Opšta Farmakologija Skripta - Dopunjeno Izdanje

Vladimir urovi 2017.
Dejan Vuji
OPTA
FARMAKOLOGIJA
- SKRIPTA
DOPUNJENO IZDANJE
2017.
Uredili Vladimir urovi i Dejan Vuji

Vladimir urovi 2017. Dejan Vuji
RAZVOJ NOVOG LEKA
Razvoj novog leka je sloen i komplikovan proces. On kree od prvih sinteza gde se u toku
jednog procesa sintetie preko 10.000 supstanci koje podleu razliitim fiziko- hemijskim procesima
prilikom kojih se odbacuju sve materije koje ne bi smele dolaziti u kontakt sa ivim organizmima- U
drugi krug ulazi znatno manji broj supstanci (desetak).
Drugi krug ispitivanja zasniva se na ispitivanju leka na pojedinim organima (izolovanim
organskim sistemima), potom na ivotinjama (pretklinika) i na kraju na oveku (klinika). Na oveku
se ispituje osnovno farmakoloko dejstvo, a takoe i nekodljivost. Ako ovi uslovi nisu ispunjeni
(adekvatna farmakoloka aktivnost i nekodljivost) lek se odbacuje. Ova ispitivanja vre se na
dobrovoljcima, a potom i na manjim grupama pacijenata koji boluju od bolesti za koju je dati lek
namenjen.
Postoje tri tipa klinikih ogleda:
- Otvoren ogled- pacijenti su upoznati sa injenicom da primaju novi lek koj je u fazi
istraivanja. Pri toj metodi prisutan je subjektivan odnos pacijenta i lekara prema leku.
- Slepi kliniki ogled
a) Jednostruki- grupa pacijenata se deli u dve podgrupe: jedna grupa dobija test
supstancu dok druga dobija referentnu supstancu (placebo- supstancu bez
dejstva, koja je identinog igleda kao i test lek). Test nije subjektivan, nema
autosugestije, a lekar zna koja grupa dobija koji lek.
b) Dvostruki- lekovi su ifrirani tako da ni pacijenti, a ni lekar ne znaju koja grupa
dobija koj lek.
c) Ukrteni dvostruki- ovaj test se radi kod hroninih oboljenja zato to kada se
testira novi lek, osoba koja pati od hronine bolesti, a pod terapijom je, ne moe
da prima samo test lek (a nikako placebo, nije etiki). Test se izvodi tako to jedna
grupa ispitanika 15 dana prima standardnu terapiju, dok druga prima test lek, a
potom se radi zamena grupa. Ogled e pokazati da li i kojoj meri pacijenti razliito
reaguju na lekove. Postoje bolesti gde se takva ispitivanja ne mogu vriti, a to su
lekovi z akoje se prethodnim ispitivanjem pokae da su citostatici, ili antibiotici.
DOZIRANJE LEKA
Doza leka je koliina neke supstance potrebne da u organizmu izazove odreeni efekat.
Granina doza je prva doza kod koje lek poinje da ispoljava efekat (najmanja doza nekog leka)
Profilaktika doza je doza koja slui spreavanju nastanka neke bolesti. Primer je provitamin D koji u
dozi od 400 ij deluje profilaktiki. ene imaju veu predispoziciju ka nastanku osteoporoze zbog manje
koliine vitamina D i kalcijuma (kalcijum se obino uzima u kombinaciji sa vitaminom D). U trudnoi
ene bi trebalo da uzimaju folnu kiselinu u profilaktikim dozama (od treeg trimestra kad se istroe
rezerve).
Terapijska doza je doza koja je potrebna za izazivanje optimalnog terapijskog efekta. Pod terapijskom
dozom podrazumevamo udarnu dozu i dozu odravanja leka. Udarna doza leka je ona koja se daje na
poetku, a potom se prelazi na dozu odravanja sve do prestanka terapije. Primer ovakvog naina
doziranja moemo nai kod antibiotika i kardiotoninih heterozida. Antibiotik doksiciklin (Dovicin) se
prvog dana primene daje u dozi od 200mg, a potom se doza sputa na 100mg. Kardiotonini heterozid
digoksin (Dilacor) se prvog dana daje u udarnoj dozi od 1-1.5mg, a nakon toga se daje doza odravanja
koja iznosi 0.125-0.25mg (Lekovi u prometu, 2017).
1
ODNOS DOZE I EFEKTA
Odnos doze i efekta moe biti

a) Graduisan (kvantitativan)- kada se govori o kvantitativnom odnosu, obino pratimo efekat
leka na funkciju pojedinog organa (sistema organa). Ovaj odnos se moe predstaviti grafikonom gde
se na X-osu unosi logaritam doze, a na Y-osu efekat leka izraen u procentima od 0 do 100. Grafikon
izgleda ovako:
Plato
Razlika izmeu levog i desnog grafika je u tome to su doze logaritmovane u desnom, a tako
se dobija sigmoidna kriva koja je laka za rad. ta moemo uoiti na desnom grafiku?
- Postojanje platoa: u jednom momentu poveanje doze nee imati uticaja na bioloki
efekat leka na organ, a to se na grafiku uoava kao plato. Kada bismo nastavili poveanje
doze, jedino do ega bi dolo jeste poveanje neeljenih efekata leka. Plato nam slui
upravo iz razloga da predvidimo kada e poeti da se javljaju neeljena dejstva koja se
oznaavaju kao dozno zavisna (oekivana). Ona su uzrokovana mehanizmom dejstva leka
i javljae se uvek, u manjoj, ili veoj meri, srazmerno koncentraciji leka. Postoje takoe i
dozno nezavisna neeljena dejstva koja se javljaju samo kod pojedinaca (recimo, alergija
na lek).
- EC50 (efektivna koncentracija leka): je ona kod koje je ispoljeno 50% maksimalnog efekta
leka.
- Maksimalni efekat leka: saznajemo ga iz platoa.
- Nagib krive: iz njega saznajemo o terapijskoj irini leka. Na gornjem primeru vidimo da ona
ide od 0.1 do 100 M/L. Neki lekovi imaju manji nagib, to znai da emo bre postii
maksimalni efekat i nakon toga slede izraeniji neeljeni efekti- mala terapijska irina; i
obrnuto, neki lekovi imaju vei nagib i tada govorimo o lekovima velike terapijske irine.
Ako je kriva pomerena na levo (manji nagib, manje strma), tada lek ima vei afinitet za
receptore i obrnuto.
- Lekovi koji imaju isti mehanizam delovanja: krive odnosa doze i efekta su paralelne.
b) Kvantalni odnos, sve ili nita- ovde se ispituje uticaj doze leka na populaciju, tj. koji procenat
populacije e terapijski odreagovati na primenjenu dozu leka. Dakle, ovde se na Y-osu ne unosi
procenat efikasnosti leka, nego procenat populacije koja je odreagovala na lek. Na X-osi ostaje
logaritmovana koncentracija leka. Grafik je dat na sledeoj strani:
2
ED99
LD1
Na grafiku su predstsavljene krive kumulativne frekvencije. ta moemo saznati iz ovog
grafika?
-
ED50 (srednja efektivna doza): doza koja dovodi do terapijskih efekata kod 50% mieva.
-
LD50 (srednja letalna doza): doza koja dovodi do letalnog ishoda kod 50% mieva.
-
TI (terapijski indeks): odnos LD50 i ED50. On bi trebao da bude preko 1, a to je vei, to je
lek bezbedniji (to manja doza koja dovodi do terapijskog efekta u 50% sluajeva u odnosu
na to veu toksinu dozu).
- Terapijska irina leka: razlika izmeu LD50 i ED50.
- Faktor sigurnosti: razlika izmeu LD1 i ED99, odnosno opseg izmeu doze koja dovodi do
terapijskog efekta kod 99% populacije i doze koja dovodi do smrti u 1% populacije
(oseneno podruje na grafiku).
Lekovi velike terapijske irine izazivaju neeljena delovanja i ona su oekivana i uzrokovana
osnovnim mehanizmom delovanja leka. Lekovi male terapijske irine su nepredvidivi i nikada ne
znamo kako e se individua ponaati na primenjenu dozu leka, takoe ne znamo da li je primenjena
doza leka kod te individue terapijska. Zbog toga je uvedena individualizacija terapije pojedinim
lekovima male terapijske irine, gde se pacijentu laboratorijski iz krvi mere koncentracije leka nakon
unosa. Primer je aminofilin koji se esto primenjuje u pedijatriji kao sredstvo u terapiji astme.
MEHANIZMI RECEPTORSKOG ANTAGONIZMA
Lekovi mogu da stupaju u odreene reakcije sa receptorima u organizmu, pa prema tome

kakav im je odnos razlikujemo:
1. Agoniste- lekovi koji deluju stimulativno na receptor
2. Antagoniste- lekovi koji deluju inhibitorno na receptor (blokiraju ga). Grafik ispod pokazuje
primere kompetitivnog i nekompetitivnog antagoniste:
A) Kompetitivni antagonista- lek koji moe da istisne drugi lek iz njegove veze sa receptorom.
Kompetitivni antagonizam je takmienje dve supstance za isti receptor i na osnovu sigmoidne krive
3
moe se utvrditi da li je neka supstanca kompetitivni antagonista ili nije. Primer je grafik levo, gde
vidimo uticaj propranolola (lek 2) na izoproterenol (lek 1). Izoproterenol deluje tako to poveava puls,
dok propranolol ima suprotan efekat (antagonista). Kada koristimo ova dva leka u kombinaciji,
potrebno je primeniti znaajno vee koncetracije leka 1, da bi se postigao isti efekat kao kad se on
primenjuje sam. To je zato to lek 2, antagonista, zauzima receptore leku 1, pa je potrebna vea
koncentracija leka 1 da se lek 2 istisne iz receptora. Zakljuujemo da kompetitivni antagonista pomera
sigmoidnu krivu agoniste paralelno udesno.
B) Nekompetitivni antagonista- lek koji ne moe biti istisnut veom koncentracijom agoniste.
Primer vidimo na desnom grafiku gde su zajedno primenjeni norepinefrin, koji podie pritisak (lek 1) i
fenoksibenzamin, koji niava pritisak (lek 2, nekompetitivni antagonista). Primeujemo da se kriva
efektivnosti leka 1 promenila u obliku i nagibu. To je zato to nekompetitivni antagonista ne pomera
sigmoidnu krivu udesno, ve menja njen oblik, tj. menja oblik dozno efektne linije (smanjuje
maksimalni odgovor agoniste). Primenom vee koncetracije leka 1 neemo promeniti, niti pomeriti
krivu (neemo istisnuti lek 2 iz receptora).
KRETANJE LEKA KROZ ORGANIZAM (LADME)

-Liberation, Adsorption, Distribution, Metabolism, Excretion-
Kretanje leka kroz organizam podrazumeva ceo njegov put od unosa do ekskrecije i predstavlja
jedan veoma sloen proces koji zapoinje RESORPCIJOM. Resorpcija leka odvija se u digestivnom
traktu (najee) i nakon toga on dospeva u sistemsku cirkulaciju putem koje se DISTRIBUIE po
organizmu. U cirkulaciji se deo leka vezuje za proteine nosae i tada nastaje konstantni odnos vezanog
i slobodnog leka, koji ne zavisi od koliine unetog leka. Ovaj odnos moe se poremetiti jedino ako je
kapacitet proteina nosaa prekoraen, pa se onda on poveava na raun slobodne frakcije leka u krvi.
Slobodan lek iz sistemske cirkulacije moe da ode na mesto dejstva (ili mu je mesto dejstva
krv). Tu se on vezuje za receptor i ponovo postoji odnos slobodne i vezane frakcije leka. Drugo mesto
gde se lek odnosi jeste tkivni depo. On moe da se poklopi sa mestom dejstva, ali recimo lekovi koji
imaju afinitet ka masnom tkivu mogu da se tamo i deponuju, a da imaju efekat na drugom mestu. I u
tkivnom depou imamo konstantan odnos slobodne i vezane frakcije a bitno je naglasiti da se samo
slobodna frakcija moe vratiti nazad u cirkulaciju i ispoljiti terapijski efekat.
Sledei proces je BIOTRANSFORMACIJA (metabolizam). To je proces promene osnovne
hemijske strukture leka koji je dospeo u organizam. Posledica toga je nastanak metabolita leka koji
nekad upravo i imaju terapijski efekat, a nekad su sporedni produkti razgradnje itd.
Poslednja karika u lancu je IZLUIVANJE kada se izluuje kako slobodan lek, tako i njegovi
metaboliti.
Svi ovi procesi odvijaju se na prirodnim telesnim barijerama (biolokim membranama). One
mogu biti spoljanje (koa, sluzokoa- usta, eluca, creva), koje su sloene i prolaz leka je tei; i
unutranje (endotel, pluni alveoli...), koje su prostije i prolaz leka je znatno bri. Sve biomembrane su
graene od elija ija je elijska membrana fosfolipidne arhitektonike. Kroz ovakve membrane uvek
lake prolaze liposolubilne materije, dok hidrosolubilne materije zahtevaju akvaporine
(transmembranske proteine).
Mehanizmi transporta su razni i ve dobro poznati (ovde samo ukratko, stoti put do sad ):
1. Difuzija- proces prolaska estica neke supstance (leka) kroz semipermeabilnu membranu sa
mesta vee koncentracije na mesto manje koncetracije (niz svoj elektrohemijski gradijent, bez utroka
energije). Difuzija moe biti prosta i sloena (sa nosaima, za vee molekule). Jedina nova stvar u ovoj
prii jeste taj detalj da veina lekova tei da disosuje u vodenoj sredini. Kada disosuje, onda lek postaje
naelektrisan i tada nee prolaziti kroz membranu. Ovo je veoma bitno u taktici izrade lekova, jer veina
4
lekova se pravi tako da su to slabe kiseline ili baze. Kiseline prirodno vie disosuju u baznoj sredini i
obratno. Ova osobina se uzima u obzir prilikom predvianja mesta gde e lek biti resorbovan.
D- difuzioni koeficijent
Fikov zankon difuzije: A- povrina membrane
K- lipidni particioni koeficijent-
Iz izraza vidi se da je difuzija direktno proporcionalna pokazatelj liposolubilnosti supstance
difuzionom koeficijentu, povrini membrane, lipdnom C- gradijent koncentracije
particionom koeficijentu, kao i razlici u koncentracijama sa nejonizovanog dela molekula
obe strane membrane, dok je obrnuto proporcionalna X- debljina membrane
debljini membrane. To znai da e bolje difundovati molekuli koji su liposolubilniji, kroz iru i tanju
membranu, sa postojeom velikom razlikom u koncentraciji nejonizovanih molekula sa obe strane
membrane.
Henderson-Hesselbachova jednaina pufera:
Ova jednaina je bitna radi procene resorpcije

jedinjenja koje jonizuju. pKa moemo predstaviti kao pH pri kojoj je 50% molekula u obliku jona, a 50%
nejonizovano. pKa kiselih lekova je vea od 7 (jer je pKa negativan dekadni logaritam od pH), dok je
pKa baza manja od 7.
- Kada se kiseli lek nae u sredini gde je pH>pKa, tada je vie od 50% molekula jonizovano i
resorpcija nije dobra.
- Kada se bazni lek nae u sredini gde je pH<pKa, i tada je vie od 50% molekula jonizovano
i takoe resorpcija nije dobra.
Primer zadatka:
1. Kakva e resorpcija aspirina u elucu biti, ako je pKa aspirina 3.4, a pH eluca 1.4?
pH(eluca)= 1.4
pKa(aspirina)= 3.4
Odnos nejonizovanog molekula (HA) i jonizovane konjugovane baze (A-) je

takav da je kiseline (HA) 100 puta vie. Znai da e salicilna kiselina lako biti
resorbovana u elucu.
2. Kakva e resorpcija aspirina biti u crevima, ako je pKa aspirina 3.4, a pH eluca 7.4?
pH(creva)= 7.4
pKa(aspirina)= 3.4
Odnos nejonizovanog molekula (HA) i jonizovane konjugovane baze (A-) je
takav da je kiseline (HA) 10000 puta manje. Znai da e salicilna kiselina
teko biti resorbovana u elucu.
5
3. Kakva e biti resorpcija kodeina (bazan lek) u elucu ako je pKa kodeina 7.9, a pH eluca 1.9?
4. Kakva e biti resorpcija kodeina (bazan lek) u crevima ako je pKa kodeina 7.9, a pH eluca 7.9?
*** Postoje lekovi na koje pH ne utie, takvi su hloramfenikol (nejonizovan, liposolubilan). Takoe
postoje lekovi koji su konstantno jonizovani, kao to su heparin, ipratopijum, tubokurarin i oni se vrlo
teko resorbuju. Lipozomi pretvaraju neke lekove iz jonizovanog oblika u liposolubilan. Tako se
amfotericin B prevodi u oblik koji je laki za resorbovanje.
2. Filtracija- kao i difuzija, ovaj proces ne zahteva utroak energije, a zasniva se na zakonima
hidrostatskog i koloidno- osmotskog pritiska. Ovaj proces bitan je u krvnim sudovima, a tu se moe
izdvojiti i bubreg kao posebna celina. Razmak izmeu elija u krvnim sudovima je oko 30, pa kroz ove
pore mogu prolaziti vei molekuli, ali retko proteini. Filtracija moe da se vri i transmembranski
(ree), jer je veliina pore u elijskoj membrani tek oko 4, pa ona proputa estice ne vee od 200Da.
3. Pinocitoza (endocitoza)- je jo jedan proces koji ne zahteva energiju ali zahteva proteine
nosae (za razliku od proste difuzije, filtracije kao i transporta kroz spojnice). Ovim putem se u eliju
unose materije u vidu kapljica, promenom oblika membrane.
4. Aktivan transport- transport materija pomou transmembranskog proteina nosaa, za iju

akciju je potreban utroak ATP-a. Transportni proteini su specifini za odreene materije, pa tako
postoje tano odreeni proteini za pojedine lekove. Aktivni transport prenosi estice uz njihov
elektrohemijski gradijent (zato je i potreban utroak energije).
Brzina resorpcije leka zavisi od:

