Medicinski fakultet u Niu

Seminarski rad iz klinike imunologije

Na temu:

IMUNOTERAPIJA MELANOMA

Mentor :Prof.drGoran Marjanovi

TAMARA TASI 13374
DANIJEl MANI 13403
Page
1

RADILI:

Medicinski fakultet u Niu

Page
2

Medicinski fakultet u Niu

SADRAJ :

UVOD
.3
Dijagnoza
.. 3

Klasifikacija
. 4
Staging
Sistem
.. 5

KAKO MELANOM IZBEGAVA IMUNI

ODGOVOR................................ 6
KOMERCIJALNA TERAPIJA
MELANOMA................................................ 7
Hiruka
terapija...................................................................................
.............. 7
Adjuvantna
terapija...................................................................................
....... 8
Hemoterapija I
imunoterapija.........................................................................
.. 8
Radioterapija..........................................................................
.......................... . 9
Page
3

Medicinski fakultet u Niu

Prekid
tolerancije...................................................................
............. .9

NOVI MODALITETI
LEENJA........................................................................10

CTRL4.............................................................................................
................... 11
PD1.............................................................................................
...................... 12
Toksinost...............................................................................
.......................... 16
Redosled
terapije...................................................................................
........... 17
ZAKLJUAK..........................................................................
.............................. 17
REFERENCE..........................................................................
............................. 18

Page
4

Medicinski fakultet u Niu

UVOD:
Melanom,takodje poznat kao maligni melanoma,jeste vrsta raka koja se razvija iz
pigmentnih elija,melanocita.(1).Obino se javljaju na koi dok su redje pristni u
ustima,crevima,ili oku.(1) (2).Kod ena je najee lokalizovan na nogama a kod
mukaraca na ledjima.(2)Ponekad se razvija na nivou madea sa promenama u
velini,ogranienosti,boji ,praen svrabom,okolnim crvenilom I krvarenjem .(1)
Naei uzroci za razvoj melanoma jeste dejstvo prirodnih ili vetakih UV zraka
,pogotovu kod osoba sa slabijom pigmentacijom koe I puno madea,I prisustvo
genetske mutacije .(2) (3).Melanom predstvalja najtei oblik karcinoma koe sa
ranim lokalnim I udaljenim metastazama na mozgu,jetri ,kostima,abdomen I
limfnim nodusima.U daljem tesktu bice objanjeni dijagnostikovanje,staging
i,komercijalni I najnoviji vidovi leenja malignog melanoma.(2) (4)

Dijagnoza

1. Vizualna inspekcija- jedna od prvih metoda u dijagnostici melanoma.Za

laku detekciju melanoma ,sprovodi se takovana ABCDE
metoda,zasnovana na simptomima I znacima(5):
a. Asymmetrical skin lesion-asimterine lezije nakoi
b. Border of the lesion is irregular-iregulane ivice lezije
c. Color-melanom nije homogeno prebojen
d. Diameter uglavnom preko 6 mm
e. Enlarging-rast prati evoluciju melanoma.
Nodalni melanoma ima svoju posebnu metodu EFG(7)
a. Elevated-lezija prominira iznad ravni koe
b. Firm-nodus vrst na dodir
c. Growing-poveava se veliina nodusa
2. Dermoskopija
3. Biopsija
4. Laboratorija:
a. LDH uglavnom povien kod ve postojeih metastaza,pogotovu viskoe
vrednosti ukoliko je zahvaena jetra.
b. S-100B protein potvrdjuje prisustvo melanoma
c. HMB-45 monoklonalno antitalo koje je usmereno protiv tumorskih
elija .
5. Druge dijagnostike metode-CT.MR,PET ili PET/CT sken.

Page
5

Medicinski fakultet u Niu

Klasifikacija
oMelanoma se moe klasifikovati na sledee 4 histoloka tipa:(6)
Lentigo maligna melanoma(LMM)-lentigo maligni melanom
Superficijal spreading melanoma(SSM)-melanom sa povrinskim
irenjem
Acral lentiginous melanoma(ALM)-akralni lentiginozni melanom
Nodular melanoma(MN)-melanoma nodular
oNove klasifikacije melanoma ih kategorizuju:
oKonvencijalni melanoma sa daljom subklasifikacijom baziranoj na
prisustvu ili odsustvu intraepidermalne komponente se dele se na
:
intraepitelni melanom( melanom in situ )
intraepitelni melanom sa invazijom na derm,subkutani sloj.itd
melanom sa odsustvom intraepidermalne komponente

o Na osnovu izgleda intraepitalne komponente dele se na :

Padetoidne
Lentiginozne
Gnezdaste
Meovite

o Subklasifikacija konvekcionalnih melanoma bazirana na etiologiji

I lokalizaciji:
Solitarni melanom
Akralni melanom
Mukozni melanom

o Neobine I retke varijante

Dezmoplastini melanom
Melanom koji obuhvata nevus(nevoidne melanoma)
Melnom koji je nastao iz nevusa ili koji obuhvata I nevus(maligni
blue nevus)
Melanom nastao iz kongenitalnog nevusa
Animal tip melanoma (pigment-sintetiui melanom)
Soft-tissue melanoma(7)

Page
6

Medicinski fakultet u Niu

Staging system TNM

Stage 0: Melanoma in situ (Clark Level I), 99.9% preivljavanje

Stage I / II: Invazivni melanom, 8995% preivljavanje

o T1a: menje od 1.0 mm primarne tumorske debljine ,bez ulceracije, I mitoze <
1/mm2( Clark Level II)
o T1b: manje od 1.0 mm primarne tumorske debljine, bez ulceracije ili mitoze
1/mm2( Clark Level II)
o T2a: 1.012.0 mm primarne tumorske debljine, bez ulceracije.( Clark Level III)

Stage II:Visoko rizini melanom, 4579% preivljavanje

o

T2b: 1.012.0 mm primarne tumorske debljine, sa ulceracijom( Clark Level III)

T3a: 2.014.0 mm primarne tumorske debljine ,bez ulceracije.( Clark Level IV)

T3b: 2.014.0 mm primarne tumorske debljine , sa ulceracijom( Clark Level IV)

T4a: Vee od 4.0 mm primarne tumorske debljine, bez ulceracije( Clark Level V)

T4b: Vee od 4.0 mm primarne tumorske debljine , sa ulceracijom( Clark Level V) (8)

Stage III: Regionalne metastaze, 2470% preivljavanje

o Nx :nepoznati tumori
o N0: bez regionalnih metastaza
o N1: Pojedinano pozitivan limfni nodus

o
o

N2: 2-3 pozitivna limfna nodusa ili regionalne konih metastaza.

