‬ ‫האנזים שמבצע את הפוספורילציה ובכך מאקטב את‬
‫כאשר גליקוגן סינתטז במצב של דה‪-‬פוספורילציה הוא פעיל‪,‬‬ ‫הגליקוגן פוספורילאז הוא פוספורילאז ‪ b‬קינאז‪.‬‬
‫וכאשר הוא מזורחן הוא לא פעיל‪) .‬יש לשים לב‪ :‬דוקא ב„‪-‰‬‬ ‫האנזים הזה עצמו נתון לרגולציה של ההורמון‬
‫‪ ‰ÈˆÏÈ¯ÂÙÒÂÙ‬האנזים פעיל‪ ,‬בניגוד לפוספורילאז‪ ,‬ורוב האנזימים‬ ‫אפינפרין )בשריר( וגלוקגון )בכבד(‪ .‬הזכרנו את‬
‫שעסקנו בהם(‪ .‬גם במצב של פוספורילציה‪ ,‬במידה וישנה נוכחות‬ ‫ההורמונים האלו בעבר‪ ,‬וציינו כי אופן פעולתם‬
‫של ‪ G6P‬האנזים חוזר להיות פעיל‪.‬‬ ‫מערב את המנגנון של ‪ ,cAMP‬כפי שניתן לראות‬

‫מערכות הטרנספורט‬ ‫כיום ידועים לנו לפחות ‪ 11‬קינאזים שונים שעושים פוספורילציה לגליקוגן סינתטז‪ ,‬ובכך‬
‫‪ GLUT4‬הוא טרנספורטר שמזרז כניסת‬ ‫מעכבים אותו‪ .‬החשוב שבהם הוא גליקוגן סינתטז קינאז ‪ ,(GSK3) 3‬שמעכב בצורה‬
‫גלוקוז לשריר ותאי שומן‪ .‬בהעדר אינסולין‬ ‫החזקה ביותר‪ .‬אמנם הוא זקוק לאנזים אחר – קזאין קינאז ‪ II‬שיעשה שיזרחן את‬
‫בדם‪ ,‬רוב מולקולות ‪ GLUT4‬נמצאות‬ ‫הסינתטז לפניו )תופעה כזו נקראת ‪ .(priming‬כפי שניתן לראות בתרשים ממול‪ ,‬לגליקוגן‬
‫בוזיקולות בציטוזול‪ ,‬וכאשר ריכוז הגלוקוז‬ ‫סינתטז מספר אתרי קישור רגולטורים‪ ,‬כאשר לכל קינאז אתר קישור שונה והשפעה‬
‫בדם עולה ומופרש אינסולין‪ ,‬הוזיקולות‬ ‫שונה‪.‬‬
‫נעות לממברנה הפלסמתית‪ .‬בהפטוציטים‬ ‫‪G6P‬‬ ‫בכבד‪ PP1 ,‬מאקטב את הגליקוגן סינתטז‪ ,‬ולאחר שהוא עושה לו דה‪-‬פוספורילציה‪,‬‬
‫)בכבד( הטרנספורטר הוא ‪ GLUT2‬והוא בעל‬ ‫יכול להקשר לאנזים ולגרום לו להיות מושפע אפילו יותר מדה‪-‬‬
‫עוצמה גבוהה יותר; עוצמה גבוהה מספיק‬ ‫פוספוריליזציה של ‪ .PP1‬בשריר ישנו פוספטאז אחר שעושה את‬
‫כדי להבטיח דיפוזיה מהירה שתאפשר ריכוז‬ ‫האקטיבציה‪ .‬באופן סמלי‪ ,‬אם הגליקוגן פוספורילאז הוא‬
‫שווה בדם ובהפטוציט‪ .‬טרנספורטר זה מצוי‬ ‫"חיישן גלוקוז"‪ ,‬ניתן לומר שגליקוגן סינתטז הוא "חיישן ‪."G6P‬‬
‫תמידית על הממברנה‪ .‬משום כך אפשר לומר שהגליקוגן פוספורילאז משמש כ"מודד"‬ ‫אינסולין גורם לשפעול של פרוטאין קינאז ‪ ,(PKB) B‬שגורם‬
‫רמת הגלוקוז בדם‪.‬‬ ‫לפוספורילציה של גליקוגן סינתטז קינאז ‪ ,(GSK3) 3‬והדבר‬
‫יגרום לשינוי מבני שלא יאפשר לקינאז להקשר לגליקוגן‬
‫‪íéðåù íéáöî :íéøëåñ ìù íæéìåáèî‬‬ ‫‪.ä‬‬
‫סינתטז )ולעשות לו פוספורילציה שתעכב אותו(‪ .‬משמעות‬
‫לאחר שעברנו על תהליכי המטבוליזם השונים של סוכרים‪ ,‬ועל מנגנוני הרגולציה‪ ,‬אפשר‬ ‫הדבר‪ ,‬שהאינסולין מעכב את הקינאז שמעכב את הגליקוגן‬
‫לבחון את התנהלות המערכת במצבים שונים‪ :‬שובע )אינסולין(‪ ,‬צום )גליקוגן( ומצבי‬ ‫סינתטז‪ ,‬והדבר יאפשר ל ‪ PP1‬לתת את הטון – אקטיבציה של‬
‫חירום )אפינפרין‪ .(Fight-or-Flight ,‬בכל מצב כזה צריך לבחון את המתרחש בכבד‪ ,‬שמספק‬ ‫גליקוגן סינתטז )לכן החץ המסולסל בתרשים; זה לא‬
‫את הגלוקוז לדם‪ ,‬וכן את צריכת הגלוקוז העצמית של התאים‪ ,‬שתאופיין לצורך הענין על‬ ‫אקטיבציה ישירה ע"י האינסולין(‪ .‬מהלך זה הגיוני‪ ,‬משום‬
‫ידי תאי שריר‪.‬‬ ‫שהאינסולין מופרש לאחר ארוחה כאשר רמת הגלוקוז בדם‬
‫גבוהה‪ ,‬ואנחנו מעוניינים שהמרת הגלוקוז בגליקוגן תהיה מקסימלית‪.‬‬
‫אכלנו ושבענו…‬ ‫גליקוגן פוספורילאז )שגורם לפירוק גליקוגן( מעכב את ‪ ,PP1‬ובכך מונע אקטיבציה של‬
‫לאחר ארוחה דשנה עתירת סוכרים‪ ,‬העליה ברמת הגלוקוז בדם משחררת אינסולין‪.‬‬ ‫גליקוגן סינתטז במקביל לפעולת הפירוק שלו עצמו‪.‬‬
‫בכבד‪ ,‬לאינסולין שתי השפעות מיידיות‪ :‬הוא מעכב את ‪) GSK3‬גליקוגן סינתטז קינאז ‪,(3‬‬ ‫בסיכומו של דבר‪ PP1 ,‬שהוא אנזים אחד‪ ,‬המגיב לגלוקגון‪ ,‬אפינפרין ואינסולין – יכול‬
‫ומאקטב פרוטאין פוספטאז – ‪ .PP1‬שילוב ההשפעות מאקטב סינתזת גליקוגן במלא‬ ‫להסיר קבוצת פוספט משלשת האנזימים שמגיבים לדה‪-‬פוספורילציה‪ :‬פוספורילאז קינאז‬
‫העוצמה‪ .‬מלבד זאת‪ PP1 ,‬עצמו‪ ,‬כפי שראינו‪ ,‬עושה פוספורילציה לגליקוגן פוספורילאז‬ ‫)מעוכב(‪ ,‬גליקוגן פוספורילאז )מעוכב( וגליקוגן סינתטז )מאוקטב(‪ .‬אפשר לומר עליו‬
‫ולפוספורילאז קינאז‪ ,‬ובכך מעכב את שניהם‪ ,‬ומשתק טוטלית את פירוק הגליקוגן‪.‬‬ ‫שהוא מעכב פירוק גליקוגן ומאקטב סינתזה שלו‪.‬‬
‫במקביל‪ ,‬גלוקוז נכנס לתא בעזרת ‪ ,GLUT2‬ומעלה את ריכוז הגלוקוז בתא‪ .‬העלייה גורמת‬ ‫‪ PP1‬עצמו נתון לרגולציה אלוסטרית – ‪ PKA‬עושה לו פוספורילציה ובכך מעכב אותו‬
‫לשחרור של הקסוקינאז ‪) IV‬גלוקוקינאז( מהחלבון שמחזיק אותו בגרעין התא‪ ,‬והוא עובר‬ ‫)‪ PKA‬מופעל בתגובה ל ‪ cAMP‬כאשר יש צורך בפירוק גליקוגן(‪ ,‬ואילו ‪ G6P‬מאקטב אותו‬
‫לציטוזול‪ ,‬שם הוא מזרחן את הגלוקוז‪ ,‬ולמעשה מייצר ‪ G6P‬שמהווה את סובסטרט‬ ‫)עודף ‪ G6P‬מעיד על עודף גלוקוז(‪.‬‬
‫המוצא לסינתזת הגליקוגן )אפשר גם לומר ש ‪ G6P‬מעכב את הגליקוגן פוספורילאז‬

‫כאשר משוחרר אפינפרין לדם‪ ,‬בתגובת ‪ PKA ,fight-or-flight‬מאוקטב בגלל העליה בריכוז‬ ‫ומאקטב את הסינתטז(‪ .‬בתנאים כאלה ההפטוציטים יכולים להפוך גלוקוז במשקל של עד‬
‫‪ ,cAMP‬והוא משפעל את הגליקוגן פוספורילאז קינאז‪ .‬ההמשך ידוע‪ :‬גליקוגן פוספורילאז‬ ‫‪ 10%‬ממשקל הכבד‪ ,‬לגליקוגן‪.‬‬
‫יאוקטב‪ ,‬ויתבצע פירוק מהיר של גליקוגן‪ .‬מלבד זאת‪ ,‬התגובה תגרום לעלייה בכמות‬
‫הקלציום בתא‪ ,‬וגם זה יגרום לאקטיבציה של הפוספורילאז קינאז‪.‬‬ ‫וכשרעבים‪...‬‬
‫‪PP1‬‬ ‫במצבי שובע‪ ,‬אינסולין יגרום לסינתזת גליקוגן מוגברת בשריר ע"י הפעלה של‬ ‫בין הארוחות או בזמן צום‪ ,‬הירידה ברמת הגלוקוז גורמת להפרשת גלוקגון‪ ,‬שמשפעל את‬
‫ונטרול של ‪ .GSK3‬בניגוד להפטוציטים‪ ,‬לתאי שריר יש מאגר של ‪ GLUT4‬בציטוזול‪,‬‬ ‫ה ‪) PKA‬בעזרת קסקדה של תגובות(‪ PKA .‬הוא השחקן הראשי בכל הקשור לגלוקגון; הוא‬
‫והאינסולין גורם להם להתבטא על פני הממברנה‪ .‬כך מתאפשרת כניסה גלוקוז יותר‬ ‫עושה פוספורילציה לפוספורילאז קינאז‪ ,‬שעושה פוספורילציה לגליקוגן פוספורילאז‪,‬‬
‫מסיבית לתא‪ ,‬ולמעשה המיוציטים עוזרים להורדת רמת הגלוקוז בדם בשלשה מישורים‪:‬‬ ‫ובכך מתחיל את פירוק הגליקוגן‪ .‬בו בזמן‪ ,‬הוא גם עושה פוספורילציה לגליקוגן סינתטז‪,‬‬
‫ספיגה של גלוקוז‪ ,‬סינתזת גליקוגן וגליקוליזה‪.‬‬ ‫ובכך חוסם סינתזת גליקוגן‪.‬‬
‫אפשר להוסיף בקצרה כי האינסולין משפיע גם באופן עקיף ויותר איטי בעזרת ביטוי‬ ‫‪ PKA‬גם עושה פוספורילציה ל ‪ ,PFK-2/FBPase-2‬וגורם לירידה בריכוז המטבוליט‬
‫גנים‪ .‬במצבי שובע‪ ,‬כאשר רמת הגלוקוז בדם גבוהה‪ ,‬האינסולין גורם לשעתוק גנים‬ ‫הרגולטורי ‪ ,F2,6BP‬וירידה זו גורמת לאינאקטיבציה של האנזים הגליקוליטי ‪PFK-1‬‬
‫הקשורים בפירוק גלוקוז בשרירים‪ ,‬וגנים הקשורים בהפיכת הגלוקוז לגליקוגן‪.‬‬ ‫ושפעול של אנזים הגלקונאוגנזיס ‪ .FBPase-1‬נקודה אחרונה שקשורה ב ‪ – PKA‬הוא‬
‫מזרחן ומעכב את הפירובט קינאז‪.‬‬
‫‪ATP á ùåîéù – øéøùä úî÷ø‬‬ ‫‪.å‬‬ ‫בשילוב כל ההשפעות הללו‪ ,‬הכבד מייצר ‪ G6P‬על ידי פירוק גליקוגן ועל ידי‬
‫המיוציטים‪ ,‬תאי השריר‪ ,‬מתמחים בייצור ‪ ATP‬כמקור מיידי לפעולת הכווץ שלהם‪.‬‬ ‫גלוקונאוגנזיס‪ ,‬והוא מפסיק כל שימוש בגלוקוז לצורכי גליקוליזה או סינתזת גליקוגן‪,‬‬
‫השרירים מגיבים על פי דרישה – בריצת ‪ 100‬מטר ספרינט הם יעבדו במקסימום‪ ,‬ובריצת‬ ‫ובכך מתאפשר שחרור כמות מקסימלית של גלוקוז לדם‪ .‬כאמור‪ ,‬רק הכבד מסוגל לעשות‬
‫מרתון הם צריכים לעבוד לאורך זמן‪ ,‬ולכן יפעלו שונה‪.‬‬ ‫זאת‪ ,‬כי רק בהפטוציטים קיים האנזים גלוקוז‪-6-‬פוספטאז )שהופך ‪ G6P‬לגלוקוז(‪.‬‬
‫ישנם שני סוגי שרירים‪ :‬שרירי כווץ איטי‪ ,‬או שריר אדום‪ ,‬מספקים כווץ יחסית חלש‬ ‫תאי השריר שונים מתאי הכבד בשלשה דברים‪ (1) :‬השריר משתמש בגליקוגן לצרכיו‬
‫ואיטי‪ ,‬אבל עמיד ויציב לאורך זמן‪ .‬התאים הללו מגובים ברשת כלי דם צפופה ועשירה‪,‬‬ ‫העצמיים‪ (2) ,‬במעבר לפעילות מאומצת השריר צורך המון ‪ ,ATP‬והדרישה הזו נתמכת על‬
‫ומכילים מיטוכונדריות רבות‪ ,‬שנועדו לאפשר את היצור האיטי אך קבוע של ‪ ATP‬בעזרת‬ ‫ידי הגליקוליזה‪ ,‬ו ‪ (3)-‬לשריר אין את האנזימים הדרושים לביצוע ‪ .GNG‬שלשת נקודות‬
‫זרחון חמצני‪ .‬שרירי כווץ מהיר‪ ,‬או שריר‬ ‫היסוד הללו נותנות תמונה שונה בתכלית‬
‫לבן‪ ,‬הם בעלי פחות מיטוכונדריה ואספקת‬ ‫במיוציטים )=תאי שריר(‪:‬‬
‫הדם שלהם פחותה מזו של השריר האדום‪,‬‬ ‫למיוציטים אין רצפטורים לגלוקגון‬
‫אך הם מסוגלים לפתח מתח גבוה הרבה‬ ‫והאיזואנזים של פירובט קינאז אצלם‬
‫יותר ובמהירות רבה יותר‪ .‬השריר הלבן‬ ‫לא עובר פוספורילציה ע"י ‪ ,PKA‬ולכן‬
‫מאבד מתח מהר‪ ,‬משום שהוא מנצל ‪ATP‬‬ ‫הם אינם מפסיקים גליקוליזה בעליית‬
‫מהר משהוא מייצר אותו‪.‬‬ ‫‪ .cAMP‬למעשה‪ ,‬ההפך הוא‬
‫שריר יכול להשתמש בחומצות שומן‬ ‫הנכון‪ :‬עליית ‪ cAMP‬גורמת‬
‫חופשיות‪ ,‬גופי קטון או גלוקוז בתור דלק‪,‬‬ ‫להגברת הגליקוליזה בשריר‪,‬‬
‫תלוי ברמת פעילות השריר‪ .‬במנוחה‪ ,‬מקור‬ ‫וככל הנראה גם לשפעול של‬
‫גליקוגן פוספורילאז‪.‬‬

‫‪íéøëåñ- åãå æåè÷ìâ ,æåè÷åøô‬‬ ‫‪.æ‬‬ ‫האנרגיה המרכזי הם חומצות השומן המצויות באדיפוציטים וגופי קטון המגיעים מן‬
‫הכבד‪ .‬מטבוליטים אלו עוברים דגרגציה ומחומצנים לאצטיל קו ‪ ,A‬שנכנס למעגל קרבס‬
‫לרוב בני האדם‪ ,‬עמילן הוא מקור הסוכרים המרכזי בדיאטה‪ .‬עיכול העמילן מתחיל בריר‬
‫ומחומצן ל ‪ .CO2‬שרירים בפעילות בינונית משתמשים בגלוקוז מהדם בנוסף על חומצות‬
‫שבפה‪ ,‬בעזרת האנזים אלפא‪-‬עמילאז‪ ,‬שמבצע הידרוליזה )לא פוספוריליזיס!( של‬
‫השומן וגופי הקטון‪.‬‬
‫הקשרים הגליקוזידים ובכך הופך את העמילן לשברים קצרים יותר של פוליסכרידים‪.‬‬
‫בקיבה‪ ,‬האלפא‪-‬עמילאז מנוטרל בגלל ה ‪ pH‬הנמוך‪ ,‬ואז נכנס אלפא‪-‬עמילאז אחר‪,‬‬ ‫בפעילות מקסימלית של שריר לבן‪ ,‬הדרישה ל ‪ ATP‬גבוהה כל כך‪ ,‬עד שהדם לא יכול‬
‫המופרש על ידי הלבלב לפעילות‪ ,‬במעי הדק‪ .‬אלפא‪-‬עמילאז פניקריאטי מפרק בעיקר עד‬ ‫לספק את החמצן הדרוש לנשימה אירובית‪ .‬בתנאים כאלו‪ ,‬מתבצעת פרמנטציה של‬
‫רמת המלטוז והמלטוטריאוז )דו וטרי סכירידים(‪ ,‬ואוליגוסכרידים המכונים דקסטירינים‬ ‫גליקוגן האגור בשריר ללקקט‪ .‬כל יחידת גלוקוז שמפורקת הופכת ל‪ 3-‬מולקולות ‪,ATP‬‬
‫)=שברים של סוכרים המכילים גם פיצולי ‪ .(α16‬גליקוגן עובר תהליך עיכול די דומה‪.‬‬ ‫משום שפוספוריליזיס של גליקוגן מייצר ישירות ‪ ,G6P‬וכך נחסך ‪ ATP‬אחד שהיה מנוצל‬
‫על ידי ההקסוקינאז‪ .‬לכן‪ ,‬פרמנטציית לקטט מגיבה מהר יותר לדרישה מוגברת של ‪ATP‬‬
‫דו‪-‬סוכרים חייבים לעבור הידורליזה למונוסכרידים כדי שיוכלו להכנס לתאים‪.‬‬
‫מאשר זרחון חמצני או נשימה אירובית אחרת‪ .‬כפי שראינו‪ ,‬ניצול הגליקוגן יעיל הרבה‬
‫הדקסטירינים הדו‪-‬סוכרים מפורקים לחד‪-‬סוכרים בעזרת אנזימים המצויים על החלל‬
‫יותר כאשר הגוף מפריש אפינפרין‪.‬‬
‫החיצוני של אפיתל המעי )דקסטירנאז‪ ,‬מלטאז‪ ,‬לקטאז ועוד(‪ .‬אדם הסובל מ ‪lactose‬‬
‫‪ intolerance‬חסר את האנזימים הללו הדרושים לפירוק הלקטוז‪ ,‬והלקטוז עובר כמו שהוא‬ ‫הכמות היחסית קטנה של גליקוגן האגור בשריר )בערך ‪ 1%‬ממשקל התא( מגביל את‬
‫למעי הגס‪ ,‬ושם פעילות חיידקית הופכת אותו לטוקסינים הגורמים כאבי בטן ושלשול‪.‬‬ ‫כמות האנרגיה הגליקוליטית הניתנת‬
‫לניצול‪ .‬מלבד זאת‪ ,‬הצטברות לקטט‬
‫פרוקטוז לאן?‬ ‫ועלייה ב ‪ pH‬מקטין את יעילות‬
‫ברוב הארוגניזמים‪ ,‬הקסוזים שאינם גלוקוז‪ ,‬יכולים לעבור גליקוליזה לאחר שהם עוברים‬ ‫התהליך‪ .‬אמנם‪ ,‬לשריר מקור נוסף‬
‫פוספורילציה‪ .‬פרוקטוז‪ ,‬המצוי באופן חופשי בפירות‪ ,‬ונוצר גם מהידרוליזה של סוכרוז‬ ‫לייצור ‪ :ATP‬פוספוקראטין‪ ,‬שיכול‬
‫במעי‪ ,‬עובר פוספורילציה בעזרת הקסוקינאז‪ ,‬והופך ל ‪:F6P‬‬ ‫‪ADP‬‬ ‫לנצל‬
‫ולייצר ‪,ATP‬‬
‫בסיוע האנזים קראטין קינאז‪ .‬ריאקציה זו מועדפת מאוד בזמנים‬
‫זהו הנתיב המטבולי המרכזי של פרוקטוז‬ ‫של כווץ פעיל וגליקוליזיס‪ ,‬ובזמני מנוחה כאשר יש עודף ‪,ATP‬‬
‫האנזים‬ ‫בכבד‪,‬‬ ‫ובכליה;‬ ‫בשריר‬ ‫אותו אנזים מייצר פוספוקראטין מ ‪.ATP‬‬
‫פרוקטוקינאז מזרז ריאקציית זרחון של‬
‫לאחר פעילות מאומצת‪ ,‬ממשיכים לנשום בכבדות לעוד זמן מה‪,‬‬
‫פרוקטוז בפחמן ‪ 1‬ולא בפחמן ‪ ,6‬והופך‬
‫והכבד משתמש בחמצן הזה לזרחון חמצני‪ ,‬לצורך ייצור ‪ .ATP‬ה‬
‫אותו ל ‪.F1P‬‬
‫‪ ATP‬הזה מנוצל לגלוקונאוגנזיס מהלקטט המובל אל הכבד‬
‫‪ F1P‬עובר חיתוך לגלציראלדהיד‬ ‫מהרקמות‪ .‬באופן זה חוזר הגלוקוז שנוצל ברקמות וממלא את‬
‫ודהידרוקסיאצטון פוספט ע"י האנזים‬ ‫מאגרי הגליקוגן של השריר‪ ,‬ומעגל קורי מושלם )‪.(Cori Cycle‬‬
‫פרוקטוז‪-1-‬פוספט אלדולאז )בתרשים(‪.‬‬
‫בקצרה נעיר כי תאי שריר לב שונים מתאי שריר רגיל משום שהם‬
‫הופך‬ ‫פוספט‬ ‫דהידרוקסיאצטון‬
‫מבוססים על נשימה אירובית תמידית‪ .‬לכן‪ ,‬יש בהם כמות‬
‫מיטוכונדריה הרבה יותר גדולה‪ ,‬והם מבססים את אספקת האנרגיה‬
‫שלהם בעיקר על חומצות שומן‪.‬‬

‫לגליצראלדהיד‪-3-‬פוספט ע"י אנזים גליקוליטי פוספט איזומראז‪ ,‬וגליצראלדהיד הופך‬

‫לגליצראלדהיד‪-3-‬פוספט ע"י טריאוז קינאז )‪ .(ATP+‬גליצראלדהיד‪-3-‬פוספט נכנס למסלול‬
‫הגליקוליזה המוכר לנו‪.‬‬
‫גלקטוז לאן?‬
‫גלקטוז‪ ,‬תוצר הידרוליזה של הדו‪-‬סוכר לקטוז‪ ,‬עובר לכבד בזרם הדם‪ ,‬ושם עובר‬
‫פוספורילציה בפחמן ‪ ,1‬תוך שימוש ב ‪ .ATP‬ריאקציה זו מקוטלזת על ידי האנזים‬
‫גלקטוקינאז‪ .‬גלקטוז‪-1-‬פוספט הופך לאפימר שלו בפחמן ‪ ,4‬גלוקוז‪-1-‬פוספט‪ ,‬בעזרת רצף‬
‫ריאקציות שבהן ‪ UDP‬מתפקד כקו‪-‬אנזים שנושא קבוצות הקסוז )בתהליך ההפוך דנו לעיל‬
‫בסינתזת גליקוגן(‪.‬‬
‫פגם באחד משלשת האנזימים שהופכים את הגלקטוז לגלוקוז יגרום לגלקטוזמיה‬
‫)‪ .(galactosemia‬כאשר יש חסר בגלקטוקינאז )‪ (galctokinase deficiency galactosemia‬מצטבר‬
‫גלקטוז בדם ובשתן; אצל תינוקות הדבר יכול לגרום לקטרקט‪ ,‬עקב הצטברות של‬
‫מטבוליט בשם גלקטיטול בעדשות‪ .‬אפשר להתמודד עם בעיה זו בעזרת דיאטת גלקטוז‬
‫קפדנית‪ .‬חסר באנזים טרנספראז יכול לגרום השלכות קשות הרבה יותר‪ ,‬כולל‬
‫היפוגליקמיה‪ ,‬בעיות נוירולוגיות ואף מוות‪ ,‬וזאת למרות דיאטה קפדנית‪.‬‬

‫יחידה ‪ – 17‬מטבוליזם של חומצות שומן‬ ‫בס"ד‬
‫באופן כללי‪ ,‬הוספת קשרים כפולים מורידה את טמפ' הרתיחה )בגלל חוסר יציבות‬
‫והפרעות סטריות(‪ ,‬ואילו הארכת של השרשרת מעלה את טמפ' הרתיחה ומורידה‬
‫יחידה ‪ – 17‬מטבוליזם של חומצות שומן‬
‫מסיסות )הגדלת משקל מולקולרי ויציבות(‪ .‬היות ושומני ממברנה הם בדרך כלל ארוכים‪,‬‬ ‫ההגדרה של ליפידים‪ ,‬או שומנים‪ ,‬היא חומרים אורגניים שאינם מסיסים במים‪ .‬ההגדרה‬
‫נוכחות של קשרים כפולים בשומנים הללו מאפשרת להם לשמור על האופי "הנוזלי"‬ ‫הזו פיזיקלית‪ ,‬ולא כימית‪ ,‬ומשמעות הדבר שחומרים רבים ומגוונים משתייכים לקבוצה‬
‫שלהם‪.‬‬ ‫הזו‪ .‬כולסטרול‪ ,‬פוספוליפידים‪ ,‬גליקוליפידים‪ ,‬ליפופרוטאנים‪ ,‬וחומצות שומן חופשיות‬
‫ישנן שתי חומצות שומן חיוניות אצל בני אדם )=חייבים לקבל אותן בתזונה‪ ,‬ולא ניתן‬ ‫הם כולם שומנים‪.‬‬
‫לסנתז אותן(‪ :‬חומצה לינולאית )‪ ,(Linoleic acid‬שהיא הפריקורסר של חומצה ארכנואידית‪,‬‬
‫‪ïîåù úåöîåç äðáî‬‬ ‫‪.à‬‬
‫שהיא הסובסטרט ליצירת פרוסטגלנדינים‪ ,‬וחומצה לינולנית )‪ ,(Linolenic acid‬שהיא‬
‫פריקוסר לחומצות שומן הכרחיות לגדילה‪ .‬מחסור באחרונה יגרום לבעיות ראיה ובעיות‬ ‫חומצות שומן מורכבות משרשרת הידרו‪-‬קרבונית )=‪ (CH‬הידרופובית‪ ,‬עם קצה‬
‫בדפוסי לימוד וחשיבה‪ .‬הסיבה שהגוף לא יכול לסנתזן תובהר בהמשך‪.‬‬ ‫קרבוקסילי‪ ,‬כאשר ה ‪ pKa‬הוא בערך ‪ .4.8‬ב ‪ pH‬פיזיולוגי הקצה הקרבוקסילי מיונן –‬
‫כלומר‪ ,‬נמצא במצב של ‪ ;COO-‬מצב יינון זה הוא בעל אפיניות גבוהה למים‪ ,‬ומכאן‬
‫מבנה טריגליצרידים‬ ‫האופי האמפיפטי של חומצות שומן )=בעלי אזורים הידורפובים והידרופילים בו זמנית(‪.‬‬
‫השומן הפשוט ביותר המורכב מחומצות שומן הוא טרי‪-‬אציל‪-‬‬ ‫בחומצות שומן ארוכות שרשרת )‪ (LCFA‬האיזור ההידרופובי נותן את הטון; מולקולות‬
‫גליצרול‪ ,‬המכונה גם טריגליצרידים‪ ,‬שומנים או שומן טבעי‪.‬‬ ‫אלו מאוד בלתי מסיסות במים‪ ,‬וכדי להיות מועברות ולהשתתף במטבוליזם הן צריכות‬
‫טריגליצרידים מורכבים משלוש חומצות שומן המחוברות‬ ‫להיות מצומדות לחלבון‪ .‬אמנם‪ ,‬יותר מ‪ 90% -‬מחומצות השומן הנמצאות בפלסמה הן‬
‫בקשר אסטרי לגליצרול יחיד )הריבוע האדום במרכז התרשים(‪.‬‬ ‫בצורת אסטרים של חומצות שומן )טריגליצרול‪ ,‬אסטרים של כולסטרול ופוספוליפידים(‪,‬‬
‫כאשר שלשת חומצות השומן זהות נקבל טריגליצרידים‬ ‫והן מאוחסנות בחלקיקים ליפו‪-‬פרוטאנים )בהרחבה ביחידה הבאה(‪ .‬חומצות שומן שלא‬
‫פשוטים‪ ,‬אך בדרך כלל מעורבים כמה סוגים של ח‪ .‬שומן‪.‬‬ ‫עברו אסטריפיקציה משתתפות בתהליכים השונים ע"י חיבור לאלבומין‪.‬‬
‫בגלל הקשרים האסטרים ש"מעסיקים" את הקבוצות הפולריות‬
‫של המולקולות השונות‪ ,‬טריגליצרידים אינם פולרים‪,‬‬ ‫חומצות שומן רוויות ובלתי רוויות‬
‫הידרופובים ובלתי מסיסים במים‪.‬‬ ‫השרשרת הפחמנית של חומצות השומן‬
‫אצל רוב האאוקריוטים טריגליצרידים מאוחסנים כטיפות‬ ‫עשויה שלא להכיל אף קשר כפול בין‬
‫שומן בציטוזול‪ ,‬כאשר אצל בע"ח מתקדמים יותר ישנם תאים‬ ‫הפחמנים בשרשרת הפחמנית‪ ,‬ואז היא‬
‫מיוחדים לאכסון השומן – אדיפוציטים‪ .‬האדיפוציטים מכילים‬ ‫מוגדרת חומצת שומן רוויה )=לכל פחמן‬
‫גם אנזימים מיוחדים שנקראים ליפזות‪ ,‬שתפקידם לזרז ריאקציות הידרוליזה של‬ ‫יש שני מימנים(‪ ,‬וכאשר השרשרת מכילה‬
‫טריגליצרידים‪ ,‬ובכך משוחררות ח‪ .‬שומן שניתן ליצאן למקומות בהן צריך אנרגיה‪.‬‬ ‫קשרים כפולים החומצה מוגדרת לא רוויה‬
‫או ‪ .polyunsaturated‬כאשר ישנם קשרים‬
‫קיימים שני יתרונות מרכזיים בשימוש בשומנים כמקור אנרגיה ולא בסוכרים‪:‬‬
‫כפולים בשרשרת הם כמעט תמיד במבנה‬
‫‪ .1‬בגלל שהפחמנים של ח‪ .‬השומן יותר מחוזרים‪ ,‬חמצון של טריגליצרידים מניב פי‬ ‫של ‪ ,cis‬ולכן נגרמת לשרשרת מין "עיקום" במיקום של הקשר הכפול‪ .‬כאשר יופיע קשר‬
‫‪ 2‬אנרגיה מאשר סוכרים‪ ,‬גרם מול גרם‪.‬‬ ‫כפול נוסף הוא יהיה תמיד במרחק של ‪ 3‬פחמנים מהקודם‪.‬‬