1) Karakteristika lekovite supstance- pKa, molekulska masa, naelektrisanje...
2) Karakteristika bioloke membrane- ovde se pre svega misli na sloenost grae, pa tako zna se
da je koa jedna od najmanje propustnih barijera. Lekovi koji se daju putem koe imaju u sebi specifini
transdermalni transportni sistem koji olakava prolazak leka. Sluznice usta i jezika mogu da budu
propusne za odreene lekove (nitroglicerin sublingvalno, lokalna primena, sistemsko dejstvo);
ezofagus gotovo da nije bitan za resorpciju jer se tu hrana zadrava desetak sekundi, sem u izuzetnim
situacijama; eludac je pogodan za apsorpciju kiselih lekova budui da tu oni ne disosuju; tanko
crevo je mesto najintenzivnije apsorpcije gde se mahom apsorbuju bazne supstance; rektum
je nekad pogodno mesto za resorpciju (supozitorije), jer se ovim putem izbegava portalni
krvotok. Pored ovih, digestivnih, sluznica, imamo jo i: sluznicu nosa koja je pogodna za veoma
brzu resorpciju zbog dobre prokrvljenosti i to je posebno vano kada elimo da lek proe do
CNS-a; bronhe gde se mogu resorbovati materije i vrstog i tenog agregatnog stanja i alveole
gde se resorbuju lekovi gasovitog stanja (brzina dejstva leka gotovo da se izjednaava sa
brzinom dejstva leka primenjenog intravenskim putem). Lekovi u alveolama prolaze po
principu razlike u parcijarnim pritiscima sa obe strane membrane. Dalje, lek se moe primeniti
i putem sluznice oka i konjuktiva i to je najee lokalnog karaktera kao i putem urogenitalnog
trakta, takoe lokalno.
3) Oblika leka koji se unosi- ovo se pre svega ogleda u aplikaciji putem GIT-a, jer ovim putem
mogu da se unose rastvori, tablete, draeje, kapsule itd. Svaki od ovih oblika ima razliitu brzinu
raspadanja i resorpcije, a mogu se praviti i modifikovani oblici za obilazak nepoeljne pH ili menjanje
brzine resorpcije. Tako, rastvori se najbre resorbuju, dok postoje tablete pod nazivom retard od
kojih se oekuje postepeno oslobaanje LS. Acidorezistentne tablete pravljene su tako da se ne
raspadnu u kiseloj sredini eluca, jer je supstanca bazna i resorbovae se u crevima itd. Neke supstance
6
mogu da se aplikuju uz glavnodelujuu radi modifikacije resorpcije. Npr. hijaluronidaza ubrzava

resorpciju; dok vazokonstriktori usporavaju ili onemoguavaju (lidokain (lokalni anestetik)+ adrenalin
(vazokonstriktor), gde se oekuje da adrenalin izvri lokalnu vazokonstrikciju da ne bi dolo do
resorpcije lidokaina u cirkulaciju, jer lidokain, a posebno prokain, imaju negativan efekat na ritam srca)
4) Protok krvi na mestu apsorpcije- to je sluznica bolje prokrvljena, to je resorpcija bolja.
5) Ukupna apsorptivna povrina
6) Vreme kontakta leka i sluznice
7) Karakteristika medijuma iz kog se lek apsorbuje- pH sredine, hidrofilnost odnosno
hidrofobnost sredine itd.
Aplikacija leka u organizam moe biti

1. Bez resorpcije 2. Sa resorpcijom
- U srce, arterije, vene - U i pod kou
- U lumbalni prostor - U mii
- U likvor - U trbunu d.
DISTRIBUCIJA LEKA
Nakon resorpcije, lek dospeva u sistemsku cirkulaciju u kojoj moe da se nae u dva oblika:
1. Vezan za proteine plazme (varfarin, acetilsalicilna kiselina)
2. U vidu slobodne frakcije- jedini deo leka koji je sposoban da izvri farmakoloko delovanje.
Nakon prelaska u krv, lek moe da odlazi u razna tkiva prema kojima ima afinitet, da tamo izvri svoju
ulogu, ili da bude deponovan.
Faktori koji utiu na raspodelu leka:
1. Prokrvljenost tkiva i organa- lekovi e se na poetku svoje raspodele u najveoj koncentraciji
nai u onim organima koji su najbolje prokrvljeni, a to su najpre mozak, jetra, bubrezi, srce itd.
Najmanji procenat leka nai e se u kotanom i masnom tkivu.
2. Fiziko- hemijska svojstva leka- lekovi koji su liposolubilni dominantno se nagomilavaju u
masnom tkivu, dok se, recimo, neki lekovi opredeljuju za druge organe, poput kostiju, gde
dominiraju -OH grupe, pa tako fluor ima afinitet ka njima (fluor se koristi u profilaksi osteoporoze, jer
je fluor-hidroksiapatit mnogo otporniji na dejstvo osteoklasta). Sem pozitivne strane afiniteta nekog
leka za tkiva, postoji i negativna. Recimo, kad smo ve kod kostiju, tetraciklini imaju afinitet ba
kostima, ali deluju negativno, zbog ega su upravo kontraindikovani kod male dece i u trudnoi (takoe
se ne piju uz mlene proizvode zbog kalcijuma).
3. Stanje organizma- organizam je jedan dimanian sistem, koji se posebno menja tokom bolesti.
Ponekad neko stanje organizma ograniava lek u svom putu od unosa do ekskrecije, u bilo kojoj taki
ADME-a.
Matematiki i farmakokinetski parametar koji najbolje opisuje distribuciju leka u organizmu
jeste volumen distribucije (VD). VD je zapremina u kojoj lek postie koncentracije koje su jednake
koncentraciji tog leka u plazmi. Odnos izmeu veliine koncentracije leka u plazmi i volumena
distribucije je obrnuto proporcionalan, tj. ako je koncentracija leka u plazmi smanjena, VD tog leka je
velik (tada se lek nagiomilava u specifinim depoima organizma). To znai da se lekovi velikog VD ne
nalaze u krvotoku, nego su nagomilani u organu, u kome ispoljavaju svoje farmakoloko dejstvo
(takoe se mogu nagomilati u organu gde ispoljavaju neeljena dejstva- tetraciklini u kosti).
VD= 0.06L - manitol, heparin, insulin
VD= 0.25L - penicilin, gentamicin
VD= 1L- etanol, fenitoin
VD> 1L- digoksin, morfin, triciklini antidepresivi
7
Kod prvog primera gde je VD=0.06L, radi se o lekovima kojima je cilj da se zadre u cirkulaciji i
tamo ispolje svoje efekte. Manitol je osmotski diuretik koji ima primenu kod brzog smanjenja edema
mozga tako to poveava osmotsku koncentraciju krvi, time povlaei vodu iz mozga u krv.
Ako je VD=0.25L, re je o lekovima koji se dobro distribuiu po organizmu, tj. pored lokalizacije
u krvi, oni se nalaze i u vanelijskom prostoru, ali ne ulaze u eliju.
Za lekove kojima je VD=1L kaemo da imaju idealnu raspodelu. Ovi lekovi su rasporeeni kako
u krvi, tako i u ekstra i intracelularnim prostorima.
Lekovi iji je VD>1L tee da se raspodele u tano ciljana tkiva i tamo deponuju. Na primer,
digoksin ciljano ulazi u miokard, te su njegove koncentracije u krvi praktino nemerljive.
Ukoliko neki lek ima velik VD, a kako je odnos VD i koncetracije obrnuto srazmeran, prilikom
predoziranja tim lekom, forsirana diureza i hemodijaliza nee biti efikasne. To je iz razloga to se tada
veina leka ni nee nai u krvi, ve u ciljnom tkivu i depoima.
Lek ija je distribucija veoma znaajna je natrijum-tiopentol. Ovaj lek koristi se za uvoenje
pacijenta u optu anesteziju (pripada barbituratima). Ovaj lek je izrazito liposolubilan, te e se nakon
aplikacije ubrzo nai u mozgu gde e se zadravati i ispoljavati svoje farmakoloko dejstvo. Iz bolje
prokrvljenog mozga, Na-tiopentol e otii u manje prokrvljeno, ali lipofilno, masno tkivo gde e se
deponovati. To je bitno zato to usled ove osobine leka njega ne moemo ponovo primeniti, ukoliko
nismo zadovoljni dubinom anestezije, jer e se lek redistribuisati iz masnog tkiva u krv, pa u mozak,
tako da ukoliko je on ponovo aplikovan, moe doi do predoziranja usled oslobaanja iz depoa i
depresije centra za disanje.
U organizmu opostoje barijere koje limitiraju raspodelu pojedinih lekova:

1. Krvno- modana barijera- ova barijera stie svoju potpunu funkcionalnost negde u drugoj
godini ivota i zato je bitno obratiti panju kod primene lekova kod dece mlae od dve godine, kako
se ne bi ispoljili neeljeni efekti na CNS. Primer je penicilin, koji normalno ne prolazi hematoencefalnu
barijeru, meutim, primenom penicilina pre druge godine ivota, on moe dospeti u CNS i tada deluje
inhibitorno na luenje GABA-e. GABA je inhibitorni neurotrasmiter, pa njegovom blokadom nastaju
konvulzije.
2. Placentalna barijera- placenta je propustljiva gotovo za sve lekove, poto su oni mahom male
molekulske mase, meutim, veliki molekuli teko prolaze ovu barijeru. Primer molekula velike mase
je heparin, te se on bezbedno moe primenjivati u trudnoi.
3. Barijera izmeu krvi i mleka majke- ovu barijeru moe da proe dobar deo lekova. pH krvi je
7.4-7.5, dok je pH mleka oko 6.9. To znai da e kiseli lekovi slabije prodirati u mleko (jer je plazma
baznija), i obrnuto, bazni lekovi e proditari lake u mleko jer su oni tada nedisosovani. Meutim,
ukoliko kiseli lek difunduje u mleko, on se ovde i zadrava, jer tada ne disosuje. Nakon akumulacije
leka, on moe dospeti u GIT odojeta i izazvati neeljene efekte. Primer je su sulfonamidi koji su po
karakteru kiseli, slabo prodiru u mleko, ali se postepeno akumuliraju. Kada dospeju u organizam
deteta, oni mogu da izazovu kernikterus (jer istiskuju bilirubin iz albumina, koji onda prolazi u CNS, jer
ne postoji hematoencefalna barijera).
Za distribuciju lekova u trudnoi vani su kako organizam majke, tako i ploda. U toku trudnoe,
u telu majke se nagomilava voda i koncentracija slobodnog leka e biti manja zbog naruenog odnosa
proteina plazme i vode. S druge strane, za krvotog fetusa specifino je da se u njegovom krvotoku
nalazi znatno manja koncentracija proteina u odnosu na odrasle osobe, to nam dalje govori da je u
krvi vea koncentracija slobodne frakcije leka. Zbog ovoga, lekove treba primenjivati kratak vremenski
period i u to manjim dozama.
8
Znaajna je interakcija varfarina i aspirina: varfarin je lek ijih se 98% vezuje za proteine
plazme, dok je smao 2% slobodna (farmakoloki aktivna) frakcija. Njegovo dejstvo je antikoagulantno,
dok je aspirin nesteroidni antiinflamatorni lek (u dozi od 100mg deluje antiagregacijski). Ukoliko se
varfarin primenjuje u kombinaciji sa aspirinom, aspirin tada istiskuje varfarin iz proteina, gde on prelazi
u slobodnu frakciju i postaje farmakoloki aktivan. Ovo dovodi do potencijalne opasnosti ka krvarenju
to je jedno od najteih neeljenih dejstava varfarina.
BIOTRANSFORMACIJA LEKOVA
(Metabolizam)
Lekovi se u organizam unose najee per os nakon ega se resorbuju, a najlei vid prolaska
leka kroz bioloku membranu je pasivna difuzija. Da bi lek uopte bio resorbovan, on mora da bude
liposolubilan, jer takve materije bolje prolaze kroz bioloke membrane.
Nakon odreenog vremena, ove liposolubilne materije dospevaju do tubula bubrega, koji je
glavni organ za eliminaciju leka, ili do une kese. Ukoliko u meuvremenu lek ne podlegne odreenim
promenama (biotransformaciji), on e konstantno bivati reapsorbovan u tubulima bubrega, odnosno
nee doi do njegove ekskrecije urinom, ve e stalno kruiti organizmom. Iz ovoga moemo da
zakljuimo da je glavni cilj biotransformacije leka prevoenje istog u hidrosolubilan oblik, radi lake
eliminacije.
Postoje dve faze biotranformacije leka:
1. Prva faza je faza transformacije (katabolike reakcije)
2. Druga faza je reakcija konjugacije
Ib. Redukcija
Ia. Oksidacija Ic. Hidroliza
I faza
Postoje tri tipa reakcija I faze biotransformacije leka, a to su reakcije: oksidacije, redukcije i
hidrolize. Glavna karakteristika I faze metabozma lekoa je promena hemijske strukture leka, a to
podrazumeva uvoenje odreenih funkcionalnih grupa u strukturu leka. Najee su to hidroksilna ili
metil grupa, a nakon njihovog uvoenja molekul je spreman za II fazu.
Ia- Reakcije oksidacije: ove reakcije se karakteriu uvoenjem atoma kiseonika ili
oduzimanjem vodonika i ne zahtevaju znaajan utroak energije.
Lek + O2 + NADPH + H+ Lek-OH + H2O + NADP+
Reakcije oksidacije se uvek odvijaju preko sistema citohroma P450. Izoenzimi iz grupe Cyt-P450 su
monooksigenaze koje se nalaze na membranama GER-a, a upravo GER je mesto gde se najveim delom
odvijaju oksidacije.
Reakcije oksidacije koje su vezane za Cyt-P450 su:
1. Alifatina hidroksilacija- uvoenje -OH grupe u alifatian boni niz leka
2. Aromatina hidroksilacija- uvoenje -OH grupe u aromatian boni niz leka
3. N-dealkilacija- oduzimanje alkil- radikala sa atoma azota
4. O-dealkilacija- oduzimanje alkil- radikala sa atoma kiseonika
5. Desulfuracija
6. S-oksidacija- oksidacija vrena na atomu sumpora
7. N-oksidacija- oksidacija vrena na atomu azota
8. Formiranje epoksida- cepanje dvostruke veze izmeu dva molekula C-atoma gde se izmeu
njih formira kiseonini most. Epoksidi imaju snaan afinitet ka proteinima za koje se trajno
vezuju
9
Reakcije oksidacije koje nisu vezane za Cyt-P450 su:

1. Alkoholna i aldehidna dehidrogenacija- prvi enzim koji oksiduje alkohol jeste alkohol-
dehidrogenaza nakon ije reakcije nastaje acet-aldehid. Na acet-aldehid deluje aldehid-
dehidrogenaza nakon ega nastaje siretna kiselina (acetat). Aldehid-dehidrogenaza moe biti
inhibisana raznim lekovima, usled ega nastupa nagomilavanje acet-aldehida u krvi.
2. Oksidativna deaminacija- tipina za metabolizam biogenih amina, pre svega noradrenalina i
histamina
3. Dekarboksilacija- odvajanje CO2 iz molekula. Karakteristina reakcija za levodopa.
Citohrom P-450 obuhvata velik broj izoenzima, a najznaajniji je enzim Cyt-3A4 zbog toga to
vri najvei broj oksidacija. Sok od grejpfruta inhibie dejstvo Cyt-3A4, pa je on zato kontraindikovan u
kombinaciji sa lekovima koji se metaboliu putem ovog citohroma:
1. Blokatori Ca2+ kanala (verapamil)
2. Veina benzodijazepina (dijazepam) (u viku- depresija centra za disanje)
3. Veina inhibitora HIV proteaze
4. Veina inhibitora HGM-CoA-reduktaze (statini, hipolipidemijski lekovi)
5. Ciklosporin
6. Veina nesedativnih H1-antihistaminika (u viku- fatalne aritmije)
7. Cisaprid
Ukoliko se istovremeno primene dva leka koja se metaboliu putem iste podvrste citohroma, reakcije
oksidacije e biti usporene.
Cyt3A4 moe biti inhibisan, ili indukovan tako da i koncentracija svih ovih lekova zavisi od
funkcionalnog stanja izoenzima koji metaboliu ove lekove, samim tim i neeljena dejstva ovih lekova
variraju u zavisnosti od inhibicije ili indukcije citohroma. Ukoliko se neki lek koji se metabolie putem
Cyt3A4 primeni zajedno sa induktorom Cyt3A4, lek e imati pojaano dejstvo i obrnuto.
Induktori Cyt3A4 Inhibitori Cyt3A4
- Fenitoin (antiepileptik) - Eritromicin (makrolidni antibiotik)
- Fenobarbiton (antiepileptik) - Valproinka kiselina (antiepileptik)
- Karbamazepin (antiepileptik) - Izonijazid (antituberkulotik)
- Ostali barbiturati (antidepresivi) - Cimetidin (terapija peptinog uklusa)
- Metronidazol (antibakterijski lek) - Ritonavir
- Hronino trovanje etanolom - Akutno trovanje etanolom
- Grizeofulvin (fungicid) - Ketokonazol (fungicid)
- Ciprofloksacin
O reakcijama epoksidacije: one se deavaju kada je glavni metaboliki put nekog leka zasien
u organizmu, tj. stvaranje epoksida pripada kategoriji aktiviranja alternativnog metabolizma nekog
leka. To su reakcije cepanja dvostruke veze izmeu dva molekula C-atoma gde se izmeu njih formira
kiseonini most. Epoksidi imaju snaan afinitet ka proteinima za koje se trajno vezuju. Ove reakcije
dovode do dva tipa toksinih reackija- akutnih i hroninih.
1. Akutne su one koje se vide trenutno nakon stvaranja epoksida, a najznaajnije akutne reakcije
su hepatotoksinost i renotoksinost, koje nastaju usled afiniteta epoksida ka proteinima
elija bubrega i jetre.
2. Hronine reakcije zasnivaju se na tome da epoksidi na due staze oteuju i DNK i RNK.
Hronine reakcije ispoljavaju se mutagenim, kancerogenim i teratogenim delovanjima.
10
Ib- reakcije redukcije: u osnovnu strukturu leka se uvodi atom vodonika na kiseoniku ili azotu.
Produkti ovih reakcija su aktivni metaboliti. Redukcije zahtevaju veu koliinu energije pa su
karakteristine za biljni svet. Redukcije mogu biti:
1. Nitro-redukcije (hloramfenikol, benzodijazepini, nitroglicerol)
2. Dehalogenizacije (opti anestetici)
3. Karbonilne redukcije (lekovi koji deluju na opijatne receptore)
Ic- reakcije hidrolize: postoje 2 tipa:

1. Amidna hidroliza- reakcija koja se odvija posredstvom peptidaza, a najznaajnije peptidaze su
renin i angiotenzin konvertujui enzim (ACE)- RAAS sistem (renin- angiotenzinogen-
angiotenzin1- ACE- angiotenzin2). Na ovaj nain se metabolie lidokain.
2. Estarska hidroliza- predstavlja eu reakciju za koju su odgovorne esteraze. Primeri su
razgradnja holina dejstvom pseudoholin-esteraze, kao i razrgardnja epoksida pod dejstvom
epoksid-hidrolaze. Na ovaj nain se metabolie prokain.
II faza
Druga faza podrazumeva spajanje (konjugaciju) leka ili nastalog metabolita iz faze 1 sa
endogenim supstancama koje ve postoje u hepatocitima, a to za cilj ima poveanje hidrosolubilnosti
nastalog spoja, tj. kojugata. Reakcijama konjugacije uvek nastaju inaktivni hidrosolubilni konjugati. U
ovoj fazi ne dolazi do promena na nivou osnovne strukture leka. Najee reakcije II faze
biotransformacije su vezivanje za:
1. Glukuronsku kiselinu (glukuronidacija)- enzim koji vri ovu konjugaciju je glukuronil-
transferaza a donor kiseline je uridin-difosfat-glukuronska kiselina iz jetre. Najee se na ovaj
nain konjuguju kortikosteroidi i bilirubin, a od lekova hloramfenikol, morfin, dijazepam i
digoksin.
2. Sulfatnu grupu (sulfatacija)- enzim koji vri ovu konjugaciju je sulfotransferaza. Reakcije
sulfatacije su neophodne za inaktivaciju steroidnih hormona, ali i za aktivaciju heparina. Na
ovaj nain se konjuguje metildopa.
3. Acetil grupu (acetilacija)- enzim koji vri ovu konjugaciju je N-acetil-transferaza, a donor
acetatnog ostatka je acetil-CoA. Ovako se konjuguju sulfonamidi, izonijazid, prokain-amid.
4. Aminokiseline- karakteristino za aromatina jedinjenja (glicin + benzoeva kiselina = hipurna
kiselina).
5. Glutation- ovo je jedinjenje koje je glavna endogena detoksikujua supstanca. Moe da se
vee za epokside, merkatopurnu kiselinu, paracetamol.
6. Metil grupu (metilacija)- metil grupa moe biti adirana na kiseonik, ili azot.
Postoje neki lekovi koji se iz organizma izbacuju nepromenjeni, poput penicilina, koji ne
podlee ni prvoj ni drugoj reakciji biotransormacije. Takoe postoje i lekovi koji preskau prvu fazu
biotransformacije i metaboliu se samo konjugacijom. Takvi su lorazepam i oksazepam. Oni se
konjuguju sa glukuronskom kiselinom i takvi se eliminiu.
Lek se moe metabolisati u neaktivni metabolit koji se moe, a i ne mora konjugovati pre
eliminacije. Takoe se moe metabolisati u aktivni metabolit, koji obino ima slabije dejstvo u odnosu
na lek iz kojeg je nastao. S druge strane, moe nastati i jedinjenje jae farmakoloke aktivnosti. Npr.
fenacetin se metabolie u paracetamol, koji ima jae farmakoloko dejstvo. Metabolit morfina
(morfin-6-glukuronid) ima jae analgetiko delovanje od morfina, a kodein se u organizmu metabolie
u morfin (zato su kodeinski sirupi za decu u Srbiji izbaeni iz upotrebe).
Jo neke od varijanti su da se nekad prolek (neaktivna supstanca) metabolie u aktivni oblik.
Npr. enalapril je prolek koji se u jetri deesterifikacijom pretvara u aktivni enalaprilat.
11
Takoe, kao posledica metabolizma nekad moe nastati toksini produkt, najee kada je
zbog unosa vee koliine leka glavni metaboliki put prezasien. Npr. paracetamol je lek sa irokom
primenom i deluje kao analgoantipiretik, ali ukoliko se iz nekog razloga uzme vea koliina ovog leka,
on moe da ispolji toksina dejstva, jer se 95% ovog leka metabolie reakcijama II faze metabolizma,
glukuronizacijom i sulfatacijom, a svega 5% podlee oksidaciji preko Cyt-P450, pri emu nastaje
reaktivni metabolit, N-acetil-benzokinin, koji moe da oteti hepatocite. U uslovima trovanja
paracetamolom, u jetri se stvara vea koliina tetnog metabolita, koji premauje kapacitet glutationa
i nastaje nekroza hepatocita. Terapija u ovakvim stanjima podrazumeva primenu supstanci koje
nadomeuju nedostatak glutationa, kao to su acetil ili karbocistein (donori -SH grupa).
Metabolizam najveeg broja lekova deava se u jetri, mada postoje i lekovi koji se ne
metaboliu u ovom organu. To su:
1. Acetilholin esteraza- deluje na simpatikoj pukotini, a izoenzim mu je pseudoholin-esteraza
koja se nalazi u cirkulaciji.
2. Vitamin D- njegov metabolizam odvija se u veem broju organa: koa, jetra i na kraju bubrezi.
3. - metildopa i levodopa- lekovi iji se metabolizam odigrava pod dejstvom enzima dopa-
dekarboksilaze. Ovaj enzim metabolie - metildopu u CNS-u, a levodopu u CNS-u i na
periferiji.
4. Normalna crevna flora znaajno doprinosi metabolizmu nekih lekova, pa se zato mora voditi
rauna o racionalnoj primeni antibiotika, kako ne bi dolo do znaajnije redukcije normlane
crevne flore.
FAKTORI KOJI UTIU NA METABOLIZAM LEKOVA
Faktori koji utiu na metabolizam lekova mogu biti:

1. Genski
Genski faktori umnogome utiu na metabolizam pojedinih lekova, a ovde su navedena dva
primera:
a. Postoje osobe koje imaju uroen nedostatak enzima N-acetil-transferaze koji
uestvuje u reakcijama konjugacije sa acetilnom grupom i znaajan je za metabolizam izonijazida
(antituberkulotik). Kod ovakvih osoba, metabolisanje izonijazida e biti usporeno i koncentracija ovog
leka u krvi e biti vea u odnosu na osobe kod kojih je aktivnost N-acetil-transferaze poveana, a
koncentracija izonijazida smanjena. Osobina izonijazida je da ima sposobnost da vezuje vitamin B6
(piridoksin), pa ako se izonijazid pojavi u krvi u veoj koncentraciji (usled deficita N-acetil-transferaze),
moe doi do neurolokih poremeaja zbog hipovitaminoze. Takoe, u jetri se stvara izonijazid-acetat
koji je hepatotoksian i nastaje hepatitis. Dakle, ukoliko osoba ima defekt enzima koji metabolie
izonijazid, terapiju treba prekinuti, a nikako poveavati doze leka jer ga u krvi ve ima u veoj koliini.
b. Drugi enzim od znaaja ija aktivnost moe biti genski promenjena jeste pseudoholin-
esteraza, cirkuliui enzim koji vri reakcije estarske hidrolize. Ukoliko se kod pacijenata kod kojih je
aktivnost ovog enzima uroeno smanjena primeni sukcinil-holin (miorelaksans), miina relaksacija e
biti produena jer se lek nee adekvatno metabolisati i njegova koncentracija u krvi bie poveana.
Ovo je posebno opasno za pacijente koji su podvrgnuti hirurkoj operaciji. Oni se stavljaju na vetaki
respirator jer su disajni miii van funkcije.
2. ivotna dob
Na aktivnost enzima kao to je glukuronil-transferaza pored genskih faktora, utie i uzrast.
Kod fetusa, novoroenadi i odojadi reakcije konjugacije (reakcije II faze) su nedovoljne, tj. u
njihovom organizmu su daleko razvijenije reakcije I faze metabolisanja lekova. Za razliku od njih, kod
odraslih osoba prednjae reakcije II faze. Enzim glukuronil-transferaza konjuguje bilirubin za
glukuronsku kiselinu. Ukoliko se iz nekog razloga u krvi deteta nae poveana koncentracija bilirubina
12
(hemoliza, hepatitis itd.), on prolazi hematoencefalnu barijeru i dovodi do nastanka kernikterusa. U

ovakvim situacijama se primenjuje fenobarbiton koji indukuje enzime jetre (podstie metilaciju), kao
i fototerapija. U procesu se stvaraju izomeri bilirubina koji se lako izluuju putem bubrega.
Ukoliko kod novoroenadi doe do meningoencefalitisa, obino se primenjuje
hloramfenikol, ali poto je aktivnost glukuronil-transferaze smanjena, dolazi do pojave sindroma sive
bebe koji se odlikuje cirkulatornim kolapsom i cijanozom. Zbog toga se hloramfenikol primenjuje tako
to se ograniava interval doziranja i lek se dozira na kilogram telesne mase.
Kod odraslih osoba, ve je reeno, dominiraju reakcije II faze. Zato se odraslima izbegava
prepisivanje lekova koji podleu oksidaciji, ve se pribegava lekovima koji se iz organizma eliminiu
nepromenjeni, ili se metaboliu reakcijama konjugacije (lorazepam, oksazepam). Takoe, kod odraslih
moemo redukovati dozu lekova koji se metaboliu reakcijama I faze.
3. Bolest
U sluaju patolokih stanja organizma, metabolizam lekova je izmenjen.
a. U oboljenjima jetre kod kojih je smanjen protok krvi kroz jetru, smanjena je i aktivnost
enzima ovog organa. Ukoliko je produkt metabolizma nekog leka neaktivni metabolit, aktivnost tog
leka u stanjima insuficijencije jetre je poveana, a ukoliko se u istim okolnostima primenjuje prolek od
koga se oekuje aktivacija u jetri, taj proces e biti ili otean ili zaustavljen.
b. Poremeaj funkcije titaste lezde (hipo i hipertireoidizam) ima takoe uticaj na
metabolizam lekova. U sluaju hipotireoze, metabolizam u celosti je smanjen, pa tako i metabolizam
lekova, a njihove koncentracije u krvi su, shodno tome, poveane. S druge strane, tokom hipertieoze,
metaboliki procesi su ubrzani, a samim tim i metabolizam i eliminacija lekova iz sistema, pa su i
koncentracije lekova u krvi srazmerno sniene.
c. U sluaju renalne insuficijencije, ukoliko se putem bubrega eliminie lek kao
nepromenjen, potrebno je smanjiti dozu leka zato to e takav lek ispoljiti poveana delovanja, a ako
se bubrezima eliminie lek u obliku neaktivnog metabolita, renalna insuficijencija nee imati efekta na
farmakoloke osobine leka. Takoe, kako je bubreg mesto metabolizma vitamina D (pretvaranje 1-
hidrokalciferola u 1,25-dihidrokalciferol), u sluaju njegove insuficijencije, ova reakcija bie smanjena,
ili terminisana, pa se ovim pacijentima daje suplementaciona terapija vitaminom D. Takoe se mora
nadomestiti eritropoetin koga bubreg stvara 90% ukupne koliine (ostalih 10% jetra).
d. Kod srane insuficijencije, krvotok u organizmu je usporen, pa tako i sam metabolizam
leka, jer sporije cirkulie kroz jetru, njegovo delovanje je produeno. Zbog toga se sranim bolesnicima
terapija koriguje, tj. smanjuje srazmerno teini oboljenja.
4. Spoljanja sredina
a. Hrana, voda, kao i radna sredina utiu na metabolizam lekova. Pojedini sastojci hrane
mogu znaajno uticati na aktivnost nekih enzima. Ve je reeno da primena soka od grejpfruta moe
poveati koncentraciju lekoa koji se metaboliu putem Cyt3A4.
b. Aromatini ugljovodonici deluju obrnuto, tj. indukuju aktivnost enzima jetre i
koncentracija lekova u krvi bie smanjena. Radnici koji rade u fabrikama boja i lakova su eksponirani
aromatinim ugljovodonicima, to indukuje aktivnost mikrozomalnih enzima jetre, te je koncentracija
lekova u krvi kod ovih ljudi smanjena.
c. Radioaktivno zraenje deluje inhibitorno na enzime jetre.
d. Kombinacija vie lekova odjednom je veoma bitna stavka za pomen jer se mora paziti
da li neki od njih aktivira, ili indukuje aktivnost jetrenih enzima, a takoe se mora obratiti panja na
agonizam i antagonizam. Npr. upotreba barbiturata zajedno sa nekim drugim lekovima smanjuje
njihovu koncentraciju zato to indukuje enzime jetre. Obrnuto deluje eritromicin.
13
Indukcija enzima- primena lekova indukuje sintezu enzima, ime se organizam brani od
ksenobiotika. Mikrozomalni enzimi su lokalizovani na nivou GER-a, a sama indukcija ovih enizma
dovodi do uveanja GER-a. Ovo je reverzibilan proces. Postoji vie tipova indukcije i u zavisnosti od
toga potreban je razliit vremenski period da do iste doe.
1. Fenobarbitonski tip (univerzalni tip) indukcije- odvija se preko tzv. androstanskog puta.
Neophodno je da proe nekoliko dana da bi dolo do indukcije enzima (Cyt2A, Cyt2B, Cyt2C, Cyt2D).
2. Metilholantrenski tip- induktori su aromatini ugljovodonici, a pojaava se aktivnost Cyt1A, a
potrebno je samo nekoliko sati.
3. Rifampicinski tip- indukcije enzima ostvaruju se preko pregnan X-receptora i ovo dovodi do
pojaane sinteze transportnih glikoproteina u hepatocitima.
Primena indukcije ili inhibicije enzima u terapijske svrhe

Induktori se u terapijske svrhe primenjuju ukoliko je aktivnost enzima smanjena.
- Fenobarbiton se primenjuje kod hiperbilirubinemije (kernikterus kod novoroeneta).
Takoe, induktori se primenjuju kod hirurkog odstranjivanja parenhima jetre, jer e se na taj
nain fizioloki nadomestiti deo organa.
- Kod osoba koje su hronini alkoholiari primenjuje se disulfiram. Disulfiram inhibie enzim
aldehid-dehidrogenazu, a za posledicu ima nagomilavanje acet-aldehida (etanala) u krvi; ovo
dovodi do munine, povraanja, glavobolje, hipertenzije (aldehidni sindrom). Sem toga, acet
aldehid je generalno blago toksian i ne dovodi do veih oteenja.
- Inhibicija holin-esteraze poveava koncentraciju acetilholina i koristi se u terapiji mijastenije
gravis, kao i paralitikog ileusa.
- Inhibicija MAO-A (monoaminooksidaze-A) dovodi do nakupljanja noradrenalina i ovo se koristi
u terapiji depresije
- Inhibicija MAO-B dovodi do poveanja dopamina i koristi se u terapiji Parkinsonizma
- Inhibicija ACE (angiotenzin-konvertujueg enzima) koristi se u terapiji hipertenzije (ACE-
inhibitori)
- Inhibicija renina takoe se koristi u terapiji hipertenzije (-blokatori)
Bioloka raspoloivost leka je odnos izmeu koliine leka koji nepromenjen dospeva u
sistemsku cirkulaciju i ukupne koliine leka prisutne u dozi. Kree se od 1 do 100%. Ukoliko se lek
intenzivno metabolie u jetri prilikom prvog prolaska nakon per os primene, mala koliina
nepromenjenog leka dospeva u sistemsku cirkulaciju, tj lek ima izraen efekat prvog prolaska koji je
obrnuto proporcionalan bioraspoloivosti. Ovi lekovi se primenjuju na nain na koji bi im se zaobila
jetra (portna cirkulacija), recimo koriste se supozitorije kao opcija, ili direktna intravenska primena.
Primer su nitroglicerin i morfin. Nitroglicerin se primenjuje sublingvalno (takoe jer na ovaj nain bre
ispoljava dejstvo antihipertenziva). Morfin se primenjuje intravenski ili intramuskularno. Lekovi koji
takoe ispoljavaju efekat prvog prolaska su verapamil, lidokain kao i metoprolol.
IZLUIVANJE (ELIMINACIJA) LEKA