N3: 4 positivna lmfna nodusa ili jedan limfni nodusa sa regionalnim konim
metastazama

Stage IV:Udaljane metastaze, 719% preivljavanje

o Mx :nepoznati tumori
o M0 :bez udaljenih metastaza

o
o
o

M1a: Udaljene kone metastaze, normalan LDH

M1b: Plune metastaze, normalan LDH
M1c:Druge udaljane metastasis sa poveanim vrednostima LDH (8)

Page
7

Medicinski fakultet u Niu

Stupnjevanje malignog melanoma prema Clarku

Stupanj I tumor samo u epidermis (melanoma in situ)

Stupanj II-tumor infiltrira u papilarni dermis
Stupanj III-tumor ispunjava i proiruje dermis,tumori koji se nalaze na
papilarno retikularnoj granici ali ne zahvataju retikularni sloj koe.
Stupanj IV-tumor infiltrira retikularni dermis
Stupanj V-tumor zahvata masno tkivo ( 9 )

Kako melanom izbegava imuni

odgovor
Kada telo otkrije elije tumora(spoljni antigen) nekoliko mehanizama I vrsta
elija rade ono to se naziva imuni odgovor.Uestvuju dva mehanizma ,ne
specifini tj. urodjeni i specifini imuni idgovor.Urodjeni imuni odgovor
predstavlja prvu liniju odbrane .Efektorne elije koje uestvuju su
makrofagi,granulocitni Le I NK-elije.,od kojih mkrofagiji imaju najveu ulogu
protiv tumora.Specifini imuni odgovor obuhvata uee I humoralnog I
celularnog imunog odgovora.TAMs- Tumour-associated macrophages,su vane
antigen prezentujue elije.U tumorima,efekat TAMs je rezultat 2 istovremene
interakcije:jedne koja podstie rast i jedne koje inhibiu rast
tumora.Metastaske B16 elije melanoma proizvode makrofagne citotaksine
supstance koje pomau elijama,ne samo da izbegnu imuni odgovor vec i da
omoguce razvoj udaljenih metastaza.

Makrofagi NK-elije su okarakterisani za prepoznavanje i

elimenisanje

tumorskih elija.Zajedno sa dendritskim elijama ,makrofagi slue kao kritina

veza izmedju urodjenog I steenog imuniteta.Makrofagi uestvuju u
specifinom imunom odgovoru protiv tumora kroz nekoliko mehanizama
ukljuujui prezentaciju antigena i produkcije IL-1.Antigen prezentujue elije
imju dva svojstva ,da eksprimiraju MHC 2 molekul na povini membrane i
sposobnost da prenese kostimulatorni signal neophodan za aktiviranje T-elija i
Page
8

Medicinski fakultet u Niu

pored oiglednih imunih odbrambenih mehanizama protiv elija melanoma i
uprkos njihovoj jakoj antigenosti ,maligne elije rastu progresivno i ire se kroz
telo.

.Ovo agesivno ponaanje melanoma moe biti obrazloena na suzbijanju imunog sistema protiv

tumora.To potiskivanje moda ukljuuje promene makrofagne aktivnosti,kako tumorske

citotoksinosti tako i prezentacije antigena..Ovo na kraju dovodi do specifine imunoloke
tolerancije na elije tumora i dovodi do njihove progresije.
Funkcija imunog sistema je da brani organizam od onoga to se naziva opasnost i povezan je sa
stranim antigenima koji potiu iz aberantnih eliskih struktura koje nastaju malignom
trasformacijom. Makrofagi obezbedjuju hitnu odbranu protiv tumorskih elija.Oni prvi prepoznaju
strani antigen,proguta ih i predstavlja ih na povini T-elijama.Osim toga ,makrofagi lue monokine
koji igraju razne uloge u nespecifinom imunom odgovoru.Ove uloge ukljuuju promociju
inflamacije ,poboljsanje fagocitoze i aktiviranje T limfocita,privlaenje i aktiviranje neutofila,i
stimulacija replikacije endotelnih elija da formiraju kapilare i fibroblasta da formiraju vezivno tkivo
citokine koje proizvode su : factor nekroze tumora TNF ,IL-1,IL-6 i IL-8.

IL - 10 je T -helper tipa 2 plerotropni citokin koji se proizvodi na mestu tumora

i poveava se u serumu pacijenata koji boluju od razliitih tipova raka.(10 ) IL 10 je pokazano da ometa mnoge funkcije imunog sistema , i.e.T -limphocitne
proliferacije , Th1 tipa citoksine produkcije , antigen presentacije i limfokin
aktivirajue citotoksine ubica elije.(11 ) Jedan od glavnih akcija ovog
citokina , jeste njegova sposobnost da inhibira produkciju proinflamatornih
citokina poput faktora nekroze tumora ( TNF- ),IL-1 i IL-12 koji su
sintetisani od strane makrofaga kao odgovor na bakteriske komponente kao
to su lipopolisaharidi. ( 12) Ova aktivnost rezultira smanjenje IFN-gama,
produkovanog od strane makrofaga i Th-1 limfocita, i inhibciju posredovanih
elija u imunom odgovoru,uz istovemeni porast humoralnog imunog
odgovora. tavise,IL-10 snano redukuje proliferaciju specificnih T elija tako
to inhibiraju kapacitet antigen-prezentacije od strane monocita putem
nishodne regulacije ekspresije njihovog glavnog kompleksa klase 2 ( MHC II).
(12 ) S druge strane , IL- 10 je obdaren viestrukim pozitivnim regulatornim
aktivnostima , to je faktor rasta za zrele i nezrele T-elije , on pojaava rast i
diferencijaciju CD 28+ citotoksinih T limfocita , (13 ) a indukuje MHC - II
ekspresiju na odmarajuim B elijama i omoguava njihovu odrivost in vitro.
Otkad je IL-10 moan imunosupresiv i poseduje antiinflamtorno dejstvo, i onda
kad je produkovan od strane tumora,postavljena je hipoteza da njegova
produkcije od strane tumorskih elija moe da doprinese izbegavanju imunog
nadzora. Rezultati dobijeni in vivo analizama pokazuju da kod Levis karcinoma
plua elije imaju mnogo vei agresivan potencijal rasta kod IL-10 transgenih
mieva u odnosu na kontrolne jedinke.

Transformisuci rastuci faktor beta ( TGF- beta) je moan inhibitor

proliferacije epitelnih elija.
Page
9

Medicinski fakultet u Niu

Promene TGF - beta signalala , ukljuujui gubitak funkcije usred mutacije u
genima koji kodiraju TGF - beta receptore Smad proteina , se esto nalaze u
tumorima. To pokazuje jedan od mehanizama kojim tumori izbegavaju
atiproliferativnu aktivnost TGF-beta. Mnogi humani tumori sekretuju velike
koliine TGF-beta ,koji direktno deluju u pocesu rasta tumora,njegove
invazivosti i kapciteta stvaranja metastaza.Takodje uestvuje u razvoju pretumorne angiogeneze,i kao negativni regulator imune funkcije,takodje
omoguavaju da tumor izbegne imuni odgovor.In situ ,TGH-beta 1 sekretuju
normalni melanociti ali i melanomi u razliitim stadijumima,dok TGF-beta 2 i 3
nisu sekretovani od strane normalnih melanocita ali su prisutni kod nevusa i
melanoma.
Javljaju se kod rane pojave melanoma i poveavaju se sa razvojem tumora.
Normalni melanociti su veoma senzitivni na antiproliferativni efekat TGF-beta
elije melanoma pokazuju poveanu otpornost u odnosu na normalne
melanocite .TGF-b je sposoban da omoguii Smad signalizaciju i Smad zavisnu
traskripciju u melanoma elijama i sugerie da desintizacija elija melanoma
prema anti proliferaciji TGF-b bude visoko specificna u eliskoj
progresiji.Suprotno u odnosu na druge tipove tumora,bez genetski izmenje
TGF-b molekulske signalizacije koja je dijagnostikovana u melanomu ne moe
da objasni otpornost na inhibitornu aktivnost rasta TGF-b. Postoji veliki
znaaj konstitutivne TGF - b signalizacije kroz Smad put u kontroli invazivnosti
i kapaciteta metastatskog potencijala celija melanoma.Smad 7 utie na razvoj
metastaza u kostima,rast tumora,ekspresiju pro metastickih faktora (-IL11,PTHrP,CXCR4,osteopontina,),ECM invaziju,smanjen MMP-2 i MMP-9 i
Anchorage - nezavistan rast.( 14)