‫הנשימה‪ ,‬ומניבים ‪ ,ATP‬ומולקולות האצטיל קו ‪ A‬המופקות מח‪ .‬השומן יכולות לעבור‬ ‫‪ .2‬בגלל שח‪ .‬השומן לא מסיסות‪ ,‬התא לא צריך לסחוב את המים הנלווים‬
‫חמצון מלא ל ‪ CO2‬במעגל קרבס‪.‬‬ ‫למולקולה כמו בסוכרים )‪ 2‬ג' לכל פוליסכריד(‪.‬‬
‫תהליך הפיכת חומצות השומן לאצטיל קו ‪ A‬הוא תהליך בן ‪ 4‬שלבים‪ ,‬המכונה בטא‪-‬‬ ‫אדם יכול לחיות חודשים ארוכים על מאגרי השומן שלו‪ ,‬אבל הגוף יכול לאגור בצורת‬
‫אוקסידיציה )‪ (β oxidation‬והוא דומה ברוב היצורים‪ .‬כפי שהזכרנו קודם‪ ,‬להצטברות‬ ‫גליקוגן לכל היותר אנרגיה הדרושה לגוף ליום אחד‪ .‬המסיסות של סוכרים מעניקה להם‬
‫השומן בציטוזול יש יתרונות רבים מבחינת אכסון; מצד שני‪ ,‬צורת אכסון זו גורמת‬ ‫יתרון בכך שהם זמינים באופן מהיר ביותר לייצור אנרגיה‪.‬‬
‫קשיים מבחינת ניצול השומן כמקור אנרגיה‪ .‬מסיבה זו הגוף צריך לחבר את‬
‫הטריגליצרידים לחלבונים נשאים מיוחדים שיאפשר לאנזימים‪ ,‬שהם מסיסים במים‪,‬‬ ‫שומנים נוספים‬
‫לפעול עליהם‪ .‬קבוצת הקרבוקסיל נקשרת לקואנזים ‪ ,A‬ולכן האוקסידציה תתרחש על‬ ‫על המבנה הבסיסי של הטריגליצרידים ניתן לעשות מודיפיקציה כימית‪ ,‬ולקבל סוגי‬
‫קבוצת האציל בפחמן‪ ,3-‬או פחמן בטא‪ ,‬ומכאן שם התהליך‪.‬‬ ‫שומנים אחרים‪ .‬נציין רק שני סוגים של פוספוליפידים‪ ,‬והשאר אפשר לראות באופן כללי‬
‫בתרשים‪:‬‬
‫טריגליצרידים משוחררים לדם בתווך הורמונים‬
‫גליצרופוספוליפיד – ח‪ .‬השומן "השלישית" מוחלפת בפוספט שאליו מחובר‬ ‫‪-‬‬
‫שומנים טבעיים מאוחסנים באדיפוציטים ובתאי המסנתזים סטרואידים )בלוטת האדרנל‪,‬‬ ‫אלכוהול‪.‬‬
‫שחלות ואשכים( בצורת טיפות‪ ,‬של טריגליצרידים המוקפים בשכבה של פוספוליפידים‪.‬‬
‫ספינגומיאלין – ספינגוזין )=‪ 18‬פחמנים(‪ ,‬מחוברת לח‪ .‬שומן‪ ,‬וח‪ .‬השומן‬ ‫‪-‬‬
‫שטח הפנים של הטיפות הללו מצופה בחומר הנקרא פריליפין )‪ ,(Perilepin‬שהם קבוצת‬
‫"השלישית" מוחלפת בפוספט שאליו מחובר כולין‪.‬‬
‫חלבונים המגבילים את הגישה אל טיפות השומן‪ .‬כאשר הורמונים מסמנים שיש צורך‬
‫באנרגיה‪ ,‬הטריגליצרידים מובלים מחוץ לטיפה אל הרקמות השונות‪ ,‬בהן חומצות שומן‬
‫יכולות לעבור חמצון ולהפיק אנרגיה‪.‬‬
‫ההורמונים המוכרים לנו כבר‪ ,‬גלוקגון ואפינפרין‪ ,‬משפעלים את האדנילאט ציקלאז‪,‬‬
‫שמייצר ‪ ,cAMP‬שמאקטב את ה ‪ PKA .PKA‬עושה פוספורילציה לפריליפין ‪ A‬והאחרון‬
‫גורם לליפאזות הרגישות להורמון )‪ (Hormone sensitive Lipase‬לגשת לפני השטח של‬
‫הטיפה ולהתחיל הידרוליזה של טריגליצרידים לחומצות שומן חופשיות וגליצרול‪PKA .‬‬
‫גם מזרחן ומאקטב ישירות ליפאזות הרגישות להורמון‪ ,‬אך עיקר תרומתו באקטיבציה של‬
‫פריליפין; תאים בהם האנזים לא קיים כמעט ולא יגיבו לעליה בריכוז ‪.cAMP‬‬
‫הליפאזות מבצעות את ההידרוליזה וח‪ .‬השומן החופשית )‪ (FFA‬יוצאות מהאדיפוציט‬
‫לזרם הדם‪ .‬בדם הן נקשרות לחלבון אלבומין‪-‬סרום‪ .‬חלבון זה‪ ,‬שכמותו מהווה למעלה‬
‫מחצי כמות חלבוני הסרום‪ ,‬יכול לקשור עד כ‪ 10 -‬חומצות שומן לכל מונומר‪ .‬כך נישאות‬ ‫‪íéãéøöéìâéøè ìù ÷åøéô‬‬ ‫‪.á‬‬
‫החומצות‪ ,‬שעקרונית אינן מסיסות‪ ,‬אל אברי המטרה בהם הגוף יוכל להשתמש בהן‪.‬‬
‫חמצון של חומצות שומן ארוכות )‪ (LCFA‬לאצטיל קו ‪ A‬הוא נתיב הפקת האנרגיה המרכזי‬
‫‪ 95%‬מהאנרגיה המופקת מטריגליצרידים אגורה בשלישית חומצות השומן; ‪ 5%‬הנותרים‬ ‫ביצורים וברקמות רבות‪ .‬בלב ובכבד של יונקים‪ ,‬למעלה מ‪ 80% -‬מהאנרגיה הדרושה‬
‫מפורקים מהגליצרול‪ ,‬שעובר פוספורילציה ע"י גליצרול קינאז‪ ,‬ונכנס בתור גליצרול‪-3-‬‬ ‫מופקת בדרך זו‪ .‬באופן כללי‪ ,‬האלקטרונים המוסרים מחומצות השומן עוברים לשרשרת‬
‫פוספט לגליקוליזה )בתהליך שכבר הראנו ביחידה העוסקת בגליקוליזה(‪.‬‬

‫המשך המסלול ‪ -‬למיטוכונדריה‬

‫אנזימי החמצון של ח‪ .‬השומן נמצאים במטריקס המיטוכונדריאלי )גם את זה לנינג'ר‬
‫הוכיח!(‪ .‬חומצות של עד ‪ 12‬פחמנים חודרות את הממברנה המיטוכונדריאלית באופן‬
‫חופשי‪ ,‬ואלו הארוכות מ‪ 14 -‬פחמנים )שהן רוב ח‪ .‬השומן המשוחררות בגוף(‪ ,‬חייבות‬
‫לעבור סדרה של ‪ 3‬ריאקציות אנזימתיות‪" :‬מעבורת קרניטין" )‪.(carnitine shuttle‬‬
‫הריאקציה הראשונה‪ ,‬שמתרחשת בממברנה החיצונית של המיטוכונדריה‪ ,‬מקוטלזת ע"י‬
‫אציל‪-‬קו‪-A-‬סינתטז‪ ,‬ותיאורה הוא‪:‬‬
‫‪Fatty acid + CoA + ATP <==> fatty acyl-CoA + AMP + 2PPi‬‬
‫בעברית‪ :‬האנזים יוצר קשר תיאוסטרי בין קבוצת הקרבוקסיל של ח‪ .‬השומן ובין קבוצת‬
‫התיול של קואנזים ‪ ,A‬והתוצר‪ .fatty acyl-CoA :‬לריאקצית הפירוק של תוצר זה אנרגיה‬
‫חשוב לשים לב שמאגר קו אנזים ‪ A‬שבמיטוכונדריה שונה בתפקידו מזה של הציטוזול‪.‬‬
‫שלילית גבוהה‪ ,‬ויצירתו מתאפשרת רק תודות לאנרגיה השלילית הגבוהה יותר של‬
‫קו אנזים ‪ A‬מיטוכונדריאלי משמש בעיקר באוקסידציה של פירובט‪ ,‬ח‪ .‬שומן וכמה‬
‫הידרוליזת ה ‪ ATP‬שיוצרת ‪ 2‬מולקולות פוספט אנאורגני‪.‬‬
‫חומצות אמינו‪ .‬קו אנזים ‪ A‬ציטוזולי‪ ,‬שהוא מאגר נפרד‪ ,‬משמש בעיקר לביוסינתזה של‬
‫חומצות שומן‪ .‬חיבור של ‪ fatty acyl-CoA‬לקרניטין מחייב אותו להמשיך לכוון החמצון ולא‬ ‫‪ fatty acyl-CoA‬יכולים להכנס כעת לתוך המיטוכונדריה בעזרת טרנספורטרים מיוחדים או‬
‫לכוון סינתזת השומנים‪ .‬בהמשך נראה כי "מעבורת הקרניטין" היא השלב קובע הקצב‬ ‫להשאר בציטוזול ולשמש לסינתזת שומני ממברנה‪ .‬ח‪ .‬שומן שנועדו לעבור חמצון‬
‫ונקודת הרגולציה של תהליך חמצון חומצות השומן בתא‪.‬‬ ‫במיטוכונדריה מקושרים לקבוצת ההידרוקסיל של קרניטין ליצירת ח‪ .‬שומן‪-‬אציל‪-‬‬
‫קרניטין‪ ,‬וריאקציה זו היא השניה בסדרת "מעבורת הקרניטין"‪ .‬ריאקציה זו מקוטלזת ע"י‬
‫‪ïîåù úåöîåç ìù ïåöîç‬‬ ‫‪.â‬‬ ‫קרינטין אציל‪-‬טרנספראז ‪ ,I‬שעל הממברנה החיצונית )לא ברור האם הריאקציה מתרחשת‬
‫בחוץ ואז התוצר עובר למרווח הבין ממברנלי או ששם הריאקציה מתרחשת(‪.‬‬
‫כפי שהזכרנו לעיל‪ ,‬חמצון של חומצות שומן מורכב משלשה שלבים מרכזיים‪:‬‬
‫בכל אופן‪ ,‬האציל‪-‬קרניטין עובר למרווח הבין ממברנלי דרך פורות גדולות בממברנה‬
‫ ·‪ – ‰Èˆ„ÈÒ˜Â‡-‡Ë‬בשלב זה עוברת ח‪ .‬השומן הסרה באמצעות חמצון של שני‬
‫החיצונית‪ ,‬ואז נכנס למטריקס המיטוכונדריאלי בדיפוזיה מזורזת ע"י הנשא אציל‪-‬קרניטין‬
‫פחמנים עוקבים בכל פעם‪ ,‬החל מהקצה הקרבוקסילי‪ ,‬כאשר כל קבוצה כזו עוזבת בצורת‬
‫או קרינטין טרנספורטר‪ ,‬שמצוי על הממברנה הפנימית‪.‬‬
‫אצטיל‪-‬קו ‪ .A‬כך‪ ,‬למשל‪ ,‬בח‪ .‬שומן של ‪ 16‬פחמנים תתבצענה ‪ 7‬הסרות כאלו‪ ,‬ושני‬
‫השלב השלישי והסופי בתהליך ההעברה הוא ניתוק ה ‪ fatty acyl‬מהקרניטין והחברתו לקו‬
‫הפחמנים האחרונים יוותרו בצורת אצטיל‪-‬קו ‪ .A‬כל יצירה של אצטיל כזה מצריכה הסרה‬
‫של ‪ 4‬אטומי מימן בעזרת דהידרוגינאז‪ ,‬ואנו מקבלים ‪ 2‬זוגות אלקטרונים וארבעה ‪.H+‬‬ ‫אנזים ‪ A‬המצוי במטריקס‪ ,‬כל זה בעזרתו האדיבה של קרניטין אציל‪-‬טרנספראז ‪.II‬‬
‫הקרניטין החופשי שנוצר חוזר למרווח הבין ממברנלי בעזרת הטרנספורטר שהזכרנו‬
‫ ‪ – ÏÈËˆ‡‰ ˙ÂˆÂ·˜ ÔÂˆÓÁ‬בשלב זה מחומצנות כל קבוצות האצטיל שקבלנו בשלב‬
‫בריאקציה שלב שני‪.‬‬
‫ראשון ל ‪ CO2‬במעגל קרבס‪ ,‬שמתרחש אף הוא בתוך המיטוכונדריה‪ .‬בשלב זה מתאחד‬
‫האצטיל קו ‪ A‬שקבלנו מחומצות השומן עם זה המופרק מגליקוליזה או מחמצון פירובט‪,‬‬
‫שדנו בהם בעבר‪.‬‬
‫ ‪ – ATP ˙¯ÈˆÈ‬בשני השלבים הראשונים תהליכי החמצון מניבים את נשאי‬
‫האלקטרונים המחוזרים ‪ NADH‬ו ‪ ,FADH2‬שבשלב הסופי של התהליך תורמים את‬

‫השלב הרביעי והאחרון בבטא‪-‬אוקסידציה מקוטלזת ע"י אציל‪-‬קו ‪-A‬אציל‪-‬טרנספראז‪ ,‬או‬ ‫האלקטרונים שלהם לשרשרת מעבר האלקטרונים‪ ,‬שבסופה יצירת ‪) ATP‬שני השלבים‬
‫פשוט‪ :‬תיאולאז‪ ,‬והיא מנתקת את שני הפחמנים הקרובים שבקצה הקרבוקסילי‬ ‫האחרונים מוכרים לנו היטב מהיחידות הקודמות‪ ,‬נרחיב על השלב הראשון שייחודי לח‪.‬‬
‫מהשרשרת של ח‪ .‬השומן‪ ,‬בצורת אצטיל‪-‬קו ‪ .A‬ריאקציה זו מכונה גם תיאוליזיס‪ ,‬משום‬ ‫שומן(‪.‬‬
‫שהיא מבוססת על חיתוך בעזרת קבוצת התיול שעל קואנזים ‪ .A‬שתי הארות לסיום‪:‬‬
‫‪úøæòá úåùòð úåðåøçàä úåéö÷àéøä úùåìù ,íéðîçô 12-î äëåøà ïéãò ïîåùä .ç øùàë o‬‬ ‫בטא‪-‬אוקסידציה של חומצת שומן רוויה‬
‫÷‪.TFP – trifunctional protein :äðåëîå ,ì"ðä íéîéæðàä 3 úà ììåëù éèîéæðà-éèìåî ñ÷ìôîå‬‬ ‫בעלת מספר פחמנים זוגי‬
‫÷‪äøö÷ øáë äöîåçä øùàë .äéøãðåëåèéîä ìù úéîéðôä äðøáîîä ìò áùåé äæ ñ÷ìôîå‬‬ ‫נתחיל את הדיון עם מקרה פשוט יחסית של‬
‫‪ñ÷éøèîá íéñîåîä íéãøôð íéîéæðà 4 úøæòá ùçøúî êéìäúä ,íéðîçô 12-î‬‬ ‫חומצת שומן רוויה עם מספר זוגי של פחמנים‪,‬‬
‫‪.éìàéøãðåëåèéîä‬‬ ‫ואז נעבור למקרים מעט יותר מורכבים‪.‬‬
‫‪ìë úà àìî ïôåàá ìöðì úìåëé øñåç ììâá ,äôéøç äéî÷éìâåôéäì íøåâ MCAD á øåñçî o‬‬ ‫כפי שניתן לראות בתרשים‪ ,‬מורכב תהליך‬
‫‪ãçàë ääåæ äæ íâô .éæëøî äéâøðà øå÷îë æå÷åìâì øáòîå ,óåâá ïîåùä úåöîåç‬‬ ‫החמצון הזה מ‪ 4-‬ריאקציות בסיסיות‪ ,‬כאשר‬
‫‪:åæ äìçîì ùéù úåôñåð úåéðéì÷ úåòôåú .úå÷åðéú ìù éîåàúô úååîì íééøùôàä íéîøåâä‬‬ ‫באופן כללי מדובר בשתי ריאקציות חיזור‬
‫‪íéðîçô 6-10 ìù ïîåù .ç ìù úåçëåð .äîå÷å úåà÷ä ,äðéù øñåç ,ãáëá ïîåù úåøáèöä‬‬ ‫)=דהידרוגינציה( ולבסוף שבירת הקשר התיאולי‬
‫‪.åæ äìçîì áåè æîø úååäì äéåùò ïúùá‬‬ ‫לשחרור אצטיל‪-‬קו ‪ .A‬הריאקציה הראשונה היא‬
‫‪ïôåàá äéöãéñ÷åà-àèáä éøåçàîù ïåéâää úà ïéáäì øùôà ,úéðâøåà äéîéëá íéðééðåòîì o‬‬ ‫דהידרוגינציה של ה ‪ fatty acyl-CoA‬בעזרת אציל‪-‬‬
‫‪áöîì ìéöàä úà úåàéáî äùòîì (äéöøãéä + øåæéç 2) úåðåùàøä úåéö÷àéøä úùìù :àáä‬‬ ‫קו ‪-A‬דהידרוגינאז‪ ,‬שהוא פלבו‪-‬פרוטאין – אנזים‬
‫‪ìù úéìéôåàì÷åð äô÷úäì ãåàî çåðå ,áéöé úåçô äáøä C-C øù÷ä æàå ,ìéöà-åè÷ ìù‬‬ ‫הקשור ל ‪ FAD‬כקבוצה פרוסטתית‪.‬‬
‫האלקטרונים המוסרים בחיתוך עוברים ל ‪FAD‬‬
‫÷‪.æàìåàéúä éãé ìò úæìèå÷îù àéä åæä äô÷úää .A íéæðàå÷ ìù SH ä úöåá‬‬
‫ומשם מועברים מייד לפלבו‪-‬פרוטאין‪-‬מעביר‪-‬‬
‫שעשועי מספרים‪...‬‬ ‫אלקטרונים )‪ (ETF‬שמעביר אותם לשרשרת‬
‫מעבר האלקטרונים במיטוכונדריה‪.‬‬
‫חישובי אנרגיה עבור פלמיטיל‪-‬קו ‪=) A‬ח‪ .‬שומן של ‪ 16‬פחמנים( יראו באופן הבא‪ :‬בוצעו‬
‫‪ 7‬מעגלים של בטא‪-‬אוקסידציה‪ ,‬ובכל אחד מהם נתקבלה מולקולת של ‪ FADH2‬ו ‪,NADH‬‬ ‫לאנזים זה שלשה איזואנזימים‪ ,‬כל אחד מיועד‬
‫סה"כ קבלנו ‪ 7‬מולקולות ‪ FADH2‬ו‪ .NADH 7-‬בכל מעגל כזה קבלנו אצטיל‪-‬קו‪ A-‬אחד‪,‬‬ ‫לטיפול בחומצות שומן עם אורך שונה‪VLCAD :‬‬
‫ולבסוף נשארה מהמולקולה המקורית מולקולת אצטיל‪-‬קו ‪ ,A‬סה"כ ‪ 8‬מולקולות של‬ ‫)‪(very – long – chain - acyl- co-A - dehydrogenase‬‬
‫אצטיל קו ‪ .A‬אם לכל ‪ FADH‬נקבל ‪ ,ATP 2‬ולכל ‪ NADH‬נקבל ‪ , ATP 3‬ולכל אצטיל ‪-‬קו ‪A‬‬ ‫‪ -‬למעלה מ‪ 18-‬פחמנים‪ – MCAD ,‬בין ‪ 12‬ל ‪,18‬‬
‫נקבל במעגל קרבס ‪ ,ATP 12‬סה"כ ממולקולה אחת של ח‪ .‬שומן עם ‪ 12‬פחמנים נקבל‪:‬‬ ‫ו‪ – SCAD -‬בין ‪ 4‬ל‪ 8-‬פחמנים‪.‬‬
‫‪ .ATP 131 = 2*7 + 3*7 + 12*8‬סכום יפה אפשר לראות בתרשים הבא‪.‬‬ ‫הריאקציה השניה היא ריאקציית הידרציה פשוטה )=הוספת ‪ ,(H2O‬בעזרת אנזים יעודי‬
‫ ‪åìù áåùéçä úàöåú ,ïëì .äîàúäá NADH -å FADH ì 2.5 -å 1.5 ìù ñçéá ÷áã àåä ø'âðéðìá‬‬ ‫לכך‪ .‬הריאקציה השלישית‪ ,‬היא ריאקצית חיזור נוספת‪ ,‬הפעם ע"י בטא‪-‬הידרוקסיאציל‪-‬קו‬
‫‪.ATP 108 àéä‬‬ ‫‪-A‬דהידרוגינאז‪ .‬מה שחשוב לדעת על ריאקציה זו‪ ,‬שהפעם נוצר ‪ NADH‬והאלקטרונים‬
‫מועברים ל ‪ ,NADH dehydrogenase‬שנושא את האלקטרונים אל השרשרת‪.‬‬

‫שמבצע את אותה פעולה‪ ,‬על קשר כפול מרוחק יותר מהקצה הקרובקסילי‪ ,‬כפי שניתן‬
‫לראות בתרשים‪.‬‬
‫חמצון של ח‪ .‬שומן עם מספר אי זוגי של פחמנים‬

‫במזון שלנו ובגוף באופן כללי קיימות גם ח‪ .‬שומן עם מספר‬
‫אי זוגי‪ .‬למשל‪ ,‬פרופינואט‪ ,‬שלעתים משמשת כחומר‬
‫משמר‪ ,‬מורכבת מ‪ 3-‬פחמנים‪ ,‬והיא עוברת חמצון בכבד‬
‫וברקמות אחרות‪ .‬חומצות אי זוגיות ארוכות יותר אף‬
‫הן עוברות חמצון‪ ,‬כאשר הכל מתנהל כרגיל עד שאנו‬
‫מגיעים לתוצר המורכב מ‪ 5-‬פחמנים‪.‬‬
‫‪A‬‬ ‫כאשר תוצר זה עובר חמצון וחיתוך התוצרים הם אצטיל קו‬
‫אחד‪ ,‬ופרופיאוניל‪-‬קו ‪ .A‬פרופיאוניל נכנס למסלול מטבולי‬
‫מיוחד שנועד למצב זה‪ ,‬ומורכב משלשה אנזימים‪ .‬הראשון‬
‫הוא פרופיאוניל‪ -‬קו ‪-A‬קרבוקסילאז‪ ,‬שיוצר את‬
‫‪ .methylmalonyl-CoA‬אנזים זה צורך באופן מוחלט‬
‫ביוטין כדי להעביר את קבוצת ה ‪ ,CO2‬ו ‪ATP‬‬
‫לצורך פעולת ההעברה‪ methylmalonyl-CoA .‬מועבר לצורתו‬
‫האפימרית על ידי ‪ ,methylmalonyl-CoA-epimerase‬והופך לצורת ה‬ ‫חמצון של ח‪ .‬שומן בלתי רוויות‬
‫‪ .L‬התוצר הזה עובר ארגון פנימי בעזרת‬ ‫התיאור של הבטא‪-‬אוקסידציה דלעיל נכון לגבי ח‪ .‬שומן‬
‫‪ ,methylmalonyl-CoA mutase‬והופך לתוצר‬ ‫"אידיאליות"; במציאות‪ ,‬רוב ח‪ .‬השומן בגוף אינן רוויות‪ ,‬כלומר‪,‬‬
‫הבינים המוכר לנו‪ :‬סוקסיניל‪-‬קו ‪ .A‬תוצר‬ ‫כוללות לפחות קשר ‪ C-C‬כפול אחד‪ .‬הקשר הכפול יוצר בעיה‬
‫בינים זה יכול להשתלב ישירות במעגל קרבס‪.‬‬ ‫משום שהאנזים שעושה את ההידרציה )הוספת ‪ (H2O‬לא יכול‬
‫אנזים המוטאז צורך ‪ B12‬בתור קואנזים‪.‬‬ ‫לבצע את פעולתו‪ ,‬משום שהוא מסוגל לפעול על קשר כפול‬
‫נסכם במילים‪ :‬ח‪ .‬השומן התלת פחמנית‬ ‫מסוג ‪ trans‬ולא מסוג ‪ ,cis‬שזה הסוג של מרבית הקשרים‬
‫פרופיאוניל‪-‬קו ‪ A‬עוברת קרבוקסילציה‪,‬‬ ‫הכפולים‪.‬‬
‫אפימריזציה ופעילות של מוטאז‪ ,‬ליצירת סוקסיניל קו ‪ ,A‬והשתלבות במעגל קרבס‪.‬‬ ‫חיתוך מולקולות האצטיל קו ‪ ,A‬זוג פחמנים אחר זוג פחמנים‪,‬‬
‫נעשה כרגיל; הבעיה מתחילה כשמגיעים לקשר כפול שקרוב‬
‫‪ïîåù .ç ïåöîç ìù äéöìåâø‬‬ ‫‪.ã‬‬
‫לקצה הקרבוקסילי‪ .‬לצורך חמצון של החומצות הבלתי רוויות‬
‫שומנים הם דלק נצרך ויקר‪ ,‬ולכן הרגולציה שלהם קפדנית וחסכונית במיוחד‪ .‬בכבד‪,‬‬ ‫אנו נזדקק לשני אנזימים נוספים‪ :‬איזומראז – שהופך קשר כפול‬
‫אציל קו ‪ A‬שומני )‪ (fatty acyl-CoA‬המצוי בציטוזול יכול ללכת או לכוון של בטא‪-‬‬ ‫בקונפורמציית ‪ cis‬לקונפורמציית ‪ ,trans‬והאנזים רדוקטאז‪,‬‬
‫אוקסידציה או לכוון של שימור בתור טריגליצרידים או פוספוליפידים‪ .‬האופציה שהתא‬ ‫שמשמש במצבים בהם יש שני קשרים כפולים עוקבים או יותר‪,‬‬

‫אלו מקורן בדרך כלל במוצרי חלב‪ ,‬שומן חיות‪ ,‬בשר ודגים‪ ,‬וחמצונן בפרוקסיזום מערב‬ ‫יבחר בה תלויה למעשה בקצב העברת חומצות שומן ארוכות שרשרת לתוך‬
‫מספר אנזימים ייחודיים‪.‬‬ ‫המיטוכונדריה‪ ,‬פעילות שכפי שראינו מכונה "מעבורת הקרניטין"‪ .‬העברה זו‪ ,‬המחולקת‬
‫‪ìù èìçåî øñç àéä øâååìæ úðåîñú ;øúåéá úåéðéöø úåìçîì íøåâ äæä ïåöîçä úà òöáì úìåëé øñåç‬‬ ‫לשלשה שלבים )עיין לעיל( היא השלב קובע הקצב בחמצון ח‪ .‬שומן וכן מהווה נקודת‬
‫‪úåëåøàä ïîåùä .ç ìù øèøåôñðøèá øñç ùé äàøðä ìëë äáù äìçî àéä XALD ,åììä íéîéæðàä‬‬ ‫רגולציה משמעותית‪ .‬מרגע שחומצות השומן נמצאות בתוך המיטוכונדריה הן מחויבות‬
‫‪úçúî íéãìéá ,íãá úåëåøà ïîåù .ç úåøáèöä ùé äðåùàøä äìçîá .íåæéñ÷åøôä ìù äðøáîîá‬‬ ‫להמשיך לאוקסידציה עד לאצטיל קו ‪.A‬‬
‫‪.íéðù äîë êåú úååî óåñáìå ,úåâäðúä úåéòá ,äéàø ãåáéà ùçøúé XALD î íéìáåñä 10 ìéâ‬‬ ‫מלוניל‪-‬קו ‪ A‬הוא תוצר הביניים הראשון של סינתזת ח‪.‬‬
‫שומן ארוכות בציטוזול )כפי שנראה בהרחבה בהמשך(‪ .‬ריכוז‬
‫‪ïåè÷ éôåâ‬‬ ‫‪.å‬‬ ‫המלוניל עולה כאשר הגוף מקבל אספקה סדירה או בעודף‬
‫אצל בני אדם ורוב היונקים‪ ,‬אצטיל קו ‪ A‬המופק בכבד‪ ,‬יכול‪ ,‬כפי‬ ‫של סוכרים – עודף גלוקוז שלא יכול לעבור חמצון או להפוך‬
‫שאמרנו‪ ,‬להכנס למעגל קרבס‪ ,‬אבל הוא גם יכול לעבור עיבוד נוסף‬ ‫לגליקוגן מומר ע"י הגוף לח‪ .‬שומן לצורך אכסון כטריגליצרידים‪ .‬מלוניל קו ‪ A‬מעכב את‬
‫אצטון‪,‬‬ ‫קטון‪:‬‬ ‫לגופי‬ ‫והמרה‬ ‫הקרניטין‪-‬אציל‪-‬טרנספראז‪=) I-‬אנזים שני ב"מעבורת הקרניטין"( ובכך מובטח שכאשר יש‬
‫אצטואצטט ו ‪-β-D‬הידרוקסיבוטירט‪,‬‬ ‫עודף גלוקוז בכבד יעוכב פירוק ח‪ .‬השומן ויתחיל התהליך ההפוך – הפיכת גלוקוז‬
‫אותם ניתן לייצא לרקמות אחרות‪.‬‬ ‫לטריגליצרידים‪.‬‬
‫חלקיקים אלו מכונים גופים בגלל‬ ‫שני מעכבים נוספים של תהליך הבטא‪-‬אוקסידציה‪ :‬יחס ]‪ [NADH]/[NAD+‬גבוה מעיד על‬
‫שיבוש היסטורי‪ ,‬שכן בניגוד לשומנים‬ ‫עודף אנרגיה‪ ,‬והאנזים בטא‪-‬הידרוקסיאציל‪-‬קו‪ A-‬דהידרוגינאז מעוכב )תזכורת‪ :‬זהו‬
‫– הם מאוד מסיסים בדם ובשתן‪.‬‬ ‫האנזים השלישי מתוך הארבעה בשלב הראשון של הבטא‪-‬אוקסידציה(‪ .‬כמו כן‪ ,‬ריכוז‬
‫המרת ח‪ .‬השומן לגופי קטון והוצאתם‬ ‫גבוה של אצטיל‪-‬קו ‪ A‬מעכב את התיאולז )האנזים הרביעי בסדרה(‪.‬‬
‫מן הכבד מאפשרת לכבד להמשיך‬
‫ולפרק ח‪ .‬שומן גם כאשר האצטיל קו ‪ A‬לא נצרך ישירות‬ ‫‪íéîåæéñ÷åøôá äéöãéñ÷åà- àèá‬‬ ‫‪.ä‬‬
‫במעגל קרבס של ההפטוציטים‪.‬‬ ‫חומצות שומן ארוכות במיוחד עוברות חמצון מקדים בפרוקסיזומים‪ ,‬ואצל צמחים‬
‫אצטון‪ ,‬המיוצר בכמות קטנה יותר מגופי הקטון האחרים‪,‬‬ ‫פרוקסיזומים – ולא המיטוכונדריה – הוא אתר החמצון היחיד של ח‪ .‬שומן‪ .‬התהליך‬
‫ננשף החוצה‪ .‬אצטואצטט והידרוקסיבוטירט מועברים בדם‬ ‫מאוד דומה לתהליך המיטוכונדריאלי‪ ,‬על ‪ 4‬שלביו‪ ,‬למעט מספר הבדלים‪.‬‬
‫לרקמות שונות בהן הם מומרים חזרה לאצטיל קו ‪A‬‬ ‫ההבדל המרכזי הוא בעיקר בריאקציה הראשונה‪ .‬בעוד שבמיטוכונדריה שלב‬
‫ומחומצנים ליצירת אנרגיה‪ .‬אבר מטרה חשוב במיוחד‬ ‫הדהידרוגינציה מבוצע ע"י אציל קו ‪ A‬דהידרוגינאז שמעביר את האלקטרונים ל ‪,FAD‬‬
‫לגופי קטון הוא המוח‪ ,‬משום שח‪ .‬שומן לא יכול לעבור את‬ ‫בפרוקסיזומים הפלבופרוטאין שעושה את החמצון הוא אציל קו ‪ A‬אוקסידאז‪ ,‬שמעביר‬
‫מחסום ה ‪ ,BBB‬וכאשר הגלוקוז )עליו מסתמך המוח באופן‬ ‫את האלקטרונים ישירות ל ‪ O2‬ויוצר ‪ .H2O2‬מי חמצן הם אוקסידאנט מסוכן ביותר‪ ,‬ולכן‬
‫שוטף( נמוך‪ ,‬יכול המוח לנצל גופי קטון‪.‬‬ ‫הם עוברים פירוק מיידי למים וחמצן ע"י קטלאז‪ .‬מכאן נובע כי האלקטרונים לא עוברים‬
‫דרך השרשרת ומניבים ‪ ,ATP‬והאנרגיה הזו בפרוקסיזום אובדת כחום‪.‬‬
‫יצירת גופי קטון‬
‫הבדל שני הוא בספציפיות לאציל קו ‪ A‬שומני; מערכת האנזימים הפרוקסיזומלית הרבה‬
‫הצעד הראשון ביצירת גופי קטון הוא למעשה הצעד‬ ‫יותר פעילה על ח‪ .‬שומן ארוכות במיוחד )כגון‪ :‬חומצה פיטנית או פריסטנית(‪ .‬חומצות‬
‫האחרון בבטא‪-‬אוקסידציה "בכוון הפוך" – האנזים תיאולאז‬