-U kojoj uestvuju bubrezi, u, plua, pljuvaka, koa i mleko-
1. Bubrezi su organi preko kojih se eliminie najvei broj lekova. Procesi koji utiu na kretanje
leka i njegovu eliminaciju preko bubrega su: glomerularna filtracija, tubularna reapsorpcija i sekrecija.
Glomerularna filtracija se odvija izmeu kapilara glomerula i epitela Boumanove kapsule, a
njena vana odlika je da kroz bubreni filter ne mogu proi lekovi ija je molekulska masa vea od
50kDa. Takoe, glomerularnom filtracijom se ne mogu izbaciti lekovi vezani za proteine plazme, a to
znai da filtraciji podlee jedino slobodna frakcija leka. Klirens nekog leka je volumen PLAZME koji
14
treba da protekne kroz bubreg da se ona oisti od leka u nekoj jedinici vremena. Iz fiziologije je poznato
da su najbolje supstance da se odredi jaina glomerularne fltracije (JGF, GFR- glomerular filtration rate)
inulin i kreatinin. Obe supstance se eliminiu veinom preko filtracije, bez reapsorpcije i sekrecije. Zato,
kada se odredi klirens ovih supstanci, on se izjednaava sa GFR. GFR raunat na ovaj nain iznosi
125mL/min. Klirens kreatinina je referentna mera pomou koje pratimo i izraunavamo klirens nekih
lekova.
Tubularna reapsorpcija je proces koji smanjuje izluivanje nekih lekova. Ukoliko lek u bubrene
tubule dospe u nepromenjenom stanju, on nee disosovati i nee biti eliminisan, jer se reapsorbuje.
Materija pomou koje se opisuje tubularna reapsorpcija1 (tanije bubreni protok plazme) je
paraamino-hipurna kiselina (PAH). Klirens PAH iznosi neto oko 650mL/min za oba bubrega.
Trei i finalni proces koji se odvija u bubregu je tubulska sekrecija. Ona najee podrazumeva
aktivni transport supstanci u primarni urin, na raun reapsorpcije nekih drugih (Na+-K+
kontratransport, K+-H+ kontratransport itd.). Kada priamo o lekovima, razlikujemo sekreciju slabih
baza i slabih kiselina. Penicilin je primer slabe kiseline, a kada se on primenjuje zajedno sa jo nekom
kiselom materijom (probenecid), tada su transporteri duplo okupirani i ovi lekovi se due zadravaju
u krvi. Dakle, kada od penicilina oekujemo due dejstvo, primenjujemo ga sa probenecidom.
Sekrecija predominira u proksimalnim, a potom u distalnim tubulima, dok je reapsorpcija
poinje ve na poetku proksimalnog tubula, nastavlja se i najintenzivnija je u Henleovoj petlji, a ima
je i u distalnim i sabirnim tubulima (uz dejstvo hormona).
Glomerularna filtracija nekog leka moe se izraunati tako to se klirens kreatinina (GFR)
pomni sa koncentarcijom leka u plazmi:
=
gde je Ck koncentracija leka u krvi
Ova formulacija validna je iskljuivo za lekove koji se nalaze u plazmi kao slobodna frakcija.
Naravno, moemo zakomplikovati stvar i ukljuiti u celu priu i vezanu frakciju. Tada formula izgleda
ovako:

=

gde su Cu- koncentracija leka u urinu, Vu- zapremina urina, Csp- koncentracija vezane frakcije u krvi,
Cvp- koncentracija vezane frakcije u krvi
U uslovima bubrene insuficijencije eliminacija putem bubrega je smanjena, tj. oteana. U
takvim okolnostima, ako se bubregom izluuju lekovi koji su nepromenjeni, njihovu dozu treba
smanjiti, ili produiti interval izluivanja (primer sa penicilinom).
Treba rei da razliita fizioloka stanja koja se oekuju u ivotu (starost, pol, trudnoa)
umnogome u tiu na GFR, sekreciju i reapsorpciju. Kod trudnica, protok krvi kroz bubrege je smanjen,
tako da zbog toga primena lekova za sniavanje krvnog pritiska moe biti kontraindikovana. Primenom
ovakvih lekova moe doi do neonatalne aritmije i anurije. Tokom trudnoe se koliina vode poveava
u organizmu, pa se samim tim i koncentracija leka u krvi smanjuje i potrebno je vie vremena da bi
dolo do eliminacije leka iz organizma, jer je potrebno da vie krvi protekne kroz bubreg da proe ista
koliina leka kao pri fiziolokim uslovima.
1
U staroj skripti pie da se PAH koristi za odreivanje reapsorpcije, to nema logike. PAH se eliminie skoro u
potpunosti iz krvi (90%), to e rei da se ne reapsorbuje, nego filtrira i sekretuje, za razliku od inulina i kreatinina
koji se iskljuivo filtriraju. Po ovoj osnovi dolo se do toga da se PAH moe koristiti za odreivanje bubrenog
protoka plazme i to na osnovu klirensa. Klirens PAH bez korekcije je 585mL/min, a kada se urauna ekstrakcioni
odnos, onda iznosi oko 650 mL plazme na minut na oba bubrega. Ako je Htc (hematokrit) 0.45, moemo izvesti
da kroz oba bubrega za jedan minut proe ukupno ~1.182mL (jedan minutni volumen) krvi. Ovo nije bitno
previe za farmakoloki deo, ali zahtevalo je objanjenje.
15
2. Jetra, takoe, zauzima znaajno mesto u eliminaciji lekova. Preko jetre se lekovi eliminiu
putem ui, tako da definiemo pojam hepatini klirens, a to je zbir metabolizma leka i ekskrecije
putem ui. Hepatini klirens je po definiciji volumen plazme koji se u jedinici vremena oisti od leka
putem ui.
Lekovi koji se eliminiu putem ui su: eritromicin i ostali makrolidni antibiotici. U sluaju
lekova koji se eliminiu na ovaj nain, vaan proces predstavlja i enterohepatina recirkulacija-
kruenje leka izmeu jetre i intestinalnog trakta. Naike, nakon II faze metabolisanja lekova dolazi do
stvaranja hidrosolubilnih konjugata, a pored osobine da se eliminiu putem bubrega, oni takoe ulaze
u ovu enterohepatinu cirkulaciju. Oni imaju sposobnost odlaska i nagomilavanja u unoj kesi, odakle
e unim putevima dospeti do creva odakle e se reapsorbovati u krv i dospeti ponovo na isto mesto.
Bakterije intestinalnog trakta produkuju enzim -glukuronidazu koji razgrauje konjugate na poetne
materije. Lek koji podlee enterohepatinoj cirkulaciji je digitoksin.
3. Lekovi se takoe mogu eliminisati putem plua, a uslov za ovakav tip eliminacije je da se lek
nalazi u obliku gasa. Npr. opti anestetici koji se primenjuju kao gasovi eliminiu se putem plua. Na
ovaj nain eliminie se i alkohol.
4. U manjoj meri lekovi se mogu eliminisati putem znoja. Ovako se eliminiu alkohol i anestetici.
5. Lekovi mogu biti eliminisani i putem pljuvake (aktivni transport ili prosta difuzija), a odlika
ovih lekova je da oni podleu tzv. enterosalivarnoj recirkulaciji. Ona je karakteristina za neke lekove
kao to su metronidazol, antiepileptici, antidepresivi, fluor. Fluor upravo svoje dejstvo i ostvaruje
putem enterosalivarne recirkulacije, jer tek nakon njegovog dospevanja iz krvi u pljuvaku dolazi do
ugradnje u hidroksi apatit i nastaje fluor-hidroksiapatit. Jo neki od primera su litijum, fenitoin.
6. Koa i mleko su takoe primeri tkiva putem kojih je mogua eliminacija leka, a mleko je
naroito znaajno jer majka koja doji mora da pazi na unos lekova. Ve je reeno da se kiseli lekovi
tee eliminiu putem mleka, ali kada dospeju u mlenu sredinu, gde je pH oko 6.6, oni se ovde
akumuliraju i dete, hranei se, moe da se predozira.
Iz svega ovoga moemo izvesti pojam koji se zove totalni plazma klirens nekog leka, a on glasi:
= + +
gde je Cxr klirens leka bubregom, Cxh klirens jetrom i Cxm ostali klirens
Cxh i Cxm zajedno ine nerenalni klirens
Postoje i lekovi koji se eliminiu dvojakom eliminacijom: tj. putem bubrega i ui, a primer za
to su doksiciklin i klaritromicin. To je svakako prednost, jer pacijenti koji su oboleli od insuficijencije
jednog od ova dva organa kompenzuju izluivanje zdravim organom, tako da doze ovih lekova ne
moramo da korigujemo (smanjujemo).
16
FARMAKOGENETIKA (FARMAKOGENOMIKA)
Postoje brojne genske varijacije enzima ija aktivnost utie na aktivnost pojedinih lekova
(farmakokinetske odlike):
1. PSEUDOHOLIN-ESTERAZA enzim koji vri hidrolizu estara u plazmi, a glavni supstrat mu je
sukcinil holin.
2. ALKOHOL-DEHIDROGENAZA I ALDEHID-DEHIDROGENAZA uestvuju u metabolizm alkohola
3. DOPAMIN--HIDROKSILAZA sinteza kateholamina (dopamin, nor/adrenalin). Genske
varijacije na nivou ovog enzima mogu da utiu na aktivnost simpatikusa, tj. aktivnost kateholamina.
4. GLUKURONIL-TRANSFERAZA usled promene njegove aktivnosti dolazi do promene
farmakogenetike endogenih materija koje se metaboliu ovim enzimom, ali i do promene
farmakogenetike lekova koji se ovim putem metaboliu. Bilirubin je supstrat glukuronil-transferaze, a
lek koji je vaan supstrat ovog enzima je antibiotik hloramfenikol.
5. SULFO-TRANSFERAZA metabolizam lekova koji imaju steroidnu strukturu (kortikosteroidi)
6. TIOFLAVIN-S-METIL-TRANSFERAZA znaajan za metabolisanje materija koje se primenjuju
u terapiji maligniteta i imunosupresiji.
7. KATEHOL-O-METIL-TRANSFERAZA metabolisanje endogenih materija adrenalina i
noradrenalina, tako da promene SY mogu biti indikovane promena aktivnosti ovog enzima.
8. GLUKOZA-6-FOSFAT-DEHIDROGENAZA antioksidativni eritrocitni enzim (automalarici
hemoliza)
9. GENSKE VARIJACIJE CITOHROMA najznanije su varijacije na nivou Cyt3A4, jer on oksidie
najvei broj lekova, a zatim postoje i varijacije Cyt2D3 i Cyt29C19.
10. B-GLIKOPROTEIN je endogena materija, membranski transporter, zaduena za unoenje
neendogenih, ali i pojedinih lekova unutar elija. Lek iji transport zavisi od B-glikoproteina je digoksin.
Pored toga to genske promene mogu da utiu na farmakokinetiku (metabolizam i eliminaciju leka),
takoe mogu uticati i na farmakodinamske osobine leka.
Farmakodinamija prouava uticaj leka na organizam, a uticaj se ostvaruje preko receptora.

U najveoj meri genski faktori utiu na polimorfizam angiotenzinogen-konvertujueg enzima
(ACE) koji konvertuje angiotenzin I u angiotenzin II, a koji ima ulogu u funkcionisanju KVS-a. Genske
varijacije koje su povezane sa uticajem na receptore se odnose na funkciju receptora za angiotenzin II
jer on ostvaruje svoje efekte periferne vazokonstrikcije preko receptora.
Dalje komplikacije genski uslovljene se odnose na receptore za bradikinin koji je odgovoran za
pad TA (endogena hipotenzivna materija).
Promene na nivou receptora za hormon rasta dovode do promene tipa patuljastog rasta ili
gigantizma.
Farmakodinamske posledice mogu da se odraze i na aktivnost K+ kanala, koji se nalaze na
glatkoj muskulaturi krvnih sudova. Ako se stimuliu K+ kanali dolazi do vazodilatacije, dok blokada
dovodi do vazokonstrikcije.
Dopaminski D2 receptori su odgovorni za etiopatogenezu kortikalnih poremeaja kao to su
shizofrenija, manijano-depresivne psihoze itd.
17
Genski faktori koji utiu na farmakodinamske odlike lekova:
1. PSEUDOHOLIN-ESTERAZA enzim koji metabolie sukcinil-holin koji se primenjuje kao

miorelaksans tokom hirurkih intervencija. Njegovo miorelaksansno delovanje je ogranieno i traje
nekoliko minuta kod osoba sa normalnim nivoom ovog enzima. Ukoliko postoji deficit ovog enzima,
tada je miina relaksacija nakon primena sukcinil-holina produena i takve pacijente je neophodno
prikljuiti na vetaki respirator. Ukoliko je u pitanju pojaana aktivnost pseudoholin-esteraze,
primena uobiajnih doza sukcinil-holina nee ispoljiti terapsijski efekat.
2. N-ACETIL-TRANSFERAZA enzim koji pokazuje brojne fenotipske razlike: u Evropljana je 50%

sporih acetilatora, tj. 50% populacije ima deficit ovog enzima. U Aziji 90% stanovnita spada u brze
acetilatore, tj. aktivnost ovog enzima je pojana. Vaan izoenzim njemu je N-acetil-transferaza II koji
metabolie sledee lekove:
a. Izonijazid (antituberkulotik) u sluaju nedostatka N-acetil-transferaze II bie
smanjeno metabolisanje izonijazida tj. njegova koncentracija u krvi e biti poveana. Izonijazid u krvi
ima sposobnost da vezuje vitamin B6 i time smanji njegovo iskoriavanje u organizmu, pa e kod ovih
pacijenata doi do nastanka periferne neuropatije i poremeaja senzibiliteta. Takoe se stvara
izonijazid acetat koji je hepatotoksian.
b. Sulfametaksazol (antimikrobni lek) u sluaju deficita enzima ovaj lek e se
nagomilavati u krvi i izazvati hepatotoksinost.
c. Prokain-amid (antiaritmik) ako se javi deficit enzima, dolazi do pojave sindroma
slinom lupusu (oteenje zglobova, bubrega)
d. Hidralazin - (lek koji deluje na K+ kanale i dovodi do vazodilatacije)
e. Benzidin poveane koncentracije ovog leka usled deficita enzima vode nastanku
karcinoma mokrane beike.
f. N-acetil-transferaza I je izoenzim odgovoran za metabolisanje paraaminobuterne
kiseline (PABA) i paraaminosalicilne kiseline (PASA) i heterociklinih amina.
g. Heterociklini amini u sluaju deficita enzima ovi lekovi se metaboliu alternativnim
putevima, a posledica toga je mogunost nastanka adenokarcinoma rektuma ili kolona.
3. Kod poremeene aktivnosti CITOHROMA dolazi do poremeaja na nivou reakcija oksidacije:

a) Cyt2D oskiduje na sledee lekove:
- adrenergike beta blokatore u slucaju promene aktivnosti ovog citohroma,
metabolizam beta blokatora nee biti znaajnije promenjen iz razloga to je osnovna osobina
adrenergikih beta blokatora da, pored toga to se metabolite preko Cyt2D6 imaju i alternativne
metabolike puteve. Izuzetak je bufuralol, beta blokator koji se metabolie iskljuivo preko Cyt2D6 ,
te se stoga ovaj lek treba primenjivati to ree jer ima jedan jedini put metabolizma.
- triciklini antidepresivi njihov metabolizam takoe ide preko Cyt2D6, ali i ostalih
alternativnih puteva, stoga poremeaj metabolizma preko Cyt2D6 enzima nema vei kliniki znaaj.
- kodein metabolizmom preko Cyt2D6 daje morfin. U sluaju deficita enzima i
premene kodeina, izostae analgetiko dejstvo ovog leka jer nee doi do stvarnaja morfina koji ima
jako analgetiko delovanje.
b) Cyt2C19 utie na metabolizam lekova koji se primenjuju u terapiji peptikog ulkusa
(inhibitori protonske pumpe)
- omeprazol u sluaju poremeenog metabolizma ovog citohroma koncetnracija leka
moe biti poveana ili smanjena tako da se doza leka mora korigovati.
18
c) Cyt2C9
- varfarin oralni antikoagulantni lek male terapijske irine koji se vezuje za proteine
plazme. Male varijacije u metabolisanju ovog leka dovee do promena u njegovom antikoagulantnom
delovanju.
- fenitoin antiepileptik male terapijske irine, pa male promene na nivou Cyt2C9 mogu
dovesti do toga da fenitoin ispolji tetno dejstvo na CNS.
- tolbutamid je oralni antidijabetik koji se koristi u leenju dijabetesa tipa II. Smanjena
aktivnost ovog citohroma moe dovesti do poveanja koncentracije ovog leka usled ega se ispoljava
tetno dejstvo hipoglikemija.
d) Cyt2A1
- nikotin deficit enzima dovodi do porasta koncentracije ove supstance.
4. TIOPURIN-S-METIL-TRANSFERAZA uestvuje u metabolizmu:

- 6-merkaptopurina u terapiji akutne limfoblasne leukemije
- azatioprina imunosupresivni lek (koristi se kod transplantacije organa i za tretiranje
autoimunih bolesti).
U sluaju deficita ovog enzima oba leka e se metabolisati alternativnim metabolikim
putevima pri emu e se stvarati citotoksini metaboliti to poveava rizik od nastanka sekundarnog
maligniteta i zbog tih prekanceroznih metabolita neophodno je testiranje u pedijatriji pre primene
ovih lekova.
5. B-GLIKOPROTEIN - ukoliko je deficijentan remeti se transport endogenih materija, ali i

unoenje i resorpcija pojeidnih lekova kao to su:
- digoksin leenje sranih oboljenja
- nelfinavir antivirusni lek u leenju HIV-a
Terapijski efekat ovih lekova znatno je snien.
6. GLUKOZA-6-FOSFAT DEHIDROGENAZA deficit se manifestuje smanjenjem koncentracije

redukovanog glutationa u eritrocitima, usled ega raste koliina vodonik peroksida i dolazi do
denaturacije hemoglobina i stvaranja Heinz-ovih telaaca, a kao posledica se javlja hemolitika
anemija. Lekovi koji poveavaju koncentraciju vodonik peroksida i uzrokuju hemolitiku anemiju su:
hlorohin, sulfonamidi, hloramfenikol, vitamin K i antimalarici.
7. METHEMOGLOBIN-REDUKTAZA deficit dovodi do nagomilavanja metHb i pojave cijanoze i

glavobolje. Lekovi koji stimuliu stvaranje metHb su: hlorohin, sulfonamidi i hloramfenikol. Ukoliko u
krvi postoji 40% metHb, kao terapija primenjuje se metilensko plavo.
8. GLUKURONIL-TRANSFERAZA enzim iji deficit prouzrokuje nekonjugovanu hiper-

bilirubinemiju kod 5-7% populacije. Dijagnostikuje se primenom fenobarbitonskog testa usled ega e
hiperbilirubinemija opasti za 60%. Drugi vid dijanostikovanja je primena testa gladovanja nakon ega
hiperbilirubinemija raste za 60%. Ovaj deficit dovodi do blage intermitentne utice ali opasnost od
nastanka utice se poveava primenom lekova koji se metaboliu istim metabolikim putevima, uz
pomo glukuronil-transferaze. To su: hloramfenikol, lorazepam i oksazepam. Ovo je opasno ukoliko se
lekovi primenjuju u uzrastu novoroeneta kad dovode do pojave kernikterusa (bilirubinske
encefalopatije).
19
9. KATALAZA enzim koji metabolie vodonik peroksid pri emu nastaju kiseonik i voda. U
sluaju deficita dolazi do stvaranja metHb to se manifestuje promenom boje rane jer se H2O2 koristi
kao antiseptik. Ukoliko se H2O2 primeni u terapijske svrhe izostae njegovo terapijsko delovanje.
10. RyR1 (RIJANODINSKI) RECEPTOR odgovoran za oslobaanje Ca2+ iz sarkoplazmatskog

retikuluma. Kod deficita ovog receptora pojaano se oslobaa Ca2+ i to je povezano sa nastankom
hipertermije, mioglobinemije, akutne renalne insuficijencije i rigiditeta skeletne muskulature nakon
primene halotana i ostalih inhalacionih anestetika. Terapija je dantrolen, lek koji deluje kao
miorelaksans.
Za aktivnost beta-adrenergikih receptora su vane aminokiseline na poloaju 27 i 16.

Ukoliko je na poloaju 27 glutaminska kiselina, efekat leka koji deluje na ovaj receptor e
izazvati jaku dilataciju vena.
Ukoliko se na poloaju 27 nalazi glutamin, tada e izostati dilatacija vena nakon primene leka
izoprenalina.
Sledei vaan poloaj za beta adrenergiki receptor je poloaj 16 na kome mogu da se nalaze
arginin ili glicin. Ako je u pitanju arginin, tada e izostati venodilatacija nakon primene izoprenalina, a
ako je upitanju glicin dolazi do dilatacije vena nakon ovog leka i pada krvni pritisak (TA).
20
NAINI I MESTA DEJSTVA LEKA
Lekovi u organizmu deluju na razliite naine:

1. Prema organizmu u celini mogu delovati: lokalno ili sistemski. Lokalno i sistemsko delovanje
se ne odnosi na vreme i nain njihove aplikacije. Ovo znai da lek aplikovan lokalno moe ispoljiti i
sistemski efekat. Npr. Nitroglicerin, koji vri vazodilataciju koronarnih krvnih sudova, omoguava
dopremanje vee koliine kiseonika miokardu. On moe da se aplikuje u vidu flastera na koi (lokalno)
a da ispolji sistemski efekat. U obrnutom sluaju, ako je u pitanju primena lokalnih anestetika, njihova
aplikacija je sistemska ali imaju iskljuivo lokalno dejstvo.
2. U odnosu na tkivna mesta mogu delovati direktno ili indirektno. Direktno znai da lekovi
deluju tano na ciljni organ, a primer za indirektno delovanje je ganglijski stimulator pri emu se
delujui na ganglionarni sistem oekuje odgovor krajnjeg efektornog organa.
3. Prema mestu dejstva mogu delovati sa spoljanje ili unutranje strane elije. Delujui sa
spoljanje strane elijske membrane lek moe izazvati reakciju same elije ili moe da ue u eliju i
tako ispolji efekat.
4. Prema delovima organizma lekovi mogu delovati na mikroorganizme(MO) i na telesne
tenosti. Na mikroorganizme deluju antimikrobni lekovi, ali ne i na makroorganizam oveka. Takoe
postoje antibiotici koji deluju na nivou elije dovodei do reakcija elija MO i tada govorimo o
neeljenim efektima tih lekova. Lek koji uopte ne deluje na makroorganizam je penicilin. On deluje
na sintezu elijskog zida, a elije makroorganizama imaju samo elijsku membranu, stoga nema
strukture na koju bi taj lek mogao delovati. Na telesne tenosti deluju lekovi koji utiu na homeostazu,
a to su lekovi koji menjaju koncentraciju jona, elektrolita, onkotskog pritiska, glukoze itd., a samim tim
utiu na promene TA, diurezu...
5. Prema specifinosti lekovi mogu delovati opte (vie tipova reakcija) ili specifino (jedan tip
reakcija)
6. Prema selektivnosti mogu delovati neselektivno, delimino selektivno ili selektivno.
Selektivnost lekova znai da oni biraju elije na koje e delovati i da deluju iskljuivo preko jednog tipa
receptora.
Delimino selektivno dejstvo ima lek hlor-promazin-hlorid (antidepresiv) koji se primarno
vezuje za dopaminske receptore i blokira ih, a pored ovih receptora se vezuje i za niz drugih receptora
izazivajui neeljena dejstva. Slino deluje i atropin koji blokira muskarinske receptore. Unutar ovih
receptora se nalazi nekoliko podgrupa tako da atropin bira, tj. deluje delimino selektivno ne pravei
razliku meu njima, odnosno, deluje na sve muskarinske receptore u organizmu.
U sluaju neselektivnog delovanja kao primer izdvajaju se deterdenti koji smanjuju povrinski
napon elije i poveavaju njenu propustljivost. Zbog poveane propustljivosti, osmotski pritisak unutar
elije je vei nego to je u meuelijskom prostoru i dolazi do povlaenja tenosti unutar elije pri
emu ona bubri i puca. Ove supstance potpuno jednako deluju na sve elije.
7. Prema znaenju dejstva lek moe imati glavno i sporedno dejstvo. Glavno dejstvo je ono
dejstvo zbog koga je dat lek. Sporedna dejstva su kod delimino selektivnih lekova, ona se uvek javljaju
istovremeno sa glavnim dejstvom to dovodi do pojave predvidivih neeljenih efekata. Npr. ako se da
atropin za irenje zenica kao glavno dejstvo, on istovremeno moe da dospe u nosne i usne upljine i
da se vee za receptore u sluznima dovodei do suvoe usta jer atropoin inhibie sve egzokrine lezde,
i to su sporedna dejstva.
8. Prema ispoljavanju efekta delovanje leka moe biti primarno i sekundarno. Primarno dejstvo
leka se deava kod npr. dehidratacije kada se daje infuzija kako bi se poveao TA, a sekundarno dejstvo
je poveana diureza.
21
9. Prema terapijskoj delotvornosti lek moe delovati kauzalno (na samog uzronika),
simpomatski (prema simptomima) i profilaktiki.
10. Prema nainu dejstva, ono moe biti stimulativno i inhibitorno. Lekovi takoe mogu delovati
kvantitativno ne menjajui kvalitet elije.
11. Prema mehanizmu dejstva lekovi mogu delovati prema svojim:
a) fizikim svojstvima osmotski pritiskom, menjajui acido-baznu ravnoteu, zatitno,
adsorbentno, smanjenjem povrinskog napona, radioaktivnim zraenjem.
b) hemijskim svojstvima razliiti tipovi hemijskog vezivanja (kovalentno, jonsko, helatno,
Van der Walsovim silama)
12. Prema nivou dejstva leka:
a) molekularni nivo receptor (ciljna mesta vezivanja proteinska i neproteinska), enzimi,
transportni sistem, genski aparat
i. subcelularni nivo na mitohondrije, mikrotubule, lizozozome, citoplazmatske granule,
ciotplazmatsku membranu
b) celularni nivo MESTO DELOVANJA STR. 103. KNJIGA
i. na tkiva i organe
ii. na organizma u celini
Npr. propranolol je beta blokator, supstanca koja deluje preko receptora na membrani elije,
a efekat ispoljava subcelularno. Kada se vee za subcelularni nivo, on blokira cAMP i spreava
aktivaciju cele elije jer deluje blokatorno to se prenosi na celu eliju. Na skup elija miokarda deluje
negativno inotropno (na snagu, kontrakciju), poto se receptor nalazi na eliji miokarda, i kada sve
elije odreaguju smanjuje se kontrakitlna sposobnost sranog miia. To dejstvo se preusmeri i na
sprovodni sistem srca te se usporava srani rad, a odgovor celog organizma je smanjenje minutnog
volumena srca.
Na molekularnom nivou deluje antimikotini lek, rifampicin koji se vezuje za RNK u M.
tuberculosis i na taj nain dolazi do inhibicije sinteze RNK, a to izaziva smrt mikobakterije. To se sa
molekularnog nivoa prenosi na subcelularni, a na tkivnom nivou itav sistem spreava oteenje plua
od strane bakterije, odnosno spreava oteenje respiratorne funkcije koja je odgovorna za
oksigenaciju celog organizma. Dakle, antimikrobni lekovi mogu delovati od subcelularnog nivoa do
celog organizma
Lekovi mogu da menjaju funkciju organa samo KVANTITATIVNO!
22
VEZIVANJE LEKA ZA PROTEINE
1. RECEPTORI
2. JONSKI KANALI
3. ENZIMI
4.TRANSPORTNI SISTEM
1. RECEPTORI
Receptori su specifina mesta koja prihvataju lek tj. strukture za koje se lek vezuje. Najbrojniji
su unutar vegetatitvnog i centralnog nervnog sistema. U organizmu postoje receptori za one supstance
koje su sline nekim supstancama koje se pirmarno ve nalaze u organizmu. Npr. u organizmu se
proizvode susptance sline opijatima i upravo zbog toga postoje receptori za koje se opijati vezuju.
Reakcija izmeu leka i receptora je reverzibilna. Samo se pojedini lekovi, naroito toksine
supstance, za receptor veu vrstim kovalentnim vezama, pa je njihovo dejstvo ireverzibilno. Npr.
ciklofosfamid (terapija maligniteta).
Sposobnost leka da se vee za receptor je afinitet, a samim vezivanjem lek dovodi do promena
u makromolekulu, ime pokree niz procesa u eliji koji na kraju dovode do farmakolokog efekta.
Interakcija se vri tako to se lek vee za receptor pri emu se stvara kompleks lek-receptor. U
zavisnosti od tipa receptora, vremenski period kompleksa moe biti razlilit jer nekada traje i nekoliko
asova. Kada se otkloni taj kompleks, odnosno, veza izmeu leka i receptora, javlja se stimulus, a
potom efekat leka. Veza izmeu receptora i efektorskog organa se esto ostvaruje preko hemijskih
medijatora (hormoni, cAMP..). Vezivanje leka za receptore u jonskom kanalu dovodi do depolarziacije
elijske membrane, prolaska jona, tj. ulaska Ca2+ u eliju i ispoljavanja efekta. Nakon oslobaanja leka
iz receptorskog mesta poinje proces repolarizacije i vraanja elije u prvobitno reaktivno stanje.
Kompleks receptor-lek proizvee efekat koji se meri u milisekundama.
Postoji 5 mehanizama za transmembransko prenoenje signala:

1) INTRACELULARNI RECEPTORI ZA LIPOFILNE LEKOVE (tako deluju: glikokortikoidi,
mineralkortikoidi, vitamin D, hormoni titatste lezde, itd.)
2) TRANSMEMBRANSKI RECEPTORNI PROTEINI
3) TRNSMEMBRANSKI RECEPTOR KOJI STIMULIE TIROZIN KINAZU (tako deluju: insulin,
atrijalni natriueretski peptid (ANP), hormon rasta, itd.)
4) JONSKI KANALI (putem njih dejstvo ispoljavaj: acetilholin, GABA, glicin, aspartat, glumatat)
5) PROTEINI, sekundarni glasnici - ovo je mehanizam transmembranskog prenoenja signala
gdje je lek prvi glasnik koji samo ostavlja poruku na membrani, a efekat se ispoljava preko drugog
glasnika (cAMP, joni Ca2+ i fosfoinozitidi). To je sloeni vid receptora gde se uoava jedan niz
aminokiselina, tj. proteinska struktura na membrani elije, a za nju je karakteristino da ima 7 heliksa
ili 7 spinalnih struktura koje prolaze kroz membranu kao stubii. Spoljanji delovi koji spajaju helikse
meusobno nisu mesta vezivanja leka. Mesto vezivanja leka je poslednji ostatak koji se nalazi na
samom poetku ove strukture. Vezivanjem leka za spoljanji deo, inofmarcija putuje du cele
proteinske strukture dolazei do unutranjeg dela, a to je G- protein. Razlikuju se 3 subjedinice te
proteinske strukture: , i . Najznaajnija je subjedinica jer se u njoj nalazi guanozin-difosfat (GDP).
Nakon to je stimulilsan G-protein, GDP prihvata jedan fosfat i tako pojaava svoju aktivnost, pa se
subjedinica odvaja i reaguje sa efektoskim mestom prilkom ega gubi deo energije, odnosno, oslobaa
jedan fosfat (on fosforilie naredni molekul) i vraa se u prvobitno stanje stvarajui GDP. Sada taj novi
fosforilisan molekul (efektor) nastavlja kaskadu reakcija sve do ispoljavanja efekta.
23
Postoje 4 tipa podreceptora:

a) INHIBITORNI JONOTROPNI
b) EKSCITATORNI JONOTROPNI
c) INHIBITORNI METABOTROPNI
d) EKSCITATORNO METABOTROPNI
2. JONSKI KANALI ligand zavisni