KOMERCIJALNI VID TERAPIJE MELANOMA

Hiruka terapija
1857.god.William Norris je uoio agresivnu prirodu melanoma I preporuio
hiruki pristup koji je danas poznat pod skraenicom WLE i predstavlja hiruki
standard u zbrinjavanju melanoma I danas.Multiple studije o atipinim
melanocitnim promenama su identifikovale 5cm od primarne lezije kao
adekvatne margine .
Standard u dijagnostici i hirukom leenju melanoma je sledeei:ekscizionom
biopsijom promene se potvrdjuje klinika dijagnoza,ponekad sledi i druga
hiruka intervencija radi proirenje irukih margina.irina margina zavisi od
vrste melanoma,pored melanoma uklanjaju se I regionalni limfni nodusi zbog
ranih metastaza.Razvoj tehnike biopsije limfnog vora(SLN) je smanjio
komplikacije usred limfadenektomije a u isto vreme omoguio uklanjanje
limfnih vorova zahvaenih tumorom.
Page
10

Medicinski fakultet u Niu

irina margina(3-5 cm od ruba tumora) se vie ne vri u prvom aktu zbog
mogunosti poklapanja dermatome i drenanih limfnih puteva ,to moe da
remeti odredjivanje lokalizacije limfnog vora straara (engl. sentinel lymph
node, SLN) kod MM debljeg od 1 mm. Nakon limfoscintigrafskog odreivanja
SLN pristupa se biopsiji limfnog vora straara (engl. sentinel lymph node
biopsio, SLNB), u cilju pronalaenja mikrometastaza u navedenom limfnom
voru.( 15 )
Ukoliko mikrometastaze nisu dokazane, vri se samo reekscizija u predjelu
oiljka, a ukoliko su 27 mikrometastaze dokazane pristupa se u istom aktu
operativnom odstranjenju limfnih vorova dotine drenane regije( 16 )
Lokalna terapija provodi se hirurkim ili laserskim odstranjivanjem tumorskih
masa. Opisivane su i mogunosti lokalnim injiciranjem dinitroklorobenzena
(DNCB), Bacillusa Calmette-Gurin (BCG) i interferona u lezijama kojie nisu
dostupne kompletnoj hirurkoj eksciziji (17). Regionalna terapija
podrazumijeva perfuziju ekstremiteta melfalanom, a sistemska terapija
primjenu dakarbazina (DTIC)(18 )

Adjuvantna terapija
Visoko rizini melanoma zahtevaju primenu adjuvantne terapije,koje se razliku
u razliitim regionima.U SAD,veina pacijenata koji su dobrog opteg
zdravlja zapoinje jednogodinju terapiju visokim dozama interferona
alfa(IFN-,koja ima viestruke sporedne efekte ali moe neznatno da pobolja
pacijentovu prognozu (19 ).Meta analize iz 2011.je pokazala da interferon
moe da produi vreme do relapsa ali I da poveava preivljavanje do 5
godina za samo 3%.Neprijatni sporedni efekti leka medjutim u velikoj meri
smanjuje kvalitet ivota. U Evropi interferon se uglavnom koristi u okviru
studija.( 20)

Dugi autori u terapiji melanoma ukljuuju visoke doze IFN u kombinaciji sa

IL-2, to je naalost bilo praeno postojanjem visokog nivoa citotoksicnosti
(21). U klinikim studijama primenjuje se i Faktor stimulacije rasta kolonija
granulocita i makrofaga (GM-CSF) kao i vakcine (mogu biti autologe - od elija
pacijnta ili sintetske), a daju se kod pacijenata sa visokim rizikom od pojave
melanoma). (22)

Hemoterapija I imunoterapija
Za metastaske melanoma se koristi hemioterapeutik
dakarbazin(DTIC),imunoterapeutik interleukin-2(IL-2) ili interferon (IFN) kao I
lokalna perfuzija.Uspeh terapije koja se koristi za metastatske melanoma je
Page
11

Medicinski fakultet u Niu

veoma mali I ogranieni.IL-2 (Proleukin) je prvi novi terapeutik za leenje
metastatskih melanoma u tretmanu metastatskih melanoma u poslednjih 20
godina.Studije su pokazale da IL-2 moe da dovede do kompletne I
dugotrajne remisije ali naalost kod malog broja pacijenata.

. Primer za kombinovanu terapiju matastatskog melanoma ljudi predstavlja

primena dakarbazina i IL-2. Amerika agencija za hranu i lekove (FDA)
odobrila je upotrebu dakarbazina (alkilirajui lek koji unitava tumorske elije
dodavanjem alkil (CnH2n+1) grupe na DNK) i visokih doza interleukina-2 (IL2) (23). Pored toga poznate su studije gde se koriste kombinacije visokih doza
IL-2 i dakarbazina, interferona alfa, cisplatine i vinblastina (24).

Druge opcije ukljuuju ipilimumab(biloki lek) i hemoterpeutike

kao to su

vemurafenib I temozolomide.

U 2011 godini FDA je odobrila upotrebu Ipilimumaba i Vemurafeniba.

Ipilimumab je humano IgG1 monoklonsko 35 antitelo koje antagonizuje
efekat citotoksinog T limfocitnog antigena etiri - CTLA-4. Ovo je vano jer je
CTLA-4 molekul koji funkcionie kao negativni kostimulatorni molekul za T
limfocite. Ipilimumab blokira CTLA-4 i time poveava aktivnost T elija i
promovie njihovo antitumorsko delovanje. Vemurafenib je selektivni
inhibitor gena BRAF (proto-onkogen B-Raf) koji kodira serin/treonin protein
kinazu B-Raf. Mutacija na ovom genu se javlja kod 40-60% sluajeva
melanoma. Ova mutacija aktivira mitogen aktiviranu protein kinaza put
(MAPK) koji dovodi do poveane proliferacije elija i onkogene aktivnosti (25).

Hemokini takodje imaju potencijal za upotrebu u terapiji kancera. Posebno se

analizira upotreba angiostatskih hemokina (CXCL-9, -10, -11) u inhibiciji rasta
tumora. In vitro studije su pokazale da CXCL-10 moe da inhibira rast
humanog melanoma in vitro. In vivo studije su pokazale da terapija sa IL-2 i
IFN moe dovesti do produkcije CXCL-9, - 10, -11, koji mogu imati anti
tumorski efekat, posebno inhibiui rast tumora .

U imunoterapiji kancera ukljuuju se i vakcine protiv tumorskih antigena. Kod

melanoma, potencijalni antigeni su gp100, MART 1, TRP1 i TRP2. Naalost
tumorske vakcine ne dolaze bez problema, imaju ogranienu efikasnost i
mogu da dovedu do autoimunosti (20). Infuzija tumor specifinih limfocita
imala je dobar rezultat u 50% melanoma (25).