‫הכבד פותר בעיה אפשרית זו בכך שהוא מנצל את האצטיל קו ‪ A‬ומשחרר לשימוש אחר‬ ‫הופך ‪ 2‬אצטיל קו ‪ A‬למולקולה אחת הנקראת אצטואצטיל קו ‪ .A‬לאחר מכן מוספת‬
‫את קו אנזים ‪ ,A‬ובכך מאפשר המשך חמצון ח‪ .‬שומן והפקת אנרגיה‪.‬‬ ‫מולקולה שלישית של אצטיל קו ‪ ,H2O + A‬בעזרת האנזים ‪ ,HMG-CoA synthetase‬והתוצר‬
‫כפי שהזכרנו לעיל‪ ,‬אצל חולי סכרת‪ ,‬וכן במצב של רעב ממושך‪ ,‬יהיה ייצור יתר של גופי‬ ‫הוא ‪ .HMG-CoA‬בשלב הבא מוסרת קבוצת אצטיל קו ‪ A‬ע"י ‪ ,HMG-CoA lyase‬וקבלנו‬
‫קטון בגלל פירוק מוגבר של ח‪ .‬שומן‪ ,‬ולדבר מספר השלכות קליניות‪ .‬במהלך הרעבה‪,‬‬ ‫אצטואצטט‪ .‬אצטואצטט יכול לעבור דהידרוגינציה להידרוקסיבוטירט או דקרבוקסילציה‬
‫תהליך ה ‪ GNG‬פעיל במלוא העוצמה והוא לוקח את תוצרי הבינים של מעגל קרבס‪.‬‬ ‫לאצטון‪ ,‬וכך נוצרים גופי הקטון השונים‪.‬‬
‫בחולי סכרת התהליך מעט יותר מורכב‪ :‬רמות האינסולין הנמוכות לא מאפשרות לרקמות‬ ‫‪åìù èøèñáåñäù ,D-β-hydroxybutyrate dehydogenase òöáî äéöðéâåøãéäãä úìåòô úà o‬‬
‫להכניס את הגלוקוז מן הדם לצורך הפיכה לגליקוגן או לצורך אנרגיה‪ ,‬ובמצב כזה רמות‬ ‫‪-àèá L ìò ìòåôù äéöãéñ÷åà-àèáá éùéìùä íéæðàä íò åìáìáì ïéàå ,èèöàåèöà àåä‬‬
‫המלוניל‪-‬קו ‪=) A‬התוצר הראשון בסנתוז ח‪ .‬שומן( צונחות‪ ,‬ומוסר העיכוב מהאנזים‬ ‫‪.A å÷ ìéöàéñ÷åøãéä‬‬
‫קרניטין‪-‬אציל‪-‬טרנספראז ‪ .I‬התוצאה היא כניסה מסיבית של ח‪ .‬שומן למיטוכונדריה‬ ‫‪ìù åæ ìò úéðèðåôñ úôãåòîå øúåé ä÷æç æàìéñ÷åáø÷ã èèöàåèöà ìù åúåìéòô o‬‬
‫)במעבורת הקרניטין(‪ ,‬אבל בכל מקרה אין אפשרות לנצל את האצטיל קו ‪ A‬שנוצר‬ ‫‪úøëåñ éìåç ìöà .ãåàî úåðè÷ úåéåîëá ïåèöà øöåð íéàéøá íéùðà ìöà ïëìå ,æàðéâåøãéäãä‬‬
‫להפקת אנרגיה כי מעגל קרבס בקושי פעיל‪ .‬בסופו של דבר מצטבר אצטיל קו ‪ A‬והפתרון‬ ‫‪äååùîä øáã ,ïåèöà ìù úåìåãâ úåéåîë íâ ïëìå ,èèöàåèöà ìù úåìåãâ úåéåîë úåøöåð‬‬
‫היחיד שאפשרי‪ :‬הפיכתו לגופי קטון‪.‬‬ ‫‪.äìçîä ìù äæåðâàéãá òééñîù éãåçéé çéø íúîéùðì‬‬
‫כמות גופי הקטון שהכבד מייצר במצב כזה גבוהה מיכולת הניצול של הרקמות‪ ,‬ולכן‬
‫התוצאה היא ירידה ב ‪ pH‬של הדם – אצידוזיס )גופי הקטון הם חומצות בעצם(‪ .‬אצידוזיס‬ ‫פירוק גופי הקטון ברקמות‬
‫קיצוני יכול להוביל לקומה ואפילו למוות‪ .‬ריכוז גופי הקטון בדם יכול להגיע ל ‪90‬‬ ‫כל התהליך הזה של ייצור גופי הקטון מתרחש בכבד בלבד‪ .‬ברקמות מחוץ לכבד מתרחש‬
‫מ"ג‪/‬מ"ל )נורמל – פחות מ‪ 3-‬מ"ג‪/‬מ"ל( וכמו גופי קטון בשתן יכולה להגיע ל ‪ 5000‬מ"ג‪24/‬‬ ‫התהליך ההפוך – פירוק לצורך הפקת אנרגיה‪ ,‬וזה בסיוע אנזימים אחרים‪.‬‬
‫שעות )נורמל – פחות מ‪ 125 -‬מ"ג‪ 24/‬שעות(‪ .‬מצב זה נקרא גם קטוזיס )קטואצידוזיס(‪.‬‬ ‫‪D-β-hydroxybutyrate‬‬ ‫בהתחלה אותו אנזים‬
‫האצטואצטט‬ ‫את‬ ‫שהפך‬ ‫‪dehydrogenase‬‬
‫‪íéãéøöéìâéøèå ïîåù úåöîåç úæúðéñ‬‬ ‫‪.æ‬‬ ‫להידרוקסיבוטירט‪ ,‬הופך אותו חזרה לאצטואצטט‪.‬‬
‫בהתחלה ביוכימאים חשבו שסינתזת ח‪ .‬שומן היא פשוט‬ ‫לאחר מכן אנזים טרנספראז‪ ,‬מעביר מסוקסיניל קו‬
‫התהליך ההפוך לתהליך הפירוק‪ ,‬אבל אז נתגלה שהתהליך‬ ‫‪ ,A‬בחזרה לאצטואצטט את קבוצת האצטיל קו ‪A‬‬
‫מערב תוצר בינים תלת פחמני – מלוניל קו ‪ – A‬שאינו חלק‬ ‫שנלקחה ממנו‪ ,‬ולבסוף התיאולאז מפרק את‬
‫משלבי הפירוק )כפי שראינו(‪ ,‬ויותר מזה – הסינתזה מתרחשת במקום אחר לגמרי בתא‪.‬‬ ‫האצטואצטיל‪-‬קו ‪ A‬שנוצר לשתי מולקולות אצטיל‬
‫קו ‪ ,A‬הזמינות לכניסה למעגל קרבס ולהפקת אנרגיה‬
‫האנזים שמקטלז הפיכה של אצטיל קו ‪ A‬למלוניל קו ‪ A‬הוא אצטיל‪-‬קו ‪-A‬קרבוקסילאז‪,‬‬
‫ברקמה‪.‬‬
‫והריאקציה היא בלתי הפיכה‪ .‬האנזים כולל ביוטין כקבוצה פרוסטתית‪ ,‬והמנגנון זהה‬
‫לאלו שראינו בעבר‪ :‬העברת קבוצת קרבוקסיל אל הביוטין מביקרבונט )דורש ‪,(ATP‬‬ ‫כאשר תו צרי הבינים של מעגל קרבס נלקחים‬
‫ולאחר מכן העברה של ה ‪ CO2‬אל האצטיל קו ‪ ,A‬ליצירת מלוניל קו ‪.A‬‬ ‫לצורך גלוקונאוגנזיס‪ ,‬למשל‪ ,‬חמצון התוצרים האלו‬
‫ירוד‪ ,‬וממילא גם אין הרבה חמצון של אצטיל קו ‪.A‬‬
‫באופן כללי‪ ,‬התהליך מורכב מהארכה של השרשרת הפחמנית‪ ,‬כל פעם בשני פחמנים‪,‬‬
‫תאורטית‪ ,‬הדבר יגרום לכך שקו אנזים ‪ A‬יהיה תפוס‬
‫שמקורם בקבוצת המלוניל‪ .‬כאשר מגיע אורך השרשרת ל‪ ,16 -‬כלומר‪ ,‬נוצר פלמיטט –‬
‫באצטיל קו ‪ A‬המצטבר‪ ,‬והבטא‪-‬אוקסידציה של‬
‫חומצות השומן תאט‪ .‬ייצור ויצוא של גופי קטון מן‬

‫לכאורה זה נראה מוזר שאנזים קרבוקסילאז הוסיף לאצטיל קו ‪ A‬קבוצת ‪ CO2‬והפך אותו‬ ‫התוצר עוזב את המעגל‪ .‬שני הפחמנים האחרונים‪ 15 ,‬ו ‪ ,16-‬מקורם בקבוצת המתיל‬
‫למלוניל רק כדי שעכשיו נסיר אותה שוב‪ ,‬ונחבר אצטיל קו ‪ .A‬אמנם ההסבר לכך נעוץ‬ ‫והקרבוקסיל של אצטיל קו ‪ A‬שמנוצל ישירות לסיום יצירת חומצת השומן‪.‬‬
‫בשיקולי אנרגיה‪ :‬קונדנסציה של שני אצטיל קו ‪ A‬היא ריאקציה מאוד לא מועדפת‬ ‫בניגוד לבטא‪-‬אוקסידציה‪ ,‬שם שמשו ‪ NAD‬ו ‪ FAD‬כקבוצות מקבלות האלקטרונים‪,‬‬
‫אנרגטית; ע"י המעבר דרך מלוניל אנחנו הופכים את הריאקציה למועדפת!‬ ‫בסינתזת ח‪ .‬שומן משמש ‪ .NADPH‬הקבוצות הפעילות אינן קבוצות ‪ SH‬של קואנזים ‪,A‬‬
‫‪ 2‬חיזור קבוצת הקרבוניל שעל פחמן ‪ 3‬ע"י אנזים רדוקטאז‪ ,‬ויצירת קטואציל ]‪ 5‬בתרשים[‪.‬‬ ‫אלא שני אנזימים מיוחדים קשורי ‪ ,SH‬כפי שנראה‪ .‬מכלול הריאקציות בתהליך הסנתוז‬
‫‪ 3‬דהידרציה – הוצאת מולקולת מים מפחמנים ‪ 2,3‬ליצירת קשר כפול במצב טרנס ]‪.[6‬‬ ‫מקוטלזות ע"י קומפלקס שלם של ‪ 7‬אנזימים שונים שנקרא ‪ – fatty acid synthase‬ח‪ .‬שומן‬
‫סינתטז )‪ .(...‬אצל יונקים מפותחים הקומפלקס הוא אנזים אחד ענק עם אתרי קישור‬
‫‪ 4‬חיזור הקשר הכפול )ע"י הפיכתו לקשר רווי בעצם( ליצירת בוטיריל‪.[7] ACP-‬‬
‫רבים‪ .‬האנזים מצוי בציטוזול‪ ,‬כדי למנוע דגרגציית שומנים‪ ,‬כמו במיטוכונדריה‪.‬‬
‫‪Fatty Acid Synthase Complex‬‬

‫אנו מתייחסים למכלול האנזימים כקומפלקס משום שתוצר‬
‫הבוטיריל‪ ,‬מולקולה ‪ 4‬פחמנית‪ ,‬שיצרנו מתנתק מה ‪ ACP‬ועובר‬ ‫הביניים שלנו נשאר מחובר קוולנטית כל התהליך; חלק מהזמן‬
‫לקבוצת ה ‪ SH‬של הציסטין‪ .‬כעת קבוצת מלוניל חדשה יכולה‬ ‫לקבוצת ה ‪ SH‬של הציסטין של אחד האנזימים‪ ,‬וחלק מהזמן‬
‫להתחבר ל ‪ ,ACP‬ואם נחזור על ריאקציות ‪ 1-4‬נאריך את השרשרת‬ ‫לקבוצת ה ‪ SH‬של חלבון נושא אציל – ‪ ,Acyl carrier protein‬או‬
‫פחמנים‬ ‫בשני‬ ‫הפחמנית‬ ‫‪ ACP .ACP‬של ‪ E.coli‬הוא חלבון קטן שכולל קבוצה פרוסטתית‬
‫נוספים‪ 7 .‬מחזורים נוספים של‬ ‫של חומצה‪ ,‬שבקצה שלה יש קבוצת ‪ ,SH‬אליה מחובר בקשר‬
‫קונדנסציה וחיזור יתבצעו עד‬ ‫אסטרי המלוניל; פירוק הקשר הזה מפיק אנרגיה רבה שמשמשת‬
‫להווצרות המולקולה בת ה‪16 -‬‬ ‫בתהליך הסינתזה‪ .‬החומצה הארוכה של החלבון משמשת ככל‬
‫פחמנים פלמיטויל‪ ,‬שעדין קשורה ל ‪ .ACP‬בשלב זה הסינתזה עוצרת והפלמיטט‬ ‫הנראה כמעין "זרוע גמישה"‪ ,‬שמסייעת לסנתוז‪.‬‬
‫משתחררת מה ‪.ACP‬‬ ‫שלב מקדים לסינתזה – לפני שהסינתזה מתחילה צריך לטעון‬
‫‪A‬‬ ‫מבחינת שיקולי אנרגיה‪ ,‬כפי שראינו‪ ,‬אנו זקוקים ל ‪ ATP‬כדי לחבר ‪ CO2‬לאצטיל קו‬ ‫את קבוצות ה ‪ SH‬של הציסטין ושל ה ‪ ACP‬בקבוצות האציל‬
‫ליצירת מלוניל קו ‪ ,A‬ואנו זקוקים ל ‪ NADPH‬כדי לחזר את הקשר הכפול‪ .‬המשוואה‬ ‫המתאימות‪ .‬לכן‪ ,‬קבוצת אצטיל מאצטיל קו ‪ A‬מאוסטרת ל ‪SH‬‬
‫הכללית של הסינתזה תראה‪:‬‬ ‫של הציסטין של הבטא‪-‬קטואציל‪ ACP-‬סינתטז‪ ,‬וקבוצת המלוניל‬
‫של המלוניל קו ‪ A‬מאוסטרת לקבוצת ה ‪ SH‬של ה ‪ ,ACP‬כאשר‬
‫אין מנוס משמו של האנזים שאחראי לכך‪ :‬מלוניל‪-‬קו ‪-ACP-A‬‬
‫טרנספראז )אם כי יש להודות שהשם הגיוני‪ .(..‬עכשיו שהקבוצות הללו קרובות זו לזו‪,‬‬
‫באותו קומפלקס‪ ,‬יכולה להתחיל סדרת הראיקציות‪:‬‬
‫סינתזת ח‪ .‬שומן ארוכות‬
‫‪ 1‬קונדנסציה של שתי הקבוצות ליצירת אצטואצטיל‪ ,ACP-‬תוך כדי‬
‫פלמיטט הוא תוצר הבסיס של תהליך סינתזת ח‪ .‬השומן בגוף‪ ,‬וממנו אפשר להמשיך‬
‫יצירת מולקולת ‪ ,CO2‬ע"י העברה של קבוצת האצטיל שמחוברת‬
‫הלאה‪ :‬אפשר להאריך את השרשרת ע"י הוספת פחמנים )אלונגציה( ואפשר להפוך אותה‬
‫לציסטין אל המלוניל שמחובר ל ‪ .ACP‬בכך הופכת קבוצת האצטיל‬
‫ללא רוויה ע"י יצירת קשרים כפולים )דה‪-‬סטורציה(‪ .‬מערך האלונגציה של ח‪ .‬השומן יושב‬
‫שהועברה להיות הקצה הפחמני של האצטואצטיל החדש שנוצר‪.‬‬

‫ב‪ SER -‬ובמיטוכונדריה )כפי שניתן לראות בתרשים בהמשך(‪ .‬המכניזם של אלונגציה‬
‫המסע של האצטט‬ ‫אמנם מערב אנזימים שונים‪ ,‬וקואנזים ‪ A‬הוא נשא האציל ולא ‪ ,ACP‬אבל מהלך‬
‫בשביל סינתזת ח‪ .‬השומן אנו‬ ‫הריאקציות די דומה לסינתזה הבסיסית‪ :‬מלוניל קו ‪ A‬תורם את שני הפחמנים‪ ,‬חיזור‪,‬‬
‫זקוקים לאצטיל קו ‪ A‬רב‪ .‬היכן הוא‬ ‫דהידרציה‪ ,‬וחיזור נוסף‪.‬‬
‫נוצר ואיך הוא מגיע לציטוזול?‬ ‫כדי לבצע דה‪-‬סטורציה קיים אנזים‬
‫באאוקריוטים כמעט כל האצטיל קו‬ ‫מיוחד שהוא – ‪mixed functional oxidase‬‬
‫‪ A‬המשמש לסינתזת שומנים נוצר במיטוכונדריה‪,‬‬ ‫– כלומר‪ ,‬אנזים שמבצע פעילות כפולה‬
‫מפירוק של פירובט ומפירוק של חומצות אמינו‪.‬‬ ‫על שני סובסטרטים שונים‪ ,‬במקרה שלנו‬
‫האצטיל קו ‪ A‬שמופק מפירוק חומצות שומן כמעט לא‬ ‫מדובר על ‪fatty acyl-CoA- desaturase‬‬
‫משמש בסינתזה שלהם‪ ,‬כפי שנראה בהמשך‪ .‬הממברנה‬ ‫שפועל הן על ח‪ .‬השומן הן על ‪NADH‬‬
‫הפנימית של המיטוכונדריה אינה חדירה לאצטיל קו ‪ ,A‬ולכן גם כאן – כמו במקומות‬ ‫)או ‪ ,(NADPH‬שאת שניהם הוא מחמצן‪ .‬לשם החמצון ויצירת הקשר הכפול האנזים זקוק‬
‫רבים – אנו זקוקים ל"מעבורת"‪.‬‬ ‫כמובן ל – ‪ ,O2‬אליו הוא מעביר את האלקטרונים‪ ,‬והתוצר הן ‪ 2‬מולקולות מים )התרשים‬
‫אצטיל קו ‪ A‬במטריקס המיטוכונדריאלי מגיב אם אוקסלואצטט ליצירת ציטרט‪,‬‬ ‫מדגים את העקרון( ‪.‬‬
‫בריאקציה מוכרת לנו – ציטרט סינתטז‪ .‬הציטרט יכול לעבור את הממברנה בעזרת‬ ‫מעבר האלקטרונים באנזים מערב את הציטוכרום )הזכור לנו משרשרת מעבר‬
‫טרנספורטר ייעודי‪ ,‬ובציטוזול האנזים ציטרט ליאז הופך אותו לאצטיל קו ‪ ,A‬בריאקציה‬ ‫האלקטרונים( ופלבו‪-‬פרוטאין )‪ ,(FAD‬שנמצאים ב ‪ .SER‬נקודה משמעותית נוספת‪:‬‬
‫שצורכת ‪ .ATP‬האוקסלואצטט עצמו חוזר לתוך המיטוכונדריה לאחר שהמלט‬ ‫האנזים לא יכול ליצור קשר כפול בין פחמנים ‪ 9‬ל‪ ,10 -‬וזו הסיבה ששתי החומצות‬
‫דהידרוגינאז הופך אותו למלאט‪ ,‬שלו יש טרנספורטר ייעודי‪ .‬במטריקס מלאט עובר‬ ‫שהזכרנו בתחילת היחידה‪ :‬חומצה לינולאית וחומצה לינולנית – הן חיוניות; לשתיהן‬
‫חמצון מחדש לאוקסלו אצטט – והמעגל מושלם‪.‬‬ ‫קשר כפול במקום ‪) 9‬ועוד כמה מקומות(‪.‬‬
‫‪ïîåù .ç úæúðéñ ìù äéöìåâø‬‬ ‫‪.ç‬‬ ‫מאזן האימה בכבד‬

‫כאשר יש לתא מספיק מקורות אנרגיה לפעילותו הוא אוגר את העודפים בתור שומנים‪,‬‬ ‫כפי שראינו הסינתזה מתרחשת בציטוזול‪ .‬הציטוזול הוא ים של פעילות מטבולית מגוונת‪,‬‬
‫כמו טריגליצרידים‪ .‬הזכרנו כבר כמה פעמים שאצטיל קו ‪ A‬קרבוקילאז‪ ,‬שהופך אצטיל קו‬ ‫אבל התהליכים לא מפריעים זה לזה מסיבות שונות‪ .‬בדרך כלל‪ NADPH ,‬הוא נשא‬
‫‪ A‬למלוניל קו ‪ ,A‬הוא האנזים הרגולטורי של הסינתזה‪ ,‬וריאקציה זו היא הקובעת קצב‪.‬‬ ‫האלקטרונים עבור ריאקציות אנבוליות )=בניה(‪ ,‬ו ‪ NAD+‬שחקן מרכזי בריאקציות‬
‫פלימיטול‪-‬קו ‪ A‬הוא מעכב של האנזים‪ ,‬ציטרט הוא מודולטור חיובי שלו‪.‬‬ ‫קטבוליות )=פירוק(‪ .‬בציטוזול הכבד‪ ,‬יחס ‪ NADPH/NADP+‬מאוד גבוה‪ ,‬והדבר יוצר סביבה‬
‫מאוד נוחה לפעילות אנאבולית‪ ,‬ולעומת זאת‪ ,‬יחס ‪ NADH/NAD+‬נמוך הרבה יותר‪ ,‬ולכן‬
‫כאשר כמות האצטיל קו ‪ A‬וה ‪ ATP‬במיטוכונדריה עולה‪ ,‬האצטיל קו ‪ A‬נזרק החוצה‬
‫קטבוליזם בחמצון של גלוקוז יכול להתרחש באותו זמן ובאותו מקום שבו מסונתזות‬
‫בצורת ציטרט‪ ,‬ואז הוא בו זמנית הופך בעצמו לאצטיל קו ‪ A‬בציטוזול )ציטרט ליאז( וגם‬
‫חומצות שומן‪ .‬במיטוכונדריה יחס ‪ NADH/NAD+‬הרבה יותר גבוה )בגלל מעבר‬
‫נותן מודולציה חיובית לאצטיל קו ‪ A‬קרבוקסילאז – ומתחילה סינתזת ח‪ .‬שומן‪ .‬במקביל‪,‬‬
‫האלקטרונים המתמיד( ולכן שם מועדפת פעילות חמצון בשרשרת האלקטרונים‪.‬‬
‫הוא מעכב את ‪ ,PFK-1‬ומאט שימוש בפחמנים לצורך גליקוליזה‪.‬‬
‫כפי שראינו ביחידה העוסקת בסוכרים‪ NADPH ,‬בכבד ובאדיפוציטים מקורו במעגל‬
‫כפי שראינו‪ ,‬אצטיל קו ‪ A‬קרבוקסילאז רגיש גם לפוספורילציה‪ ,‬שהופכת אותו למונומר‬
‫הפנטוזות‪.‬‬
‫לא פעיל; הפוספורילציה היא תוצאה של ההורמונים גלקוגון ואפינפרין‪ ,‬שיגרמו להאטה‬

‫רגולציה של סינתזת טריגליצרידים‬ ‫בסינתזת החומצות )הגיוני‪ :‬בזמן רעב אנו מעוניינים בפירוק‪ ,‬לא סינתזה(‪ .‬דה‪-‬זרחון יעביר‬
‫רגולציה של טריגליצרידים תלויה בצריכת האנרגיה של הגוף בכל רגע נתון‪ ,‬אם כי באופן‬ ‫את האנזים חזרה לצורת פילמנטים‪ ,‬שזה מצבו הפעיל‪.‬‬
‫כללי ובתנאים נורמלים – כמו השומן בגוף די קבועה‪.‬‬ ‫נקודה נוספת הקשורה ברגולציה – הזכרנו כבר שמלוניל קו ‪ A‬מעכב את הקרניטין אציל‬
‫הורמונים משתתפים בתהליך הרגולציה; אינסולין‪ ,‬למשל‪ ,‬מזרז הפיכת סוכרים‬ ‫טרנספראז‪ ,‬ובכך לא מאפשר בטא‪-‬אוקסידציה‪ .‬הדבר מונע פעילות סימולטנית של בטא‪-‬‬
‫לטריגליצרידים‪ .‬לכן‪ ,‬אנשים עם סכרת שבה אין הפרשת אינסולין‪ ,‬לא רק שלא יכולים‬ ‫אוקסידציה של ח‪ .‬שומן עם סינתזה שלהן‪.‬‬
‫להשתמש בגלוקוז להפקת אנרגיה‪ ,‬גם לא יכולים לסנתז חומצות שומן מסוכרים או‬
‫‪íéãéøöéìâéøè ìù äæúðéñåéá‬‬ ‫‪.è‬‬
‫חומצות אמינו‪ .‬ללא טיפול מתאים יגיעו החולים למצב של קטואצידוזיס ואובדן משקל‪.‬‬
‫ההשפעה של גלוקגון ואפינפרין נדונה לעיל‪.‬‬ ‫לרוב ח‪ .‬השומן המסונתזת בגוף יש שתי אופציות מבחינת המשך הדרך‪ ,‬בהתאם לצרכים‬
‫נקודה נוספת הקשורה במאזן הטריגליצרידים בגוף היא שללא קשר למצב המטבולי‪,‬‬ ‫הנקודתיים של התא‪ :‬להפוך לטריגליצרידים מאוחסנים בתא או להפוך למרכיבים‬
‫ואפילו בזמן רעב‪ ,‬בערך ‪ 75%‬מח‪ .‬השומן המשוחררות לדם חוזרות ומסונתזות‬ ‫ממברנליים פוספוליפידים‪ .‬הגוף טוב בלאחסן טריגליצרידים‪ :‬לאדם ששוקל ‪ 70‬ק"ג יש‬
‫לטריגליצרידים‪ .‬תופעה זו נקראת מעגל הטריגליצרידים‪ ,‬וההגיון המטבולי מאחוריה עדין‬ ‫בממוצע ‪ 15‬ק"ג טריגליצרידים‪ ,‬שיכולים להחזיק אותו חי בדרישות אנרגטיות בזליות‬
‫לא מובן כל צרכו‪.‬‬ ‫לבערך ‪ 12‬שבועות )לשם השוואה‪ :‬כל הגלוקוז בגוף לא יכול להחזיק את הגוף ליותר מ‪12-‬‬
‫שעות(‪.‬‬
‫ייצור גליצרול‪-3-‬פוספט באדיפוציטים‬ ‫לסינתזת טריגליצרידים דרושים שני פריקורסרים‪:‬‬
‫גליצרונאוגנזיס הוא תהליך מקוצר של גלוקנאוגנזיס‪ .‬בתהליך זה אנו הופכים פירובט‬ ‫האחד הוא גליצרול‪-3-‬פוספט‪ ,‬שמקורו בד"כ כתוצר‬
‫לדהידרוקסיאצטון פוספט‪ ,‬ומייד לגליצרול‪-3-‬פוספט בעזרת הדהידרוגינאז‪ .‬גליצרול‪-3-‬‬ ‫בינים בגליקוליזה )או בעקבות פעילות גליצרול קינאז‬
‫פוספט משמש בסופו של דבר בסינתזת הטריגליצרידים‪ ,‬כפי שראינו‪.‬‬ ‫בכבד ובכלייה(‪ .‬השני‪ ,‬הוא ח‪ .‬שומן ‪-‬אציל ‪-‬קו ‪fatty ) A‬‬
‫לתהליך זה כמה מטרות‪ .‬באדיפוציטים‪ ,‬גליצרונאוגנזיס קשורה הדוקות עם‬ ‫‪ (acyl-CoA‬שמקורן‪ ,‬כפי שראינו‪ ,‬בפעילות‬
‫אסטריפיקציה של ח‪ .‬שומן‪ ,‬ולכן משפיעה על קצב הפרשת ח‪ .‬השומן לדם‪ .‬במצבי‬ ‫אציל‪-‬קו ‪-A‬סינתטז‪.‬‬
‫רעב‪ ,‬זוהי הדרך המרכזית )‪ (65%‬לייצר גליצרול‪-3-‬פוספט כדי לאפשר לגוף להמשיך‬ ‫השלב הראשון בסינתזת הטריגליצרידים‬
‫ולסנתז טריגליצרידים‪.‬‬ ‫היא אצילציה של קבוצות ההידרוקסיל‬
‫אנזים מרכזי ברגולציה של התהליך כולו הוא ‪ PEP‬קרבוקסיקינאז‪ ,‬שהוא השלב‬ ‫של הגליצרול‪-3-‬פוספט על ידי ‪2‬‬
‫קובע הקצב הן של ‪ GNG‬הן של גליצרונאוגנזיס‪ .‬גלוקורטיקודים כמו קורטיזול‬ ‫מולקולות ‪ ,fatty acyl-CoA‬ליצירת חומצה‬
‫ודקסהמטזון מבקרים את כמות ה ‪ PEP‬קרבוקסילאז בכבד ובאדיפוציטים‪ .‬הורמונים‬ ‫פוספטידית )דיאצילגליצרול‪-3-‬פוספט(‪ .‬בתרשים ניתן‬
‫סטראואידים אלה גורמים לביטוי יתר של הגן של האנזים‪ ,‬ובכך מגבירים ‪GNG‬‬ ‫לראות את ח‪ .‬השומן‪-‬אציל‪-‬קו ‪ A‬בכחול‪ ,‬ואת הגליצרול‬
‫וגליצרונאוגנזיס‪ .‬הגברה של גליצרונאוגנזיס תגרום ליצירה של יותר טריגליצרידים‪,‬‬ ‫)במקור( בורוד‪ .‬התוצר האחרון יכול להפוך או‬
‫שיצאו אל הדם‪.‬‬ ‫לטריגליצרידים או לגליצרופוספוליפידים‪.‬‬
‫חשוב לשים לב שבכבד ובאידפוציטים הרגולציה של הגליצרונאוגנזיס הפוכה‪:‬‬ ‫בדרך לטריגליצרידים‪ ,‬עוברת החומצה הידרוליזה ע"י‬
‫פעילות נמוכה של באדיפוציטים תוביל לשחרור של יותר חומצות שומן לדם‬ ‫עובר‬ ‫‪ ,phosphatidic acid phosphatase‬ונוצר ‪ ,1,2-diacylglycerol‬שאז‬
‫במקום למחזר אותן‪ ,‬ואילו רמה גבוהה של התהליך בכבד תגרום ליותר סינתזה של‬ ‫טרנסאסטריפיקציה עם ח‪ .‬שומן‪-‬אציל‪-‬קו ‪ A‬נוסף ונוצר הטריגליצריד‪.‬‬

‫טריגליצרידים ושחרורם בדם‪ .‬השורה התחתונה‪ :‬עלייה בכמות הטריגליצרידים שבמעגל‬

‫הטריגליצרידים‪ .‬כפי שניתן לראות בתרשים‪:‬‬

‫יחידה ‪ – 18‬מעגל הליפידים‬ ‫בס"ד‬
‫‪ 1‬יצירת מבלונאט‬
‫יחידה ‪ – 18‬מעגל הליפידים‬
‫שתי מולקולות של אצטיל‪-‬קו ‪ A‬נדחסות למולקולה יחידה של‬
‫אצטואצטיל קו ‪ .A‬כזכור )או לא זכור‪ – (...‬תיאולאז מקטלז‬ ‫‪ìåøèñìåë ìù äæúðéñåéá‬‬ ‫‪.à‬‬
‫ריאקציה זו‪ .‬לאחר מכן מוספת מולקולת אצטיל קו ‪ A‬שלישית‪,‬‬
‫כולם מכירים את הכולסטרול בגלל הצד‬
‫ליצירת תוצר ביניים ‪ 6‬פחמני – ‪HMG-‬‬
‫השלילי שלו – הוא גורם למחלות לב‪.‬‬
‫‪) CoA‬או בעברית‪ :‬בטא‪-‬הידרוקסי‪-‬בטא‪-‬‬
‫פחות מוכר הצד החיובי של הכולסטרול –‬
‫מתילגלוטריל‪-‬קו ‪ .(A‬ריאקציה זו‬
‫הוא ממלא תפקיד מרכזי ביותר כפרוקרסר‬
‫מקוטלזת על ידי‪HMG-CoA synthase :‬‬
‫של ממברנות תאים‪ ,‬הורמונים סטרואידיים‬
‫)יש להעיר כי זה אינו אותו אנזים שפגשנו בייצור‬
‫וחומצות מרה‪ .‬הכולסטרול אינו חיוני‬
‫גופי קטון במיטוכונדריה‪ ,‬אלא איזואנזים שלו(‪.‬‬
‫בדיאטה – כל התאים יכולים לסנתז אותו‬
‫הריאקציה השלישית בשלב זה היא חיזור של תוצר הביניים‬ ‫לעצמם‪ ,‬מפריקורסרים פשוטים ביותר‪.‬‬
‫לקבלת מבלונאט‪ ,‬ריאקציה שבה תורמות ‪ 2‬מולקולות של‬
‫כל הפחמנים המרכיבים את המולקולה‬
‫‪ NADPH‬את האלקטרונים שלהן‪ .‬ריאקציה זו מקוטלזת ע"י‬
‫הגדולה הזו מקורם בפריקורסר יחיד –‬
‫‪ ,HMG-CoA reductase‬והיא הריאקציה המחויבת וקובעת‬
‫אצטט )מסומנים בסגול בתרשים(‪ .‬תוצר הבינים ההכרחי בדרך‬
‫הקצב בתהליך כולו‪ .‬אנזים זה יושב על ה ‪ ,SER‬והוא נקודת‬
‫מאצטט לסינתזת כולסטרול הוא איזופרן‪ ,‬והוא תוצר ביניים גם‬
‫הרגולציה המרכזית של התהליך‪.‬‬
‫בדרך לשומנים טבעיים אחרים‪ ,‬כאשר דרך הפולימריזציה שלו‬
‫‪ 2‬הפיכת מבלונאט לאיזופרן פעיל‬ ‫זהה בכל המסלולים‪.‬‬
‫בשלב זה מועברות ‪ 3‬קבוצות פוספט משלשה ‪ ATP‬אל המבלונאט‪ ,‬ומחוברות אל קבוצת‬ ‫תהליך הסנתוז של כולסטרול מאצטיל‪-‬קו ‪ A‬נעשה ב‪ 4 -‬שלבים‬
‫ההידרוקסיל שעל פחמן ‪) 3‬קבוצה זו היא קבוצה עוזבת טובה מאוד(‪ .‬התוצר נושא את‬ ‫מרכזיים‪:‬‬
‫השם הגאה‪-3 :‬פוספו‪-5-‬פירופוספומבלונאט‪.‬‬ ‫‪ 1‬קונדנסציה של ‪ 3‬מולקולות אצטט ליצירת מבלונאט )‪ – (mevalonate‬מולקולה בעלת ‪6‬‬
‫לאחר מכן‪ ,‬קבוצת הקרבוקסיל וקבוצת הפוספט הסמוכה לה עוזבים )קרבוקסילציה ‪+‬‬ ‫פחמנים‪.‬‬
‫דה‪-‬זרחון(‪ ,‬ונוצר קשר כפול במולקולה‬ ‫‪ 2‬הפיכת המבלונאט למולקולה פעילה של איזופרן‪.‬‬
‫שעכשיו יש בה רק ‪ 5‬פחמנים‪ ,‬ושמה‬ ‫‪ 3‬פולימריזציה של ‪ 6‬יחידות איזופרן פעיל )בעל ה‪ 5-‬פחמנים(‪ ,‬ליצירת השרשרת‬
‫בישראל‪ :‬איזופנטניל פירופוספט‪ .‬תוצר זה‬ ‫הלינארית בעלת ה‪ 30 -‬פחמנים‪.‬‬
‫הוא הראשון מבין שני האיזופרנים‬ ‫‪ 4‬ציקליזציה של השרשרת ליצירת ארבע הטבעות של הגרעין הסטרואידי‪ ,‬כאשר מספר‬
‫הפעילים הדרושים ליצירת כולסטרול; את‬ ‫ריאקציות נוספות )חמצון‪ ,‬הסרת או הוספת קבוצות מתיל( נותנות לנו את התוצר הסופי‬
‫התוצר השני הדרוש לנו אנו מפיקים ע"י‬ ‫– כולסטרול‪.‬‬
‫איזומריזציה של האיזופנטניל פירופוספט‪.‬‬
‫כעת נרחיב על השלבים השונים‪:‬‬
‫שם התוצר הזה הוא דימתילאליל‬
‫פירופוספט‪.‬‬