Postoje 4 vrste jonskih kanala:
a) Na+-kanali omoguavaju prolazak natrijumovih jona. Postoje spoaljnji i unutranji
deo ovih kanala. Blokadu spoaljnjeg dela kanala vre lekovi, kao to su : tetrodiotoksin i saksitoksin
(u ribama i koljkama). Oni blokirajui ove kanale onemoguavaju funkcionisanje velikog broja elija u
organizmu. Blokadu unutranjeg dela kanala ostvaruju loklani anestetici i antiaritmici. Aktivatori ovih
kanala su supstance koje produuju vreme za koje je kanal otvoren, omoguavajui nekontrolisan
ulazak velike koliine Na+ u eliju.
b) K+-kanali slini Na+- kanalima, obrnutog dejstva i stimuliu izlazak kalijuma iz elija.
Blokadu spoljanjeg kanala vre cezijum i barijum, a blokadu unutranjeg dela vre tetraetilamonijum
i 4-aminopiridin. Aktivatori su vazodilatatori koji ne deluju preko receptora ve direktno preko
kalijumovih kanala. To su nikorandil, pinacidil i kromakalin. Oni prouzrokuju hiperpolarizaciju
membrane i relaksaciju glatkih miia. Otvarai K+ kanala su lekovi koji se koriste u terapiji hipertenzije,
srane insfucijencije, angine pektoris i poremeaja koji su u vezi sa ishemijom.
c) Ca2+-kanali postoje 3 vrste L, T, N. Senzorni neuroni dorzalnih korenova sadre sva
3 tipa kanala. Kardiomiociti sadre L i T tipove, a N kanali su lokalizovani u nervnim zavrecima. Za
razliku od K+ i Na+ kanala, koji slue za depolarizaciju i repolarizaciju, Ca2+-kanali slue za prolazak Ca2+
koji ima ulogu hemijskog glasnika.
Blokada L-kanala moe se ostvariti dejstvom kadmijuma, kao neorganske materije i organskim
kalcijumovim antagonistima kao to su verapmail i nifedipin (za lijeenje TA). Blokada L-kanala u
miocitima dovodi do inhibicije ulaska Ca ime se spreava kontrakcija miocita.
T-kanali su relativno neosetljivi prema Ca2+-antagonistima (blokatorima). Mogu se blokirati
niklom i tetrametinom.
N-kanali su neosetljivi prema organskim antagonistima Ca2+, ali se mogu blokirati
kadmijumom.
d) Cl--kanali omoguavaju ulazak Cl- iz ekstracelularnog prostora u intraneuralni i tako
zapoinju inhibitorni postsinaptiki potencijal (IPSP). Ovaj kanal je zajedniki supstrat za GABA
receptore i benzodijazepinske receptore. Barbiturati poveavaju afinitet GABA za njen specif.
receptor, ali mogu i indirektno aktivirati hloridni kanal. Lekovi koji aktiviraju ove kanale ispoljavaju u
CNS-u anskiolitiko, sedativno i antikonvulzivno dejstvo.
3. ENZIMI
Proteini koji su po funkciji enzimi, ine cilja mesta za vezivanje lekova. Lek se moe vezati kada
postoji supstrat na kome enzim vri odreenu funkciju. Dodatkom inhibitorne supstance, blokira se
vezivanje supstrata za enzim kao i sama funkcija enzima. Ako enzimu ponudimo lani supstrat, enzim
e delovati na jedan takav molkeul, a posledica e biti laan produkt. To znai da supstanca koja nema
lekovito dejstvo moe pod uticajem enzima da pree u aktivnu supstancu koja e u organizmu ispoljiti
svoj efekat.
Inhibitori enzima su lekovi (otrovi) koji blokiraju enzim. Npr.:
1) INHIBITORI ENZIMA ACETILHOLIN-ESTERAZE spreavaju da ovaj enzim razgrauje
acetilholin i na taj nain raste njegov nivo u organizmu (nastaje efekat kao da je stimulisan PSY).
24
2) DOPA to je supstrat u sintezi adrenalina i noradrenalina. Metilacijom DOPA nastaje -

metil-dopa koji je zapravo lani supstrat u sintezi ovih jedinjena. -metil-dopa se pretvara u -metil-
dopamin, a on u -metil-noradrenalin, koji konano prelazi u -metil-adrenalin. Metil grupa spreava
ove nastale transmitere da se veu za receptore jer su to lani produkti koji su nedelotvorni. Uvoenje
lanih supstrata dovodi do PSY dejstva jer e aktivnost SY biti smanjena poto se pored pravih
neurotransmitera stvara i jedan deo lanih.
Protein enalapril se koristi u leenju hipertenzije i on inhibira angiotenzin konvertazu. Njegov
metaboliki produkt je enalaprilat koji je delotvoran i ne resorbuje se u GIT-u za razliku od enalaprila.
Zbog toga se enalapril unosi peroralnim putem, a enalprilat parenteralnim, dok im je efekat isti.
4. TRANSPORTNI SISTEM
Sledei protein za koji se lekovi vezuju su transportni proteini. Transport leka se deava tako
to se lek vezuje za proteine i transportuje do mesta dejstva. To mogu biti i cirkuliui proteini koji e
sa jednog mesta da transportuju lek na drugo mesto (npr. transferin). Transferin sa mesta resorpcije
prenosi gvoe do kostne sri gde se odvija proces njegove ugradnje u hemoglobin. Transportni
proteini se u najveem broju sluajeva nalaze na membrani elija. Oni omoguavaju aktivni transport
ili olakanu difuziju prilikom ega se lek unosi u unutranjost elije.
Sledei proteini su oni koji su smeteni u jonskom kanalu, a uloga im je da proputaju jone
unutar ili van elije. Lekovi mogu delovati blokatorno na jonske kanale i tako spreiti protok jona kroz
kanale. Na ovaj nain deluju loklani anestetici. Oni pored hidrofilnog dela, sadre i lipofilni deo koji se
ugrauje u jonski kanal i tako spreavaju prelazak jona.
Postoji i grupa lekova oznaena kao modulatori jonskog kanala, a to su supstance koje se ne
ugrauju u sam kanal, ve se vezuju za proteine koji su stastavni deo jonskog kanala. Takvi modulatori
mogu da deluju na 2 naina: da otvaraju ili zatvarju jonski kanal. Npr. GABA vezujui se za receptor
otvara jonski kanal i dozvoljava jonima hlora da prolaze.
AGONISTI I ANTAGONISTI
- AGONISTI lekovi koji, ugraujui se u receptor, imaju stimulatorno dejstvo.

- ANTAGONISTI lekovi koji, ugrauju se u receptor, imaju inhibitorno dejstvo.
- KOMPETITIVNI ANTAGONISTI (KONKURENTNI) nain vezivanja isti kao kod agonista. Veza je lako
raskidiva, jer ako se u blizini receptora nalazi odreena koliina agonista i odreena koliina
antagonista, dominirae onaj kojeg ima vie u blizini receptora. To znai da davanjem antagonista
moemo spreiti dejstvo agonista i obrnuto.
- NEKOMPETITIVNI ANTAGONISTI supstanca koja inhibie receptor se u njega ugrauje tako da
agonista nije u stanju da raskine vezu antagonista i zbog toga poveanjem koncentracije agonista
nije mogue nadvladati dejstvo antagonista.
NEELJENA DEJSTVA LEKOVA
Neeljena dejstva lekova su svi oni efekti koji se javljaju u toku terapijske primene, ali nemaju
terapijsku svrhu. Svi ovi efekti se javljaju u toku davanja terapijskih doza, bilo u cilju terapije, bilo za
profilaksu, bilo u cilju nekog ispitivanja. Terapijska primena je samo u sluaju kada je terapijska korist
vea od tete. Zbog toga, pored terapijske efikasnosti neophodno je poznavati i neeljena dejstva leka,
da bismo pravilno odmerili taj odnos izmeu koristi i rizika kojeg primena tog leka nosi (otrovi u malim
dozama su najbolji lekovi,a efikasni lekovi u prevelikim dozama su otrovni).
Lekovitost (otrovnosti) neke supstance nekada nije prepoznatljiva osobina (izgled, boja),
razlika je samo u veliini doze i doza je ta koja esto odreuje da li e neki lek biti koristan ili tetan.
25
Razlozi pojave neeljenih dejstava:

1. NESELEKTIVNOST jer ne postoji aposlutna selektivnost u primeni nekog leka, tj. selektivnost
je uvek relativna, dozno zavisna jer se sa poveanjem doze selektivnost leka gubi. To je zbog toga to
u veim dozama dolazi do delovanja na druge receptore, npr. receptore u drugim organima koji nisu
primarni cilj terapijskog delovanja. Npr. beta receptori su pored srca rasporeeni i u masnom tkivu,
pluima, jetri, krvnim sudovima... Zbog te neselektivnosti moe doi do pojave brojnih neeljenih
delovanja.
2. DOZNA ZAVISNOST javlja se kod veih doza, ali se moe javiti i kod terapijskih doza ukoliko
one nisu optimalne za pacijenta. Ako pacijentu sa insuficijencijom bubrega (smanjen klirens) damo
srednju pojedinanu terapijsku dozu, tada e doi do akumulacije lekova koji se eliminiu putem
bubrega. Zbog toga je neophodno poznavati i mehanizam njihove eliminacije, modifikovati dozni reim
u skladu sa promenama eskrektornih organa, tj. poveavati ili smanjivati dozu leka, ili izabrati
alternativnu terapiju. Npr. u sluaju beta blokatora (metaprolol i atenolol) koji se metaboliu u jetri,
kod pacijenata sa insfuicijencijom bubrega moramo korigovati dozu. Dakle, neophodno je poznavati
farmakokinetiku leka, tj. farmakokinetski profil pacijenta to zapravo omoguava normalno doziranje.
Predoziranje moe biti apsolutno i relativno. Apsolutno predoziranje znai da je data doza vea od
maksimalne terapijske doze. Relativna predoziranost znai da je data srednja preporuena terapijska
doza, ali da je ona kao takva prevelika za pacijenta (ovo predoziranje je tee predvideti).
3. INTERAKCIJA LEKOVA primena vie lekova istovremeno moe uticati na nastanak neeljenih
dejstava
4. POSEBNA STANJA ORGANIZMA mogu biti uzrok neeljenih dejstava. Npr. sindrom sive bebe
kod dece nakon roenja je posledica nepravilnog metabolisanja hloramfenikola gde zbog smanjene
aktivnosti glutamat-dehidrogenaze organizam novoroeneta nije u stanju da izmetabolie lek koji se
zbog toga nagomilava i dovodi do toksinosti.
5. GREKA LEKARA takoe mogui uzrok neeljenih dejstava.
Praktino, ne postoji lek koji nema neeljena dejstva. Za lekove koji su u prometu ne znai da
su potpuno bezbedni, te se stoga pojedini lekovi esto povlae iz prometa. U momentu kada su puteni
u promet, za te lekove jo uvijek nije naen neprihvatljiv rizik, tj. Tada je odnos koristi i tete je bio na
strani koristi.
Ozbiljno neeljeno dejstvo je ono koje moe da dovede do smrti, ugroavanja ivota,
hospitalizacije ili produetka hospitalizacije, odnosno oteenja fetusa (teratogenost).
Neeljeni dogaaj je onaj koji se vremenski povezuje sa primenom leka, ali ne mora biti u
direktnoj uzrono- posledinoj vezi sa primenom tog leka jer se to utvruje naknadnim analizama.
Neeljeno dejstvo lekova je i izostanak terapisjke efikasnosti, jer to moe biti posledica
nepostajanja farmakoloki aktivne supstance, izmenjene farmakokinetike, oblika leka, tj. promene u
farmaceutskom sastavu lekova koji utiu na terapijsku efikasnost.
Neeljena dejstva se dele i na:

a) poznata naznaena i opisana u uputstvu
b) nepoznata ona o kojima se malo zna
Tipovi neeljenih dejstava:
1. TIP A dozno zavisna neeljena dejstva, pojaana neeljena dejstva koja su posledica
apsolutnog ili relativnog predoziranja i obino se o njima ve dovoljno zna. Npr. hiperglikemija je dozno
zavisno neeljeno dejstvo nastalo predoziranjem insulinom ili npr. krvarenje zbog prevelike doze
antikoagulansa. Leenje se moe sprovesti korekcijom doze.
26
2. TIP B bizarna neeljena dejstva (dozno nezavisna) koja su posledica uroenih

farmakokinetskih poremeaja ili su imunoloki posredovana. Npr. enzimopatije se mogu prepoznati
tek nakon primene nekih lekova i neeljenih dejstava tog leka. To su nepredvidive reakcije. Kod
nedostatka G-6-P-D, primenom aspirina, sulfonamida i antimalarika dolazi do hemolize eritrocita,
hemoglobuniruije i oteenja bubrega. Primer je i anafilkatiki ok kod primene penicilina. Nedostatak
pseudoholin- esteraze kod pojedinih pacijenata kod kojih se primenjuje sukcinil-holin prilikom
operativnog zahvata zahteva ukljuivanje vetakog respiratora. U tip B spadaju i alergijske reakcije.
U pojedinim sluajevima postoji imunoloka preosetljivost na lekove. U tim situacijma bolesnik reaguje
simpotomima preosetljivosti, ak i na izuzetno male doze. Veina lekova nisu kompletni antigeni sem
nekih lekova proteinske strukture (imunoglobulini). Obino se lekovi nalaze u vidu haptena koji se veu
za veliki molekul u organizmu i u takvom spoju deluje kao antigen. Potrebna je dakle prethodna
senzibilizacija na odreeni antigen, tj. lek da bi dolo do ove burne reakcije. Ovaj proces se odigrava ili
direktnom senzibiliacijom (prvom primenom) ili pacijent moe doi u kontakt sa tim lekom jo
intrauterino (preko majke), zatim preko hrane, preko ukrtene senzibiliacije sa drugim lekovima
(ukrtena reakcija preosetljivosti na cefalosporine, ukoliko postoji alergija na peniciline, jer su obe
grupe beta laktamski antibiotici) itd.
Reakcije imunoloke preosetljivosti prema lekovima delimo na rane i kasne:

Reakcije rane preosetljivosti nastaju tokom nekoliko minuta do nekoliko sati od izlaganja
antigenu (leku) Postoje 3 tipa:
1) TIP I- nastaju vezivanjem Ag sa IgE na bazofilima i mastocitima. Tako se oslobaaju histamin
i leukotrijeni koji zatim prouzrokuju anafilaktiki ok, astmu, urtikariju, rinitis i konjukitivits. Ovaj tip
prouzrokuju penicilin, lokalni anestetici i salicilati. Lek koji se primenjuje u anafilaktikoj reakciji je
adrenalin, koji se daje u dozi od 0,3-0,5mg intramuskularno, ili intravenski u manjim dozama ako je
dolo do zastoja srca. U zavisnoti od kardiovaskularnih parametara, npr. TA, doza se moe ponoviti
nakon 15-20 minuta. Na prvom mestu su parenteralni antihistaminici (Ca2+, aminofilin kod
bronhokonstrikcije, kortikosteroidi, koji imaju i produeno dejstvo). *Lokalna anafilaksa se naziva jo i
atopija.
2) TIP II vezivanjem Ag sa IgM i IgG (citotoksini tip preosetljivosti). Glavna klinika
manifestacija je hemoliza. Lekovi koji prouzrokuju ovaj tip su aminofenazon, barbiturati i penicilin.
3) TIP III nastaje zbog povienog prisustva kompleksa Ag-At koji aktivira komplement nakon
ega se poveava propustljivost krvnih sudova i aktiviraju se neutrofili. Klinike manifestacije su ospe
po koi, glomerulonefritisi i artritis. Lekovi koji ga prouzrokuju su peptidni hormoni i penicilin.
Reakcije kasne preosetljivosti nastaju 2-3 dana nakon izlaganja leku. Manifestuju se kao
lokalno zapaljenje i obilno oteenje tkiva. Ove promene se deavaju pod dejstvom citokina. Lekovi
koji prouzrokuju ovaj tip su antibiotici i lokalni anestetici.
3. TIP C statistika dejstva koja su u porastu uestalosti kod nekih bolesti usled primene
odreenih lekova. Npr. kod pacijenata koji imaju povean rizik od KVS oboljenja, naroito starije
osobe. Takoe, kod primene antireumatika kao to je diklofenak, moe doi do pojave loga ili infarkta
miokarda.
Najtei neeljeni efekti leka su MUTAGENOST, KARCINOGENOST I TERATOGENOST.

Hemijska mutagenost kada supstanca moe da prouzrokuje promenu osnovne razvojne
elije i tako promeni genotip naslednika.
Karcinogenost sposobnost supstance da izazove razvoj tumora.
27
Teratogenost sposobnost nekih supstanci da prouzrokuju poremeaj razvoja.