Radioterapija
Radioterapija se esto koristi nakon hiruke resekcije za pacijente sa lokalnim ili
regionalnim uznapredovanim melanomom, Ili za pacijente sa udaljenim ne
resektabilnim metastazama.Radioterapija moe da smanji brzinu lokalne
rekurencije ali nemoe da produi preivljavanje.
Page
12

Medicinski fakultet u Niu

Iako hirurki tretman ostaje metoda izbora kod bolesnika s lokaliziranim MM,
navode se podaci koji potvruju da je radioterapija alternativa za bolesnike s
opsenim LMM, osobito kod starijih osoba (26). Potom je dokazano da
selektivna/adjunktivna radioterapija poboljava regionalni nalaz, kod
bolesnika s debelim primarnim MM glave i vrata sa zahvaenim limfnim
vorovima (27), kao i kod debelih dezmoplastinih melanoma, dakle onih
kod kojih postoji veliki rizik od rekurencije. Glavne indikacije za radioterapiju
su dermalne, subkutane i metastaze u limfne vorove, mozak i u kosti. Ostale
indikacije su kompresija kimene modine i simptomatske izolirane visceralne
metastaze koje nisu pristupane hirurgu.

Prekid tolerancije

Mehanizam za prekid tolerancije je izazivanje inflamacije aplikovanjem ivih

BCG (Bacille Calmette Guerin) bacila u tumor, ali ovo moe dovesti do
pneumonije, hepatitisa i tuberkuloze. Ako se dijagnostikuje u ranoj fazi
melanom se tretira hirurki, ali ako se dijagnoza postavi u kasnoj fazi (sa
prisutnim metastazama) pacijenti imaju preivljavanje od najvie 6 meseci,
nezavisno od tretmana. Danas postaje jasno da kliniki efikasna terapija za
maligni melanoma, pored hirurke intervencije, obuhvata kombinaciju
citotoksinih lekova sa biolokim agensima koji inhibiraju vaskularizaciju
tumora, i stimuliu antitumorski imunitet .
.

Novi modaliteti leenja

Nedvni npredk u imunoterpije i molekulrnoj ciljnoj terpiji su drstino izmijenili izglede z
pcijente s nprednim melnomom.Usred boljeg razumevanja T-eliskih regulatornih
puteva,nova klasa terapeutskih antitela pod nazivom imuni inhibitori kontrolnih taaka su
razvijena sa visokim potencijalom da ostvare trajnu kontrolu bolesti ali I da ostvare kompletnu
regresiju tumora kod pacijenta koji su imali vie opcija leenja. Ipilimumb,monoklonalno
antitelo(mAb) usmeren protiv CTLA-4(cytotoxic T-lymphocyteassociated antigen 4) prototip
imunih inhibitora kontrolnih taaka,je bio prvi vid terpaije koji je pokazao veliko poboanje u
pogledu stepena preivljavanja kod pacijenata sa neopebalnim melanom ili sa razvijenim
metastazama i ostavario odobrenje FDA z ovu indikciju u 2011. Od td, drug genercij
inhibitori kontrolnih mest ukljuujui pembrolizumb i nivolumb koji ciljaju na programiranu
Page
13

Medicinski fakultet u Niu

elisku smrt preko PD-1 koji se nalaze na T limfocitima ,to je dovelo do njihovog usvajanja
2014.
Osnov z imunoterpiju lei u sposobnost imunog sistem d prepozn elije kncer n osnovu
genetikih i epigenetskih promena koje kumulir tokom rzvoj rk. U poreenju s drugim
humnim kncerima, mligni melnom pokzuje nroito visoku prevlencu somtske mutcije,
ukljuujui krkteristinu mutciju koja je verovtno u vezi s ultrljubistim zraenjem( 28)
Prirodni imuni odgovor protiv melanoma je uvek prisutan, ali je esto otkriveno kod pcijenata; i
prisustvo tumor-limfocitnih infiltrirta (Tils) u primrnom melnom ili metastazama u limfnim
nodusima to uke na bolju prognozu,(29-31).Npredovnj rk uprkos imunom odgovoru
domin podrzumev prisutnostvo imunosupresivnih mehnizmim procesu rzvoj rk, (32)
i na taj nain izbegvjui imuno unitenje je identifikovn ko "ig rk." (32) .Rni pokuji
d se unprede imuni odgovor domacina protiv kncera su obuhvtale strtegije ko to su
terpijski vkcine protiv rk, citokine, i imune terpije n bzi elij.
Dok vkcin moe d izzove aktiviranje imunog odgovora, one su uglvnom neefiksne u
menjnju rsta tumor, (33) mod zbog domincije rk indukovne imunosupresivnim
putevima.Jedn pristup koji pokzo efiksnost na jednoj grupi pcijent je visoko-doz
intrvenozno ordinirnje interleukin-2 (IL-2), potein fktor rst T-elij, ov terpij je
odobrena u upotrebi leenja metsttskog melnom od 1998. IL-2 terpiju treb primenjivti od
strne iskusnih lekr u utvrenim centrim leenje rk. Toksini efekti IL-2, su: hipotenzija,
bubren disfunkcij uz oligurije, respirtorna insuficijencija, visok tempertur, drhtvic,
proliv i povrnje. Iko je vein neeljenih efekt smoogrnivjua i povlae se nkon
prekid terpije, intenzivna nega je esto potrebna.Velike doze IL-2 je kombinovn s GP100
terpijom vkcine I pokazala bolji efekat.

CTLA-4 Blokada

Nova strategija pri leenju ukljuuje terpeutsku mnipulciju inhibitornih signla putevim koji
normlno funkcioniu d odre T-elij homeostzu i sprevju utoimmuniti.(34) CTLA-4 je jedn
tkv inhibitorni receptor koji se indukuje n ktivirnim T elijm i pru negtivne povrtne
informcije vezivnjem za lignde CD80 nd CD86 (tkoe poznt ko B7.1 i B7.2) n ntigenPage
14

Medicinski fakultet u Niu

prezentujuih elij (APC), ostvarajui konkurenciju sa kostimultornim receptorima CD28, koji
tkoe vezuju ove lignde, li se vezuje s niim finitetom. Nedavni kliniki uspeh anti-CTLA 4
(CD152) (ipilimumab) u poboljanju preivljavanja kod pacijenata sa uznapredovalim melanomom je
postignuto blokiranjem kontrolne take T-elija. Iko njihov precizn mehnizm dejstv kod
bolesnik nije u potpunosti shven, studije n mievim ukzuju d CTLA-4 blokdom pospeuje
efektivn funkcij T-elij i inhibirju imunosupresivne T regultorne elije (Treg) (koj konstitutivno
izrvju visoke nivoe CTLA-4), (35)

Ipilimumb, monoklonsko ntitelo koje blokir CTLA-4 receptor, je odobren od strne FDA u
2011. N osnovu rezultt dva velika rndomizirna klinika ispitivnj, od kojih su ob pokzla
poboljnje ukupnog preivljvnj u predvidjenom roku. U prvoj studiji, 676 pcijent s
metsttskim melnomom koji su prethodno leeni su tretirani jednim od tri oruj u odnosu 3: 1: 1:
ipilimumb, plus vkcin peptid (GP100), ipilimumb smi, ili peptid vkcin sami.(36)

Medijn ukupnog preivljvnj je 10.0 i 10.1 meseci u ipilimumb kontinuirane terapije u poreenju
s 6.4 meseci u poredjenju sa plus vakcina peptidom (odnos rizik [hr], 0,68; p < 0.003) U drugoj fzi
III kliniki trial ,502 bolesnici s prethodno ne tretirnim metsttiki melnom su sttistiki
rsporeene prem ipilimumb (10 mg / kg) plus dkrbzin (850 mg / m, IV) ili dkrbzin plus
plcebo, s posmtrnjem poboljnja ukupnog preivljvnj s ipilimumb ( 11.2 meseci vs. 9.1
meseci), ko i vie stope preivljvnj u ipilimumb grupi n 1 godinu (47,3% nsprm 36,3%) i n 3
godine (20,8% prem 12,2%) (HR z smrt, 0,72; P < 0.001) .(37)

FDA je odobril doz i rspored z ipilimumb iznosi 3 mg / kg iv svke 3 nedelje z 4

ciklus leenj bez odrvnj.