‫תוך תאי של כולסטרול וכמובן רגולציה הורמונלית ע"י גלוקגון ואינסולין‪ .‬כפי שכתבנו‬
‫‪HMG-CoA‬‬ ‫לעיל‪ ,‬השלב קובע הקצב ונקודת הרגולציה של התהליך היא הפיכת‬ ‫‪ 3‬יצירת ‪squalene‬‬
‫למבלונאט‪ ,‬ריאקציית חיזור המקוטלזת ע"י ‪.HMG-CoA reductase‬‬ ‫כדי ליצור את השרשרת הפחמנית‬
‫הבסיסית של הכולסטרול‪ ,‬אנו זקוקים‬
‫‪SREBP‬‬ ‫ריכוז כולסטרול תאי ו‬ ‫לשש יחידות פעילות של איזופרן‪,‬‬
‫הרגולציה על ייצור כולסטרול נעשית בעזרת מערכת מתוחכמת שאחראית על שעתוק‬ ‫כאשר בכל שלב אנו מחברים "ראש" ל"זנב" בין האיזופנטניל ובין הדימתילאליל‪ ,‬ומקבלים‬
‫הגן של ‪ .HMG-CoA reductase‬גן זה‪ ,‬יחד עם עוד למעלה מ‪ 20 -‬גנים המקודדים לאנזימים‬ ‫שרשרת של ‪ 10‬פחמנים‪ .‬לשרשרת זו מוסיפים חמשה פחמנים ע"י קונדנסציה עם‬
‫המשתתפים בסינתזת כולסטרול וחומצות שומן לא רוויות‪ ,‬נשלט ע"י משפחה של‬ ‫איזופנטניל נוסף‪ .‬כל קונדנסציה כזו של מולקולות פעילות מקוטלזת ע"י פרניל‬
‫חלבונים הנקראים‪ .SREBP – sterol regulatory element-binding proteins :‬מייד לאחר‬ ‫טרנספראז‪ ,‬ותמיד משתחרר פירופוספט‪ ,‬כדי לאפשר את‬
‫שהחלבונים הללו מסונתזים בעצמם‪ ,‬הם צמודים ומעוגנים ל ‪ .ER‬רק הקצה האמיני של‬ ‫יצירת הקשר‪.‬‬
‫ה ‪ SREBP‬מסיס‪ ,‬ומשמש כמאקטב שעתוק‪ .‬אמנם‪ ,‬קצה זה חסר גישה אל הגרעין ולא‬ ‫חוזרים על תהליך זה לקבלת שרשרת נוספת בת ‪15‬‬
‫יכול לאקטב שעתוק באופן פעיל כל עוד הוא חלק ממולקולת ה ‪.SREBP‬‬ ‫פחמנים‪ ,‬ולבסוף מאחדים את שתי השרשראות‪ ,‬תוך חמצון‬
‫כדי לאקטב שעתוק פעיל של ‪ HMG-CoA reductase‬יש צורך לנתק את הקצה האמיני‬ ‫של ‪ NADPH‬ושחרור של שני פירופוספטים‪ .‬אחראי לשלב‬
‫המדובר ע"י חתוך פרוטוליטי‪ .‬כאשר רמות הכולסטרול גבוהות‪ SREBP ,‬אינו מאוקטב‪,‬‬ ‫זה‪.Squalene Synthase :‬‬
‫והוא מאובטח ומעוגן היטב ל ‪ ER‬ע"י חלבון נוסף – ‪SREBP cleavage-activating protein‬‬
‫)‪ SCAP .(SCAP‬יודע לקשור כולסטרול וסטרולים אחרים בתא‪ ,‬ובכך הוא בעצם משמש‬ ‫‪ 4‬הפיכת ‪ squalene‬לשרשרת בעלת גרעין סטרואידי של ‪ 4‬טבעות‬
‫כסנסור לרמת הכולסטרול‪ .‬כאשר רמת הכולסטרול בתא יורדת‪ SCAP ,‬עובר שינוי מבני‪,‬‬ ‫בשלב הזה עובר ה ‪ squalene‬סדרה של ריאקציות שיוצרות את המבנה בעל ‪ 4‬הטבעות‪.‬‬
‫והקומפלקס ‪ SREBP-SCAP‬ניתק מ ‪ ER‬ומתנייד בתוך וזיקולה אל הגולג'י‪.‬‬ ‫באופן כללי‪ ,‬מבנה של ‪ 4‬טבעות צמודות‪ ,‬שכולן קבוצות אלכוהול‪ ,‬עם קבוצת הידרוקסיל‬
‫בגולג'י‪ SREBP ,‬עובר חיתוך פעמיים‪ ,‬כאשר החיתוך השני חושף את הקצה האמיני שלו‬ ‫על פחמן ‪ – 3‬מכונה ְס ֶטרוֹל‪ .‬ישנם כמה סוגים של סטרולים‪ ,‬כאשר כולסטרול הוא רק‬
‫לציטוזול‪ .‬הקצה מתנייד אל תוך הגרעין ושם הוא גורם לאקטיבציה של שעתוק הגנים‬ ‫אחד מהם והוא הנפוץ בתאי חיות‪ ,‬וכולם נובעים‬
‫היעודיים שלו‪ .‬לקצה האמיני של ‪ SREBP‬יש זמן מחצית חיים קצר ביותר‪ ,‬והוא עובר‬ ‫מהמבנה הבסיסי של ה ‪ squalene‬שיצרנו; השוני הוא‬
‫בסדרת הריאקציות שה ‪ squalene‬עבר אחר כך )תרשים‬
‫של הריאקציות האפשריות – עמ' ‪.(819‬‬
‫‪íðùé èôñåôåøéô ìéðèðôåæéà íééðéáä øöåúì éë øéòð äøö÷á‬‬
‫‪÷ø àìå ,íéáåùç íéðéîèéå íäá ,óåâá íéôñåð íéáø íéãåòé‬‬
‫‪.íéùøúá úåàøì ïúéðù éôë ,ìåøèñìåë úæúðéñ‬‬
‫‪ìåøèñìåë úæúðéñ ìù äéöìåâø‬‬ ‫‪.á‬‬
‫סינתזה של כולסטרול הוא תהליך יקר מאוד מבחינה‬

‫אנרגטית ולכן משתלם לאורגניזם לבקר את התהליך‬
‫באופן קפדני‪ .‬ביונקים‪ ,‬ייצור כולסטרול מושפע מריכוז‬

‫שני חומרים עיקריים‪ ,‬המופקים מפטריה‪ ,‬מסייעים בטיפול בהיפרכולסטרולמיה‪ :‬לובסטין‬ ‫מהר מאוד דגרגציה ע"י פרוטאוזומים‪ .‬כאשר רמת הסטרולים עולה חזרה‪ ,‬נחסם כל‬
‫וקומפקטין‪ .‬שני החומרים הללו‪ ,‬כמו כמה חומרים נוספים )סימבסטטין‪ ,‬מבסטטין(‪ ,‬הם‬ ‫התהליך שתארנו ושחרור הקצה האמיני החדש נעצר‪ ,‬כאשר הקצוות שכבר קיימים‬
‫אנאלוגים טובים של מבלונאט‪ ,‬ובכך מהווים מעכבים תחרותיים של ‪,HMG-CoA reductase‬‬ ‫עוברים פירוק מהר מאוד – התוצאה‪ :‬הפסקת השעתוק‪.‬‬
‫ומעכבים סינתזה של כולסטרול‪ .‬לובסטין גורם להפחתה של כ‪ 30% -‬בכולסטרול‬ ‫שתי השלכות נוספות לעלייה בריכוז תוך תאי של כולסטרול הקשורות ברגולציה‪:‬‬
‫שבסרום‪ .‬חומרים אלו נקראים סטטינים‪.‬‬
‫)‪ (1‬ריכוז גבוה משפעל את ‪ ,ACAT‬ומוגברת אסטריפיקציה של כולסטרול לאחסון‪.‬‬
‫‪HDL‬‬ ‫מחלה אחרת הקשורה ברגולציית כולסטרול היא ‪ ,HDL deficiency‬שבה רמת ה‬
‫)‪ (2‬ריכוז גבוה מקטין את השעתוק של הגן שמקודדים לרצפטורים ל ‪ ,LDL‬ובכך‬
‫נמוכה מאוד )עד בלתי מובחנת במחלת טנגייר(‪ .‬מחלה זו נובעת מפגם בחלבון ‪,ABC1‬‬
‫מקטינים את הכנסת הכולסטרול מן‬
‫שגורם לכך שכולסטרול חסר ‪ HDL‬לא יוכל להוציא מתאים שחסרים חלבון זה את‬
‫הדם‪.‬‬
‫הכולסטרול‪ ,‬והכולסטרול חסר ‪ HDL‬שבדם כל הזמן מושמד‪.‬‬
‫רגולציה הורמונלית‬
‫‪ìåøèñìåëä éùåîéù‬‬ ‫‪.â‬‬
‫מנגנון נוסף של רגולציה על סינתזת כולסטרול‬
‫הורמונים סטרואידיים‬ ‫הוא מנגנון מבוסס הורמונים‪ ,‬כאשר דרך‬
‫הפעולה שלו מושתתת על שינויים קוולנטים ב‬
‫כל ההורמונים הסטרואידיים בגוף האדם מופקים מכולסטרול‪ .‬שני סוגים של סטרואידים‬
‫‪ HMG-CoA reductase‬עצמו‪ .‬כמו בכל המערכות‬
‫מופקים בקורטקס של בלוטת האדרנל‪ mineralocorticoids :‬ו ‪ .glucocorticoids‬הראשון‬
‫שראינו עד כה‪ ,‬גלוקגון גורם לפוספורילציה של‬
‫אחראי לספיגת כל היונים האנאורגניים בכלייה )נתרן‪ ,‬כלור וביקרבונט(‪ ,‬והשני מסייע‬
‫האנזים‪ ,‬ובכך מעביר אותו למצב הלא פעיל‪,‬‬
‫בגלוקונאוגנזיס ובהקטנת תגובה דלקתית‪ .‬הורמוני מין מיוצרים בבלוטות המין ובשלייה‪,‬‬
‫ואילו אינסולין גורם לדה‪-‬זרחון ובכך מעביר את‬
‫והם כוללים‪ :‬פרוגסטרון )רגולציה של מערכת הרבייה הנשית(‪ ,‬אנדרוגן )כמו טסטוסטרון(‬
‫‪ HMG-CoA reductase‬למצב פעיל‪.‬‬
‫ואסטרוגן )כמו אסטרדיאול(‪ ,‬האחראים להתפתחות סימני המין המשניים‪.‬‬
‫הורמונים סטרואידים אפקטיביים כבר בכמויות קטנות מאוד‪ ,‬ולכן יש בגוף מעט סינתזה‬ ‫מצבי רגולציה פתולוגיים‬
‫שלהם; הסינתזה לא צורכת הרבה מכמות הכולסטרול )בהשוואה למלחי מרה למשל(‪.‬‬
‫כאשר קיימת בעיה ברגולציה של סינתזת כולסטרול‪ ,‬והכמות המסונתזת בגוף ‪ +‬הכמות‬
‫הסינתזה כוללת הסרה של חלק או כל הפחמנים בשרשרת הצדדית היושבת על פחמן ‪17‬‬
‫המתקבלת במזון עולה על הכמות הנצרכת לייצור מלחי מרה‪ ,‬ממברנות וסטרואידים –‬
‫שעל טבעת ‪) D‬תרשים בעמוד הראשון(‪ .‬תהליך זה מתרחש במיטוכונדריה של אברים‬
‫אנו מקבלים מצב פתולוגי של הצטברות כולסטרול בכלי דם‪ ,‬או‪ :‬אתרוסקלרוזיס‪ .‬זהו‬
‫סטוראידיים‪.‬‬
‫גורם מרכזי בסיבות להתקפי לב‪ ,‬כאשר במיוחד מחובר לזה כולסטרול הקשור ל‪;LDL -‬‬
‫מבחינת הריאקציות עצמן מדובר בהידרוקסילציה של שני פחמנים סמוכים )‪ 20‬ו‪(22 -‬‬ ‫דוקא כולסטרול הקשור ל‪ HDL -‬מראה קשר שלילי עם מחלות וסקולריות‪.‬‬
‫שלאחריה מתבצע חיתוך הקשר ביניהם‪ .‬כל הריאקציות הקשורות בסינתזת הורמונים‬
‫בהיפרכולסטרולמיה תורשתית‪ ,‬הגן האחראי לקידוד הרצפטורים ל ‪ LDL‬פגום‪ ,‬והתוצאה‬
‫סטרואידיים מקוטלזות ע"י אוקסידזות שהן ‪ ,mixed function‬המשתמשים ב ‪,O2 ,NADPH‬‬
‫היא כמויות מאוד גבוהות של כולסטרול בדם )מצב המוביל‪ ,‬כאמור‪ ,‬לאתרוסקלרוזיס(‪.‬‬
‫וציטוכרום ‪ P-450‬מיטוכונדריאלי‪.‬‬
‫הכולסטרול לא יכול להכנס אל התאים‪ ,‬ולכן אין לו השפעה על ייצור כולסטרול בתוך‬
‫התא‪ ,‬שממשיך ומייצר בעצמו עוד ועוד כולסטרול‪.‬‬

‫‪úåéùôåç ïîåù úåöîåç‬‬ ‫‪.ã‬‬ ‫שימושים נוספים‬

‫חומצות שומן חופשיות נוצרות בפלסמה כתוצאה מליפוליזיס של טריגליצרידים‬ ‫הכולסטרול העוזב את הכבד לרוב הוא באחד משלש צורות‪ :‬כולסטרול מרה‪ ,‬מלחי מרה‬
‫באדיפוציטים או כתוצאה מפעילות ליפוליפאזות במעי‪ ,‬כפי שנראה בהמשך‪ .‬הם מצוותות‬ ‫או אסטרים של כולסטרול‪ .‬מלחי מרה הם נגזרות הידרופיליות של כולסטרול המופקים‬
‫לאלבומין‪ ,‬שמשמש ממס יעיל במיוחד‪ .‬אתרי הקישור של האלבומין מגוונים ומאפשרים‬ ‫בכבד‪ ,‬ומסייעים לעיכול שומנים‪ .‬אסטרים של כולסטרול גם כן מיוצרים בכבד בעזרת‬
‫קשירה לחומצות שומן שונות‪.‬‬ ‫פעילות של אציל‪-‬קו ‪-A‬כולסטרול‪-‬אציל טרנספראז‪ ,‬או ‪ .ACAT‬אנזים זה מזרז ריאקציה‬
‫של העברת חומצת שומן מקו אנזים ‪ A‬לקבוצת ההידרוקסיל של כולסטרול‪ ,‬ובכך הופכת‬
‫לאחר אוכל רמת ח‪ .‬השומן החופשיות נמוכה‪ ,‬והיא גבוהה במצב של רעב או לאחר סיום‬
‫את הכולסטרול להרבה יותר הידרופובי‪ .‬האסטרים האלו מועברים בעזרת ליפופרוטאינים‬
‫העיכול‪ .‬סילוק החומצות מהדם מהיר מאוד‪ ,‬ובמצב של רעב הן מהוות ‪ 25-50%‬ממקורות‬
‫לרקמות אחרות )בהמשך(‪ ,‬כדי לשמש ככולסטרול‪ ,‬או מאוחסנים בכבד‪.‬‬
‫האנרגיה השמישים‪.‬‬
‫הגורם הקובע את כמות ח‪ .‬השומן המוכנסות לתאים הוא ריכוז ח‪ .‬השומן עצמן; מכאן‬ ‫פירוק כולסטרול ‪ -‬מלחי מרה‬
‫שכמות ח‪ .‬השומן החופשיות המיוצרות על ידי האדיפוציטים קובעת את כמות החומצות‬
‫חומצות מרה ראשוניות מסונתזות בכבד מכולסטרול‪ .‬בכמות הגדולה ביותר מיוצרת‬
‫בפלסמה‪ ,‬שקובעת בפועל כמה ח‪ .‬שומן מוכנסות לתאים… נראה כי למצב התזונתי אין‬
‫חומצה כולית‪ ,‬וכן מיוצרת חומצה כנודאוקסיכולית‪ .‬ההדירוקסילציה של פחמן ‪ 7‬אלפא‬
‫השפעה משמעותית על כמות ח‪ .‬השומן המוכנסות לתאים‪ ,‬אך יש לו השפעה על היחס‬
‫של הכולסטרול הוא השלב המחייב בתהליך והוא גם השלב קובע הקצב שלו‪ .‬ריאקציה זו‬
‫בין ח‪ .‬השומן שהולכות לפירוק וחמצון לבין אלו שהולכות לאסטריפיקציה‪ :‬בזמן רעב‬
‫מקוטלזת ע"י ‪ ,7α-hydroxylase‬שהוא אנזים מצריך חמצן‪ ,NADPH ,‬וציטוכרום ‪.P450‬‬
‫הרבה יותר ח‪ .‬שומן הולכות לחמצון‪ ,‬ולהפך‪.‬‬
‫‪HMG-CoA-reductase‬‬‫אנזים זה‪ ,‬שלמעשה אחראי על פירוק כולסטרול ועושה את ההפך מ‬
‫כאשר הקומפלקס ח‪ .‬שומן‪-‬אלבומין בא במגע עם ממברנת התא‪ ,‬מתרחשת דיסוציאציה‬
‫עובר רגולציה של ביטוי גנים; עודף כולסטרול גורם לביטוי של הגן ועודף מלחי מרה‬
‫שלו‪ ,‬וח‪ .‬השומן החופשיות נקשרות ל ‪ ,membrane fatty acid-binding protein‬שמשמש בעצם‬
‫גורם לעיכוב הביטוי‪ .‬בניגוד ל ‪ ,HMG-CoA-reductase‬האנזים הזה פעיל דוקא במצב של‬
‫כקו‪-‬טרנספורטר טרנסממברנלי הזקוק ל ‪ .Na+‬כאשר החומצה נמצאת כבר בציטוזול היא‬
‫זרחון )וכך יש רגולציה מקבילה על שני התהליכים(‪.‬‬
‫מייד נקשרת לחלבון קושר חומצות שומן – ‪ .Z protein‬תפקידו של האחרון זהה לתפקיד‬
‫האלבומין בסרום – הובלה באופן מסיס של ח‪ .‬השומן למקומה הנדרש בתוך הציטוזול‪.‬‬ ‫חסר בויטמין ‪ C‬יכול לפגוע בשלב קריטי זה‪ ,‬לגרום להצטברות כולסטרול‬
‫ואתרוסקלרוזיס‪.‬‬
‫‪íéðéàèåøôåôéì‬‬ ‫‪.ä‬‬ ‫החומצות הללו נמצאות במרה במצב של הבסיס המצומד להם‪ ,‬והיות והמרה כוללת גם‬
‫אשלגן‪ ,‬נתרן ו ‪ pH‬בסיסי‪ ,‬התערובת מכונה "מלחי מרה"‪ .‬הבקטריות שבמעי הופכות את‬
‫כפי שהזכרנו במבוא ליחידה הקודמת‪ ,‬אין אפשרות להעביר שומנים נטו בדם משום שהם‬
‫הבסיסים המצומדים חזרה לחומצות‪ ,‬והן נקראות חומצות מרה שניוניות‪.‬‬
‫אינם מסיסים‪ .‬כדי לפתור את הבעיה הזו הגוף משתמש בחלבונים נשאים‪ ,‬כמו אלבומין‪-‬‬
‫סרום‪ ,‬שנושא את הטריגליצרידים‪ .‬על מנת לאפשר לטריגליצרידים המקרוסקופיים‬ ‫רוב רובם של מלחי המרה חוזרים אל הכבד בסופו של דבר‪ ,‬ע"י ספיגה באילאום‪ ,‬ותהליך‬
‫והבלתי מסיסים לעבור את דופן המעי ולהכנס לדם‪ ,‬הם חייבים להפוך למיצלות‬ ‫זה מכונה הסירקולציה האנטרוהפטית‪ .‬אמנם רק חלק מזערי ביותר ממלחי המרה "נמלט"‬
‫מיקרוסקופיות‪ .‬תהליך ההמסה הזה מבוצע ע"י מלחי המרה )למשל – ‪,(taurocholic acid‬‬ ‫מהספיגה חזרה והוא מופרש בצואה )כ‪ 400 -‬מ"ג ביום(‪ ,‬אך זהו למעשה נתיב סילוק מרכזי‬
‫המסונתזים מכולסטרול בכבד‪ ,‬ומשוחררים אל המעי הדק‪ .‬מלחי המרה הם רכיבים‬ ‫של כולסטרול‪ .‬הסירקולציה יעילה כל כך עד שמלחי המרה יכולים לעבור ‪ 6-10‬פעמים‬
‫אמפיפטיים המתפקדים כדטרגנטים ביולוגיים‪ ,‬שהופכים את השומנים לתערובת של‬ ‫בדרך המעי‪ ,‬כאשר רק ‪ 1-2%‬בורחים בכל פעם‪ ,‬ובכל מקרה הם מייד מסונתזים מחדש‬
‫מלחי מרה וטריגליצרידים‪.‬‬ ‫בכבד‪ ,‬כך שכמות מלחי המרה נשארת קבועה‪.‬‬

‫ליפופרוטאין ליפאז ‪ -‬פירוק כילומיקרונים ברקמות‬

‫החלק החלבוני של הליפופרוטאין מזוהה ע"י רצפטורים על גבי ממברנות התאים‪ .‬במעי‪,‬‬
‫למשל‪ ,‬הכילומיקרונים כוללים את האפוליפופרוטאין ‪ ,C-II‬והם עוברים מהמוקוזה אל‬
‫המערכת הלימפטית )כדי לעקוף את הכבד ולהזין ישירות את הרקמות(‪ ,‬ומשם חודרים‬
‫לדם הנושא אותם לשרירים ולרקמות אדיפוציטיות‪ .‬בקפילרות באברי המטרה‪ ,‬האנזים‬
‫החוץ תאי ליפופרוטאין ליפאז‪ ,‬משופעל ע"י ‪ ,apoC-II‬מבצע הידורליזה לטריגליצרידים‪,‬‬
‫שהופכים בסוף לחומצות שומן חופשיות‪ ,‬אותן יכולים התאים לנצל‪ .‬כפי שלמדנו‪ ,‬בשריר‬ ‫בתור מיצלות‪ ,‬השומנים נגישים הרבה יותר לליפאזות המסיסות שבמעי‪ ,‬ואכן פעילות‬
‫מחומצנות חומצות השומן לצורך אנרגיה‪ ,‬ובאדיפוציטים הם עוברות אסטריפיקציה‬ ‫ליפאז ספציפית הופכת טריגליצרידים למונוגליצרידים‪ ,‬דיגליצרידים‪ ,‬חומצות שומן‬
‫מחדש לצורך אגירה כטריגליצרידים‪.‬‬ ‫חופשיות וגליצרול‪ .‬כל התוצרים האלו עוברים בדיפוזיה אל האפיתל המוקוזלי של המעי‪,‬‬
‫ליפופרוטאין ליפאז הוא אנזים שמעוגן לאנדותל של קפילרות הדם‪ .‬הוא קיים בלב‪,‬‬ ‫שם הם מומרים חזרה לטריגליצרידים‪ ,‬ומורכבים עם כולסטרול וחלבונים מיוחדים לצבר‬
‫תאים אדיפוציטיים‪ ,‬טחול‪ ,‬ריאה‪ ,‬מדולה כלייתית‪ ,‬אאורטה‪ ,‬סרעפת‪ ,‬בלוטות החלב‬ ‫ליפופרוטאיני )=שומן‪+‬חלבון(‪ ,‬שנקרא כילומיקרון‪.‬‬
‫בשד ובכבד העוברי; האנזים לא פעיל בכבד של אדם בוגר! דם במצב נורמלי לא‬ ‫חלבונים‪-‬קושרי‪-‬שומנים‬ ‫הם‬ ‫אפוליפופרוטאינים‬
‫אמור לכלול כמויות גדולות של האנזים‪ ,‬למעט אם הוזרק לדם הפרין – ואז האנזים‬ ‫המצויים בדם‪ ,‬ומעבירים בו טריגליצרידים‪,‬‬
‫משתחרר מהעוגן שלו לתא )משום שהעוגן הוא שרשראות של הפרין סולפט(‪,‬‬ ‫פוספוליפידים‪ ,‬כולסטרול ואסטרים של כולסטרול‬
‫והשחרור הזה גורם לניקוי של ליפמיה בדם )=עודף שומנים‪ ,‬זו הסיבה שנותנים‬ ‫)"אפו" = נפרד‪ ,‬והכוונה לחלבון במצבו הנפרד מן‬
‫הפרין במקרים רבים של התקף לב(‪.‬‬ ‫השומן(‪ .‬אפוליפופרוטאינים המשולבים עם שומנים‬
‫‪àì àåä ìáà ,æàôéì ÷éèôä – äîåã íéæðà íéé÷ øâåá íãà ìù ãáëá éë ,ïééöì øùôà‬‬ ‫יוצרים צבר שבו השומנים ההידרופוביים מרוכזים‬
‫‪äàøðù éôë ,HDL å íéðåø÷éîåìéë ìù úåéøàù ÷åøéôá åðééðò ø÷éòå ,íéðåø÷éîåìéë áåè ÷øôî‬‬ ‫בפנים‪ ,‬והחלבונים וקבוצות הראש של השומנים שהם‬
‫‪.êùîäá‬‬ ‫הידרופוליים מסודרים בחוץ‪ .‬כפי שנראה בהרחבה‬
‫בהמשך‪ ,‬ישנם סוגים רבים של ליפופרוטאינים בהם יחס‬
‫ליפופרוטאין ליפאז צריך את ה ‪ ,apoC-II‬כמו שהזכרנו‪ ,‬אבל הוא צריך גם‬
‫החלבון – שומן שונה‪ ,‬החל מכילומיקרונים או צפיפות‬
‫פוספוליפידים כקופקטור‪ .‬בפועל‪ ,‬ל‪ apoC-II -‬עצמו יש אתר קישור מיוחד‬
‫מאוד נמוכה )‪ ,(VLDL‬ועד צפיפות מאוד גבוה )‪.(VHDL‬‬
‫לפוספוליפיד‪ ,‬והוא גם האתר דרכו מתקשר האנזים אל הליפופרוטאין‪ .‬ההידרוליזה‬
‫עצמה מתבצעת כאשר האנזים קשור עדין לאנדותל‪ .‬חשוב לדעת כי אינסולין גורם‬ ‫כפי שראינו ונרחיב יותר בהמשך‪ ,‬לאפוליפופרוטאינים‬
‫לסינתזה של האנזים באדיפוציטים ולטרנסלוקציה שלו אל פני האנדותל הקפילרי‪.‬‬ ‫שלשה תפקידים מרכזיים‪:‬‬
‫ישנו הבדל בין האיזואנזימים השונים של הליפופרוטאין ליפאז‪ .‬ה ‪ Km‬של האנזים בלב‪,‬‬ ‫)‪ (1‬הם מהווים קופקטורים אנזימתיים ]‪ C-II‬לליפאזות[‬
‫נמוך פי ‪ 10‬מזה שנמצא באדיפוציטים‪ ,‬ולכן במצב של רעב – תאי הלב ממשיכים לנצל‬ ‫)‪ (2‬משמשים כחלבונים נושאי שומנים‬
‫באופן רווי ומלא את הטריגליצרידים‪ ,‬ואילו המעי מפרק אותם הרבה פחות‪ .‬כך הגוף‬ ‫)‪ (3‬מהווים ליגנדים לרצפטורים הליפופרוטאיניים‬
‫מתעל את מקורות האנרגיה שלו בצורה חכמה על פי הצורך‪ .‬יחס דומה קיים במצב של‬
‫הנקה בין תאי הלקטט בשד ובין האדיפוציטים‪ ,‬מסיבות מובנות‪.‬‬

‫מה שנותר מן הכילומיקרונים בסוף זה בעיקר כולסטרול‪ ,‬אסטרים של‬ ‫‪íéðéàèåøôåôéì éâåñ‬‬ ‫‪.å‬‬
‫כולסטרול ואפוליפופרוטאין ‪) E‬אפוליפופרוטאין ‪ C‬נלקח ע"י ‪ HDL‬כפי‬
‫ליפופרוטאינים שונים זה מזה בהתאם לפונקציונליות שלהם‪ ,‬אתר הסנתוז שלהם‪ ,‬הרכב‬
‫שנראה(‪ .‬השאריות הללו ממשיכות בזרם הדם אל הכבד‪ ,‬שם הם‬
‫השומנים שלהם ותוכן האפוליפופרוטאינים שהם כוללים‪ .‬כדאי להבין איך זה עובד‪ ,‬כי זה‬
‫עוברות אנדוציטוזיס‪ ,‬המתווך ע"י רצפטורים ספציפיים ל ‪ . apoE‬כאן‬
‫הפוך מההגיון‪ :‬צפיפות של ליפופרוטאינים מתייחסת לכמות החלבונים שלהם – לכן‪Low ,‬‬
‫נכנס לתפקיד ההפטיק ליפאז שהזכרנו לעיל בקצרה‪ ,‬שתפקידו כפול‪:‬‬
‫‪ ,density‬הכוונה מאוד מעט חלבון והמון טריגליצרידים‪ ,‬ו ‪ High density‬זה ההפך בדיוק‪.‬‬
‫הוא משמש כליגנד לליפופרוטאין ובו בזמן מבצע הידורליזה‬
‫במילים אחרות‪ High density ,‬מכיל הכי פחות טריגליצרידים‪.‬‬
‫לטריגליצרידים ופוספוליפידים שנותרו‪.‬‬
‫נתגלה כי ה ‪ VLDL‬הוא הפריקורסר ל ‪intermediate density ) IDL‬‬
‫‪ ,(lipoprotein‬שהוא הפריקורסר ל‪ .LDL -‬מולקולה יחידה של ‪ B-100‬משמשת בכל השלבים‪,‬‬
‫ועוברת מתוצר לתוצר‪ .‬ה‪ IDL -‬יכול ללכת לשני מסלולים‪ :‬הוא יכול להכנס לתוך תאי‬
‫הכבד עם אותו רצפטור של ‪ ,LDL‬או שהוא יכול להפוך ל ‪.LDL‬‬
‫‪.ãáëá ãáåòî ø÷éòá àåä ç"òáå íéùåøáëò ìöà åìéàå ,LDL ì êôåä IDL -ä áåø ,íãà éðáá‬‬
‫‪.ç"òá ìöà àìå íãà éðá ìöà äðîùä úåçéëùì úåáéñä úçà åæ‬‬
‫‪VLDL‬‬
‫כילומיקרונים‬
‫כילומיקרונים הם הליפופרוטאינים הגדולים ביותר והכי פחות צפופים )=הם מכילים‬
‫‪VLDL‬‬ ‫אם אכלנו יותר מדי‪ ,‬והצטבר עודף של ח‪ .‬שומן בדם‪ ,‬הכבד אורז אותם בתור‬
‫מעט מאוד חלבונים והמון טריגליצרידים‪ .(...‬אתר הסינתוז שלהם הוא ה ‪ ER‬של אפיתל‬
‫ושולח לאדיפוציטים לאחסון‪ .‬גם עודף סוכרים יכול להיות מומר בכבד לטריגליצרידים‬
‫המעי‪ ,‬משם כפי שהזכרנו הם מובלים למערכת הלימפה של המעי ולבסוף אל הדם‪ ,‬דרך ה‬
‫ולעבור ייצוא בתור ‪ .VLDL‬ניתן לומר כי ‪ VLDL‬הם "רכב השינוע" של הכבד לייצוא‬
‫‪ subclavian vein‬השמאלי‪.‬‬
‫טריגליצרידים אל הרקמות האחרות‪.‬‬
‫‪apoB‬‬ ‫האפוליפופרוטאינים של הכילומיקרונים כוללים את ‪.apoB-48, apoE, apoC-II‬‬
‫ה ‪ VLDL‬עובר פינוציטוזה הפוכה – כלומר‪ ,‬יוצא מתוך התא ע"י וקולה שמתאחדת עם‬
‫מיוצרים ב ‪ RER‬ואז מוכנסים לתוך הליפופרוטאינים ב ‪ ,SER‬אוספים קצת שומנים‬
‫הממברנה‪ .‬כילומיקרונים עוברים אל החלל שבין תאי המעי ומשם אל הלקטאלים‬
‫וסוכרים בגולג'י ואז הם מוכנים לפעילות‪ .‬ראינו בהרחבה כי ‪ apoC-II‬מאקטב את‬
‫הלימפטיים; ‪ VLDL‬עובר לחלל דיסה )הזכור משיעורי היסטולוגיה(‪ ,‬משום אל הסינוסים‬
‫הליפופרוטאין ליפאזות שבקפילרות של אדיפוציטים‪ ,‬לב‪ ,‬שריר משורטט ובלוטות חלב‪,‬‬
‫ההפטיים דרך מרווחים באנדותל‪ .‬הכבד והמעי הם האברים היחידים שמפרישים‬
‫ובכך גורם לשחרור חומצות השומן מן הליפופרוטאין אל הרקמות‪.‬‬
‫ליפופרוטאינים בגודל כזה; זו גם כנראה הסיבה למעבר דרך כלי הלימפה )הקפילרות‬
‫קטנות מדי(‪.‬‬ ‫מן האמור עולה כי תפקידם של הכילומיקרונים )כ‪ (80% -‬לשאת חומצות שומן שנתקבלו‬
‫במזון אל הרקמות‪ ,‬לצורך הפקת אנרגיה או אחסון‪ .‬שאריות הכילומיקרונים )ה‪20% -‬‬
‫נוסף על הטריגליצרידים‪ VLDL ,‬כולל קצת כולסטרול‪ ,‬אסטרים של כולסטרול‪ ,‬וחמשה‬
‫הנותרים( מגיעים לכבד ושם בעזרת רצפטורים מיוחדים ל ‪ apoE‬הם עוברים אנדוציטוזה‪,‬‬
‫סוגי אפוליפופרוטאינים שונים )‪ .(B-100, C-I, C-II, C-III, E‬האקטיבציה של הליפאזות‬
‫שחרור הכולסטרול בכבד‪ ,‬ודגרגציה בליזוזומים‪ .‬זמן מחצית החיים של הכילומקירונים‬
‫נעשית שוב ע"י ‪ .C-II‬שאריות ה ‪ VLDL‬שנוצרות מפירוק שלו ברקמות דומות מאוד‬
‫קצר ביותר )עד שעה בבני אדם(‪ ,‬כאשר חלקיקים גדולים יותר מפורקים מהר יותר‪.‬‬
‫לשאריות הכילומיקרונים‪ ,‬וגם הן מסולקות בהפטוציטים‪ ,‬בתהליך שדורש את הרצפטור ל‬
‫בתרשים ניתן לראות פלסמה לאחר אוכל‪ ,‬מלאה בכילומיקרונים‪.‬‬
‫‪.apoE‬‬

‫)בלוטת האדרנל(‪ .‬הרצפטורים האלה לא מתווכים אנדוציטוזיס‪ ,‬אלא העברה סלקטיבית‬ ‫‪LDL‬‬
‫של כולסטרול ושומנים המצויים ב ‪ HDL‬אל תוך התא‪ .‬לאחר מכן יכול ה ‪" HDL‬המרוקן"‬ ‫ברקמות מתרחשת הסרה ופירוק של טריגליצרידים מ ‪ VLDL‬וכך נוצר ה‪ ,LDL -‬שמגיע‬
‫לשוב לזרם הדם ולקשור עוד שומנים מכילומיקרונים ושאריות ‪.VLDL‬‬ ‫לכבד )ישנם עדויות כיום גם ליצירה מועטת של ‪ LDL‬בכבד עצמו(‪ LDL .‬עשיר מאוד‬
‫‪" HDL‬מרוקן" יכול גם לקשור כולסטרול שאגור ברקמות חוץ תאיות ולשאת אותו לכבד‪,‬‬ ‫בטריגליצרידים‪ ,‬והאפוליפופרוטאין המרכזי שלו הוא ‪ ,B-100‬לכן‪ ,‬תפקידו לשאת מחוץ‬
‫‪HDL‬‬ ‫בדרכי העברה הפוכות )‪ .(reverse cholesterol transport‬באחת מדרכי העברה ההפוכות‪,‬‬ ‫לכבד כולסטרול לרקמות שכוללות רצפטור דוקא ל ‪.B-100‬‬
‫שמתחבר לרצפטורי ‪ SR-BI‬גורם לכולסטרול תוך תאי לנוע החוצה מהתא‪ ,‬אל תוך ה‬ ‫האנדוזום שנוצר מאוחד בתא עם ליזוזום‪ ,‬ומתבצעת הידרוליזה של האסטרים ליצירת‬
‫‪ ,HDL‬שנושא אותו אל הכבד‪ .‬בדרך העברה הפוכה נוספת‪ apoA-I ,‬הקיים על ‪HDL‬‬ ‫כולסטרול וח‪ .‬שומן לציטוזול‪ .‬האפוליפופרוטאין ‪ apoB-100‬עצמו עובר דגרגציה ומפורק‬
‫"מרוקן" מקיים אינטרקציה עם הטרנספורטר החלבוני ‪ ,ABC1‬שבתאים עשירים‬ ‫לחומצות אמינו המשוחררות לציטוזול‪ ,‬ולעומתו‪ ,‬הרצפטור ממוחזר לפני השטח של‬
‫בכולסטרול‪ .‬האינטרקציה הזו גורמת לאנדוציטוזיס של ה ‪ ,HDL‬שנטען בכולסטרול בתוך‬ ‫התא‪ ,‬להמשיך ולאפשר כניסת ‪ LDL‬לתא‪.‬‬
‫התא‪ ,‬ומופרש החוצה ממנו – אל הכבד‪.‬‬
‫כ‪ 70% -‬מה‪ LDL -‬מפורק בכבד‪ ,‬ושאר ה‪ 30% -‬מפורק ברקמות‪ .‬הרצפטורים ל ‪ LDL‬הם‬
‫‪ ABC1‬הוא רק אחד מני טרנספורטרים חלבונים רבים‪ ,‬שנקראים בשם הכללי ‪ ,ABC‬משום‬ ‫הרצפטורים שדפוקים אצל אנשים עם היפרכולסטרולמיה‪ ,‬ולכן הם לא יכולים לפרק את‬
‫שכולם מבוססי ‪ – ATP-binding cassettes‬קסטות קושרות ‪ .ATP‬כמו כן‪ ,‬יש לחלבונים‬ ‫ה ‪ LDL‬בכבד‪ ,‬והוא נשאר בדם‪.‬‬
‫האלה שני איזורים טרנסממברנליים‪ ,‬והם יודעים להעביר מגוון רחב מאוד של יונים‪,‬‬
‫חומצות אמינו‪ ,‬ויטמינים‪ ,‬הורמונים ומלחי מרה‪.‬‬ ‫‪HDL‬‬
‫הכולסטרול הנכנס לתא יכול לשמש לבניית הממברנה או לעבור אסטריפיקציה מחדש‬ ‫מקורו ה ‪ HDL‬בכבד ובמעי הדק‪ ,‬והוא עשיר מאוד בחלבונים‪ ,‬עני מאוד בטריגליצרידים‪,‬‬
‫ע"י ‪ ,ACAT‬לצורך אחסון בתא‪ .‬מניעה של הצטברות כולסטרול מבוססת על המנגון‬ ‫ולא כולל אסטרים של כולסטרול בכלל‪ HDL .‬שנוצר במעי לא כולל את‬
‫שמאט סינתזה של כולסטרול‪ ,‬כאשר יש מספיק כולסטרול מ ‪ LDL‬בדם‪ .‬אין משוב שלילי‬ ‫האפוליפופרוטאינים ‪ E‬או ‪ ,C‬אלא את ‪ A‬בלבד; לכן‪ ,‬אפוליפופרוטאינים ‪ E‬ו‪ C -‬מסונתזים‬
‫על בסיס הצטברות התוצר כולסטרול!‬ ‫בכבד ומוחברים בפלסמה אל ה ‪ HDL‬שמקורו במעי‪ .‬זהו גם אחד מתפקידו של ה‪:HDL -‬‬
‫נמצא כי ריכוז ‪ HDL‬תלוי ביחס הפוך בשכיחות האתרוסקלרוזיס‪ ,‬ומכאן שמו‬ ‫הוא מעביר ליפופרוטאינים ‪ E‬ו‪ C -‬לכילומיקרונים ו ‪ ;VLDL‬ראינו כי הליפופרוטאינים‬
‫"הכולסטרול הטוב"; כנראה הדבר קשור בפעילות ה ‪ HDL‬בסילוק כולסטרול עודף מן‬ ‫הללו הכרחיים למטבוליזם של כילומיקרונים ו ‪ VLDL‬ומכאן חשיבות ה‪.HDL -‬‬
‫הרקמות‪.‬‬ ‫‪ HDL‬כולל גם את האנזים לסיתין‪-‬כולסטרול‪-‬אציל טרנספראז )‪ ,(LCAT‬שתפקידו לזרז‬
‫הפיכה של לסיתין )‪ (Lecithin‬וכולסטרול לאסטרים של כולסטרול‪ .‬במהלך יצירת חלקיק‬
‫‪ HDL‬האנזים ‪ LCAT‬שמצוי עליו פועל על הרכיבים הבאים‪ :‬כולסטרול‪ ,‬פוספטידילכולין‬
‫שמקורו בכילומיקרונים‪ ,‬ושאריות של ‪ VLDL‬והופך את כל זה לאסטרים של כולסטרול‪.‬‬
‫האסטרים הללו הופכים לגרעין ‪ HDL‬בצורת דיסק‪ ,‬שלבסוף הופך ל ‪ HDL‬כדורי "בוגר"‪.‬‬
‫הכדור הליפופרוטאיני העשיר בכולסטרול שנוצר חוזר אל הכבד ו"פורק" שם את‬
‫הכולסטרול שלו‪ ,‬והכבד הופך חלק ממנו למלחי מרה‪.‬‬
‫‪ HDL‬עשוי לעבור אנדוציטוזיס בכבד‪ ,‬בעזרת רצפטורים ספציפיים‪ ,‬כמו שאר סוגי‬
‫הליפופרוטאינים‪ .‬אמנם‪ ,‬ל ‪ HDL‬יש אופציה נוספת‪ :‬הוא יכול להקשר לרצפטורים‬
‫ממברנליים חלבוניים שנקראים ‪ ,SR-BI‬ונמצאים בהפטוציטים וברקמות סטראודוגניות‬

‫‪ 1‬הכבד מבצע עיכול וספיגה של שומנים והופך אותם למרה – שזה כולסטרול ‪ +‬מלחי‬
‫מרה המסונתזים דה נובו בכבד עצמו או ממחזור של ליפופרוטאינים‪.‬‬
‫‪ 2‬בכבד יש מערכת אנזימתית שמאפשרת פירוק וסינתזה של חומצות שומן‪,‬‬
‫טריגליצרידים ופוספוליפידים‪.‬‬
‫‪ 3‬הוא הופך חומצות שומן לגופי קטון‪.‬‬
‫‪ 4‬הוא בעל תפקיד מרכזי במטבוליזם של ליפופרוטאינים‪ ,‬כפי שראינו ביחידה הזו‪.‬‬
‫רגולציה על הפרשת ‪ VLDL‬מהכבד‬

‫סינתזה של טריגליצרידים מחומצות שומן בכבד מהווה גורם מזרז ליצירה והפרשה של‬
‫‪ .VLDL‬כפי שראינו‪ ,‬ח‪ .‬השומן שמשמשות לסינתוז הטריגליצרידים מגיעות משני‬
‫מקורות‪ :‬הראשון‪ ,‬יצירה של ח‪ .‬שומן מאצטיל קו ‪ A‬בכבד עצמו‪ ,‬והשני‪ ,‬הכנסה של ח‪.‬‬
‫שומן חופשיות המצויות במחזור הדם‪.‬‬
‫המקור הראשון דומיננטי במצב של שובע‪ ,‬שבו סינתזת ח‪ .‬שומן בכבד פעילה במיוחד‪,‬‬
‫ורמת הח‪ .‬החופשיות בדם נמוכה במיוחד‪ .‬היות ובמצב זה אנו יודעים כי טריגליצרידים‬
‫לא מצטברים בכבד – יש להניח כי בו בזמן‪ ,‬במקביל לסינתזת הטריגליצרידים מסונתזים‬
‫גם ‪ ,VLDL‬ושהייצור של ‪ apoB-100‬אינו מגביל קצב‪.‬‬
‫מאידך‪ ,‬במצב של צום )או במצב של ארוחה עתירת שומנים אצל חולה סכרת(‪ ,‬רמת ח‪.‬‬ ‫תרשים סיכום‪ :‬שומנים המתקבלים בדיאטה מועברים מהמעי בצורה של כילומיקרונים‬
‫השומן החופשיות בדם גבוהה והרבה מהן מוכנסות אל הכבד‪ .‬במצב זה ייצור‬ ‫אל רקמות אדיפוציטיות ושרירים‪ ,‬שם הם מפורקים חלקית ותוכנם משוחרר בעזרת‬
‫טריגליצרידים וממילא של ‪ VLDL‬מושתת בעיקר על ח‪ .‬שומן המתקבלות מן הדם‪.‬‬ ‫ליפופרוטאין ליפאזות‪ .‬שאריות הכילומיקרונים‪ ,‬שכוללים בעיקר חלבונים וכולסטרול‪,‬‬
‫ניתן לסכם ולומר כי ‪ 5‬גורמים מזרזים סינתזה של טריגליצרידים בכבד והפרשה של‬ ‫חוזרים אל הכבד‪.‬‬
‫‪ (1) :VLDL‬שובע‪ (2) ,‬ארוחה עשירה בסוכרים )=הרבה אצטיל קו ‪ ,A‬הרבה סנתוז שומנים‬ ‫שומנים וכולסטרול המצויים בכבד עצמו נארזים ונשלחים בעת צורך אל הרקמות בצורת‬
‫ואסטריפיקציה של ח‪ .‬שומן(‪ (3) ,‬רמה גבוהה של ח‪ .‬שומן חופשיות בדם‪ (4) ,‬אלכוהול ו‪-‬‬ ‫‪ ,VLDL‬ותהליך פירוקם וניצולם ברקמות דומה לזה של הכילומיקרונים‪ .‬הוצאה של‬
‫)‪ (5‬ריכוז גבוה של אינסולין וריכוז נמוך של גלוקגון‪.‬‬ ‫השומנים מה ‪ VLDL‬הופכת אותו לבסוף ל ‪ ,LDL‬שמעביר כולסטרול לרקמות גוף שונות‬
‫או חוזר לכבד‪ .‬הכבד לוקח את שאריות הכילומיקרונים‪ ,LDL ,‬ו‪ VLDL -‬בעזרת רצפטורים‬
‫מיוחדים לכך‪ .‬עודף כולסטרול ברקמות שחוץ לכבד מסולק ע"י ‪.HDL‬‬
‫‪ãáë éãå÷ôú‬‬ ‫‪.æ‬‬
‫למרות שכיום ידוע שלרקמות עצמן ובעיקר לאדיפוציטים תפקיד מרכזי במעגל הליפידים‬
‫בגוף‪ ,‬לכבד יש עדין מקום של כבוד‪ ,‬בהיותו ממלא את הפונקציות המשמעותיות הבאות‪:‬‬

‫יחידה ‪ – 20‬מטבוליזם של חומצות אמינו‬ ‫בס"ד‬
‫כשמדובר על חלבונים תוצרי הביניים מיועדים למעגל החומצה הציטרית )או‪ :‬מעגל‬
‫קרבס(‪ .‬הנקודה המרכזית שמבדילה ח‪ .‬אמינו משאר המסלולים קשור באותה קבוצת‬
‫יחידה ‪ – 20‬מטבוליזם של חומצות אמינו‬
‫אמינו שמשתחררת מהן בעת הפירוק‪ .‬לקבוצת ה ‪ α-amino‬הזו קיים מסלול מטבולי‬ ‫‪?åðéîà úåöîåç êéøö éî‬‬ ‫‪.à‬‬
‫מיוחד‪ ,‬הקשור במטבוליזם של אמוניה וסילוק חנקן מהגוף‪ ,‬ובמסלול הייחודי הזה נעסוק‬
‫תחילה‪.‬‬ ‫פירוק חומצות אמינו מהווה תרומה משמעותית ביותר למאזן האנרגיה המטבולית‬
‫הכללית של הגוף‪ .‬אחוז התרומה הזו ביחס למרכיבים האחרים משתנה אצל בעלי חיים‬
‫מטבוליזם של קבוצות אמינו ‪ -‬מבט כללי‬ ‫שונים; הוא יכול לנוע בין ‪ 90%‬ועד תרומה קטנה מאוד‪ ,‬אך באופן כללי‪ ,‬אצל האדם‬
‫חנקן‪ ,N2 ,‬נפוץ ביותר באויר‪ ,‬אבל הוא יותר מדי אינרטי כדי להשתתף ברוב התהליך‬ ‫מדובר במסלול מטבולי מרכזי‪.‬‬
‫הביוכימיים‪ .‬מסיבה זו מאזן הקבוצות האמיניות בגוף מבוקר בקפידה במערכות‬ ‫חומצות אמינו עוברות דגרגציה בחמצון בשלושה מצבים מטבוליים שונים‪:‬‬
‫ביולוגיות‪ .‬ח‪ .‬אמינו המתקבלות מחלבונים במזון הן המקור העיקרי לקבוצות אמינו בגוף‪,‬‬ ‫‪ – Protein turnover .1‬במצב מטבולי רגיל יש פירוק וסינתזה מתמיד של חלבונים‬
‫כאשר אתר המטבוליזם המרכזי של רוב חומצות האמינו הוא הכבד‪ .‬חלק מן האמוניה‬ ‫תאיים; חלק מחומצות האמינו שמשתחררות במהלך דגרגציית חלבונים‪ ,‬ואינן‬
‫הנוצרת בגוף ממוחזרת לתהליכים אחרים‪ ,‬והעודף מופרש ישירות או הופך לחומצה‬ ‫נצרכות לסינתזת חלבונים חדשים‪ ,‬עוברות חמצון‪.‬‬
‫אורית או אוריאה )שתן(‪ .‬האמוניה העודפת שנמצאת ברקמות מובלת לכבד‪ ,‬והוא דואג‬ ‫‪ .2‬דיאטה עשירת חלבונים – היות ולא ניתן לאחסן או לשמור ח‪ .‬אמינו‪ ,‬כאשר יש‬
‫להפוך אותה לתצורה המופרשת שלה‪.‬‬ ‫עודף מהן במזון‪ ,‬ואין בהם צורך מטבולי‪ ,‬הגוף מחמצן ומפרק אותן‪ ,‬והשאריות‬
‫כדי להבהיר דברים מראש‪ ,‬כדאי להכיר את השחקנים המרכזיים‪ .‬מבחינת קבוצות‬ ‫מופרשות )כפי שנראה בהרחבה בהמשך(‪.‬‬
‫אמיניות‪:‬‬ ‫‪ .3‬רעב )או סכרת לא מבוקרת( – כאשר הרעב מגיע למצב שבו לא ניתן יותר לנצל‬
‫פחמימות או כשפחמימות לא מסונתזות באופן נורמלי‪ ,‬חלבוני התא עצמם‬
‫משמשים כמקור אנרגיה )=פירוק שרירים(‪.‬‬
‫בכל המצבים המטבוליים הללו‪ ,‬התהליך‬
‫הכללי שעובר על ח‪ .‬האמינו הוא‪ :‬אבדן‬
‫קבוצות האמינו שלהם ליצירת ‪,α-Keto acids‬‬
‫מבחינת ח‪ .‬האמינו השחקנים המרכזיים הם גלוטמט וגלוטמין‪,‬‬ ‫שהוא "השלד הפחמימני" של ח‪ .‬האמינו‪α- .‬‬
‫שמתפקדים כמעין נקודת איסוף לקבוצות אמיניות )כל ההבדל ביניהן‬ ‫‪ Keto acids‬עוברות חמצון ל ‪ CO2‬ו ‪ H2O‬במעגל‬
‫הוא קבוצה אמינית נוספת בגלוטמין‪ ,‬כפי שאפשר לראות(‪ .‬באופן‬ ‫קרבס‪ ,‬או לעתים – וזה עשוי להיות חשוב‬
‫כללי‪ ,‬בציטוזול של ההפטוציטים מועברות קבוצות האמינו של רוב ח‪.‬‬ ‫יותר – מספקות יחידות של שלוש או ארבע‬
‫האמינו ל ‪ α-Ketoglutarate‬ליצירת גלוטמט‪ ,‬שנכנס אל המיטוכונדריה‬ ‫פחמנים מהן ניתן לייצר גלוקוז בתהליך ה‬
‫ומוסר את הקבוצה האמינית שלו ליצירת אמוניה )‪ .(NH4+‬עודף אמוניה‬ ‫‪ .GNG‬כך ניתן לנצל חומצות אמינו במצב של‬
‫ברקמות מומר לקבוצה האמינית של גלוטמין‪ ,‬העובר לכבד‪ ,‬ומשם‬ ‫רעב כדי לייצר גלוקוז הדרוש בעיקר למוח‪,‬‬
‫למיטוכונדריה אף הוא‪.‬‬ ‫אך גם לשריר ולרקמות אחרות‪.‬‬
‫לעומת הכבד‪ ,‬בשרירים‪ ,‬עודף קבוצות אמינו מומר בדרך כלל לפירובט‬ ‫כמו רוב תוצרי הביניים במסלולים‬
‫ליצירת אלנין‪ ,‬כפי שנראה בהמשך‪.‬‬ ‫המטבוליים של ליפידים או פחמימות‪ ,‬גם‬

‫שלב ראשון ‪ -‬אמינוטרנספראז‬ ‫‪äàéøåàä ìâòîì àåáî åà ,óåâá äéðåîàä úåøå÷î‬‬ ‫‪.á‬‬
‫השלב הראשון בקטבוליזם של ח‪ .‬האמינו הוא הסרת הקבוצה ה‬
‫‪α‬‬ ‫לפני שנכנס לכל הבלאגן האדיר של מעגל האוריאה צריך להבין את הרציונל הכללי‪ .‬בגוף‬
‫אמינית שלהם‪ ,‬כאשר שלב זה מקוטלז ע"י האנזימים המכונים‪:‬‬ ‫נוצרת אמוניה חופשית בהמון דרכים שונות‪ :‬פעילות גלוטמט דהידרוגיאז‪ ,‬או גלוטמינאז‬
‫אמינו טרנספראזים‪ ,‬או טרנסאמינזים‪ .‬בריאקציית הטרנסאמינציה‬ ‫)עליהם נרחיב בהמשך(‪ ,‬פעילות הפלורה של המעי‪ ,‬פירוק חומצות אמינו )עיכול‬
‫מועברת קבוצת האמינו של החומצה לפחמן ‪ α‬של אלפא‪-‬‬ ‫חלבונים(‪ ,‬וכן דגרגציה של פורינים ופירמידינים‪ .‬כל האמוניה החופשית הזו רעילה לגוף‪,‬‬
‫קטוגלוטרט‪ ,‬כאשר מה שנשאר מחומצת האמינו זה חומצת אלפא‪-‬‬ ‫כפי שנראה‪ ,‬ולכן בגדול היא מועברת בצורות שונות אל הכבד‪ ,‬ושם עוברת את ההכנה‬
‫קטו‪ ,‬והאלפא‪-‬קטגלוטרט הופך‪ ,‬למעשה‪ ,‬לגלוטמט )מתואר יפה‬ ‫המתאימה להפרשה בשתן‪ .‬נתחיל עם פירוק חומצות אמינו‪ ,‬וניגע גם בדרכים האחרות‪.‬‬
‫בתרשים(‪ .‬היתרון בריאקציה הזו הוא שאין כאן אובדן של הקבוצה‬
‫האמינית‪ ,‬וכך ניתן "לאסוף" את הקבוצה האמינית מהרבה ח‪ .‬אמינו‬ ‫‪ .1‬פירוק חומצות אמינו ‪ -‬עיכול וספיגה של חלבונים‬
‫שונות‪ ,‬ותמיד נקבל גלוטמט‪ ,‬שיכול לשמש כתורם של הקבוצה האמינית בהמשך‪.‬‬ ‫אצל בני אדם‪ ,‬דגרגציה של חלבונים לח‪ .‬האמינו המרכיבות אותם מתרחשת במערכת‬
‫ישנם סוגים רבים של אמינוטרנספראזים‪ ,‬כאשר בדרך כלל הם דומים בכך שאלפא‪-‬‬ ‫העיכול‪ .‬ההורמון גסטרין‪ ,‬המופרש בעקבות מציאות של חלבונים במזון‪ ,‬מאקטב הפרשה‬
‫קטוגלוטרט הוא מקבל הקבוצה האמינית‪ ,‬אך הם ספציפיים לחומצת האמינו עליה הם‬ ‫של חומצות הידורכלוריות ע"י התאים הפריאטליים‪ ,‬והפרשה של פפסינוגן ע"י בלוטות‬
‫פועלים‪ .‬השמות שלהם‪ ,‬לכן‪ ,‬ניתנו ע"פ ח‪ .‬האמינו שאליה הם מיועדים‪ .‬הריאקציה היא‬ ‫העיכול‪ .‬ה ‪ pH‬הנמוך בקיבה )‪ (1-2.5‬הורג את החיידקים וגורם לדנטורציה של החלבונים‪,‬‬
‫הפיכה‪ ,‬והאנרגיה החופשית שלה קרובה ל‪.0-‬‬ ‫שינוי שחושף ועושה את האיזורים הפנימיים של החלבונים חשופים יותר לאנזימים‬
‫כל האמינוטרנספראזים פועלים במנגנון דומה‪ ,‬כאשר‬ ‫פרוטאוליטיים‪.‬‬
‫לכולם קבוצה פרוסטתית של פירידוקסל פוספט ) – ‪PLP‬‬ ‫פפסינוגן הוא פריקורסר לא פעיל‪ ,‬או זימוגן‪ ,‬שבמצבו הפעיל הוא הופך לאנזים פפסין‬
‫‪ PLP .(pyridoxal phosphate‬הוא תצורת הקואנזים של‬ ‫)פפסין עצמו מאקטב את הפפסינוגן(‪ .‬פפסין מבצע הידרוליזה של הקשרים הפפטידיים‬
‫ויטמין ‪ ,B6‬ופגשנו אותו בריאקציית הגליקוגן פוספורילאז;‬ ‫בקצה האמיני של חומצות האמינו הארומטיות )פנילאלנין‪ ,‬טריפטורפן וטירוזין(‪ ,‬וכך‬
‫אמנם בדרך כלל הוא קואנזים דוקא של הריאקציה שבה‬ ‫מקצץ את החלבונים הארוכים לפפטידים קצרים‪.‬‬
‫אנו עוסקים‪.‬‬ ‫כאשר תוכן הקיבה עובר למעי הדק‪ ,‬ה ‪ pH‬הנמוך מאקטב הפרשה של ההורמון סקרטין‬
‫‪ PLP‬מתפקד כנשא ביניים של קבוצת האמינו באתר‬ ‫)‪ ,(Secretin‬והוא גורם לסטימולציה של הלבלב להפריש ביקרבונט אל תוך המעי הדק‪,‬‬
‫הפעיל של האמינוטרנספראז‪ ,‬והוא עקרונית קשור קוולנטית לאנזים בקשר‬
‫‪Shiff base‬‬ ‫ובכך לנטרל את החומציות הנמוכה )כמעט ל ‪ .(7 pH‬ההורמון כולציסטוקינין גורם ללבלב‬
‫)מתואר בתרשים(‪ ,‬לקבוצת האמינו של ליזין‪ .‬יש להעיר כי האמינוטרנספראז פועל בצורה‬ ‫להפריש את כל הפריקורסרים לאנזימים הפרוטיאליטיים המוכרים לנו‪ :‬טריפסין‪,‬‬
‫כזו שהסובסטרט שנקשר לאתר הפעיל חייב לעזוב לפני שיוכל להקשר הסובסטרט השני;‬ ‫כימוטריפסין וקרבוקסיפפטידאז‪ .‬המנגנון הזה מאפשר ללבלב להגן על עצמו מהאנזימים‬
‫לכן‪ ,‬לאחר שהחומצה האמינית מעבירה את קבוצת האמינו שלה ל ‪ PLP‬היא עוזבת ורק‬ ‫הפרוטאוליטיים; הוא מפריש רק את הפריקורסרים שלהם‪ ,‬והוא גם מפריש מעכב מיוחד‬
‫אז נקשר האלפא‪-‬קטוגלוטרט‪.‬‬ ‫לטריפסין )כשהמנגנון כושל אנו מקבלים פנקריאטיטיס(‪.‬‬
‫בסופו של דבר‪ ,‬החומצות האלפא‪-‬קטוניות תכנסנה כסובסטרטים במעגל קרבס‪,‬‬ ‫בסופו של יום‪ ,‬לאחר הכתישה והפירוק המתיש ע"י האנזימים הללו‪ ,‬שלכל אחד מהם יעד‬
‫והגלוטמט יישא את קבוצות האמינו לכבד‪ ,‬להמשך עיבוד ולבסוף להפרשה‪.‬‬ ‫הידרוליזה שונה‪ ,‬רוב החלבונים מפורקים לח‪ .‬האמינו הבסיסיות שהרכיבו אותם‪ .‬בשלב‬
‫הזה הן מועברות למחזור הדם דרך הווילי של המעי‪ ,‬כמו כל המרכיבים האחרים של‬
‫המזון‪ ,‬ומועברות אל הכבד‪.‬‬