Drug CTLA-4-blokirjui gens, tremelimumb, tkoe je testirn u klinikim studijm s

posmtrnjem odgovora; Meutim, nsumina fz III ispitivanja nije pokzla poboljnje
ukupnog preivljvnj s tremelimumb u poreenju s stndrdnom hemoterapijom .(38)

Page
15

Medicinski fakultet u Niu

Slika 1.Hronologija dogaaja uimunoterapiji melanoma. Neke od kljunih naunih i klinikih napredaka koji su
doveli do skorijih dobitaka u leenju uznapredovanog melanoma su oznaeni. Od 2010.godine, dve klase
imunog inhibitora punktu koji ciljaju T-elijske nhibitorne receptore CTLA-4 (ipilimumab) i PD-1
(pembrolizumab i nivolumab), kao i ciljanu terapije, ukljuujui BRAF inhibitori (Vemurafenib i
DABRAFENIB) i MEK inhibitora (trametinib), postigli FDA odobrenje. CTLA-4 = citotoksini T-limfocitaantigen povezan 4; HD = visoka doza; IFN = interferon; IL = interleukina; PD-1 = programirana elijska smrt
protein-1; TIL = tumor infiltriraju limfocita

PD-1 / PD-L1 blokd

Drug inhibitorni put n T elijm obuhvt PD-1, receptor eksprimirn n ntigen-stimulisnim T

elij, koje nkon vezivnjsa njegovim ligndima progrmir elijsku smrt,Lignd 1 (PD-L1) i PDL2 (tkoe poznt ko B7-H1 i B7-DC),I dovodi do ispoljavanja T-elijskih efektorskih funkcija
ukljuujui citotoksinost, provodnje citokina i proliferacije.(39) PD-L1 iroko izrene na
prenhimskim elijm mnogih tkiv ko i n hemtopoetskim elijma, dok je PD-L2 izrzavanje
ogrnien n antigenprezentijucim elijama (APCs).. PD-1 receptor se veruje d rdi u odrvnju
periferne imunoloke tolernciji i d se ogrnii prekomerno oteenje tkiv tokom kutne infekcije.
Vno je d ovaj put moe biti koptiranod strane tumora i d moe da potisne ntitumorski imunitet
na nivou elij tumor preko ekspresije PD-L1.(40).Hronina izloenost antigena , ko u sluju
hronine infekcije ili kncer, moe d dovede do poviene PD-1 ekspresije i rzvoj odreenog stnj
T-elij takozvane "iscrpljenosti," smanjene aktivnosti to je prvobitno opisno kod hroninih
Page
16

Medicinski fakultet u Niu

virusnih infekcija(20) ali je takodje primeeno Tilsu kod pcijent s melnom.(41-42). PD-1
receptor je dobio znaajnu panju kao kljuni regulator iscrpljenja CD8+ T-elija tokom hronine
infekcije i karcinoma, jer blokada ovog puta delimino ponitava T-elijsku disfunkciju. Iako je PD-1
put kritian u regulaciji iscrpljenih CD8+ T-limfocita (TEX elije), nejasno je da li PD-1 direktno
izaziva iscrpljenost T-elija. Pokazano je da PD-1 nije potreban za indukciju iscrpljenja kod mieva sa
hroninim limfocitnim horiomeningitisom (LCMV infekcija). U stvari, neki oblici iscrpljenosti su
ozbiljniji ako postoji genetska delecija PD-1 u poetku infekcije. Poveana proliferacija izmeu 8. i
14. dana od infekcije udruena je sa kasnijim smanjenim preivljavanjem CD8+ T-limfocita i
ometanjem kritine hijerarhije u proliferaciji, potrebne za odravanje iscrpljene populacije. Konano,
nedostatak PD-1 receptora vodi akumulaciji vie citotoksinih, ali terminalno diferenciranih CD8+
TEX elija. Ovi rezultati pokazuju da se iscrpljenje CD8+ T-limfocita moe pojaviti u odsustvu PD-1.
Oni takoe naglaavaju novu ulogu ovog receptora u ouvanju TEX elijske populacije od prekomerne
stimulacije, proliferacije i terminalne diferencijacije. Antitel koja blokiraju PD-1 / PD-L1 stog ima
z cilj d oivi tkve iscrpljene T elije (Slik 2b), i nekoliko takvih ntitel rzvijeni su z kliniku
upotrebu, ukljuujui odobrene: pembrolizumb ,p zatim nivolumb (oba humnizovn IgG4 mAbs
z PB-1) i nti- PD-L1 mAbs BMS-936559 i MPDL-3280A, koji nisu dozvoljena ali su pokzla
efiksnost u rnoj fzi trilsa.(43-44)Naime, s obzirom da hemtopoetsk elij eksprimiraju PD-1,
ob pembrolizumb nivolumb su neiscrpljujua IgG4 izotopi mAt. Pored CTLA-4 i PD-1 putev,
ntitel koj ciljju i druge inhibitorno T-elijske receptore (npr, LAG-3 i TIM-3) ili stimultorne
receptore koji podstiu ktivcij T-elij (npr OKS40 4-1BB) se nalazr u rzliitim fzm
klinikog rzvoj.

Nekoliko PD-1- i PD-L1-bloktora su pokzli kliniku efikasnost kao to su pembrolizumbom i

nivolumbom, i dobij FDA odobrenje u Sjedinjenim Amerikim Drvm krjem 2014. Godine.
Studij pokzl da nivolumb daje objektivne odgovore kod rznih solidnih tumor, ukljuujui
melnom.( 45) Nkndna ispitivanja potvrdila su efikasnost u terapiji melnom, lek dobio
poetn FDA odobrenje ko druga ili trea linija terpije kod pcijent koji su imli prethodno
ipilimumb leenje, ili BRAF V600 mutant, pre BRAF-usmerene terpije. Poetno odobrenje
nivolumb je zsnovno n objektivnoj RR od 32% (4 potpunih odgovora i 34 prcijlnih odgovor) i
trjnom odgovoru u prvih 120 pcijent koji su tretirni s nivolumb i imli minimum 6 mesenu
prenu terapiju .Sprovedeno je otvoreno obeleeno ispitivanje nivolumb 3 mg / kg intrvenski
svke 2 nedelje i uvedena kao mogunost hemoterpije kod pcijent s prethodnom ipilimumb
tretmn (CheckMte-037)ispitivanje. Osmdeset sedm odsto pcijent je imo irok odgovor u
rsponu vie od 2,6 meseci vei do 10 i vie meseci. Nkon tog, u klinikom ispitivnju
sprovedenom izvn Sjedinjenih Amerikih Drv, nivolumb je tkoe pokzo poboljnu ktivnost
u poreenju s dkrbzin kod 418 prethodno neleenih pcijent koji su imli metstze melnom
bez BRAF mutcije.(46)

Pcijenti s nprednim melnomom u poetku su upisni u fzi smo klinikog ispitivnje

pembrolizumb kao pcijenti s nprednim solidnim tumor (Keinote-001) krjem 2011.godine.
Poetni podci efiksnosti su prvo prijvljeni u pstrktnom obliku u 2012.godini z pcijente s
melnomom,. Podci prvih 135 pcijent ukljuenih u KEINOTE-001 su objvljeni u 2013.godini,.sa
Page
17

Medicinski fakultet u Niu

potvdjenim informacijama Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST) gde
cilj RR od 38% i nem rzlike u RR-tih pcijent koji su i nisu dobili pre ipilimumb..(47)

Podci 173 ipilimumb-refraktornih pcijent koji su ukljueni u nsumino proirene grupe

KEINOTE-001 su objvljeni u 2014.bez rzlike u RR z pcijente koji nsumino primli
pembrolizumb 2 mg / kg svke 3 nedelje ili 10 mg / kg svke 3 nedelje. Centrlno potvrdjen cilj RR
je bio 26% u obema doziranim grupm ipilimumb-refraktornih pacijenata.(48) Slino nivolumb,
pembrolizumb steko poetnu dozvolu od strane FDA ko drugu ili treu liniju terpije kod
bolesnik s prethodnim ipilimumb tretmnom I kod pacijenata sa BRAF V600 mutacijom I koji su
imali BRAF-usmeren terpiju.
. Rezime ODABRANIH objvljenih kontrolnih inhibitor nakon klinikih ispitivanja je prikzn u
Tbeli 1.

Tabela 1. Odabrani Objavljeno klinikim ispitivanjima imunog Checkpoint inhibitora u

melanoma
Imuni meta
Reim
N
Primarni cilj
Rezultati
Studija leka
Faza
(Ref)
podeavanja
CTLA-4

PD-1

Ipilimumab

III
2nd line

Ipi (3 mg / kg) +
gp100 vs Ipi lone
vs GP100 lone
(3: 1: 1 odnos)

674

OS

Ipilimumab

III
1st line

Ipi (10 mg / kg) +

DTIC vs Ipi lone
(1: 1 odnos)

502

OS

Tremelimumab

III
1st line

Treme (15 mg /
kg) vs. hemo
(lekr izbor) (1: 1
odnos)

655

OS

Nivolumab,
(BMS-936558)

I
Brem 2. linije

Nivo doze
esklcij (0,1-10
mg / kg)

107

Bezbednost,
sekundrni cilj
ORR

Nivolumab

III
1st line

Nivo (3 mg/kg)
vs. DTIC
(1:1 ratio)

418

OS,
sekundrni krjnje
tke PFS, ORR

Page
18

Srednji OS 10.0
(IPI + GP100)
nsprm 10,1 (IPI)
vs 6.4 (GP100)
Mo HR z smrt
(IPI sm protiv
GP100) 0,66, p =
0,003
Srednji OS 11.2
(IPI + DTIC) vs
9.1 (DTIC) Mo
HR z smrt 0,72, p
<0.001
Srednji OS 12.6
(treme) vs 10.7
(hemoterpij) Mo
HR z smrt 0.88,
P = 0.127
ORR 31% (sve
doze) ORR 41%
(7 od 17 poen) u
3 mg / kg nivo
doze Medijn OS
16.8 Mo
OS n 1 god
72,9% (Nivo) vs.
42,1% (DTIC) HR
z smrt 0,42, p

Medicinski fakultet u Niu

PD-L1

Pembrolizumb
(MK-3475,
lmbrolizumb)

I
1. linij ili vie (i
IPI-nivn ili
tretirni)

Pembro (2 or
10 mg/kg)

135

Bezbednost,
sekundrni cilj
ORR

Pembrolizumb

I
U njmnju 2.
linije (sve IPItretirni)

Pembro (2 vs. 10
mg / kg,
rndomizovni u
odnosu 1: 1)

173

ORR,
sekundrni krjnje
tke PFS, OS

BMS-936559

I
Brem 2. linije

BMS-936559
doze esklcij
(0.3- 10 mg / kg)

55*

Bezbednost,
sekundrni cilj
ORR

MPDL-3280A

I
Dolzk tk
inhibitor nivn

MPDL-3280A
doze esklcij
(0.01- 20 mg / kg)

45*

Bezbednost,
sekundrni cilj
ORR

<0.001 Medijn
PFS 5.1 (Nivo) vs.
2.2 (DTIC) mo
ORR 40% (Nivo)
vs. 13,9% (DTIC)
ORR 38% (sve
kohorte) ORR
52% n 10 mg /
kg K2 VK kohort
sline ktivnosti u
IPI-nivnih i
ipipretreted
pcijent
ORR 26% u obe
tretirne grupe
Nem znjne
rzlike izmeu
nivo doze u
medin PFS ili OS
ORR 17% (sve
doze) Dodtn
27% pcijent s
SD (u trjnju od
njmnje 24 VK)
ORR 26% (z
kohorti primju
1 mg / kg)

* Podskup melanoma pacijenata u studiji. CTLA-4 = citotoksini T-limfocita-antigen povezan 4; DTIC = dakarbazin; Hr =
hazard odnos; ORR = objektivna stopa odgovora; OS = ukupno preivljavanje; PD-1 = programirana elijska smrt protein
1; PD-L1 = programirana elijska smrt-ligand 1; PFS = preivljavanje bez napredovanja bolesti; SD = stabilna bolest.

Page
19

Medicinski fakultet u Niu

Slika 2: Imunostimulatorni mehanizmi CTLA-4 i PD-1 / PD-L1 blokade. Pojednostavljeni ematski prikazuje
predloene mehanizme delovanja imunih kontrolnih mehanizama. (A) .Cytotoxic T-lymphocyteassociated antigen 4 (CTLA-4) je inhibitorni receptor koji je visoko regulisan kao negativni mehanizam
povratne sprege, posle stimulacije T-elijskih receptora (TCR) na naivnim ili na odmrajuim T elija pomou
peptida u koji su u sklopu glavnog histokompatibilnog kompleksa (MHC) molekula. CTLA-4 vezuje njegove
ligande (CD80 i CD86) na antigen-prezentujuih elija (APCs) i izlazei iz takmienja sa kostimulatornim
receptorom CD28, to dovodi do inhibicije odgovora T-elija. CTLA-4 blokadom sa monoklonalnim antitelom
(mAb) ipilimumab stoga poveava antitumorsku imunitet uveavajui funkcije T-elija. Dodatno, anti-CTLA-4
monoklonalna antitela (mAbs) inhibiraju supresujuu aktivnost T regulatornih elija (Treg) preko CTLA-4
angaovanje i / ili intratumorski Treg iscrpljivanja antitelo-zavisna elijski posredovana citotoksinost (ADCC).
(B) Antigen-stimulisane T efektorne (Teff) elije eksprimiraju programiranu elijski smrt protein 1 (PD-1),
inhibitorni receptor koji posreduje svoje efekte na vezivanju svojih ligande PD-L1 (eksprimiran na
parenhimskim elijama, hematopoetskim elija, a nekim tumorima) ili Pd-L2 (eksprimiran na transportere), pa je
vaan u odravanju periferne tolerancije. PD-1 angaovanje usporava T elijski efektorske funkcije, ukljuujui
produkciju citokina, proliferaciju,I citotoksinost tumorskih elija. Tumor ili imune elije eksprimiraju visoke
nivoe PD-L1 (mogue u odgovoru na inflamatorne citokine, kao to su interferon gama, IFN) ili Pd-L2 (na
transporterima) stoga inhibira antitumorsku imuniteta, i PD-1 blokadu s mAbs pembrolizumab or nivolumab
( ili anti-PD-L1 agenasa koji se trenutno u klinikim ispitivanjima) mogu oiveti imuni odgovor. AG = antigen.
Page
20