‫תהליכי ביוסינתזה של ח‪ .‬אמינו‪ .‬ברוב בעלי החיים‪ ,‬עודף גלוטמין בדם מועבר למעי‪,‬‬
‫לכבד ולכליות להמשך עיבוד; ברקמות אלו אמיד החנקן משוחרר כיון האמוניה‪ .‬תהליך זה‬ ‫ממשיכים בדרך‪ :‬הגלוטמט בכבד‬
‫מתרחש במיטוכונדריה‪ ,‬שם האנזים גלוטמינאז הופך גלוטמין לגלוטמט ‪) NH4+ +‬כפי‬ ‫כפי שראינו‪ ,‬קבוצות האמינו של ח‪ .‬אמינו רבות‬
‫שניתן לראות בתרשים(‪.‬‬ ‫מתאספות בכבד בצורת‬
‫‪ NH4+‬מן המעי והכלייה מועבר בדם לכבד‪ ,‬שבו – וזה כל הרעיון – הגוף נפטר מכל‬ ‫מולקולות גלוטמט‪ ,‬וכעת‬
‫האמוניה ע"י סינתזה של אוריאה‪ .‬אם נרצה לסכם את התהליך‪ :‬בשרירים ובמוח הופך‬ ‫עלינו להסיר את קבוצות‬
‫הגלוטמט לגלוטמין )=גלוטמין סינתטז( ואז בכבד הוא הופך חזרה לגלוטמט‪ .‬ואז מתבקש‬ ‫להכינן‬ ‫כדי‬ ‫האמינו‬
‫לשאול‪ :‬מה הכבד עושה עם כל הגלוטמט?‬ ‫)בשתן(‪.‬‬ ‫להפרשה‬
‫חלק מהגלוטמט שנוצר מפעילות הגלוטמינאז עובר בכבד עיבוד ע"י גלוטמט דהידרוגינאז‪,‬‬ ‫נכנס‬ ‫הגלוטמט‬
‫ובכך משוחררים עוד אמוניה ומיוצרים שלדים פחמימניים שמשמשים דלק מטבולי‪.‬‬ ‫למיטוכונדריה‪ ,‬שם הוא‬
‫אמנם‪ ,‬רוב הגלוטמט הנוצר בכבד משתתף בראיקציות סינתזה של ח‪ .‬אמינו‪.‬‬ ‫עובר דאמינציה אוקסידטיבית‪ ,‬המקוטלזת ע"י גלוטמט דהידרוגינאז‪ .‬זהו האנזים היחיד‬
‫שיכול להשתמש הן ב ‪ NAD+‬הן ב ‪ NADP+‬כמקבלי הפרוטונים‪ .‬לשני השלבים אחרונים –‬
‫‪ .3‬אמוניה בשרירים‪ :‬מעגל הגלוקוז‪-‬אלנין‬ ‫טרנסאמינציה ודאמניציה אוקסידטיבית ניתן להתייחס כטרנסדאמינציה‪.‬‬
‫דרך נוספת להעביר אמוניה‪ ,‬מן השרירים הפעם‪ ,‬היא‬ ‫גלוטמט דהידרוגינאז פעיל בצומת מרכזי ביותר במטבוליזם של פחמנים וחנקנים‪ ,‬ולכן‬
‫מעגל הגלוקוז‪-‬אלנין )‪ .(glucose-alanine cycle‬בדרכים‬ ‫הוא נתון לרגולציה אלוסטרית מורכבת ביותר‪ .‬המודולטור החיובי הבסיסי שלו הוא ‪ADP‬‬
‫הקודמות ראינו כי ניתן להפוך את הגלוטמט הנוצר‬ ‫והשלילי הוא ‪ ,GTP‬כאשר הרציונל המטבולי לא ברור עדין לאף אחד‪ .‬מה שכן ברור הוא‬
‫בשריר לגלוטמין ואז להעבירו בזרם הדם לכבד; דרך‬ ‫שכאשר הרגולציה דפוקה‪ ,‬מתקבלת מחלה שנקראת היפראינסוליניזם‪-‬היפראמונמיה‪,‬‬
‫נוספת היא להעביר את קבוצת האמינו של של‬ ‫שבשפה של בני אנוש משמעה המון אמוניה בדם והיפוגליצמיה )המקרה ב ‪ .(PBL‬זהו מצב‬
‫הגלוטמט לפירובט‪ ,‬שהוא סובסטרט זמין ביותר בשריר‬ ‫מסוכן ביותר משום שלעודף אמוניה יש השפעות שליליות ביותר‪ ,‬כפי שנרחיב בהמשך‪.‬‬
‫בעקבות פעילות גליקוליטית‪ .‬תוצר ההעברה הזו הוא‬
‫אלנין‪ ,‬והריאקציה מקוטלזת ע"י האנזים אלנין‬ ‫‪ .2‬סילוק עודף אמוניה מהרקמות‬
‫אמינוטרנספראז‪.‬‬ ‫בגלל רעילות האמוניה‪ ,‬רמתה בדם מבוקרת בקפידה‪ .‬כפי‬
‫האלנין שנוצר עובר לדם ומגיע לכבד‪ .‬בציטוזול של‬ ‫שציינו בתחילת הפרק‪ ,‬ברקמות רבות‪ ,‬כולל המוח‪,‬‬
‫ההפטוציטים‪ ,‬אלנין אמינוטרנספראז "מחזיר" את‬ ‫פעילויות שונות כמו דגרגציה של נוקלאוטידים יוצרות‬
‫אמוניה חופשית )על פי הריאקציה ‪Adenosine deaminase:‬‬
‫האלנין לאלפא‪-‬קטוגלוטרט‪ ,‬ויוצר פירובט וגלוטמט‪.‬‬
‫הגלוטמט יכול להכנס אל המיטוכונדריה‪ ,‬שם ישחרר‬ ‫‪ .(AMP + H2O ---> IMP+ NH3‬כדי להעביר את האמוניה‬
‫ממנו גלוטמט דהידרוגינאז את האמוניה )במסלול שכבר‬ ‫באופן בטוח לכבד ומשם להפרשה‪ ,‬האנזים גלוטמין‬
‫ראינו(‪ ,‬או לעבור טרנסאמינציה עם אוקסלואצטט‬ ‫סינתטז מחבר גלוטמט ואמוניה חופשית ליצירת גלוטמין‪.‬‬
‫וליצור אספרטט‪ ,‬שחיוני במעגל האוריאה )כפי שנרחיב‬ ‫ריאקציה זו היא דו שלבית וצורכת ‪.ATP‬‬
‫בהמשך(‪.‬‬ ‫התוצר‪ ,‬גלוטמין הוא טרנספורט יעיל ולא רעיל של‬
‫כאשר שריר פועל‪ ,‬מסיבה כלשהי‪ ,‬באופן אנאירובי‪ ,‬הוא‬ ‫אמוניה‪ ,‬והוא משמש גם כסובסטרט במספר רב של‬

‫את הקבוצה האמינית שלהן לאלפא‪-‬קטוגלוטרט‪ ,‬שהופך לגלוטמט‪.‬‬ ‫מייצר פירובט ולקטט בתהליך הגליקוליזה‪ ,‬והוא מייצר גם אמוניה מפירוק חלבונים‪.‬‬
‫מקור נוסף לגלוטמט בכבד הוא האלנין שנוצר בשרירים‪ ,‬ולאחר שהוא מוסר את הקבוצה‬ ‫התוצרים הללו חייבים להגיע לכבד‪ ,‬בו יהפכו הפירובט והלקטט לגלוקוז‪ ,‬שיחזור לשריר‬
‫האמינית שלו לאלפא‪-‬קטוגלוטמט הוא עצמו הופך לפירובט )ששיך לסרט אחר –‬ ‫ויספק לו אנרגיה‪ ,‬ואילו האמוניה תהפוך לאוריאה ותופרש )כפי שמודגם בתרשים(‪.‬‬
‫גליקוליזה(‪ .‬לחלק זה אחראי אלנין אמינוטרנספראז‪.‬‬ ‫בצורה כזו המעמסה של הגלוקונאוגנזיס נופלת על הכבד בלבד‪ ,‬והשריר יכול לנצל את כל‬
‫ה ‪ ATP‬שלו לפעילות הכווץ‪.‬‬
‫הגלוטמט עצמו ממוחזר חזרה לאלפא‪-‬קטוגלוטמט‪ ,‬וזאת באדיבותו של גלוטמט‬
‫דהידרוגינאז‪ ,‬ואז הוא משחרר את יוני האמוניום בשתן או כחומצה אורית‪.‬‬
‫מדוע אמוניה רעילה לגוף?‬
‫מקור שלישי לגלוטמט הוא הגלוטמין המגיע מן הרקמות‪ ,‬שזו הדרך שלהם להעביר את‬
‫לאחר שראינו את כל המאמצים השונים והמסלולים בהם מסיע הגוף אמוניה לכבד‪ ,‬ולפני‬
‫יוני האמוניה העודפים שלהם‪ ,‬אל הכבד‪ ,‬דרך זרם הדם‪ .‬הגלוטמין הופך לגלוטמט‪ ,‬בסיועו‬
‫שנראה כיצד מופרשת האמוניה מן הגוף‪ ,‬עלינו להבין מדוע סילוק האמוניה כל כך קריטי‬
‫של גלוטמינאז‪ ,‬ועל הדרך משחרר גם הוא את יוני האמוניום‪ ,‬ומשם החוצה‪.‬‬
‫לגוף‪.‬‬
‫‪äàéøåàä ìâòîå ï÷ðç úùøôä‬‬ ‫‪.â‬‬ ‫‪éèåîñåà ñîåîë ìòåôù ïéîèåìâ ìù úåäåáâ úåîøì úåîøåâ NH4+ ìù úåäåáâ úåîø o‬‬
‫‪íéàúì úéáéñî íéìæåð úñéðë ùé ïëìå ,(áöò éàúì ïåæî íé÷ôñîù íéàú âåñ) íéèéöåøèñàá‬‬
‫באופן מפתיע‪ ,‬קרבס גילה את מעגל האוריאה לפני שהוא גילה את מעגל קרבס )יענו‪,‬‬ ‫‪.äîå÷ì óåñáìå ,çåîá ú÷öáì íøåâ óåâá éðåöé÷ äéðåîà óãåòù ïàëîå ,åììä‬‬
‫מעגל החומצה הציטרית(‪ .‬בכל אופן‪ ,‬ייצור אוריאה מתרחש כמעט בלעדית בכבד‪ ,‬והוא‬
‫‪øùàë ,çåîá äåáâ æåëéøá íéàöîð æèúðéñ ïéîèåìâ íâå æàðéâåøãéäã èîèåìâ íâ o‬‬
‫למעשה הייעוד המכובד של רוב האמוניה העודפת שנמצאת בו‪ .‬האוריאה עוברת בזרם‬
‫‪ìù éáéñèðéà ìåòôù íøåâ äéðåîà óãåò .äéðåîàä ÷åìéñá éúåòîùî øúåé æèúðéñ ïéîèåìâ‬‬
‫הדם אל הכבד‪ ,‬ומשם מופרשת בשתן‪.‬‬
‫‪:äàöåúä .ñáø÷ ìâòîî íéèøèñáåñ ìöðîå ATP ãåàî äáøä êøåöù øáã ,åììä íéîéæðàä‬‬
‫במיטוכונדריה‬ ‫‪.äðé÷úä úéàúä úåìéòôì äéâøðàá øñç‬‬
‫מעגל האוריאה מתפרס על פני המיטוכונדריה והציטוזול גם יחד;‬ ‫‪íä åìù úåøæâðäå èîèåìâä o‬‬
‫‪ 2‬ריאקציות במיטוכונדריה ו‪ 3 -‬בציטוזול‪ .‬הקבוצה האמונית‬ ‫‪ììâáå ,øúåéá íéáåùç íéøåèéîñðøèåøéåð‬‬
‫שפותחת את הסבב היא מקורה באמוניה שבמטריקס‬ ‫‪.èîèåìâá øåñçî øöååé äéðåîàä óãåò‬‬
‫המיטוכודריאלי מפעילות האנזימים שהזכרנו לעיל‪ .‬כמו כן‪,‬‬ ‫‪äöîåç úøéöéì íøåâ ïéîèåìâ óãåò o‬‬
‫מתקבלות קבוצות אמוניות בפורטל ויין מהמעי‪,‬‬ ‫‪äìéòø àéäù úéèøàèìâåè÷-àôìà‬‬
‫בעקבות פעילות הפלורה הטבעית שלנו‪.‬‬ ‫‪.øúåéá‬‬
‫כך או כך‪ ,‬יון האמוניום )‪ (NH4+‬שבמטריקס‬
‫סיכום התהליכים שראינו עד כה‬
‫מתאחד מייד עם ביקרבונט ויוצר‬
‫קרבמויל פוספט‪ .‬ריאקציה מרכזית זו‬ ‫ניתן לראות כי מקורן של רוב הקבוצות‬
‫מקוטלזת ע"י קרבמויל‪-‬פוספט סינתטז ‪I‬‬ ‫האמיניות הוא בחומצות האמינו‬
‫)‪ ,(CPS I‬שהוא אנזים רגולטורי חשוב‪,‬‬ ‫שבחלבונים המעוכלים‪ ,‬והן מגיעות‬
‫והוא שונה מהאיזואנזים הציטוזולי שלו‪ ,‬קרבמויל‪-‬פוספט סינתטז ‪.II‬‬ ‫לכבד בצורתן המקורית‪ .‬בכבד הן עצמן‬
‫אלפא‪-‬קטוניות‪,‬‬ ‫לחומצות‬ ‫הופכות‬
‫בתהליך טרנסאמינציה‪ ,‬שבו הן מוסרות‬

‫הקרבמויל‪-‬פוספט הוא למעשה קבוצה פעילה שיכולה לתרום קרבמויל‪ ,‬והוא נכנס למעגל‬
‫האוריאה‪ .‬במעגל עצמו ‪ 4‬שלבים אנזימטיים‪ .‬הראשון‪ ,‬הקרבמויל‪-‬פוספט תורם את‬
‫קבוצת הקרבמויל שלו לאורניטין )‪ ,(ornithine‬ואז משתחרר פוספט יחיד ונוצר ציטרולין‬
‫)‪ .(citrulline‬תפקידו של האורניטין דומה לזה של האוקסלו‪-‬אצטט במעגל קרבס‪ ,‬בכך‬
‫שהוא מקבל קבוצה מסוימת בכל סבוב של המעגל‪ ,‬ומעביר אותה הלאה‪ .‬הריאקציה‬
‫מקוטלזת ע"י אורניטין טרנסקרבומילאז‪ .‬ציטרולין עוזב את המיטוכונדריה ועושה את‬
‫דרכו בבטחה אל הציטוזול‪.‬‬
‫בציטוזול‬
‫בריאקציה אחרת‪ ,‬שמתרחשת אף היא במיטכונדריה‪ ,‬נוצרת הקבוצה האמינית השניה‬
‫המשתתפת במעגל‪ ,‬מאספרטט‪ .‬האספרטט נוצר מאוקסלואצטט שלוקח קבוצה אמינית‬
‫מגלוטמט )ויוצרת אלפא‪-‬קטוגלוטרט(‪ ,‬וזו )כפי שניתן לראות בתרשים( נקודת ההשקה של‬
‫ריאקציה זו למעגל בו אנו דנים‪.‬‬
‫התגלה‪ ,‬כמו בכמה מקרים שראינו כבר‪ ,‬כי האנזימים במעגל האוריאה עובדים וקשורים‬ ‫בכל אופן‪ ,‬קבוצת האמינו‬
‫באופן הדוק‪ .‬הציטרולין לא עוזב את המיטוכונדריה ומתפזר בציטוזול‪ ,‬אלא נופל היישר‬ ‫של האספרטט וקבוצת‬
‫לזרועותיו של הארגינינוסוקסינט סינתטז‪ ,‬והתופעה ממשיכה גם לגבי תוצרי הביניים‬ ‫האמינו של הציטרולין‬
‫בהמשך‪ .‬רק האוריאה עצמה משתחררת ומצטרפת למאגר המטבוליטים הכללי בתא‪.‬‬ ‫עוברות קונדנסציה‪ ,‬והתוצר‬
‫הוא‬ ‫המופלא‬
‫שת"פ עם מעגל קרבס‬ ‫ארגינינוסוקסינט )‪.(2‬‬
‫בגלל הפומראט שנוצר במעגל האוריאה ולמעשה הופך להיות תוצר ביניים במעגל קרבס‪,‬‬ ‫ריאקציה ציטוזולית זו היא תחת פיקודו של ארגינינוסוקסינט סינתטז‪ ,‬והיא מצריכה‬
‫ישנו קשר בין המעגלים‪ ,‬והקומפלקס כולו נקרא ‪ .Krebs bicycle‬עם זאת‪ ,‬המעגלים יכולים‬ ‫‪ ,ATP‬שמוחבר למעשה אל הציטרולין‪ ,‬כך שניתן לומר שבשלב זה מגיע ‪ Citrullyl-AMP‬עם‬
‫לתפקד בנפרד‪ ,‬והדבר תלוי בהעברת תוצרי ביניים בין המיטוכונדריה ובין הציטוזול‪.‬‬ ‫האספרטט‪.‬‬
‫כמה איזואנזימים של מעגל קרבס קיימים גם בציטוזול‪ ,‬ולא רק במיטוכונדריה‪ :‬פומראז‬ ‫הארגינינו היקר עובר חיתוך ע"י ארגינינוסוקסינאז‪ ,‬ונוצרים ארגינין ופומראט‪ ,‬כאשר‬
‫ומלט דהידרוגינאז‪ ,‬למשל‪ .‬כך‪ ,‬יכולים האנזימים הללו להפוך פומראט שנוצר במעגל‬ ‫האחרון חוזר למיטוכונדריה ומשמש כתוצר ביניים במעגל קרבס‪ .‬שלב החיתוך הזה הוא‬
‫האוריאה למלט‪ ,‬שיכול להשאר בתא לצרכיו השונים או להכנס חזרה למיטוכונדריה‬ ‫השלב היחיד שהוא הפיך במעגל )‪.(3‬‬
‫ולהמשיך במעגל קרבס‪ .‬האספרטט הנוצר במיטוכונדריה‪ ,‬כפי שהזכרנו‪ ,‬יכול לצאת ממנה‬ ‫השלב האחרון והסופי במעגל האוריאה מבוצע ע"י האנזים ארגינאז‪ ,‬שחותך את הארגינין‬
‫ולשמש בציטוזול כנשא של קבוצה אמינית‪ ,‬במעגל האוריאה‪.‬‬ ‫לאוריאה ואורניטין )‪ .(4‬האורניטין חוזר למיטוכונדריה לשמש בתפקידו הנזכר בעוד‬
‫לקשרים האלו קוראים ‪ ,aspartate-argininosuccinate shunt‬משום שיש פה מעין "דליפה" או‬ ‫סבוב של המעגל‪ ,‬והאוריאה ממשיכה בדרכה אל הדם‪.‬‬
‫"קצר" בין המעגלים‪ ,‬ותוצרי ביניים עוברים ממעגל אחד למשנו‪.‬‬

‫סינתטז‪ ,‬ולכן בעקיפין הוא מודולטור חיובי של מעגל האוריאה‪.‬‬
‫אי אפשר בלי שיקולי אנרגיה‬

‫אם מסתכלים על מעגל האוריאה בפני עצמו אנו רואים כי ייצור של מולקולת אוריאה‬
‫יחידה צורך ‪ 4‬קבוצות פוספט בעלות אנרגיה גבוהה‪ .‬שתי מולקולות ‪ ATP‬נצרכות בייצור‬
‫קרבמויל פוספט‪ ,‬מולקולת ‪ ATP‬יחידה ליצירת ארגינינוסוקסינט‪ ,‬כאשר ה ‪ ATP‬האחרון‬
‫עובר חיתוך ל ‪ AMP‬ומשחרר פירופוספט‪ ,‬שעובר הידרוליזה לשני פוספטים יחידים )סה"כ‬
‫‪ 4‬קבוצות פוספט(‪.‬‬
‫המשוואה הכללית היא‪:‬‬
‫מצד שני‪ ,‬כפי שראינו‪ ,‬מעגל האוריאה הופך אוקסלואצטט לפומראט )דרך אספרטט(‪,‬‬
‫והייצור מחדש של אוקסלו אצטט מניב ‪ NADH‬דרך מלט דהידרוגינאז‪ .‬כל מולקולת‬
‫‪ NADH‬יכולה לייצר ‪ 2.5‬מולקולות ‪ ,ATP‬ולכן בשורה התחתונה "מחיר" מעגל האוריאה‬ ‫רגולציה של מעגל האוריאה‬
‫הוא קטן יותר‪.‬‬ ‫רמת החנקן המצויה בכל רגע במעגל האוריאה משתנה בין בע"ח שונים ובין זמנים‬
‫ומצבים שונים‪ .‬כאשר הדיאטה שלנו מבוססת בעיקר על חלבון‪ ,‬או במצב של רעב‬
‫פתולוגיות במעגל האוריאה‬
‫מתמשך שבו יש פירוק של שריר‪ ,‬באופן טבעי כמות האוריאה בגוף גדולה מהרגיל‪ ,‬בגלל‬
‫אנשים עם פגם גנטי הקשור בכל אחד מן האנזימים במעגל‬ ‫העודף בקבוצות האמינו‪.‬‬
‫האוריאה לא יכולים לחיות על דיאטה עתירת חלבונים‪ .‬חלק מהאנשים יוכלו‬ ‫ניתן לומר כי כל ארבעת האנזימים המשתתפים במעגל קשורים ברגולציה‪ ,‬יחד עם‬
‫לפרק מח‪ .‬האמינו את קבוצת האמינו אבל לא להמירה לאוריאה בכבד‪ ,‬והתוצאה‬
‫קרבמויל פוספט סינתטז ‪ .I‬כאשר מדובר על רעב‬
‫תהיה הצטברות של אמוניה בגוף )ואת ההשלכות הרעילות של אמוניה פרטנו למעלה(‪.‬‬
‫ממושך או דיאטה עשירה בחלבונים כל האנזימים‬
‫אנשים אחרים לא יוכלו לפרק את חומצות האמינו לגמרי‪ ,‬ואז תהיה הצטברות של תוצרי‬
‫האלה מסונתזים ומצויים בכמות גדולה מהרגיל‪.‬‬
‫ביניים של מעגל האוריאה‪ ,‬תלוי באנזים שלא פעיל‪.‬‬
‫בטווח הקצר‪ ,‬רגולציה אלוסטרית של המעגל מבוססת‬
‫חשוב להבין כי דיאטה חסרת חלבונים אינה אפשרות טיפולית‪ ,‬וזאת משום שחלק‬
‫) ‪CPS‬‬ ‫בעיקר על אנזים אחד – קרבמויל פוספט סינתטז‬
‫מחומצות האמינו הן חיוניות )בתרשים( – הגוף לא יכול לסנתז אותן בעצמו‪ .‬טיפולים‬
‫‪ .(I‬האנזים עובר מודלוציה חיובית בנוכחות ‪N-‬‬
‫יעילים אחרים יכולים לכלול מזון שעשיר בבנזואט או פנילבוטרט – שני החומרים הללו‬
‫‪ ,acetylglutamate‬שהוא תוצר של אצטיל קו ‪ A‬יחד עם‬
‫גורמים לריאקציות שמנצלות א מוניה‪ ,‬וכך מסולק עודף האמוניה מן הגוף‪.‬‬ ‫גלוטמט‪ ,‬ומסונתז ע"י אצטילגלוטמט סינתטז‪ .‬אצל‬
‫חסר באצטילגלוטמט סינתטז יכול להיות מטופל על ידי הכנסה ישירה של קרבמויל‬ ‫יונקים‪ ,‬לאנזים הזה תפקיד רגלוטורי בלבד‪ .‬רמות‬
‫גלוטמט שהוא אנלוג של אצטילגלוטמט‪ ,‬והוא יאקטב ישירות את ה ‪ .CPS I‬טיפול‬ ‫האצטילגלוטמט נקבעות על בסיס ריכוזי גלוטמט‬
‫בארגינין יכול לפתור חסר באנזימים טרנסקרבומילאז‪ ,‬ארגינינוסוקסינט סינתטז או‬ ‫ואצטיל קו ‪=) A‬כאשר יש עודף בסובסטרטים האלה‬
‫ארגינינוסוקסינט‪.‬‬ ‫זה מעיד על עודף של תוצרי פירוק של חלבונים(‪ .‬כמו‬
‫כן‪ ,‬ארגינין הוא מודולטור חיובי של אצטילגלוטמט‬

‫קופקטורים מרכזיים בקטבוליזם של ח‪ .‬אמינו‬

‫‪åðéîà úåöîåç ìù äéöâøâã‬‬ ‫‪.ã‬‬
‫למרות שמדובר במסלולים מטבוליים שונים‪ ,‬מסלולי הפירוק של ח‪ .‬האמינו מבוססים על‬
‫סט של ריאקציות בסיסיות זהות‪:‬‬
‫מבט כללי‬
‫טרנסאמינציה – העברת הקבוצה האמינית‪ ,‬בדרך כלל לאלפא‪-‬קטוגלוטרט‪ .‬מצריכה‬
‫סיימנו לעסוק בקבוצה האמינית של ח‪ .‬האמינו‪ ,‬ואנו עוברים למטבוליזם של‬
‫פירידוקסל פוספט )‪ .(PLP‬הרחבנו על ריאקציה זו בתחילת יחידה זו‪.‬‬
‫השלד הפמימני שלהן‪ .‬כל תהליכי הקטבוליזם של ח‪ .‬האמינו בגוף מהווים לא‬
‫העברת פחמן יחיד – בדרך כלל מערבת אחד מ‪ 3-‬קופקטורים‪ :‬ביוטין‪ ,‬טטרהידרופולאט‬ ‫יותר מ‪ 15% -‬מכלל מקורות האנרגיה של הגוף‪ ,‬ותנועת המטבוליטים בו מאד שונה‬
‫)שעליו הרחבנו בעבר הרבה( או ‪ .(SAM) S-adenosylmethionine‬ביוטין מעביר פחמן כשהוא‬ ‫בהתאם לצרכי הגוף השונים‪ .‬כל ‪ 20‬חומצות האמינו‪ ,‬שלהן ‪ 20‬נתיבים מטבוליים‪,‬‬
‫במצב המחומצן ביותר שלו‪ THF ,‬מעביר כשהוא במצב הביניים שלו )לעתים מעביר‬ ‫מתנקזים בסופו של דבר לששה תוצרים מרכזיים‪ ,‬כולם תוצרי ביניים שמשתלבים במעגל‬
‫קבוצת מתיל(‪ ,‬ואדנוזילמתיונין מעביר דוקא כשהוא במצב‬ ‫קרבס; התוצרים הללו ממשיכים לחמצון ויצירת ‪ ,ATP‬או לגלוקונאוגנזיס או לקטוגנזיס‪.‬‬
‫המחוזר ביותר שלו‪.‬‬
‫כפי שניתן לראות בתרשים‪ ,‬כל או רוב השלד הפחמימני של ‪ 7‬חומצות אמינו מתועל‬
‫כאשר מדובר על העברת קבוצת מתיל ולא פחמן יחיד‪ ,‬דוקא‬ ‫ליצירת אצטיל קו ‪ 5 ;A‬חומצות אמינו הופכות לאלפא‪-‬קטוגלוטרט; ‪ 4‬ל סוקסיניל קו ‪;A‬‬
‫אדנוזילמתיונין הוא הקופקטור המועדף‪ .‬אדנוזילמתיונין נוצר מ‬ ‫שתיים לפומראט ושתיים לאוקסלואצטט‪ .‬חלק או כל ‪ 6‬ח‪ .‬האמינו הנותרות הופכות‬
‫‪ + ATP‬מתיונין‪ ,‬בריאקציה שמקטלז מתיונין אדנוזיל‬ ‫לפירובט‪ ,‬שיכול להפוך לאצטיל קו ‪ (PDH complex) A‬או לאוקסלואצטט )פירובט‬
‫טרנספראז‪ .‬בריאקציה זו מפורק טריפוספט לשלשה פוספטים‬ ‫קרבוקסילאז(‪.‬‬
‫יחידים‪ ,‬וזו הריאקציה היחידה בה מתרחשת תופעה כזו‪ ,‬מלבד‬
‫בריאקציית היצירה של קואנזים ‪ .B12‬הסיבה שאדנוזילמתיונין‬
‫מועדף היא שקבוצת הגופרית שלו פי ‪ 1000‬יותר ריאקטיבית מקבוצת המתיל של ‪,THF‬‬ ‫בתרשים גם ניתן לראות מי‬
‫ולכן הוא מתחבר ומעביר קבוצת מתיל מעולה‪.‬‬ ‫מחומצות האמינו היא‬
‫קטוגנית‪ ,‬כלומר‪ ,‬משמשת‬
‫‪ .1‬חומצות אמינו שמתפרקות ליצירת פירובט‬ ‫ליצירת גופי קטון )בכבד( ומי‬
‫ח‪ .‬האמינו שעוברות קטבוליזם לפירובט הן גם קטוגניות‬ ‫גלוקוגנית‪ ,‬כלומר‪ ,‬משמשת‬
‫וגם גלוקוגניות; זאת משום שהפירובט יכול להפוך‬ ‫ליצירת גלוקוז‪ .‬בהזדמנות זו‬
‫לאצטיל קו ‪) A‬פריקורסר לגופי קטון( או לאוקסלואצטט‬ ‫נעיר כי אין יצירת גלוקוז‬
‫)פריקורסר לגלוקונאוגנזיס(‪ .‬ששת החומצות הללו הן‬ ‫מחומצות שומן! אך ורק‬
‫אלנין‪ ,‬טריפטופן‪ ,‬ציסטאין‪ ,‬סרין‪ ,‬תראונין וגליצין‪.‬‬ ‫מפירוק של פחמימות או‬
‫חלבונים; תוצרי הפירוק‬
‫‡‪ – ÔÈ¯Ò ,ÔÈ‡ËÒÈˆ ,ÔÈÏ‬אלנין הופכת לפירובט לאחר טרנסאמינציה פשוטה לאלפא‪-‬‬
‫לשמש‬ ‫יכולים‬ ‫שלהם‬
‫קטוגלוטרט‪ ,‬וטריפטופן הופכת לאלנין ע"י חיתוך של שייר ה ‪ R‬שלה‪ .‬ציסטאין הופכת‬
‫בתהליך ה ‪ .GNG‬חלק‬
‫לפירובט בשני שלבים‪ :‬הסרת קבוצת הגופרית‪ ,‬ולאחר מכן טרנסאמינציה‪ .‬סרין זכתה‬
‫מהחומצות משתייכות לשתי‬
‫באנזים מיוחד לשם כך‪ :‬סרין דהידרוגינאז; אנזים מבוסס ‪ PLP‬זה מסיר גם את קבוצת‬
‫הקבוצות‪ ,‬וחלק לאחת מהן‪.‬‬
‫ההידרוקסיל שלה וגם את קבוצת האמינו שלה‪.‬‬

‫‪ – ÔÙÂËÙÈ¯Ë‬מסלול הפירוק של טריפטופן הוא המורכב ביותר מכל ח‪ .‬האמינו הקיימות‬ ‫‚‪ – ÔÈˆÈÏ‬כפי שנראה‪ ,‬גליצין היא ח‪ .‬אמינית מוכשרת במיוחד‪ ,‬שמשתלבת בשלשה‬
‫ביונקים‪ 4 .‬פחמנים של הטריפטופן הופכים לאצטיל קו ‪ ,A‬וחלק מתוצרי הביניים בתהליך‬ ‫מסלולים מטבוליים שונים‪ ,‬שרק אחד מהם מוביל לפירובט‪.‬‬
‫הם פריקורסרים לסינתזה של ביומולקולות אחרות‪ NAD :‬או ‪ ,NADP‬סרוטונין‬ ‫‪ .1‬גליצין פירובט‪ :‬במסלול זה מוסיף האנזים סרין‪-‬הידרוקסימתיל טרנספראז קבוצת‬
‫)נוירוטרנסמיטור מרכזי( ואינדולאצטט )פקטור גידול בצמחים(‪.‬‬ ‫הידרוקסימתיל לגליצין‪ ,‬ובכך הופך אותה לסרין‪ .‬האנזים‬
‫‪ – ÔÈÏ‡ÏÈÙ‬הידרוקסילציה של פנילאלנין מניבה טירוזין‬ ‫מצריך ‪ THF‬ו ‪ PLP‬בתור קופקטורים‪ .‬לאחר המעבר לסרין‬
‫)פנילאלנין הידרוקסילאז ‪ -‬הוספת קבוצת ‪ .(OH‬הטירוזין‬ ‫ההמשך ידוע‪.‬‬
‫מפורקת לשני מקטעים‪ ,‬הנכנסים למעגל קרבס‪ 4 :‬מתוך ‪9‬‬ ‫‪ .2‬גליצין ‪ :NH4+ ,CO2‬מסלול שני אפשרי לגליצין הוא‬
‫הפחמנים של פנילאלנין משמשים ליצירת אצטיל קו ‪ ,A‬ו‪4 -‬‬ ‫חיתוך בעזרת חמצון שהופך אותה ל ‪ NH4+ ,CO2‬ומתיל –‬
‫נוספים ליצירת פומראט; הפחמן הנותר נאבד בתור ‪ .CO2‬ב‬ ‫‪ .CH2‬זוהי ריאקציית חיתוך הפיכה שמקוטלזת ע"י גליצין‬
‫מידה ופנילאלנין הופכת לטירוזין‪ ,‬היא יכולה גם לשמש‬ ‫סינתטז )‪ ,(Glycine cleavage enzyme‬שגם הוא מצריך ‪,THF‬‬
‫פריקורסר לדופמין )טירוזין הידרוקסילאז ‪ +‬דופא‬ ‫שמקבל את קבוצת המתיל המוסרת מהגליצין )הפחמן השני "נאבד" בתור ‪.(CO2‬‬
‫דקרבוקסילאז(‪ ,‬שהוא נוירוטרנסמיטור חשוב מאוד‪ ,‬ומשם‬
‫‪ïéöéìâ ìù úåäåáâ úåîøá ïéôåàîù ,nonketotic hyperglycinemia ìù áöîì íøåâ äæ íéæðàá øñç‬‬
‫להמשיך ליצירת נוראפינפרין או אפינפרין‪ ,‬שהם הורמונים‬
‫‪úéðéîà .ç àéä ïéöéìâù íåùî äàøðë úàæ ,úåãìéá úååîå úåéìèðî úåéòáì ìéáåî äæ áöî .íåøñá‬‬
‫המופרשים ע"י האדרנל‪ .‬מלנין‪ ,‬פיגמנט הצבע של העור והשיער‪ ,‬אף הוא נגזרת של‬
‫‪.éøåèéáéäðéà øåèéîñøèåøéåðë úùîùîù‬‬
‫טירוזין )חולים עם פגם גנטי באנזימים הקשורים בייצור מלנין עשויים ללקות‬
‫באלביניזם(‪.‬‬ ‫‪ .3‬גליצין גליקוזילאט‪ :‬במסלול השלישי האפשרי לגליצין‪ ,‬הגליצין משמשת סובסטרט‬
‫לאנזים ‪ .D-amino acid oxidase‬האנזים הופך את הגליצין לגליקוזילט‪ ,‬שהוא סובסטרט של‬
‫פגם גנטי בכל אחת מהריאקציות שבמסלולים המטבוליים של פנילאלנין יכול לגרום‬
‫לקטט דהידרוגינאז בכבד‪ .‬הגליקוזילאט יכול להפוך לאוקסלאט‪ ,‬שהוא בעל משמעות‬
‫למחלות קשות‪ ,‬בעיקר סביב הצטברות מטבוליטים‪ .‬פגם באנזים הראשון במסלול‪,‬‬
‫רפואית )שלא מוסברת‪ ,‬מה שברור שהוא יכול להפוך לאבנים בכליות(‪.‬‬
‫פנילאלנין הידרוקסילאז‪ ,‬גורם למחלה שנקראת פנילקטונוריה )‪ ,(Phenylketonuria‬או ‪,PKU‬‬
‫שמתבטאת בעיקר ברמות גבוהות של פנילאלנין בגוף‪ .‬אצל אנשים כאלה מופעל מסלול‬ ‫˙¯‡‪ – ÔÈÂ‬תראונין יכולה לעבור שני מסלולי דגרגרציה‪ :‬הראשון‪ ,‬לפירובט‪ ,‬דרך גליצין‬
‫מטבוליזם משני של פנילאלנין‪ ,‬שמצבע טרנסאמינציה של פנילאלנין עם פירובט ליצירת‬ ‫)תריאונין דהידרוגינאז(; והשני‪ ,‬לסוקסיניל‪-‬קו ‪) A‬בהמשך(‪.‬‬
‫פנילפירובט‪ .‬גם פנילפירובט וגם פנילאלנין מצטברים אצל החולים במחלה זו ומופרשים‬
‫קו ‪A‬‬ ‫‪ .2‬חומצות אמינו שהופכות לאצטיל‬
‫בשתן )ומכאן שמה(‪ .‬תינוקות החולים במחלה עשויים לפתח פיגור מסוים בגלל‬
‫שהפנילאלנין המצטבר בדם מתחרה עם סובסטרים אחרים על‬ ‫השלד הפחמימני של טריפטופן‪ ,‬ליזין‪ ,‬פנילאלנין‪ ,‬טירוזין‪,‬‬
‫המעבר ב ‪ ,BBB‬ונגרם חסר במטבוליטים הכרחיים במוח‪ .‬אם‬ ‫לאוצין‪ ,‬איזולאוצין ותראונין מנוצל ליצירת אצטיל קו ‪ A‬או‬
‫נתגלה בשנים הראשונות‪ ,‬ניתן למנוע חלק מנזקי המחלה ע"י‬ ‫אצטואצטיל קו ‪) A‬שהופך לאצטיל קו ‪ .(A‬הדגרגרציה של רוב‬
‫דיאטה חמורה שכוללת פנילאלנין בכמות מינימלית הכרחית‬ ‫החומצות הללו מאוד דומה לפירוק חומצות שומן; הסרה‬
‫לסנתוז חלבונים‪.‬‬ ‫חוזרת ונשנית של קבוצות הפחמן‪ ,‬עד שנוצר אצטיל קו ‪.A‬‬
‫שתים מהן ראויות לתשומת לב מיוחדת‪ :‬טריפטופן‬
‫מחלה גנטית נוספת הקשורה בקטבוליזם של פנילאלנין היא‬
‫ופנילאלנין‪.‬‬
‫אלקפטונוריה )‪ ,(Alkaptonuria‬שבה האנזים הדפוק הוא‬
‫הומוגנטיזט דיאוקסיגנאז )תרשים בעמ' ‪ .(679‬למחלה השלכות‬