Medicinski fakultet u Niu

Toksinost novootkrivenih lekova

Upravljanje imuno terapijom I njenom toksinou predstavlja jedinstven izazov.Kada lekovi budu
odobreni u terapiske svhe,kliniari moraju imati visok nivo razumevanja njihove toksinosti.Iako imunoposredovana neeljena dejstva veoma esta,toksnost je retka pri primeni CTRL-4 blokatora a jo redje
pri primeni PD-1 blokatora.Neeljeni efekti su obino reverzibilni,iako su rano prepoznavanje I
intervencija su od sutinskog znaaja zajedno sa edukacijom pacijenata I stalno praenje I monitoring
pacijenata.Tabela 2 pokazuje naea neeljena dejstva novo otkrivenih lekova.(49)
Tabela 2. Toksinost odobrenih Checkpoint inhibitori i General Management
Lek (Odobreno doz)
Ipilimumab
(3 mg/kg q3 wk x
4 doses)

Pembrolizumab
(2 mg/kg q3 wk)

Nivolumab
(3 mg/kg q2 wk)

Njei Toksinost (Bilo kog

nivoa terapije) *
Immune-povezni (61%):
dijrej (28%), pruritus (24%),
osip (19%), kolitis (8%),
endocrinopthi (8%),
heptotoksinost (4%), vitiligo
(2%) Druge: zmor (42%),
munin (35%), smnjen petit
(27%), povrnje (24%),
opstipcije (21%), klj
(16%), bol u stomku (15%),
dispnej (15%) , glvobolj
(15%), pireksij (12%),
nemij (12%)
Umor (33%), pruritus (26%),
osip (18%), rtrlgij (12%),
dijrej (11%), vitiligo (9%),
klj (9%), smnjen petit
(9%), endocrinopthi (9%),
dispnej (8%), munin (8%),
jez (8%), mijlgij (6%),
stenij (6%), poviene ALT
(5%), glvobolj (5%),
konstipcij ( 5%), periferni
edem (5%)
Umor (20%), pruritus (17%),
munin (17%), dijrej (16%),
osip (15%), vitiligo (11%),
ztvor (11%), stenij (10%),
pireksij ( 7%), povrnje
(6%), eritem (6%), rtrlgij
(6%), smnjen petit (5%)

Pojedina oblici
oksinosti(nivo 3)
Immune-povezni (14.5%):
kolitis (5.3%), dijrej (4,6%),
endocrinopthi (3.8%),
dermtoloke (1.5%) Drug:
zmor (6,9%), dispnej (3,9%),
nemij (3.1%) , glvobolj
(2,3%), munin (2,3%),
povrnje (2,3%), opstipcij
(2,3%), smnjen petit (1,5%)
deth (1,5%, debelog crev
perforcij, prestnk rd
jetre)
Imuni u vezi s (2%):
endocrinopthi (1,1%),
pneumonitis (1,1%) Ostlo:
umor (5,6%), nemij (1,1%),
miin slbost (1.1%)

Bilo koji AE (5.8%): dijrej

(1%), endocrinopthi (1%),
poviene ALT (1%), kolitis
(0,5%), osip (0,5%), pruritus
(0,5%), poviene AST (0.5%) ,
povrnje (0.5%)

Preporueni mendment (Po

rzredu AE)

Blg: kontinuirane
imunoterpij s povenim
monitoringomI negom.
Srednje: Uzdrna terpiju
s estim prenjem, negom
ili odgovrjuom
medicinskom intervencijom,
moe nstviti terpiju posle
rezolucije
Tek: Trjno prekidanje
terpije, odgovrjuia
medicinska procena i
intervencije kko je
nvedeno, ukljuujui i
sistemskih kortikosteroid (12 mg / kg prednisona dnevno,
ili ekvivlenta), moe se
sprovesti primena drugih
imunosupresiva (infliksimb
z kolitis, mukofenolt z
heptotoksinosti), I
nstvljse primena steroida
sve do rezolucije ili
poboljsanja.

* Profile toksinost za odobrenim nivoom doze (na osnovu naveden reference). AE = neeljeni dogaaj; ALT =
alanin transaminaze; AST = aspartat aminotransferaza.

Page
21

Medicinski fakultet u Niu

Redosled terapije
Ko npredk kod oba tipa imunoterpije i ciljne terpije ostvarili su proirenje terpijske mogunosti kod
nprednog melnom, pitnje optimlnog redosled terpije je veoma esto, posebno kod pcijent s BRAF
V600-mutcijom . U principu, imunoterpij nudi visoki potencijl sa trjnim odgovorom, li RR su reltivno
niske i odgovori mogu potrjti mesecim dok se ne mnifestuje, dok ciljni BRAF / MEK inhibitori prikzuje
reltivno visoke RR i brz poetk delovnj ( nekoliko dn do nekoliko nedelj), li stope recidiva su visoke s
srednjim vremenom javljanja, do npredovnj u roku od 5-7 meseci z BRAF inhibitor- monoterapije (50) ili
9-11 meseci z kombinovne BRAF i MEK inhibitiore.(51-53) U rzmtrnju izbora poetne terpije kod
bolesnik s BRAF V600-mutacionim melnom uglvnom su ukljueni:stadijum bolesti, sttus i prisustvo
simptom bolesti. Nime, pcijenti s postojeim simptomim bolesti ili sa uznapredovanim stadijumom,
esto je bolje pokrenuti terapiju primenom BRAF inhibitora koja pokazuje veu verovtnou brzog terapijskog
odgovora, dok kod simptomtskih bolesnik s niim stadijumom bolesti su mod bolji kndidti z
inhibitore kontrolnih taaka.
Jedna retrospektivn studij pcijent tretirnih BRAF inhibitorima pre ili posle imunoterpije (ipilimumb ili
IL-2) pokzuje sline odgovore n ciljnu terpiju (RR, PFS, srednjem i ukupnog preivljvnj [OS]) kod obe
okolnosti. Ishodi su uglvnom bili siromni, meutim mla korist imunoterpije ko pokrenuta nkon progresije
nciljanu terapiju.(54)Druga retrospektivn nliz pcijent tretirnih pembrolizumb identifikovn je na
osnovu veliine tumor, ko nezvisn prediktor odgovor n terpiju, pronlenje superiorne objektivne stope
odgovor (Orr) i OS kod pcijent s manjom veliinom ,n pokretnje PD-1 blokde, iko su pcijenti s
veom osnovnom veliinom tumor tkoe imali poboljanje( 55)
Trenutno, ipilimumb i IL-2 su odobreni z upotrebu u prvoj liniji, dok PD-1 bloktori (pembrolizumb i
nivolumb) su odobreni u 2nd- ili 3.-liniji terpije, nkon ipilimumb i BRAF inhibicije (po potrebi). Iko su
podci ogrnieni, efiksnost PD-1 blokde nkon progresije rnije primenjenog ipilimumb bila je
uspostavljena( 56-57); dok su dodtne retrospektivne nlize pcijent tretirnih ipilimumb nisu otkrila
nikakve veze izmeu ktivnosti CTLA-4 blokde i prethodnog odgovor pri primeni visokih doza IL 2.(58)

Zakljuak

Imunoterpijski pristupi leenja melnom su ispitivni decenijm, iko su ostvarivali ogrnienim uspeh.
Meutim, u poslednjih nekoliko godin, s dubljim uvidom i rzumevnjem naeg imunog sistem, novi
pristupi koji se fokusirju n imune kontrolne take, ko to su CTLA-4, PD-1 i PD-L1 su proizveli trjn
dugorone odgovore, zist klinike znjne odgovore, s skromnom toksinosti...Sve u svemu, uspeh s ovim
Page
22

Medicinski fakultet u Niu

novim tretmnim osporv n dugo odro verovnje d npredovnje melnom je u velikoj meri ne
izleiv.Posebno, dugorono preivljavanje primenom ipilimumb i nti-PD-1 bloktora otvr mogunost d se
vie pcijent s nprednim melnom mogu izleiti.

Reference
1. "Melanoma Treatmentfor health professionals (PDQ)". National Cancer Institute. June 26, 2015.
Retrieved 30 June 2015
2. World Cancer Report 2014. World Health Organization. 2014. pp. Chapter 5.14. ISBN 9283204298.
3. Kanavy HE, Gerstenblith MR (December 2011). "Ultraviolet radiation and melanoma".Semin Cutan Med
Surg 30 (4): 2228. doi:10.1016/j.sder.2011.08.003.PMID 22123420.
4. Azoury, SC; Lange, JR (October 2014). "Epidemiology, risk factors, prevention, and early detection of
melanoma.". The Surgical clinics of North America 94 (5): 94562, vii.PMID 25245960
5. MelanomaWarningSigns.com
6. James, William D.; Berger, Timothy G. et al. (2006). Andrews' Diseases of the Skin: clinical Dermatology.
Saunders Elsevier. pp. 6949. ISBN 0-7216-2921-0.
7. Rapini, Ronald P.; Bolognia, Jean L.; Jorizzo, Joseph L. (2007). Dermatology: 2-Volume Set. St. Louis:
Mosby. ISBN 1-4160-2999-0.
8. American Joint Committee on Cancer. Manual for Staging of Cancer, 4. izd. Philadelphia: JB Lippincott, 1992,
p 143.
9 . Clark WH, From L, Bernardino EA, Mihm MC. The histogenesis and biologic behavior of primary human
malignant melanomas of the skin. Cancer Res 1969;29:705-27.
10.De Vita F.,Ordintura M., Galizia G.,Romano C.,Lieto E.,Iodice P,Tuccillo C ,Catalano G.Serum interleukin -10
is an indepedent prognostic faktorin advances solid tumors .Oncol Rep 2000;7:357-61
11.Mosmmam Tr,Interleukin -10.In: Thomson .A et the cytokine handbook ..London : Academic Press,1994:22337
12.Fiorentino DF,Zlotnik A ,Mossman Tr ,Howaqrd M,O Garra A.IL-10 inhibits cytokine production by activated
macrophages.J Inmunal 1991;147 :3815-22
13.Go NF,Castle Be,Btrret R,Kasteliein R,Dang W,Mosman Tr,Moore K,Howard M .Interleukin 10,a nevel B cell
stimulatoty faktor : unrespansiveness of X chromosome liked immunodeficiency B cells .J exp Med 1990; 172:
1625-31

Page
23

Medicinski fakultet u Niu

14.Hoek .K.S : Schlegel ,N.C, BraffordP.et al.(2006).Metastatic potential of malnomas defined by spcific gene
expresion profiles With no BRF signature Pigment Cell Res.19,290-302. And Focus of melanoma cancer Cells
2./275-278.
15. Morton DL. Lymphatic mapping and sentinel lymphadenectomy for melanoma: past, present
and future. Ann Surg Oncol 2001;8:22S- 28S.
16. Morton DL, Thompson JF, Essner R, et al. Validation of the accuracy of intraoperative lymphatic
mapping and sentinel lymphadenectomy for early-stage malnoma: a multicenter trial. Multicenter
Selective Lymphadenectomy Trial Group. Ann Surg 1999;230:453-63.
17. . Kirkwood JM, Agarwala SS. Adjuvant systemic therapy. U: Balch CM, Hough AN, Sober AJ,
Soong S. Cutaneous melanoma. 3 izd. St. Louis, Missouri: Quality Medical Publishing, Inc; 1998,
str.451-59
18. Fraker DL. Hyperthermic regional perfusion for melanoma of the limbs. U: Balch CM, Hough AN,
Sober AJ, Soong S. Cutaneous melanoma. 3 izd. St. Louis, Missouri: Quality Medical Publishing, Inc;
1998, str. 281-300.
19.Neil H.Cox,John S.C.,ed British Association of Dermatologists management
guidelines,Chichestez,West Sussex:Wiley-Blackwell..English (2010)
20.Wheatley K,Ives N,Eggermont A et al (2007) Adjuvant therapy for melanoma :an individual
patient meta-analysis of randomized trials.J Clin Oncol 25 :8526
21.Kirkwood J,Ibrahim J,Sondak V,Richards J ,Flaherty L,Erustoff M,Smith T, Rao U ,Steele M,Blum
R,High-and low-dose interferon alfa-2b in high-risk melanoma:first analyisis of intergroup trial
E1690/S9111/C9190.J Clin Oncol 18(12):2444-58
22. Kirkwood J,Ibrahim J,Sondak V,Ernstoff M,Ross M(2002) interferon alfa 2a for melanoma
metastases Lancet 359(9310):978-9
23.Bajetta E,Del Vecchio M,Bernad-Marty C,Vitali M,Buzzoni R,Rixe O,Nova P,Anglione S,Taillbert
S,Khayat D (2002)Metasatic melanomaSemin Oncol 29 (5):427-45
24.Buzaid A ( 2004) .Management of metastatic cutaneous melanoma Oncology ( Willistan-Park )
18 (11): 1443-50;dicussion 1457-9
25.Dansan S,Lorigan P (2005).Improcing Outcomes in advanced malignant melanoma :update an
systemic therapy Drugs 65 (6 ): 233-43
26.Suter L, Fuhrmann D. Radiotherapy of malignant melanoma of the skin. Schweiz Rundsch Med
Prax. 2001;90:397-402.
28. 4. Alexandrov LB, Nik-Zainal S, Wedge DC, et al. Signatures of mutational processes in human
cancer. Nature 2013;500:415-421.
29. Clemente CG, Mihm MC Jr, Bufalino R, Zurrida S, Collini P, Cascinelli N. Prognostic value of
tumor infiltrating lymphocytes in the vertical growth phase of primary cutaneous melanoma.
Cancer 1996;77:1303-1310.
30. Mihm MC Jr, Clemente CG, Cascinelli N. Tumor infiltrating lymphocytes in lymph node
melanoma metastases: a histopathologic prognostic indicator and an expression of local immune
response. Lab Invest 1996;74:43-47

Page
24

Medicinski fakultet u Niu

31. Halpern AC, Schuchter LM. Prognostic models in melanoma. Semin Oncol 1997;24:S2-S7.
32. . Schreiber RD, Old LJ, Smyth MJ. Cancer immunoediting: integrating immunitys roles in cancer
suppression and promotion. Science 2011;331:1565-1570.
34. Pardoll DM. The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy. Nat Rev Cancer
2012;12:252-264.
35. Peggs KS, Quezada SA, Chambers CA, Korman AJ, Allison JP. Blockade of CTLA-4 on both
effector and regulatory T cell compartments contributes to the antitumor activity of anti-CTLA-4
antibodies. J Exper Med 2009;206:1717-1725.
36. Hodi FS, ODay SJ, McDermott DF, et al. Improved survival with ipilimumab in patients with
metastatic melanoma. N Engl J Med 2010;363:711-723
37. Robert C, Thomas L, Bondarenko I, et al. Ipilimumab plus dacarbazine for previously untreated
metastatic melanoma. N Engl J Med 2011;364:2517- 2526
38. Ribas A, Kefford

Page
25