‫פחות חמורות מ ‪ ,PKU‬למרות שכמויות גדולות של הומוגנטיזט‬

‫מופרשות בשתן ומשוות לו גוון שחור‪ ,‬כפי שניתן לראות במבחנות‬
‫משמאל‪.‬‬
‫‪ .3‬חומצות אמינו שהופכות לאלפא‪-‬קטוגלוטרט‬

‫חמש חומצות האמינו הבאות מנדבות את הפחמנים שלהם ליצירת אלפא‪-‬קטוגלוטרט‬
‫שנכנס למעגל קרבס‪ :‬פרולין‪ ,‬גלוטמט‪ ,‬גלוטמין‪ ,‬ארגינין והיסטידין‪ËÓËÂÏ‚ ,ÔÈÏÂ¯Ù .‬‬
‫‪ ÔÈÓËÂÏ‚Â‬הן בעלות ‪ 5‬פחמנים מלכתחילה; פרולין עוברת מספר ריאקציות כדי להפוך‬
‫לגלוטמט‪ ,‬גלוטמין מוסרת את הקבוצה האמינית שלה והופכת אף היא לגלוטמט‬
‫)האנזים‪ :‬גלוטמינאז(‪ ,‬ומגלוטמט הדרך ידועה‪ :‬טרנסאמינציה או דאמינציה‪ ,‬וקבלנו‬
‫אלפא‪-‬קטוגלוטרט‪.‬‬
‫‡¯‚‪ ÔÈ„ÈËÒÈ‰Â ÔÈÈ‬מורכבות מ‪ 5 -‬פחמנים‪ ,‬ופחמן נוסף המחובר דרך אטום חנקן‪ .‬ארגינין‬
‫הופכת לגלוטמט במעגל האוריאה‪ ,‬דרך תוצר הבינים אורניטין‪ .‬היסטדין עושה דרך ארוכה‬
‫יותר בדרך לגלוטמט‪ ,‬כאשר הפחמן "המיותר" שלה עובר ל ‪.THF‬‬
‫באופן כללי‪ ,‬מבחינת מהלך הריאקציות‪ ,‬איזולאוצין )וגם לאוצין(‪ ,‬ולין ותראונין עוברות‬
‫קו ‪A‬‬ ‫‪ .4‬חומצות אמינו שהופכות לסוקסיניל‬
‫סדרה של ריאקציות חמצון ודקרבוקסילציה שהופכות אותן לבסוף לפרופיאוניל קו ‪.A‬‬
‫תוצר זה עובר קרבוקסילציה למתילמלוניל קו ‪ ,A‬ואז אנזים מוטאז הופך אותו לסוקסיניל‬ ‫מתיונין‪ ,‬איזולאוצין‪ ,‬תראונין וולין עוברות דגרגציה לסוקסיניל קו ‪ ,A‬שהוא תוצר בינים‬
‫קו ‪) A‬תרשים בצד(‪ .‬האנזים הזה תלוי בויטמין ‪ ,B12‬וחסר בו יכול לגרום בעיות קשות‪.‬‬ ‫של מעגל קרבס‪ .‬למתיונין מסלול מטבולי מיוחד‪ ,‬שנגענו בו במספר הקשרים ביחידות‬
‫הקודמות‪ .‬המתיונין תורמת את קבוצת המתיל שלה לכמה מקבלים פוטנציאלים‪ ,‬דרך‬
‫החומצות בעלות השייר המסועף‬ ‫‪) SAM‬אדנוזילמתיונין(‪ ,‬כאשר ‪ 3‬מתוך ‪ 4‬הפחמנים הנותרים שלה משתלבים בפרופיוניל‪-‬‬
‫ראינו כבר בסע' ‪ 2‬שאיזולאוצין ולאוצין הופכות לאצטיל קו ‪ ;A‬מכאן שהן קטוגניות‪ .‬אלא‬ ‫קו ‪ ,A‬שהוא פריקורסר של סוקסיניל קו ‪.A‬‬
‫שעדין יש ביניהן שוני‪ :‬איזולאוצין יכולה להפוך גם לסוקסיניל קו ‪ A‬וגם לאצטיל קו ‪,A‬‬ ‫בתרשים ניתן לראות כיצד המתיונין הופכת ל ‪) SAM‬שלב ‪ ,(1‬כאשר משמעות הדבר היא‬
‫ולכן היא גם קטוגנית וגם גלוקוגנית; לאוצין יכולה להפוך לאצטיל קו ‪ A‬בלבד‪ ,‬ולכן היא‬ ‫העברת קבוצת המתיל שלה ל ‪ SAM .SAM‬משמש כתורם של המתיל במגוון של‬
‫קטוגנית בלבד )זו הסיבה שלאוצין לא מופיע תחת הסע' הנוכחי(‪ .‬וולין לעומתן יכולה‬ ‫ריאקציות מתיל טרנספראז )שלב ‪ ,(2‬ואז מתחיל "המחזור"‪ :‬אדנוזיל‪-‬הומוציסטאין עובר‬
‫להפוך רק לסוקסיניל קו ‪ ,A‬ולכן היא גלוקוגנית בלבד‪.‬‬ ‫הידרוליזה והופך להומוציסטאין )שלב ‪ .(3‬הומוציסטאין הופך חזרה למתיונין‪ ,‬כאשר את‬
‫נקודה נוספת המשותפת ללאוצין‪ ,‬איזולאוצין וולין היא שבגלל שהן חומצות אמינו עם‬ ‫קבוצת המתיל שלו הוא מקבל מ ‪ THF‬במצב חיזור ביניים‪ .‬שלב זה מקוטלז ע"י מתיונין‬
‫שייר צדדי מסועף – הן עוברות חמצון בעיקר בשריר‪ ,‬אדיפוציטים‪ ,‬כליות ומוח‪ ,‬לצורך‬ ‫סינתטז )שלב ‪ .(4‬במקרה של ‪ ,Methyl Trap‬המתיל שב ‪" THF‬לכוד" ולא ניתן לסנתז את‬
‫הפקת אנרגיה‪ ,‬בניגוד לשאר ח‪ .‬האמינו שמפורקות בעיקר בכבד‪ .‬רקמות אלו כוללות‬ ‫המתיונין; בעיה דומה תווצר במקרה של חסר בויטמין ‪) B12‬הפריקורסר של ‪.(THF‬‬
‫אנזים אמינוטרנספראז ייחודי‪ ,‬שאינו נמצא בכבד‪ ,‬והוא מפרק את ח‪ .‬האמינו הללו והופך‬
‫אותן למעשה לחומצה אלפא‪-‬קטונית‪.‬‬

‫‪ .5‬חומצות אמינו שהופכות לאוקסלואצטט‬ ‫‪The branched-chain α-keto acid‬‬ ‫משלב זה והלאה ממשיך קומפלקס אנזימתי מיוחד‪:‬‬
‫אספרגין ואספרטט נכנסים בסופו של דבר למעגל קרבס בתור‬ ‫‪ ,dehydrogenase complex‬שתפקידו לזרז חמצון דקרבוקסילטיבי של שלשת החומצות‬
‫אוקסלואצטט‪ .‬האנזים אספרגינאז מבצע הידרוליזה של‬ ‫האלפא‪-‬קטוניות שנוצרו‪ ,‬ליצירת נגזרת של אצטיל קו ‪ ,A‬ושחרור ‪ .CO2‬הריאקציה הזו‬
‫אספרגין לאספרטט‪ ,‬שעובר טרנסאמינציה עם אלפא‪-‬‬ ‫אנלוגית לשתי ריאקציות שראינו בעבר‪ :‬חמצון פירובט לאצטיל קו ‪ – A‬קומפלקס ‪,PDH‬‬
‫לגלוטמט‬ ‫מפורק‬ ‫האלפא‪-‬קטוגלוטרט‬ ‫קטוגלוטרט‪.‬‬ ‫וחמצון של אלפא‪-‬קטוגלוטרט לסוקסיניל קו ‪) A‬אלפא‪-‬קטוגלוטרט דהידרוגינאז(‪ .‬למעשה‪,‬‬
‫ואוקסלואצטט‪.‬‬ ‫הקומפלקסים הללו מאוד דומים במבנה ומכניזם; אותם ‪ 5‬קופקטורים משמשים בכל‬
‫הקומפלקסים‪ :‬תיאמין פירופוספט‪ ,NAD ,FAD ,‬ליפואט )"הזרוע"( וקואנזים ‪.A‬‬
‫‪ïéèåé÷éáåéä úëøòîå íéðåáìç ÷åøéô‬‬ ‫‪.ä‬‬ ‫נקודת דמיון נוספת בין הקומפלקסים היא הרגולציה שלהן‪ .‬כאשר יש מעט ח‪ .‬אמינו‬
‫כפי שהזכרנו בתחילת הסע' העוסק בפירוק חומצות אמינו‪,‬‬ ‫מסועפת‪ ,‬הקומפלקס עובר פוספורילציה ע"י קינאז ספציפי ואז הוא לא פעיל; בעודף של‬
‫בגוף קיים ‪ turnover‬מתמיד של חלבונים; חלבונים מפורקים ונבנים כל הזמן‪ ,‬כדי למנוע‬ ‫ח‪ .‬אמינו מסועפות בדיאטה‪ ,‬האנזים עובר דהפוספורילציה‪ ,‬והוא מאוקטב‪ .‬מנגנון זהה‬
‫יצירת חלבונים אבנורמליים וכדי למחזר חומצות אמינו‪ .‬זמן מחצית החיים של חלבונים‬ ‫מבקר את פעילות ה ‪ PDH‬קומפלקס‪.‬‬
‫באאוקריוטים נע בין ימים רבים ועד ‪ 30‬שניות )המוגלובין למשל שורד משך חיי תד"א –‬
‫כ‪ 110-‬יום(‪ .‬רוב החלבונים מפורקים במהירות; חלק משום שהם סונתזו דפוק‪ ,‬וחלק בגלל‬
‫הצטברות תוך כדי מטבוליזם נורמלי‪.‬‬
‫החלבונים הללו‪ ,‬שנדונו לפירוק מהיר‪ ,‬מפורקים ע"י מערכת מיוחדת‪ ,‬מבוססת ‪,ATP‬‬
‫המצויה בציטוזול‪ .‬מערכת נוספת מצויה בליזוזומים‪ ,‬ותפקידה למחזר‬
‫חומצות אמינו מחלבוני ממברנה‪ ,‬חלבונים חוץ תאיים וחלבונים בעלי‬
‫זמן מחצית חיים ארוך במיוחד‪.‬‬
‫באאוקריוטים‪ ,‬מערכת פירוק החלבונים מבוססת ה‪ ,ATP -‬מערבת חלבון‬
‫שנקרא יוביקיוטין )‪ .(Ubiquitin‬זהו אחד החלבונים השמורים ביותר )‪76‬‬
‫חומצות אמינו( – כמעט זהה בכל האאוקריוטים‪ ,‬משמרים ועד בני אדם‪.‬‬
‫יוביקיוטין מחובר קוולנטית אל החלבון המיועד להשמדה‪ ,‬בעזרת מערכת‬
‫מבוססת ‪ ATP‬של ‪ 3‬אנזימים נפרדים‪.E1, E2, E3 :‬‬
‫חלבונים שעברו "יוביקיוטינזציה" – כלומר‪ ,‬צמדו אליהם יוביקיוטין‪,‬‬
‫עוברים פירוק בקומפלקס גדול במיוחד שנקרא ‪.26S proteasome‬‬
‫הפרוטאוזום מורכב משתי מבנים בסיסיים‪ :‬מבנה דמוי חבית מרכזי‪ ,‬ושני‬
‫חלקים רגולטוריים בשני צידי ה"חבית"‪ .‬חלבונים עוברים דרך החבית‪,‬‬
‫‪øùàëù íåùî ,maple syrup urine disease úàø÷ð ìéòô àì ñ÷ìôîå÷ä äáù äøéãð úéèðâ äìçî‬‬
‫שמורכבת מ‪ 4 -‬טבעות‪ ,‬עם ספציפיות שונה‪ ,‬שמפרקות את החלבונים‪.‬‬
‫‪ìá÷î ïúùä ,ïúùá úåùøôåî – ïéöåàìå ïéöåàìåæéà ,ïéìå – úåôòåñîä úåöîåçäå ,ìéòô àì íéæðàä‬‬
‫האיזורים הרגולטורים יודעים לקשור חלבונים מצומדי יוביקיוטין‪ ,‬וככל‬
‫‪.úå÷ðéá úååîå úåéìèðî úåéòáì íåøâì äéåùò äìçîä …ìôééî ôåøéñì äîåãù çéø‬‬
‫הנראה גם לעשות לחלבונים דנוטרציה כדי להכניסם אל "החבית"‪.‬‬

‫כפי שניתן לראות בתרשים‪ ,‬קיימים‬ ‫מערכת הצימוד של היוביקיוטין‬

‫איזואנזימים שונים של ‪ E2‬ו ‪ ,E3‬עם‬ ‫אופן הפעולה של המערכת מורכב מכמה שלבים שונים‪ .‬האנזים הראשון‪ ,‬שמחבר את‬
‫ספציפיות שונה לחלבונים מסויימים‪,‬‬ ‫היוביקיוטין ל ‪ E1‬נקרא ‪ .Ubiquitin-activating enzyme‬לאחר שהוא פועל אנו מקבלים‬
‫וכך מסומנים דוקא אותם החלבונים‬ ‫יוביקיוטין מחובר לאנזים ‪.E1‬‬
‫שהתא רוצה לפרק עכשיו‪ .‬הסימונים‬
‫לאחר מכן‪" ,‬מחליף" ‪ E2‬את ‪ E1‬ונקשר במקומו אל היוביקיוטין‪ .‬במקביל‪ ,‬מערכת אחרת‬
‫בתרשים ‪ Sa, Sb‬וכן הלאה משמעותם‬
‫)שנרחיב בה קצת בהמשך( מסמנת את החלבון המיועד לפירוק‪ ,‬ע"י צימודו לאנזים ‪.E3‬‬
‫שהקומפלקס מכוון כלפי סובסטרט‬
‫)=חלבון( ‪ ,A‬או חלבון ‪ B‬וכו'‪.‬‬ ‫בשלב הסופי לפני הכניסה לפרוטאוזום‪ ,‬עוזב ‪ E2‬ואל היוביקיוטין מתחבר החלבון‬
‫המצומד ל ‪ .E3‬זהו שלב הצימוד של היוביקיוטין אל החלבון‪ ,‬ולאחריו ‪ E3‬עוזב‪ ,‬והחלבון‬
‫יוצא בעצם‪ ,‬שההמערכת שמסמנת את‬
‫המצומד ליוביקיוטין הולך למותו בפרוטאוזום‪ .‬הפרוטאוזום פולט שברי חלבונים‪ ,‬ואת‬
‫החלבון להשמדה היא המערכת שמצמדת את החלבון ל ‪ .E3‬כיצד זה קורה?‬
‫היוביקיוטין‪ ,‬שיכול להתחיל עכשיו סיבוב נוסף של סימון והשמדה‪.‬‬
‫הפרטים המלאים של המערכת עדין לא ידועים‬
‫לגמרי‪ ,‬אבל נמצא סימן אחד ברור הקשור‬
‫במערכת‪ 1 :‬זהותה של החומצה האמינית‬
‫שנשארת בראש החלבון לאחר הסרת המתיונין‬
‫שבקצה האמיני שלו )‪ .(N-end Rule‬בטבלה ניתן‬
‫לראות את ההשפעה המשמעותית שיש לזהותה‬
‫של החומצה הזו על יציבותו של החלבון‪ ,‬או‬
‫במילים אחרות‪ :‬כמה מהר הוא מצומד ליוביקיוטין ומסומן לפירוק‪.‬‬
‫שני סוגי סימון נוספים שאנו יודעים עליהם הם‪ 2 :‬מודיפיקציה – פוספורילציה של‬
‫החלבון המסומן כך שהוא ייצמד ל ‪) E3‬למשל ע"י ‪ ,(IkBα‬או ‪ 3‬חלבון עיגון – הצמדה של‬
‫חלבון עיגון מסויים שיש לו אפיניות ל ‪ ,E3‬אל‬
‫החלבון המיועד להשמדה )למשל‪.(P53 ,‬‬
‫‪íéðåáìç ÷åøéô :íéáø íéáöîá äáåùçå úéçøëä úëøòîä‬‬
‫‪íéðâéèðà úâöä êøåöì ÷åøéô ,íãé÷ôú úà åîééñù‬‬
‫‪íéé÷ì éãë ïéì÷éö ìù ÷åøéô ,I âåñ MHC úëøòîá‬‬
‫‪úåéâåìåúôá ÷åãä øù÷ úëøòîì .ãåòå ïé÷ú àú øåæçî‬‬
‫‪,àúä ú÷åìçá íéøåù÷ä íéðåáìç ÷øôì úìåëé øñåç .úåáø‬‬
‫‪áöîì íåøâì éåùò ,åìà íéðåáìç ìù éãî øéäî ÷åøéô åà‬‬
‫‪,äîèñà ,äééìë úåìçîì íâ øù÷ úëøòîì .éðèøñ‬‬
‫‪éãî øéäî ÷åøéô) ñéæåøáéô ÷éèñéö ,ïåñðé÷øô ,øîééäöìà‬‬
‫‪.ãåòå ,(øåìë úåìòú ìù‬‬

‫יחידה ‪ – 21‬יחידת סכום‬ ‫בס"ד‬
‫הדבר שהכבד יכול להמשיך ולזרחן גלוקוז גם בריכוזים מאוד גבוהים‪ ,‬ומאידך גיסא‪,‬‬
‫יחידה ‪ – 21‬אינטגרציה של התהליכים המטבוליים‬
‫ברמות גלוקוז נמוכות ההפטוציטים לא יצרכו גלוקוז לעצמם בגליקוליזה‪.‬‬
‫בגוף )יחידת סכום(‬
‫‪G6P‬‬ ‫פרוקטוז‪ ,‬גלקטוז ומנוז הופכים אף הם ל ‪ ,G6P‬בנתיבים מטבוליים ספציפיים להם‪.‬‬
‫יושב על "צומת הדרכים" של מטבוליזם של פחמימות בכבד; הוא יכול לפנות בכמה‬ ‫‪ãáëá íæéìåáèî‬‬ ‫‪.à‬‬
‫כוונים שונים‪ ,‬בהתאם לצרכי הגוף השונים‪ ,‬והוא נתון לרגולציה של אנזימים אלוסטרים‬
‫לכל רקמה יש תפקיד במטבוליזם הכללי של הגוף‪ :‬השריר מייצר תנועה‪ ,‬רקמת שומן‬
‫והורמונים‪.‬‬
‫מאחסנת ומשחררת אנרגיית שומנים וכן הלאה‪ .‬לכבד התפקיד המרכזי ביותר במערכת‪:‬‬
‫נעבוד על פי התרשים‪ .‬במסלול ‪ 1‬ה ‪ G6P‬עובר‬ ‫עיבוד והעברה של נויטריאנטים לכל אברי הגוף דרך זרם הדם‪ .‬מרכזיותו של הכבד‬
‫דפוספורילציה ע"י ‪-G6‬פוספטאז‪ ,‬ליצירת גלוקוז‬ ‫מודגשת בכך שכל הרקמות האחרות מוגדרות "פריפרליות"‪ ,‬או "אקסטרהפטיות"‪.‬‬
‫חופשי‪ ,‬שמוצא אל הדם ומיוצא אל הרקמות‪ .‬כאשר‬
‫במהלך העיכול‪ ,‬שלשת אבות המזון‪ :‬פחמימות‪ ,‬חלבונים ושומנים‪ ,‬עוברים הדירוליזה‬
‫רמות ‪ G6P‬נמוכות‪ ,‬ייצוא גלוקוז לדם הוא הנתיב‬
‫אנזימתית‪ ,‬שמפרקת אותם ליחידות הבסיס שלהם‪ .‬פירוק זה הכרחי כדי שהאפיתל במעי‬
‫המרכזי‪ ,‬משום שהאינטרס הראשון של הכבד הוא‬
‫יוכל לספוג את המולקולות הגדולות האלו‪ .‬רבות מחומצות השומן הללו מקובצות מחדש‬
‫לשמור רמת גלוקוז קבועה בדם‪.‬‬
‫בצורת טריגליצרידים בתוך תאי האפיתל עצמם‪.‬‬
‫כאשר קיים בכבד ‪ G6P‬שלא נצרך באופן מיידי‬
‫לאחר הספיגה‪ ,‬הסוכרים וחומצות האמינו וחלק מהטריגליצרידים מונעים בזרם הדם אל‬
‫כגלוקוז‪ ,‬הוא פונה למסלול ‪ 2‬ומאוחסן בכבד‬
‫הכבד‪ .‬שאר הטריגליצרידים מועברים לרקמה האדיפוציטית בכלי הלימפה‪ .‬וריד השער‬
‫כגליקוגן‪ ,‬או פונה לאחד המסלולים האחרים‪G6P .‬‬
‫)‪ (portal vein‬הוא נתיב ישיר מהמעי אל הכבד‪ ,‬ולכן לכבד יש למעשה גישה ראשונית אל‬
‫יכול לעבור גליקוליזה‪ ,‬להפוך לפירובט‪ ,‬ואז‬
‫הנויטריאנטים המתקבלים בעיכול‪ .‬תאי הכבד – ההפטוציטים – הם בעלי גמישות‬
‫בדקרבוקסילציה לאצטיל קו ‪.(PDH complex) A‬‬
‫מטבולית מדהימה‪ ,‬ומגיבים במהירות לשינוי בדיאטה או בצרכי הגוף‪.‬‬
‫אצטיל קו ‪ A‬יכול לעבור חמצון במעגל קרבס )‪,(3‬‬
‫כך‪ ,‬לדוגמא‪ ,‬בארוחה עתירת חלבונים‪ ,‬ההפטוציטים מסנתזים כמויות גבוהות של‬
‫ולקבל בתמורה ‪) ATP‬למרות שיש להעיר‬
‫אנזימים הדרושים לפירוק ח‪ .‬אמינו וגלוקונאוגנזיס‪ .‬במעבר לארוחה עתירת פחמימות‪,‬‬
‫שבהפטוציטים דוקא ח‪ .‬שומן הן מקור האנרגיה‬
‫לאחר מספר שעות יורדת רמת האנזימים מפרקי החלבונים‪ ,‬ועולה רמת האנזימים‬
‫העיקרי‪ .‬או לשמש כפריקורסר ליצירת חומצות‬
‫הדרושים לסינתזת שומנים ופירוק פחמימות‪ .‬ה ‪ turnover‬של אנזימי הכבד מהיר מאוד; פי‬
‫שומן(‪ .‬כמו כן‪ ,‬אצטיל קו ‪ A‬יכול כפריקורסר‬
‫‪ 5‬עד ‪ 10‬משאר הרקמות‪.‬‬
‫לחומצות שומן )‪ ,(4‬המוכנסות לטריגליצרידים‪,‬‬
‫השומנים‬ ‫רוב‬ ‫וכולסטרול‪.‬‬ ‫פוספוליפידים‬ ‫נסקור את התהליכים המטבוליים המרכזיים הקשורים בכל אחד מאבות המזון‪:‬‬
‫המסונתזים בכבד מועברים לרקמות האחרות בעזרת ליפופרוטאינים‪.‬‬
‫סוכרים‬
‫מסלול אחרון אפשרי עבור ‪ G6P‬הוא כניסה למעגל הפנטוזות )‪ ,(5‬ויצירת ‪,NADPH‬‬
‫להפטוציטים יש טרנספורטר גלוקוז מיוחד – ‪ – GLUT2‬יעיל בצורה בלתי רגילה‪:‬‬
‫הדרוש לסינתזת שומנים וכולסטרול‪ ,‬יצירת ריבוז‪-5-‬פוספט ודטוקסיפיקציה של רעלים‬
‫למעשה‪ ,‬ריכוז הגלוקוז בתוך ההפטוציטים ובדם זהה‪ .‬הגלוקוז עובר פוספורילציה ע"י‬
‫בכבד‪.‬‬
‫הקסוקינאז ‪) IV‬גלוקוקינאז( והופך ל ‪ .G6P‬גלוקוקינאז הוא בעל ‪ Km‬גבוה הרבה יותר‬
‫מהאיזואנזימים המקבילים שלו בגוף‪ ,‬והוא לא מעוכב ע"י התוצר שלו ‪ .G6P‬משמעות‬

‫מופרשת באוריאה‪ .‬היתרון במעגל הגלוקוז‪-‬אלנין שרמת הגלוקוז בדם נשמרת קבועה גם‬
‫בין הארוחות; ח‪ .‬האמינו שנחסרו מהשריר יושלמו לאחר הארוחה הבאה )‪.(2‬‬ ‫חומצות אמינו‬
‫אמינו‬ ‫חומצות‬
‫שומנים‬ ‫לכבד‬ ‫המגיעות‬
‫הרכיבים השונים של ח‪ .‬השומן‬ ‫מספר‬ ‫עוברות‬
‫הנכנסות לכבד מתועלים למספר‬ ‫מסלולים‬
‫מגוון של מסלולים מטבוליים‪.‬‬ ‫מטבוליים חשובים‪ 1 .‬הם‬
‫חלק הופכים לשומני כבד )‪.(1‬‬ ‫פריקורסרים לסינתזת חלבונים;‬
‫ברוב המקרים‪ ,‬ח‪ .‬שומן הן מקור‬ ‫כפי שהוזכר במבוא‪ ,‬חלבוני הכבד‬
‫הדלק המרכזי של הכבד עצמו‬ ‫מפורקים ונבנים במהירות רבה‪ ,‬וכן‬
‫)‪ ;(2‬ח‪ .‬שומן חופשיות יכולות‬ ‫יש בו יצירה של חלבוני הפלסמה‪.‬‬
‫לעבור אקטיבציה‪ ,‬ואז חמצון‪,‬‬ ‫‪ 2‬באותו כוון אבל לא בכבד‪,‬‬
‫לאצטיל קו ‪ A‬ו‪ .NADH -‬אצטיל‬ ‫יכולות חומצות האמינו לעבור בדם‬
‫קו ‪ A‬מחומצן במעגל קרבס‪,‬‬ ‫לאברים אחרים‪ ,‬הזקוקים להן כדי‬
‫ובתהליך הזרחון החמצני נוצר‬ ‫לסנתז את החלבונים שלהם‪3 .‬‬
‫‪.(4 ,3) ATP‬‬ ‫חלק מח‪ .‬האמינו משמשות‬
‫עודף של אצטיל קו ‪ A‬הנוצר מח‪.‬‬ ‫לסינתזת ביומולקולות כמו נוקלאוטידים‪ ,‬הורמונים ותרכובות חנקניות שונות‪.‬‬
‫שומן‪ ,‬שאין לכבד בו צורך‪ ,‬מומר‬ ‫‪ 4a‬ח‪ .‬אמינו שלא נזקקות לאף אחד מהמסלולים דלעיל‪ ,‬עוברות טרנסאמינציה או‬
‫לגופי קטון )‪ ,(5‬אצטואצטט‪,‬‬ ‫דאמינציה והופכות לפירובט‪ ,‬או תוצרי ביניים של מעגל קרבס‪ 4b .‬האמוניה המשתחררת‬
‫ובטא‪-‬הידרוקסיבוטירט‪ .‬שלשת‬ ‫בפירוק זה הופכת לאוריאה ומופרשת; פירובט יכול להפוך לגלוקוז או גליקוגן בתהליך ה‬
‫התוצרים האלה יוצאים לשייט בדם ולשמש דלק למעגל קרבס ברקמות הזקוקות להם‪.‬‬ ‫‪ ,(5) GNG‬או להפוך לאצטיל קו ‪ ,(6) A‬שלו מספר ייעודים אפשריים‪ :‬חמצון במעגל‬
‫ניתן להתייחס לגופי קטון כתצורת הייצוא של קבוצות אצטיל‪ .‬הם מספקים שליש‬ ‫קרבס‪ ,‬ואז זרחון חמצני להפקת ‪ ,ATP‬או להיות מאוחסן כשומן )(‪ .‬הכבד יכול‬
‫מהאנרגיה הדרושה ללב‪ ,‬בין ‪ 60-70%‬מהאנרגיה הדרושה למוח בזמן צום‪ .‬חלק מהאצטיל‬ ‫"למשוך" תוצרי ביניים של מעגל קרבס לצורך יצירת גלוקוז ב ‪ ,GNG‬בריאקציות‬
‫קו ‪ A‬שנוצר מחומצות שומן וגלוקוז משמש את הכבד ליצירת כולסטרול )‪ ,(6‬שנצרך‬ ‫אנפלאורוטיות )(‪.‬‬
‫לסינתזת ממברנה‪ ,‬הורמונים סטרואידיים ומלחי מרה‪ ,‬ההכרחיים לעיכול‪.‬‬ ‫בזמן ארוחה ומייד לאחריה‪ ,‬הכבד מייצא גלוקוז לדם מעיכול המזון‪ ,‬ובזמן הקרוב לאחר‬
‫שני המסלולים המטבוליים הנותרים מערבים מערכת ספציפית להובלת שומנים בלתי‬ ‫הארוחה‪ ,‬כאשר רמת הגלוקוז מתחילה לרדת‪ ,‬הכבד מפרק גליקוגן שאגור בו ומייצא‬
‫מסיסים בדם‪ - :‬חומצות שומן מומרות לפוספוליפידים או טריגליצרידים של‬ ‫גלוקוז‪ .‬במידה ומשך הזמן עד הארוחה הבאה נמשך‪ ,‬חלק מחלבוני השריר עוברים פירוק‬
‫ליפופרוטאנים‪ ,‬הנושאים אותם לאחסון ברקמה האדיפוציטית‪ - .‬חלק מחומצות‬ ‫לחומצות אמינו‪ .‬החומצות הללו עוברות טרנסאמינציה‪ ,‬ולבסוף הופכות לפירובט‪,‬‬
‫השומן נקשרות לאלבומין סרום ונישאות ללב ולשריר המשורטט‪ ,‬שמחמצנים אותן‬ ‫שמומר באלנין‪ .‬אלנין מועבר בדם לכבד )‪ ,(11‬עובר דאמינציה‪ ,‬וחוזר להיות פירובט‪ ,‬ממנו‬
‫ומפיקים מהן אנרגיה‪ .‬אלבומין הוא החלבון הנפוץ בסרום; מולקולה יחידה שלו יכולה‬ ‫מפיקים ההפטוציטים את הגלוקוז הדרוש‪ ,‬בתהליך ה ‪ ,(5) GNG‬והאמוניה הנוצרת‬
‫לשאת ‪ 10‬מולקולות של ח‪ .‬שומן חופשיות‪.‬‬

‫זרחון חמצני‪ .‬שרירי כווץ מהיר‪ ,‬או‬ ‫‪ïîåùä úî÷ø‬‬ ‫‪.á‬‬

‫שריר לבן‪ ,‬הם בעלי פחות מיטוכונדריה‬
‫כמו סוגי תאים אחרים‪ ,‬האדיפוציטים הם בעלי יכולות גליקוליטיות‪ ,‬הם משתמשים‬
‫ואספקת הדם שלהם פחותה מזו של‬
‫קרבס לחמצון פירובט וחומצות שומן והם מבצעים‪ ,‬כמובן‪ ,‬זרחון חמצני‪ .‬במצבים של‬
‫השריר האדום‪ ,‬אך הם מסוגלים לפתח‬
‫דיאטה עתירת פחמימות‪ ,‬האדיפוציטים יכולים להפוך גלוקוז )דרך פירובט ואצטיל קו ‪(A‬‬
‫מתח גבוה הרבה יותר ובמהירות רבה‬
‫לח‪ .‬שומן‪ ,‬ולאגור אותן כטריגליצרידים; זאת למרות‪ ,‬שמרבית סינתזת ח‪ .‬השומן‬
‫יותר‪ .‬השריר הלבן מאבד מתח מהר‪,‬‬
‫מתרחשת בכבד‪ .‬כמו כן‪ ,‬האדיפוציטים אוגרים טריגליצרידים המגיעים מן הכבד בתצורת‬
‫משום שהוא מנצל ‪ ATP‬מהר משהוא‬
‫‪ ,VLDL‬ומהמעי בתצורת כילומיקרונים‪ ,‬בעיקר לאחר ארוחה עתירת שומנים‪.‬‬
‫מייצר אותו‪.‬‬
‫כאשר עולה הדרישה לאנרגיה‪ ,‬ליפאזות באדיפוציטים מבצעים הידרוליזה‬
‫שריר יכול להשתמש בחומצות שומן חופשיות‪ ,‬גופי קטון או גלוקוז‬
‫לטריגליצרידים‪ ,‬וח‪ .‬השומן החופשיות שנוצרות עוברות בזרם הדם אל הלב והשרירים‪.‬‬
‫בתור דלק‪ ,‬תלוי ברמת פעילות השריר‪ .‬במנוחה‪ ,‬מקור האנרגיה‬
‫שחרור ח‪ .‬השומן מאוד מואץ ע"י אפינפרין‪ ,‬שגורם לפוספורילציה מבוססת ‪ cAMP‬של‬
‫המרכזי הם חומצות השומן המצויות באדיפוציטים וגופי קטון‬
‫פריליפין; הדבר מאפשר לליפאזות לגשת לטריגליצרידים שב"טיפת" השומן‪ .‬הליפאזות‬
‫המגיעים מן הכבד‪ .‬מטבוליטים אלו עוברים דגרגציה ומחומצנים‬
‫הרגישות להורמון עוברות אקטיבציה גם בפוספורילציה ישירה‪ ,‬אבל זו לא הדרך‬
‫לאצטיל קו ‪ ,A‬שנכנס למעגל קרבס ומחומצן ל ‪ .CO2‬שרירים‬
‫העיקרית לשפעולן‪ .‬אינסולין‪ ,‬כמובן‪ ,‬מבצע את הפעולה ההפוכה מאפינפרין‪ ,‬והוא מאט‬
‫בפעילות בינונית משתמשים בגלוקוז מהדם בנוסף על חומצות‬
‫את פעילות הליפאזות‪.‬‬
‫השומן וגופי הקטון‪.‬‬
‫למעשה‪ ,‬פירוק וסינתזת טריגליצרידים באדיפוציטים הוא מעגל שחוזר על עצמו; למעלה‬
‫בפעילות מקסימלית של שריר לבן‪ ,‬הדרישה ל ‪ ATP‬גבוהה כל כך‪ ,‬עד‬
‫מ‪ 70% -‬מח‪ .‬השומן שמשחררים האדיפוציטים חוזרים ועוברים אסטריפיקציה‬
‫שהדם לא יכול לספק את החמצן הדרוש לנשימה אירובית‪ .‬בתנאים‬
‫באדיפוציטים עצמם‪ .‬הדבר מאפשר רגולציה עדינה של קצב וכוון תנועת המטבוליטים‬
‫כאלו‪ ,‬מתבצעת פרמנטציה של גליקוגן האגור בשריר ללקקט‪ .‬כל‬
‫במסלול הזה‪.‬‬
‫יחידת גלוקוז שמפורקת הופכת ל‪ 3-‬מולקולות ‪ ,ATP‬משום‬
‫שפוספוריליזיס של גליקוגן מייצר ישירות ‪ ,G6P‬וכך נחסך ‪ ATP‬אחד‬ ‫האדיפוציטים לא יכולים להשתמש בגליצרול המשתחרר בפירוק האדיפוציטים‪ ,‬משום‬
‫שהיה מנוצל על ידי ההקסוקינאז‪ .‬לכן‪ ,‬פרמנטציית לקטט מגיבה מהר‬ ‫שהם חסרים את האנזים גליצרול קינאז‪ .‬כדי להתגבר על המכשול הזה‪ ,‬האדיפוציטים‬
‫יותר לדרישה מוגברת של ‪ ATP‬מאשר זרחון חמצני או נשימה‬ ‫משתמשים בגליצרול פוספט שמיוצר מפירובט בתהליך ה ‪ ,GNG‬ע"י האנזים הציטוזולי‬
‫אירובית אחרת‪ .‬כפי שראינו‪ ,‬ניצול הגליקוגן יעיל הרבה יותר כאשר‬ ‫‪ PEP‬קרבוקסיקינאז‪.‬‬
‫הגוף מפריש אפינפרין‪.‬‬
‫‪(16 äãéçé êåúî) ATP á ùåîéù – øéøùä úî÷ø‬‬ ‫‪.â‬‬
‫הכמות היחסית קטנה של גליקוגן האגור בשריר )בערך ‪ 1%‬ממשקל התא( מגביל את‬
‫כמות האנרגיה הגליקוליטית הניתנת‬ ‫המיוציטים‪ ,‬תאי השריר‪ ,‬מתמחים בייצור ‪ ATP‬כמקור מיידי לפעולת הכווץ שלהם‪.‬‬
‫לניצול‪ .‬מלבד זאת‪ ,‬הצטברות לקטט‬ ‫השרירים מגיבים על פי דרישה – בריצת ‪ 100‬מטר ספרינט הם יעבדו במקסימום‪ ,‬ובריצת‬
‫ועלייה ב ‪ pH‬מקטין את יעילות‬ ‫מרתון הם צריכים לעבוד לאורך זמן‪ ,‬ולכן יפעלו שונה‪.‬‬
‫התהליך‪ .‬אמנם‪ ,‬לשריר מקור נוסף‬ ‫ישנם שני סוגי שרירים‪ :‬שרירי כווץ איטי‪ ,‬או שריר אדום‪ ,‬מספקים כווץ יחסית חלש‬
‫לייצור ‪ :ATP‬פוספוקראטין‪ ,‬שיכול‬ ‫ואיטי‪ ,‬אבל עמיד ויציב לאורך זמן‪ .‬התאים הללו מגובים ברשת כלי דם צפופה ועשירה‪,‬‬
‫לנצל ‪ ADP‬ולייצר ‪ ,ATP‬בסיוע‬ ‫ומכילים מיטוכונדריות רבות‪ ,‬שנועדו לאפשר את היצור האיטי אך קבוע של ‪ ATP‬בעזרת‬

‫‪óåâá äéâøðàä ìåöéð ìù úéìðåîøåä äéöìåâø‬‬ ‫‪.ä‬‬ ‫האנזים קראטין קינאז‪ .‬ריאקציה זו מועדפת מאוד בזמנים של כווץ פעיל וגליקוליזיס‪,‬‬
‫ובזמני מנוחה כאשר יש עודף ‪ ,ATP‬אותו אנזים מייצר פוספוקראטין מ ‪.ATP‬‬
‫הרגולציה התמידית שמטרתה לשמור את רמת הגלוקוז בדם על ‪ 4.5‬מילימולר )או‪60-90 :‬‬
‫מ"ג‪/‬דציליטר( מערבת הורמונים רבים‪ ,‬ביניהם‪ :‬אינסולין‪ ,‬גלוקגון‪ ,‬אפינפרין‪ ,‬קורטיזול‪,‬‬ ‫לאחר פעילות מאומצת‪ ,‬ממשיכים לנשום בכבדות לעוד זמן מה‪ ,‬והכבד משתמש בחמצן‬
‫המשפיעים על כל הרקמות‪ ,‬אך בעיקר בכבד‪ ,‬בשריר ובאדיפוציטים‪.‬‬ ‫הזה לזרחון חמצני‪ ,‬לצורך ייצור ‪ .ATP‬ה ‪ ATP‬הזה מנוצל לגלוקונאוגנזיס מהלקטט המובל‬
‫אל הכבד מהרקמות‪ .‬באופן זה חוזר הגלוקוז שנוצל ברקמות וממלא את מאגרי הגליקוגן‬
‫באופן כללי‪ ,‬כידוע‪ ,‬אינסולין מאותת לתאים שרמת הגלוקוז בדם גבוהה‪ ,‬והתוצאה היא‬
‫של השריר‪ ,‬ומעגל קורי מושלם )‪.(Cori Cycle‬‬
‫הכנסת הגלוקוז לתאים ואחסונו )גליקוגן או טריגליצרידים(‪ .‬גלוקגון מאותת למצב‬
‫ההפוך‪ :‬חוסר גלוקוז‪ ,‬ואז הרקמות מגיבות בייצור גלוקוז ע"י פירוק גליקוגן‪ ,‬והכבד‬ ‫בקצרה נעיר כי תאי שריר לב שונים מתאי שריר רגיל משום שהם מבוססים על נשימה‬
‫מתחיל גלוקונאוגנזיס וחמצון שומנים‪ .‬אפינפרין מכין את השרירים‪ ,‬הריאות והלב‬ ‫אירובית תמידית‪ .‬לכן‪ ,‬יש בהם כמות מיטוכונדריה הרבה יותר גדולה‪ ,‬והם מבססים את‬
‫לפעילות אינטסיבית מיידית‪ ,‬ואילו קורטיזול מכין את הגוף למצבי דחק ארוכים יותר‪.‬‬ ‫אספקת האנרגיה שלהם בעיקר על חומצות שומן‪.‬‬
‫הלבלב‬ ‫‪çåîä‬‬ ‫‪.ã‬‬
‫לאחר ארוחה עתירת פחמימות‪ ,‬הלבלב משחרר לדם אינסולין‪ ,‬וישנה ירידה בהפרשת‬ ‫נוירונים של אדם בוגר מבססים את אספקת האנרגיה שלהם בעיקר על גלוקוז‬
‫גלוקגון‪ .‬כמות האינסולין שהלבלב משחרר מבוקרת על בסיס רמת הגלוקוז בדם המגיע‬ ‫)אסטרוציטים יכולים לחמצן ח‪ .‬שומן(‪ .‬המוח משתמש בכמות די קבועה של ‪ ;O2‬בערך‬
‫ללבלב‪ .‬כאשר רמת הגלוקוז עולה‪ ,‬הטרנספורטר ‪ GLUT2‬מכניס אותו לתוך תאיים‬ ‫‪ 20%‬מכלל החמצן שהגוף צורך במנוחה‪ ,‬נצרך ע"י המוח‪ .‬באופן עקרוני‪ ,‬המוח תלוי אך‬
‫ספציפיים בלבלב )תאי בטא(‪ ,‬והגלוקוז הופך מייד ל ‪ G6P‬ע"י הקסוקינאז ‪) IV‬גלוקוקינאז(‬ ‫ורק על הגלוקוז המגיע בזרם הדם‪ ,‬מכאן ברורה החשיבות שבשמירה על רמת גלוקוז‬
‫ומתחילה גליקוליזה‪.‬‬ ‫קבועה בדם‪.‬‬
‫הגליקוליזה גורמת לעלייה ברמות‬ ‫למרות שהנוירונים לא יכולים לנצל ח‪ .‬שומן‬
‫‪ ,ATP‬שגורמת לסגירת תעלות קלציום‬ ‫חופשיות או שומנים מהדם לצורך הפקת‬
‫תלויות ‪ ATP‬שנמצאות על פני‬ ‫יכולים לפרק ‪-β‬‬ ‫אנרגיה‪ ,‬הנוירונים‬
‫הממברנה‪ .‬סגירת תעלות הקלציום‬ ‫הידרוקסיבוטירט‪ ,‬כלומר‪ ,‬גופי קטון‪ ,‬הנוצרים‬
‫גורמת לדפולריזציה של הממברנה‪,‬‬ ‫בכבד‪ .‬לדבר משמעות קריטית במצבים של רעב‬
‫ולכן לפתיחת תעלות קלציום תלויות‬ ‫ממושך‪ ,‬שגורם לכילוי מאגרי הגליקוגן בכבד;‬
‫מתח‪ .‬הקלציום שנכנס גורם‬ ‫המוח יכול לנצל את גופי הקטון שהכבד מייצר‬
‫לאקסוציטוזיס של אינסולין‪ .‬תופעה‬ ‫ולמעשה לקבל אנרגיה משומני גוף‪ .‬כך ניתן‬
‫דומה יכולה להגרם בעקבות גירוי‬ ‫להמנע מפירוק חלבוני גוף )=שרירים(‪ ,‬עד לשלב‬
‫ישיר של המערכת הסימפטטית‬ ‫של רעב חמור וממושך‪ ,‬ואז אין מנוס מלפרק‬
‫)=דיכוי( או הפרסימפטטית )=עירור(‪.‬‬ ‫חלבוני שריר‪ ,‬ולהפוך אותם לגלוקוז בכבד‬
‫המערכת מבוססת משוב שלילי פשוט‬ ‫)תהליך ה ‪ ,(GNG‬כדי לשמור על אספקת גלוקוז למוח‪.‬‬
‫מאוד‪ :‬כאשר האינסולין ששוחרר‬
‫מוריד את רמת הגלוקוז בדם‪ ,‬אין‬

‫הטבלה הבאה מסכמת את השפעת האינסולין ברמת האנזימים שבהם עסקנו‪ ,‬על פי‬ ‫כניסה של גלוקוז לתאי הלבלב עצמם‪ ,‬והתהליך כולו מאט או מפסיק‪ .‬בצורה כזו נשמרת‬
‫הרקמות השונות‪:‬‬ ‫רמת הגלוקוז בדם קבועה מאוד‪ ,‬למרות השינויים הגדולים לאחר הארוחות‪.‬‬
‫פעילות האינסולין‬
‫בשריר ובתאי שומן האינסולין משפעל את הגלוקוקינאז וגורם להכנסת גלוקוז והפיכתו ל‬
‫‪ .G6P‬בכבד האינסולין גם גורם לשפעול גליקוגן סינתטז וגליקוגן פוספורילאז‪ ,‬כך שרוב ה‬
‫‪ G6P‬שנוצר מומר לגליקוגן‪.‬‬
‫באופן עקיף משהו‪ ,‬אינסולין גורם גם לאחסון הגלוקוז העודף כשומן‪ .‬האינסולין מאקטב‬
‫גם גליקוליזה‪ ,‬כלומר‪ ,‬חמצון של ‪ G6P‬לפירובט‪ ,‬וגם חמצון של פירובט לאצטיל קו ‪.A‬‬
‫במידה ואין צרכים אנרגטיים מיידים‪ ,‬האצטיל קו ‪ A‬לא ימשיך למעגל קרבס‪ ,‬אלא יפנה‬
‫לסינתזת שומנים בכבד‪ ,‬ומשם ייצוא של ח‪ .‬השומן כטריגליצרידים בתוך ליפופרוטאינים‬
‫פעילות הגלוקגון‬ ‫)‪ (VLDL‬לרקמת השומן‪ .‬בתאי השומן האינסולין גורם לשחרור הטריגליצרידים מה‬
‫כמה שעות לאחר האוכל יורדת רמת הגלוקוז בדם קצת מתחת לנורמל‬ ‫‪ ,VLDL‬ואחסונם כשומן‪.‬‬
‫בגלל תהליכי החמצון של הגלוקוז שממשיכים במוח וברקמות‪ .‬הדבר גורם‬ ‫לסיכום‪ ,‬אינסולין גורם לאחסון עודף גלוקוז בשתי צורות‪ :‬גליקוגן בכבד‪ ,‬וטריגליצרידים‬
‫לשחרור גלוקגון וירידה בשחרור אינסולין‪.‬‬ ‫בתאי שומן‪ .‬כך הופכים הפחמימות והסוכרים שאנו אוכלים לכרס ההולכת וגדלה שלנו‪.‬‬
‫הגלוקגון גורם עלייה בריכוז גלוקוז‬
‫בדם בכמה דרכים‪ .‬כמו אפינפרין‪,‬‬
‫הוא גורם לפירוק גליקוגן בכבד ע"י‬
‫פוספורילאז‪,‬‬ ‫גליקוגן‬ ‫שפעול‬
‫ודאקטיבציה של גליקוגן סינתטז‪,‬‬
‫שניהם על ידי פוספורילציה של‬
‫האנזימים הרגולטוריים בתיווך‬
‫‪) cAMP‬גלוקגון גורם לייצור מוגבר‬
‫של ‪ .(cAMP‬גלוקגון גם מונע את‬
‫הגליקוליזה ומתעל ‪ G6P‬לכוון‬
‫שני‬ ‫כאשר‬ ‫גלוקונאוגנזיס‪,‬‬
‫האפקטים הללו נעשים ע"י הורדת‬
‫ריכוז פרוקטוז‪-2,6-‬ביפוספט‪ ,‬שהוא‬
‫המעכב האלוסטרי של אנזים ה‬
‫‪ – GNG‬פרוקטוז‪-1,6-‬ביפוספט )‪ ,(FBPase-1‬והוא מודולטור חיובי של‬
‫פוספו‪-‬פרוקטוקינאז ‪ .(PFK1) 1‬במילים אחרות‪ ,‬ע"י הורדת ריכוז‬

‫לאוראה )‪ .(2‬הכבד גם מפרק ח‪ .‬אמינו גלוקוגניות‪,‬‬ ‫‪ F1,6BP‬הוא מסיר את העיכוב מ ‪ GNG‬ומפעיל אותו בו זמנית‪ .‬ריכוז ‪ F1,6BP‬למעשה‬
‫כלומר‪ ,‬שניתן להשתמש בשלד הפחמימני שלהן‬ ‫נשלט ע"י ריאקציית זרחון של חלבון תלוי ‪.cAMP‬‬
‫ליצירת פירובט או תוצרי בינים של מעגל קרבס‪,‬‬ ‫גלוקגון מעכב את אנזים הגליקוליזה פירובט קינאז )ע"י הפיכתו ליותר תלוי בזרחון‬
‫וכך להפיק מהן אנרגיה‪ .‬תוצרים אלו‪ ,‬יחד עם‬ ‫מבוסס ‪ ,(cAMP‬ובכך חוסם הפיכה של ‪ PEP‬לפירובט‪ ,‬וכן הוא חוסם חמצון של פירובט‬
‫הגליצרול שמופרק מפירוק טריגליצרידים מהווים‬ ‫במעגל קרבס‪ .‬ההצטברות הנגרמת של ‪ PEP‬משפעלת גלוקונאוגנזיס‪ ,‬והתופעה מועצמת‬
‫סובסטרטים ראשוניים לתהליך ה ‪ GNG‬בכבד‪,‬‬ ‫עוד יותר משום שגלוקגון גורם גם לאקטיבציה של ‪ PEP‬קרבוקסיקינאז‪.‬‬
‫שבסופו ממתין הגלוקוז שישלח למוח‪.‬‬
‫לאחר זמן מה‪ ,‬האצטיל קו ‪ A‬שנוצר מפירוק ח‪.‬‬
‫שומן יצטבר‪ ,‬משום שה ‪ GNG‬יגזו ל את כל‬
‫האוקסלואצטט‪ ,‬ואז הכבד יפנה ליצירת‬
‫אצטואצטיל קו ‪ A‬וגופי קטון‪ .‬אחרי כמה ימים של צום‪ ,‬רמת גופי הקטון בדם עולה‪ ,‬והם‬
‫מיוצאים ללב‪ ,‬לשריר ולמוח‪ ,‬שמנצל אותם במקום גלוקוז‪.‬‬
‫אצטיל קו ‪ A‬הוא פקטור רגולציה חשוב בקביעת גורלו של הפירובט‪ :‬הוא מעכב את‬
‫הפירובט דהידרוגינאז ומשפעל את פירובט קרבוקסילאז‪ .‬בצורה כזאת אצטיל קו ‪ A‬מונע‬
‫ייצור של עצמו מפירובט‪ ,‬ומאיץ המרה של פירובט באוקסלואצטט – השלב הראשון‬
‫בגלוקונאוגנזיס‪.‬‬ ‫בשילוב שלשת האלמנטים הללו‪ :‬פירוק גליקוגן‪ ,‬האטת גליקוליזה והגברת ‪,GNG‬‬
‫הגלוקגון מאפשר לכבד לייצא גלוקוז לדם ולהחזיר את הרמה התקינה‪.‬‬
‫‪÷çã éáöî‬‬ ‫‪.æ‬‬ ‫למרות שעיקר השפעת הגלוקגון היא בכבד‪ ,‬לגלוקגון השפעה גם על רקמת האדיפוציטים;‬
‫הוא גורם לפירוק טריגליצרידים ע"י זרחון בעזרת חלבון מבוסס ‪ cAMP‬של האנזימים‬
‫אפינפרין‬ ‫פריליפין וטריגליצרול ליפאז‪ .‬הדבר גורם לשחרור ח‪ .‬שומן חופשיות‪ ,‬שעוברות אל הכבד‬
‫במצב של "הלחם או ברח" )נשמע יותר טוב באנגלית‪ (Fight or Flight :‬המוח שולח‬ ‫ורקמות אחרות‪ ,‬וכך אפשר לתעל את הגלוקוז אל המוח‪.‬‬
‫סיגנלים שגורמים לשחרור אפינפרין ונוראפינפרין מהמדולה של בלוטת האדרנל‪ .‬שני‬
‫ההורמונים הללו גורמים להרחבת מעברי הנשימה כדי לאפשר שאיפת חמצן מוגברת‪,‬‬ ‫‪íéëùåîî òáåùå áòø éáöî‬‬ ‫‪.å‬‬
‫מגבירים קצב לב‪ ,‬מעלים לחץ דם‪ ,‬ובכך למעשה מגבירים זרימת ‪ O2‬לרקמות‪.‬‬ ‫כמה שעות לאחר האוכל‪ ,‬רמת הגלוקוז הגבוהה מתחילה לרדת‪ ,‬והרקמות מקבלות גלוקוז‬
‫אפינפרין פועל בעיקר על שרירים‪ ,‬אדיפוציטים והכבד‪ .‬הוא משפעל את הגליקוגן‬ ‫מפירוק גליקוגן בכבד‪ .‬קיימת מעט מאוד‪ ,‬אם בכלל‪ ,‬סינתזה של שומנים‪ .‬לאחר ‪ 24‬שעות‪,‬‬
‫פוספורילאז ועושה דאקטיבציה לגליקוגן סינתטז‪ ,‬שוב – תוך שימוש בזרחון תלוי ‪;cAMP‬‬ ‫רמת הגלוקוז יורדת באופן משמעותי יותר‪ ,‬ואז מואטת הפרשת האינסולין ומוגברת‬
‫הצעדים הללו גורמים לפירוק גליקוגן ושחרור גלוקוז לדם‪ ,‬כדי שישמש כדלק לפעילות‬ ‫הפרשת הגלוקגון‪ .‬בשלב הזה הטריגליצרידים נכנסים לתמונה‪ ,‬והופכים להיות מקור‬
‫אנארובית‪ .‬אפינפרין גורם אף הוא לפירוק גליקוגן בשריר בעזרת פרמנטציה של חומצה‬ ‫האנרגיה העיקרי‪.‬‬
‫לקטית‪ ,‬ובכך מגביר יצור ‪ ATP‬בגליקוליזה‪ .‬הגברת הגליקוליזה מלווה גם בהעלאת ריכוז‬ ‫בתרשים בעמ' ‪ 907‬ניתן לראות את השינויים המטבוליים בעקבות צום ממושך‪ 1 .‬כדי‬
‫‪ ,F2,6BP‬שהוא‪ ,‬כפי שכתבנו לעיל‪ ,‬מודולטור על האנזים הרגולטורי ‪.PFK1‬‬ ‫לספק גלוקוז למוח‪ ,‬הכבד מתחיל בפירוק חלבונים שהתקבלו במזון; ח‪ .‬האמינו הלא‬
‫חיוניות שלהן עוברות טרנסאמינציה או דאמינציה‪ ,‬וקבוצות האמינו המיותרות הופכות‬

‫כמו שראינו קודם‪ ,‬הצטברות אצטיל קו ‪ A‬גורם לייצור מוגבר של גופי קטון שריכוזם‬ ‫באותה דרך‪ ,‬אפינפרין גורם גם לשפעול פריליפין וליפאזות באדיפוציטים‪ ,‬ושחרור ח‪.‬‬
‫מאוד עולה בדם )קטוזיס(‪ ,‬וכן מתרחש בגוף שחרור של אצטון מאצטואצטט )זו הסיבה‬ ‫שומן‪ .‬הוא מעכב הפרשת אינסולין ומזרז הפרשת גלוקגון – עוצר אחסון של גלוקוז ומזרז‬
‫שלחולי סכרת יש לעתים ריח אצטון מהפה(‪ .‬גופי הקטון הם חומצות קרבוקסיליות‪,‬‬ ‫פירוק גליקוגן והפרשת גלוקוז‪.‬‬
‫שבמידה והן עוברות יינון‪ ,‬הן משחררות פרוטונים‪ .‬בסכרת לא מאוזנת מצב כזה יכול‬
‫להוביל לאצידוזיס‪ ,‬ובשילוב עם קטוזיס – לקטואצידוזיס‪.‬‬ ‫קורטיזול‬
‫מגוון של מצבי דחק )דאגה‪ ,‬פחד‪ ,‬כאב‪ ,‬זיהום ועוד( גורם להפרשה של ההורמון קורטיזול‬
‫מהקורטקס האדרנלי‪ .‬קורטיזול פועל על השריר‪ ,‬הכבד והאדיפוציטים ומסייע לאספקת‬
‫האנרגיה הדרושה כדי לעמוד במצב הדחק‪ .‬קורטיזול הוא הורמון יחסית איטי מבחינת‬
‫השפעתו‪ ,‬משום שעיקר השינוי שהוא גורם קשור בסינתוז אנזימים חדשים בתא המטרה‪,‬‬
‫ולא ברגולציה של אנזימים קיימים‪.‬‬
‫באדיפוציטים קורטיזול גורם להגברת השחרור של ח‪ .‬שומן חופשיות מטריגליצרידים‪,‬‬
‫ובשריר הוא גורם לפירוק של חלבוני השריר‪ .‬בכבד‪ ,‬קורטיזול מזרז ‪ GNG‬ע"י הגברת‬
‫סינתזת ‪ PEP‬קרבוקסיקינאז )דרך אגב יוער‪ ,‬שלגליקוגן השפעה זהה ולאינסולין השפעה‬
‫הפוכה(‪ .‬הגלוקוז שנוצר הופך לגליקוגן או מיוצא ישירות לרקמות‪.‬‬
‫בסופו של דבר‪ ,‬תרומתו של הקורטיזול בהחזרת רמת הגלוקוז בדם לרמת הנורמלית‪ ,‬וכן‬
‫בהגברת אחסון של גלוקוז כגליקוגן‪ ,‬כאמצעי הכנה לקראת פעילות ‪ .fight or flight‬ניתן‬
‫לומר כי הוא פועל הפוך מהאינסולין‪.‬‬
‫‪úøëñ‬‬ ‫‪.ç‬‬
‫כידוע‪ ,‬קיימים שני סוגים של סכרת‪ Type I :‬היא חסר באינסולין‪ ,‬ו ‪ Type II‬לא קשורה‬
‫לבעיה ביצור אינסולין‪ .‬סוג ‪ I‬מתחיל בחיים המוקדמים‪ ,‬ומהר מאוד מדרדר למצב חמור‪,‬‬
‫והוא מגיב טוב לזריקות קבועות של אינסולין‪ .‬אחד הסימפטומים הקלאסיים‪ ,‬והוא גם‬
‫מקור השם ‪ diabetes mellitus‬הוא השתנה מרובה‪ ,‬כאשר השתן סוכרי‪ ,‬וזה נקרא‬
‫גלוקוסוריה‪.‬‬
‫סוג ‪ II‬מתפתח יותר לאט‪ ,‬כאשר כאן האינסולין כן מופרש‪ ,‬אבל שלב כלשהו במנגנון‬
‫השפעת האינסולין לא פועל‪ .‬לחולים יש בעיה בהכנסת הגלוקוז לתאים‪ ,‬ולכן קיים אצלם‪,‬‬
‫בין השאר‪ ,‬שפעול יתר – שלא מגיע לסיומו – של חמצון ח‪ .‬שומן‪ .‬האצטיל קו ‪ A‬שנוצר‬
‫לא יכול לעבור חמצון מלא במעגל קרבס‪ ,‬בגלל היחס הגבוה ‪ NADH/NAD+‬שנגרם‬
‫כתוצאה מחמצון ח‪ .‬השומן‪.‬‬

סיכימים ביוכימיה ב

Uploaded by

Document Information

Copyright

Available Formats

Share this document

Share or Embed Document

Sharing Options

Did you find this document useful?

Is this content inappropriate?

Copyright:

Available Formats

סיכימים ביוכימיה ב

Uploaded by

Copyright:

Available Formats

‫יחידה ‪ – 12‬מעגל החומצות התלת קרבוקסיליות‬ ‫בס"ד‬

‫‪A å÷ ìéèöàì èáåøéô :ïåùàøä áìùä‬‬ ‫‪.á‬‬

‫© נדב וילנר‬ ‫‪1‬‬

‫© נדב וילנר‬ ‫‪2‬‬

‫© נדב וילנר‬ ‫‪3‬‬

‫© נדב וילנר‬ ‫‪4‬‬

‫© נדב וילנר‬ ‫‪5‬‬

‫© נדב וילנר‬ ‫‪6‬‬

‫‪äéøãðåëåèéîá íéðåøè÷ìà úøáòä úåéö÷àéø‬‬ ‫‪.á‬‬

‫© נדב וילנר‬ ‫‪1‬‬

‫‪íéðåøè÷ìàä øáòî úøùøù‬‬ ‫‪.â‬‬

‫© נדב וילנר‬ ‫‪2‬‬

‫© נדב וילנר‬ ‫‪3‬‬

‫© נדב וילנר‬ ‫‪4‬‬

‫© נדב וילנר‬ ‫‪5‬‬

‫החלבון ‪ IF1‬מעכב הידרוליזת ‪ ATP‬במצבי איסכמיה‬

‫‪íéðåèåøôä èðàéãøâ çåëî äìéòô äøáòä‬‬ ‫‪.å‬‬

‫למרות שהתפקיד המרכזי של המפל האלקטרוכימי הוא סינתזה של ‪ ATP‬בעזרת ה ‪ATP‬‬

‫© נדב וילנר‬ ‫‪6‬‬

‫© נדב וילנר‬ ‫‪7‬‬

‫חד סוכרים ודו סוכרים‬

‫© נדב וילנר‬ ‫‪1‬‬

‫‪äæéìå÷éìâ :óåñ óåñ‬‬ ‫‪.á‬‬ ‫דו סוכרים‬

‫© נדב וילנר‬ ‫‪2‬‬

‫© נדב וילנר‬ ‫‪3‬‬

‫© נדב וילנר‬ ‫‪4‬‬

‫© נדב וילנר‬ ‫‪5‬‬

‫פירובט אתנול‬ ‫מסלול פירובט לקטט‬

‫‪úåæåèðôä ìâòî‬‬ ‫‪.ä‬‬

‫© נדב וילנר‬ ‫‪6‬‬

‫© נדב וילנר‬ ‫‪7‬‬

‫© נדב וילנר‬ ‫‪8‬‬

‫לסמוך על הריאקציה ההפוכה‪.‬‬

‫© נדב וילנר‬ ‫‪1‬‬

‫© נדב וילנר‬ ‫‪2‬‬

‫© נדב וילנר‬ ‫‪3‬‬

‫© נדב וילנר‬ ‫‪4‬‬

‫‪æàðé÷ ïéàèåøôå cAMP‬‬ ‫‪.ä‬‬

‫‪MB06322: A potent and selective inhibitor of fructose 1,6-biphosphatase‬‬

‫© נדב וילנר‬ ‫‪5‬‬

‫פריקורסר לתרופה המבוקשת‬

‫© נדב וילנר‬ ‫‪6‬‬

‫© נדב וילנר‬ ‫‪1‬‬

‫הפוספוריליזיס של הגליקוגן מומר ל ‪ G6P‬על ידי האנזים פוספוגלוקומוטאז שמזרז את‬

‫© נדב וילנר‬ ‫‪2‬‬

‫© נדב וילנר‬ ‫‪3‬‬

‫© נדב וילנר‬ ‫‪4‬‬

‫© נדב וילנר‬ ‫‪5‬‬

‫© נדב וילנר‬ ‫‪6‬‬

‫© נדב וילנר‬ ‫‪7‬‬

‫לגליצראלדהיד‪-3-‬פוספט ע"י אנזים גליקוליטי פוספט איזומראז‪ ,‬וגליצראלדהיד הופך‬

‫© נדב וילנר‬ ‫‪8‬‬

‫© נדב וילנר‬ ‫‪1‬‬

‫© נדב וילנר‬ ‫‪2‬‬

‫המשך המסלול ‪ -‬למיטוכונדריה‬

‫© נדב וילנר‬ ‫‪3‬‬

‫© נדב וילנר‬ ‫‪4‬‬

‫חמצון של ח‪ .‬שומן עם מספר אי זוגי של פחמנים‬

‫© נדב וילנר‬ ‫‪5‬‬

‫© נדב וילנר‬ ‫‪6‬‬

‫© נדב וילנר‬ ‫‪7‬‬

‫‪Fatty Acid Synthase Complex‬‬

‫© נדב וילנר‬ ‫‪8‬‬

‫‪ïîåù .ç úæúðéñ ìù äéöìåâø‬‬ ‫‪.ç‬‬ ‫מאזן האימה בכבד‬