Teretaogeneza ne zahteva interakciju lekova sa genskim materijalom. Primer za teratogeno dejstvo je
lek talidomid. Ovaj lek ima blago sedativno dejstvo i propisivao se ak i na poetku trudnoe. Bebe su
se raale sa malformacijama, a najea je bila fokomelija (kongenitalni poremeaj koga karakterie
nedostatak ruku ili nogu)
UTICAJ STAROSTI, POLA I BOLESTI NA APSORPCIJU, METABOLIZAM I ELIMINACIJU LEKOVA
1. APSORPCIJA
Izmeu dece i odraslih postoje brojne razlike u odnosu na farmakodinamiku, tj. osetljivost
prema lekovima. Preraunavanje doze za odrasle na decu po kg telesne teine kod veine sluajeva
nije adekvatan nain da se pristupi terapiji u pedijatriji, a to je zbog toga to postoje bitne razvojne
razlike, odnosno, deca na roenju nemaju sve organske sisteme funkcijski razvijene.
Najpre funkcija jetre i bubrega nije u potpunosti razvijena, a to je najjae izraeno u prvim
nedeljama ivota. Rastom organizma funkcije postaju intenzivnije, tj. sa rastom se menja i funkcija
jetre, glomerularna filtracija itd. Postoje i razlike osetljivosti pojedinih organa za koje dajemo lek jer ni
receptori nakon roenja nisu potpuno razvijeni (npr. CNS kod dece).
Kod dece postoji smanjen aciditet eluca, pa e se alkalni lekovi (amoksicilin) mnogo bolje
resorbovati nego kod odraslih, odnosno, apsorptivna raspoloivost kod dece je 90% a kod odrasli 60-
70%. Neki faramceutski preparati se kod dece primenuju u posebnim oblicima. Npr. kod dece se ee
primenjuju sirupi i ponekad je to jedini nain da se lek peroralno primeni. Primena tih oblika kod dece
predstavlja znatno precizniji nain davanja leka, te zbog toga postoji velika varijabilnost u kinetici,
metabolizmu, distribuciji i eliminaciji. Zbog toga kod dece, primenom ovih rastvora moemo oekivati
i bru resorpciju nekih lekova.
Kod odraslih primena na kou deluje npr. lokalno, lek se resorbuje, meutim to nije sluaj kod
dece. To se deava iz razloga to kona barijera kod dece nije potpuno razvijena, pa tako npr. ako se
kod odrasle osobe primeni neki kortikosteroid na kou, on e uglavnom zbog formulacije ostati na
povrini koe, dok kod dece postie sistemske koncentracije (to nije dobro).
Apsorpcija kod starijih je neto izmenjena jer se intestinalni motiltet menja, tj. poveava se
(???), a sekrecija eludane kiseline se smanjuje. Pored toga, bolest takoe menja sudbinu leka i utie
na farmakokinetiku, a najee su to bolesti jetre i bubrega.
2. DISTRIBUCIJA
Postoji niz faktora koji utiu na distribuciju lekova:
a) fiziko-hemijske karakteristike leka (hidro/liposolubilan)
b) regionalni krvotok (prokrvljenost organa na koji se deluje)
c) minutni volumen srca (kojom snagom se distribuira lek)
d) stepen vezivanja za proteine od koga zavisi da li e lek prodreti u tkivo bre ili sporije. Deluje
samo onaj lek koji nije vezan za proteine, zatim ako nije vezan moe da se distribuira i u druga tkiva i
da se eliminie. Vezivanje lekova za plazmatske proteine je smanjeno kod dece, a to znai da davanjem
deci dozu za odrasle nastaje vea koliina slobodnog leka. Ovo se deava zbog toga to dolazi do
promene kompozicije proteina usled aktiviranja jetre, fetalni proteini nestaju, a adultni jo nisu
formirani.
e) sastav organa (koliina EC vode za hidrosolubilne lekove i koliina masnog tkiva za
liposolubilne lekove). Kod dece je realtivno mala zastupljenost masti i volumen distribucije
liposolubilnih lekova je daleko nii. Npr. dijazepam ima mali volumen distirbucije, moe da postigne
visoke koncentracije u CNS-u i deluje snanije kod dece nego kod odraslih.
28
Kod dece je jako znaajna uloga krvno-modane barijere koja zapravo nije u potpunosti
razvijena. Kod novoroenadi to predstavlja ogroman rizik za sve vrste lekova koji deluju na CNS.
Primer za to je morfin koji kod male dece moe vrlo brzo da dovede do smrtnog ishoda ako se
preraunava doza po kg telesne teine u odnosu na odrasle. Ovo je opasno jer je kod dece krvno-
modana barijera 10-15 puta propustljivija, tako da ista doza moe dostii daleko veu koncentraciju
u CNS-u dece, a morfin je lek male terapijske irine.
Postoje razlike izmeu prematurusa i novoroeneta jer kod prematurusa postoji 20% vie EC
vode i proteini su veih koncentracija. Kod novoroeneta su ukupni proteini snieni. -glikoprotein
se vezuje za lekove i kod dece je nii nego kod odraslih, zbog ega postoji slabije vezivanje za proteine
nego kod odraslih (Npr. hloramfenikol, paracetamol, morfin, fenobarbiton, fenitoin se vezuju za ovaj
protein). Kod dece se morfin 20% slabije vezuje nego kod odraslih.
Distribucija kod starih ljudi je izemenja jer se sa starou smanjuje koliina vode, miia,
smanjuje se i vaskularizacija pojedinih organa i minutni volumen srca, naroito u toku nekih hroninih
bolesti. Smanjuje se koncentracija proteina, a samim tim raste i slobodna frakcija leka.
Metabolizam je generalno smanjen to prouzrokuje smanjenje klirensa i eliminacije lekova pa
se doze lekova moraju kontrolisati, odnosno smanjivati.
3. METABOLIZAM
Metabolizam lekova je takoe razliit. Kod dece nije u potpunosti razvijena glomerularna
filtracija, pa se hloramfenikol akumulira, a glukuronidacija je glavni metaboliki put eliminacije ovog
leka. Kod dece ni crevna flora nije sposobna da razgradi i detoksikuje ovaj lek i izbaci ga iz organizma.
Razmatrane metabolike funkcije kod novoroeneta i deteta poinju jo pre roenja, jer mnogi lekovi
i nedozvoljene supstance mogu da menjaju metabolizam kod deteta. Npr. u sluaju da je majka deteta
narkoman, dete se raa sa izuzetno razvijenom funkcijom citohroma P450 i 5 puta bre metabolie
fenobarbiton. Tako u sluaju da se radi o nedonoetu, treba mu dati 5 puta veu dozu kako bi se
spreila mogunost nastanka kernikterusa. U toku razvoja razliito se razvijaju pojedini enzimi.
Oksidacioni enzimi su niski po roenju i razliitom brzinom sazrevaju. Npr. CytP450 ima preko 170
varijanti koje sazrevaju razliitom brzinom i to u prvim nedeljama ivota. Deca ne mogu da metaboliu
alkohol jer je alkoholna dehidrogenaza u prvim godinama ivota nerazvijena tako da svi lekovi koji se
metaboliu dehidrogenacijom nee biti metabolisani.
Glukurokonjugacija je izuzetno niska na roenju, a sulfatacija visoka (obrnuto nego kod
odraslih). Acetilacija je takoe niska. Pacijenti se dele na spore i brze acetilatore to je genski
zasnovano. Deca su spori acetilatori, tek posle 2. godine ivota to se moe i detektovati.
Cyt3A4 je odgovoran za metabolisanje najveeg broja lekova. U fetusu se nalazi 3A7, a 3A4 se
detektuje tek na roenju, zbog toga fetus ne moe da metabolie veinu lekova jer 3A 7 ne vri
metabolisanje.
Tek u 1. godini ivota se veina lekova metabolie kao kod odraslih. Ne samo da je kod dece
razliita proporcija metabolita, ve se kod dece stvaraju i neki drugi metaboliti, a to nije sluaj kod
odraslih. Teofilin ima itav niz metabolita i u prvim nedeljama ivota se od teofilina sintetie kofein,
koji kod dece moe da izazove opstipaciju. Dakle, postoje i kvantitativne i kvalitativne razlike.
4. ELIMINACIJA
Ekskrecija kod dece je slabija jer bubrena funkcija nije dovoljno razvijena, tako da svi lekovi
koji se eliminiu putem bubrega imaju mogunost da budu akumulirani ako ih ne raunamo na kg
telesne teine. U toku razvoja, glomerularna filtracija je proces koji se najbre razvija i iznosi 30ml/min,
a punu vrednost dostie u 1. godini ivota (125mL/min).
Tubularne sekrecije praktino i nema na roenju, tako da se svi lekovi koji inae podleu
tubularnoj sekreciji akumuliraju. Takoe, tubularna sekrecija i glomerularna filtracija nisu u ravnotei
29
kao kod odraslih osoba. Potpun kapacitet tubularne sekrecije se postie u 1. godini ivota. Zbog toga
se doze lekova kod novoroenadi moraju kontrolisati. Npr. gentamicin se eliminie putem bubrega,
glomerularnom sekrecijom. To je lek male terapijske irine, te kod novoroeneta iz dana u dan treba
pirlagoavati doze da ne bi dolo do toksinosti. Poluivot (vreme eliminacije) gentamicina kod
odraslih je 24h, kod novoroeneta 6h, a kod prematurusa 18h.
Postoje paradoksalni efekti nekih lekova u organizmu. Npr. fenobarbiton je sadativ, ali kod
dece izaziva hipertenziju, jer osetljivost receptora kod dece nije ista kao kod starijih osoba.
Brojni lekovi kao to su bezodijazepini, hloramfenikol, vitamin A, ciklosporin se ne smeju
koristiti u trudnoi i tokom dojenja, jer putem mleka mogu dospeti u organizam deteta i izazvati tetna
dejstva, tj. postii toksine koncentracije.
Kod starijih osoba eliminacija lekova se smanjuje samo u ekstremnoj starosti (95 godina) jer
poputaju funkcije bubrega i tu se prvo smanjuje tubularna sekrecija. Poto starije osobe najee
koriste vie lekova, kod njih moe doi do konstantnog porasta koncentracije i poveane interakcije
izmeu razliitih lekova. To su najee diuretici, analgetici, hipnotici itd.
30
INTERAKCIJA LEKOVA
Interakcije lekova su kvalitativna ili kvantitativna menjanja delovanja jednog leka drugim
lekom pri njihovoj istovremenoj primeni. Kako raste broj istovmreneo primenjenih lekova (naroito
ako je taj broj vei od 5) znaajno raste i mogunost njihove interakcije. Meutim, nisu sve interakcije
tetne, jer veina njih nisu kliniki znaajne.
Kliniki znaaj postoji u interakcijama koje se mogu zavriti fatalno i njihove mehanizme je
neophodno poznavati, jer se na taj nain moe smanjiti mogunost njihovog nastanka (davati samo
lekove koji su preko potrebni!). Kliniki znaajne interakcije su one koje dovode do neoekivane
promene i komplikacije stanja pacijenta. Uestalost raste ako raste i broj primenjenih lekova.
Podela interakcija :
1. Interakcije koje nastaju van tela bolesnika kod kojih jo nije primenjen lek. Npr. spric, infuz.
boca itd.
2. Interakcije koje nastaju u telu samog bolesnika kada se lek primeni. One se dele na:
a) farmakokinetske interkcije, gde jedan lek menja kinetiku drugog. One se prema mestu
nastanka dele na:
- interakcije na nivou apsorpcije promena pH u GIT-u.
promena motiliteta GIT-a
nastaju davanjem vazodilatatora ili vazokonstriktora
nastaju davanjem hijaluronidaze
- interakcije na nivou distribucije vezivanje za proteine plazme
istiskivanje iz depoa
- interakcije na nivou metabolisanja indukcija enzima
indukcija biotransformacije
Konkurencija na nivou citohroma p450
Stvaranje netoksinih metabolita
Stvaranje blago toksinih metabolita
- Interakcije na nivou izluivanja promena pH urina
inhibicija aktivnog transporta u tubulima bubrega
b) Farmakodinamske interakcije, kada se efekat dva istovremeno aplikovana leka
razlikuje od efekta svakog pojedinano datog leka
- antagonizam hemijski
fiziki
farmakoloki
- sinergizam akivni
potencirajui
- idiosinkrazija
c) Farmaceutske interakcije, hemijska ili fizika interakcia izmeu lekova pre nego to se
resorbuju u organizam
- u samom leku- precipitacija Ca(OH)2 ako se Ca-glukonat daje u infuziju koja sadri Na-
bikarbonat
- na mestu aplikacije- heliranje Fe2+ sa tetraciklinima, ukoliko se tetraciklini daju
istovremeno sa fero-sulfatom
- u organizmu- veza protamin-sulfata sa heparinom
31
Farmakokinetske interakcije
- U telu bolesnika interakcije najpre mogu nastati na nivou resorpcije. Npr. kod peroralne
upotrebe antibiotika, ako se 2 leka nau istovremeno u GIT-u zajedno sa preparatima koji sadre
katjone Al3+, Ca2+ ili Mg2+ (koji se nalaze u preparatima antacida, siru, mleku), dolazi do stvaranja
kompleksa antibiotika i katjona, to znatno smanjuje procenat resorpcije antibiotika i dovodi do
njihove terapijske neefikasnosti. Taj procenat smanjenja resorpcije moe biti i vei od 70% tako da se
ne postie terapijska koncentracija antibiotika.
- Drugi sluaj je primena nekih lekova ija resorpcija zavisi od viskoznosti leka. Npr. primena
ketokonazola kao oralnog antimikotika. Davanje lekova koji smanjuju kiselost znaajno smanjuje
resorpciju ketokonazola jer se on bolje resorbuje u kiseloj sredini. Procenat resorpcije ketokonazola
smanjuje primena lekova koji se koriste u terapiji mumpsa (blokatori protonske pumpe). Lekovi kao
to je holestiramin dejstvom une kiseline mogu da veu i ostale lekove i na taj nain onemogue
resorpciju nekih lekova koji se primenjuju sa njim. Dakle, ako se lekovi vremenski nau zajedno u istoj
terapiji, mogu ometati resorpciju jedan drugog i tako uticati na efikasnost terapije.
- Naredni nivo interakcije je na nivou distribucije leka. Kada se lek resorbuje, delom se vezuje
za proteine plazme, a delom odlazi u sistemsku cirkulaciju kao slobodna frakcija koja stie do mesta
dejstva. Postoje lekovi koji se velikim delom vezuju za proteine plazme. Npr. oralni antikoagulans
varfarin. On se 98% nalazi vezan za albumine, a ostalo je slobodna frakcija. Ako se sa njim istovmreno
primeni drugi lek koji ima vei afinitet za proteine na istom mestu, dovoljno je da on istisne samo 4%
varfarina iz te veze i da mu na taj nain udvostrui slobodnu frakciju u krvi. Ako se radi o lekovima
male terapijske irine (oralni antikoagulansi, antiepileptici, teofilin itd.), to moe imati fatalne
posledice. Ove interakcije su kliniki znaajne i mogu se ublaavati na taj nain to se poveavani
slobodni deo frakcije eliminie. U sluaju primene oralnih antikoagulanasa, posledica ovakve
interakcije moe biti prekomerno krvarenje.
- Jedne od najznaajnijih interakcija su reakcije na nivou metabolisanja. Lekovi kao i strane
materije metaboliu se preko citohroma P450, koji ima niz izoenzima. To su enzimski sistemi kojim se
metaboliu strane materije, ksenobiotici, sastojci hrane, lekovi itd. Jedan od najznaajnijh je izoenzim
Cyt3A4 . Mnogi lekovi mogu da inhibiu ili da aktiviraju citohrome, pa se dele na induktore i inhibitore.
Inhibitori su oni koji koe aktivnost citohorma i usporavaju metabolisanje lekova. Induktori su oni koji
poveavaju koliinu izoenzima i tako ubrzavaju metabolisanje lekova. I jedni i drugi mogu imati kliniki
znaaj za interakcije lekova, tako to menjanjem metabolisanja jednog leka, mogu dovesti do promene
terapijske efikasnoti tog leka. Putem Cyt3A4 se metabolie 60% svih lekova, kao to su lekovi u terapiji
hipertenzije, lekovi za sniavanje masnoe u krvi, benzodijazepiini, lekovi u terapiji side,
imunosupresivi itd. Tu spadaju i nesedativni antihistaminici koji se koriste u alergijskim reakcijama.
Inhibitori ovog izoenzima su: oralni antimikotici (flukonazol), makrolidi (eritromicin), a induktori
rifampicin, ketokoazol, sok od grejpfruta, itd. (napisano je ranije). Istovremena primena soka od
grejpfruta i terfenadina (oralnog antihistaminika) dovodi do ventrikularne aritmije zato to je enzim
inhibiran, a terfenadin nagomilan.
- Reakcije na nivou eliminacije su interakcije koje se deavaju na mestu izluivanja leka. Npr.
penicilin i probenecid koji se eliminiu aktivnom tubularnom sekrecijom. Probenecid se vezuje za
transporter i usporava eliminaciju penicilina, produavajui tako njegovo terapijsko delovanje, tj.
boravak u organizmu. Promenom aciditeta se moe ubrzati ili usporiti elminacija nekog leka tako da
se bazni lekovi, koji se eliminiu putem mokrae, lake eliminiu ako se zakiseli mokraa, a suprotno
je sa kiselim lekovima.
- Mnoge interakcije se mogu korisiti u terapijske svrhe. Primer je sinergistiko dejstvo
antibiotika gdje i jedan i drugi deluju bakteriostatski, a udruenim delovanjem se dobija bakteriocidni
efekat.
32
Farmakodinamske interakcije
To su one interakcije koje nastaju na mestu dejstva leka.
Sinergizam i antagonizam mogu se desiti npr. na nivou receptora
- Salbutamol propranolol - NSAIL2 - antihipertenzivi
- Sidenafil nitrati - H1 antagonisti, benzodijazepini alkohol
- Diuretici Henleove petlje kardiotonici - kontraceptivne pilule antibiotici
- Varfarin antibiotici (ili aspirin) - sulfometaksazol trimetoprim
Farmaceutske interakcije
- Primer interakcije van tela bolesnika je primena fenitoina u rastvoru dekstroze. Takve
interakcije su prepoznatljive. Ako doe do precipitacije, promene boje, stvaranja gasova to ukazuje da
je nastupila hemijska reakcija izmeu supstanci koje se nalaze u pricu, boci... te takav rastvor ne treba
primenjivati. Neke interakcije i nisu prepoznatljive, ali im doe do premene boje tablete, kreme i sl.
znai da je dolo do neke interakcije te se stoga takvi preparati ne smeju primenjivati. To moe nastati
i usled neadekvatnog uvanja preparata ili isteka roka trajanja.
- Drugi primer interakcija van tela bolesnika je sluaj kada se u jednom pricu zajedno daju
amfoteracin i gentamicin kao antibiotska terapija. Kod takvog davanja dolazilo je do interakcije izmeu
supstanci, to je dovelo do zakljuka da se aminoglikozidi sa beta laktamima daju u odvojenim
pricevima.
2
NSAIL= NeSteroidni AntiInflamatorni Lekovi
33
ZAVISNOST OD LEKOVA
Lekovi mogu prouzrokovati zavisnost ukoliko se uzimaju due vreme. Zavisnost moe biti:
a) Psihika - potreba uzimanja lekova u cilju izazivanja prijatnih ili posebnih raspoloenja. Npr.
konzumiranje duvana (nikotinska zavisnost). Mnogo ozbiljnija zavisnost se moe javiti u sluaju opijata,
koji, ukoliko im se prekine unos, mogu dovesti do razvoja tekog apstenencijalnog sindroma kojeg
karakteriu psihomotorne tegobe, a one se mogu zavriti jakim konvulzijama i tekim stanjem.
b) Fizika promenjeno stanje organizma koje se posle prestanka unoenja leka manifestuje
fizikim poremeajima (apstinencijalni sindrom).
c) Tolerancija zavisna osoba mora da uzima sve vee doze jer prethodne doze vie nisu
efektivne.
PRINCIPI KLINIKOG ISPITIVANJA LEKOVA I UTICAJ POLA NA UZIMANJE LEKA
Ispitivanja lekova su ispitivanja koja se moraju sprovesti pre stavljanja lekova u promet.
To su pretklinika i klinika.
1. Pretklinika ispitivanja
Obuhvataju hemijsko farmaceutska ispitivanja i ispitivanja na ivotinjama.
Kada se sintetie neka supstanca ili se naprave polusintetske modifikacije nekog leka koji ve
postoji, onda ta potpuno nova supstanca mora da se hemijsko-farmaceutski ispita, tj. da se utvrdi da
li je dovoljno stabilna (da li moe da postoji godinu, dve ili vie), da li je reaktivna i da li se lekovita
supstanca meusobno inhibie.
Npr. ispitivanje izolovanog aktinomicetata (antibiotik). Hemijsko- farmaceutska ispitivanja su
pokazala da, gde god se nau zajedno dva molekula ovog leka, oni se meusobno veu i tako taj
antibiotik gubi svoju funkciju. Zato se prave modifikacije tog molekula kako bi se stvorila supstanca
koja je stablna i koja nije jako reaktivna.
Pored hemijsko- farmaceutskih ispitivanja, rana ispitivanja podrazumevaju i ispitivanja na
ivotinjama. Ona se sprovode da bi se videlo kakve su osobine supstance koje su sintetisane, da li e
one moi da bude lekovi, ili ne. Ova ispitivanja podrazumevaju farmakodinamska, farmakokinetska i
toksikoloka ispitivanja.
a. Farmakodinamska ispitivanja su ispitivanja koja pokazuju da li sintetitisana supstanca
deluje na bilo koji nain na organizam. Ispitivanjem na ivotnjama prati se uticaj te supstance na
ponaanje, ishranu, agresivnost, dobijanje teine. Osim toga postoji i uticaj na organske sisteme, KVS,
TA, na rad srca, krvne sudove, CNS, RT, GIT..
b. Farmakokinetska ispitivanja podrazumevaju ispitivanje resorpcije iz GIT-a, miinog i
potkonog tkiva, ispitivanje raspodele, ispitivanje potencijalnog metabolizma itd. Na osnovu ovih
ispitivanja moe se doi do saznanja na koji nain ova supstanca moe da se daje. Ako se npr. utvrdi
da se ne resorbuje iz GIT-a, daje se parenteralno, ako se utvrdi da intramuskularna primena izaziva
nekrozu i iritaciju onda se daje intravenski.
c. Toksikoloka ispitivanja su ispitivanja iji je cilj da se utvrdi da li je supstanca
prihvatljivo toksina ili je pretoksina. Neka supstanca moe biti toksina ili netoksina, ali njen stepen
toksinosti se uvek uporeuje sa potencijalnim indikacijama. Ako npr. neku supstancu treba da
koristimo kao anksiolitik (za smirenje) i ako se utvrdi da ona oteuje jetru ili elije krvne loze tada se
ona ne moe koristiti kao anksiolitik jer je za ovu indikaciju pretoksina. Meutim, ako supstancu
koristimo kao citostatik ili za AIDS, tj. oboljenja koja dovode do smrti, a utvreno je da oteuje jetru,
elije krvne loze ili GIT, onda se smatra da je ta toksinost prihvatljiva. Toksinost supstanci je relativna
i zavisi od indikacija, jedino ako ubija pacijenta znai da je pretoksina za bilo koje indikacije.
34
Toksikoloka ispitvanja obuhvataju:

- Ispitivanja akutne toksinosti koja podrazumeva ispitivanja toksinosti jedne doze, pri emu
se kree sa jednom proizvoljnom dozom i ukoliko se ta doza kod ivotinja dobro podnosi, ona se polako
poveava sve dok se ne dobije ona doza koja ubija 50% ivotinja tj. LD50. Pri tome ove doze
uporeujemo sa dozom koja je izazvala bilo kakav farmakodinamski odgovor kod ivotinja. Ako je doza
od 100 jedinica izazvala bilo kakav farmakodinamski odgovor, a doza od 50 jedinica je LD50 tu dozu ne
moemo da koristimo. Ukoliko je LD50 znaajno iznad doze koja je dovela do nekog odgovora
nastavljaju se dalja ispitivanja.
- Osim akutne toksinosti, ispituje se i subaktuna, subhronina i hronina. Ovo podrazumeva
davanje doze koja je nia od LD50 tj. od doze koja nije izazvala smrt ali dui vremenski period (nekoliko
dana, nedelja, meseci...) i tada se posmatra dejstvo kako na ponaanje ivotinja, tako i na sve organske
sisteme.
- U toksikoloka ispitivanja spada i ispitivanje teratogenosti, mutagenosti i kancerogenosti.
Ispitivanje teratogenosti i mutagenosti znai ispitivanje uticaja potencijalne lekovite
supstance na plod, tj. ispitivanje mogunosti pojave malformacija ploda, oteenja razvoja itd. Ova
ispitivanja mutagenosti i malformacija su znaajna ako imamo supstancu koja e se koristiti
potencijalno hronino, npr. lekovi za snienje TA, ali ako imamo supstancu koja e se koristiti
potencijalno kratko vreme, npr. oralni antibiotici, tada ova ispitivanja nisu tako bitna. Kancerogena
ispitivanja su ispitivanja potencijalnog kancerogenog uticaja supstance i ona se ispituju najee na
bakterijama, kolonijama elija ili ivotinjama. Tu se ispituju hromozomske malformacije, tj. ako se te
malformacije pojave, supstanca je potencijalno kancerogena.
Ovo su bila pretklinika ispitivanja i na osnovu njih se moe zakljuiti da supstanca:

- potencijalno deluje na neto
- da je prihvatljivo toksina
- da se moe davati na izvestan nain
- poto se utvruju farmakokinetski parametri i ako znamo kakvo je poluvremen izluivanja,
potrebno je znati i u kom doznom intervalu se ta supstanca moe davati.
Ako se navedene stavke ispitaju i ako su pozitivni, prelazi se u klinika ispitivanja lekova.
Klinika ispitvanja potencijalnih lekova su ispitivanja na ivotinjama, kako bi se supstanca primenila
kod ljudi i kakve bi efekte izazvala. Bilo kakva sprovoenja i ispitivanja na ljudima vre se uz
odobravanje etikog komiteta.
2. Klinika ispitivanja- Imaju 4 faze:

a) Prva primena potencijalne supstance na ljudima i to zdravim odraslim mukarcima. Ovo se
vrii na zdravim osobama iz razloga to se one mnogo bolje mogu prilagoditi bilo kakvim negativnim
promena nego bolesne osobe. Kree se sa niskom dozom koja se polako poveava sve do doze koja e
izazvati neka neeljena dejstva. Prvo to se gleda kod zdravih osoba je sigurnost potencijalne
supstance. Redovno im se vadi krv i ispituje farmakokinetika, potencijalno dejstvo na organe,
toksinost, itd.
b) Primena potencijalnog leka na malim grupama mukih pacijenata i tada se moe utvrditi da
li lek ispoljava terapijsko dejstvo koje smo oekivali. Pacijenti bi trebalo da budu to homogeniji i
zdraviji. Ako ispitujemo supstancu koja e biti potencijalni antihipertenziv, onda biramo pacijente koji
su inae zdravi imaju samo povien krvni pritisak. Ako ispitujemo lek za leenje astme, onda ispitujemo
zdrave pacijente koji imaju samo astmu, jer je cilj da se sagleda farmakodinamija i farmakokinetika,
kao i podnoljivost supstance. Ispitivanja se vre na mukarcima jer se ne zna kakav bi efekat ostavila
35
na plod. Odreuje se optimalna doza i optimalni interval primene. U ovoj fazi posmatramo i efekat
potencijalne supstance na samo jednu patologiju. Ukoliko se u 2. fazi pokazalo da lek deluje, da je
prihvatljivo toksian, da su mu farmakokinetski parametri dobir, prelazi se u 3. fazu.
c) Sprovodi se na realnim populacijama pacijenta, od nekoliko stotina do nekoliko hiljada. Ona
je multicentrina i multinacionalna, vri se na pacijentima sa razliitim oboljenjima. U ovoj fazi
supstancu koju registrujemo uporeujemo sa lekovima koji se koriste za odreeno oboljenje. Ako
imamo uticaj na krvni pritisak onda jedan grupa pacijenata dobija onu supstancu koju ispitujemo, a
druga dobija lek za krvni pritisak koji ve koristi. Lek se ne moe registrovati ako nije efikasniji ili
sigurniji od lekova koji se ve nalaze u prometu. Ova faza obuhvata:
- otvorena ispitivanja ispitanik i lekar znaju da se ispituje novi lek
- jednostruko slepa ispitivanja pacijenti ne znaju da se ispituje novi lek
- dvostruko slepa ispitvanja ni lekar ni pacijenti ne znaju da se ispituje novi lek
Ova ispitivanja mogu biti i :

- unakrsna kada jedan pacijent dobije jedan lek, ima period kada je bez leka, a potom dobija
drugi lek.
- uporedna kada jedna grupa pacijenata sve vreme dobija jedan lek, druga grupa pacijenata
dobija drugi lek. Ako i 3. faza pokae da je lek prihvatljivo dobar i prihvatljivo toksian, onda se lek
registruje i prelazi se na 4. fazu ispitivanja leka.
*4. faza nedostaje...
INDEKS POJMOVA
36
Farmakologija nauka o lekovima koja prouava meudejstvo lekova i organizma

- Opta farmakologija osnovi farmakologije
- Specijalna farmakologija sistemska, bavi se pojedinim sistemima organa
Farmakognozija nauka koja se bavi prouavanjem droga (biljnog porekla). Pharmacon= lek, Gnosis=
znanje
Galenska farmacija bavi se izradom lekova u apoteci korienjem znanja farmaceutske tehnologije
Farmakokinetika nauka koja prouava uticaj organizma na lek
Farmakodinamika nauka koja prouava uticaj leka na organizam
Farmakogenetika nauka koja prouava promene dejstva lekova izazvane genskim faktorima
Farmakoterapija prouava nain korienja lekova
Klinika farmakologija bavi se lekovima koji se koriste u klinikoj praksi (sistemsko praenje lekova
koji dolaze u populaciju
Toksikologija nauka koja se bavi prouavanjem otrova (toksina)
Farmakoepidemiologija izuava da li se lekovi adekvatno koriste za odreenu bolest
Lek proizvod za kojeg je naunim putem ili postupkom dokazano da se u odreenim koliinama i na
odreeni nain moe koristiti radi suzbijanja ili leenja bolesti
Gotov lek lek proizveden u fabrici i nosi svoj zatieni naziv proizvoaa
Magistralni lek lek proizveden u apoteci, prema tanim propisima lekara (navodi svaku
supstancu u receptu)
Galenski lek lek proizveden u apoteci, prema ve ustaljenim iskustvima i proskripcijama
Biljni lek lek sainjen od biljnih sirovina
Zavojni materijal isto pripada lekovima, koristi se za sanaciju rana
Ostale vrste lekova; krv, plazma i srodni proizvodi (serumi, vakcine) lekovi dobijeni iz ljudi ili
ivotinja
Otrov svaka supstanca unesena u organizam u relativno maloj koliini koja moe izazvati oteenje
organizma (privremeno ili trajno), ili smrt. SVAKI LEK JE I OTROV.
Ksenobiotik svaka supstanca iz okruenja koja dospe u organizam, a ne pripada spletu metabolikih
procesa organizma (hrana, lekovi, otrovi)
37

Opšta Farmakologija Skripta - Dopunjeno Izdanje

Uploaded by

Document Information

Original Title

Copyright

Available Formats

Share this document

Share or Embed Document

Sharing Options

Did you find this document useful?

Is this content inappropriate?

Copyright:

Available Formats

Opšta Farmakologija Skripta - Dopunjeno Izdanje

Uploaded by

Copyright:

Available Formats

Vladimir urovi 2017.

Uredili Vladimir urovi i Dejan Vuji

RAZVOJ NOVOG LEKA

ODNOS DOZE I EFEKTA

Odnos doze i efekta moe biti

MEHANIZMI RECEPTORSKOG ANTAGONIZMA

Lekovi mogu da stupaju u odreene reakcije sa receptorima u organizmu, pa prema tome

KRETANJE LEKA KROZ ORGANIZAM (LADME)

Henderson-Hesselbachova jednaina pufera:

Ova jednaina je bitna radi procene resorpcije

Odnos nejonizovanog molekula (HA) i jonizovane konjugovane baze (A-) je

4. Aktivan transport- transport materija pomou transmembranskog proteina nosaa, za iju

Brzina resorpcije leka zavisi od:

mogu da se aplikuju uz glavnodelujuu radi modifikacije resorpcije. Npr. hijaluronidaza ubrzava

Aplikacija leka u organizam moe biti

U organizmu opostoje barijere koje limitiraju raspodelu pojedinih lekova:

Reakcije oksidacije koje nisu vezane za Cyt-P450 su:

Ic- reakcije hidrolize: postoje 2 tipa:

FAKTORI KOJI UTIU NA METABOLIZAM LEKOVA

Faktori koji utiu na metabolizam lekova mogu biti:

(hemoliza, hepatitis itd.), on prolazi hematoencefalnu barijeru i dovodi do nastanka kernikterusa. U

Primena indukcije ili inhibicije enzima u terapijske svrhe

IZLUIVANJE (ELIMINACIJA) LEKA

Farmakodinamija prouava uticaj leka na organizam, a uticaj se ostvaruje preko receptora.

Genski faktori koji utiu na farmakodinamske odlike lekova:

1. PSEUDOHOLIN-ESTERAZA enzim koji metabolie sukcinil-holin koji se primenjuje kao

2. N-ACETIL-TRANSFERAZA enzim koji pokazuje brojne fenotipske razlike: u Evropljana je 50%

3. Kod poremeene aktivnosti CITOHROMA dolazi do poremeaja na nivou reakcija oksidacije:

4. TIOPURIN-S-METIL-TRANSFERAZA uestvuje u metabolizmu:

5. B-GLIKOPROTEIN - ukoliko je deficijentan remeti se transport endogenih materija, ali i

6. GLUKOZA-6-FOSFAT DEHIDROGENAZA deficit se manifestuje smanjenjem koncentracije

7. METHEMOGLOBIN-REDUKTAZA deficit dovodi do nagomilavanja metHb i pojave cijanoze i

8. GLUKURONIL-TRANSFERAZA enzim iji deficit prouzrokuje nekonjugovanu hiper-

10. RyR1 (RIJANODINSKI) RECEPTOR odgovoran za oslobaanje Ca2+ iz sarkoplazmatskog

Za aktivnost beta-adrenergikih receptora su vane aminokiseline na poloaju 27 i 16.

NAINI I MESTA DEJSTVA LEKA

Lekovi u organizmu deluju na razliite naine:

Lekovi mogu da menjaju funkciju organa samo KVANTITATIVNO!

VEZIVANJE LEKA ZA PROTEINE

Postoji 5 mehanizama za transmembransko prenoenje signala:

Postoje 4 tipa podreceptora:

2. JONSKI KANALI ligand zavisni

2) DOPA to je supstrat u sintezi adrenalina i noradrenalina. Metilacijom DOPA nastaje -

- AGONISTI lekovi koji, ugraujui se u receptor, imaju stimulatorno dejstvo.

NEELJENA DEJSTVA LEKOVA

Razlozi pojave neeljenih dejstava:

Neeljena dejstva se dele i na:

Tipovi neeljenih dejstava:

2. TIP B bizarna neeljena dejstva (dozno nezavisna) koja su posledica uroenih

Reakcije imunoloke preosetljivosti prema lekovima delimo na rane i kasne:

Najtei neeljeni efekti leka su MUTAGENOST, KARCINOGENOST I TERATOGENOST.

Teratogenost sposobnost nekih supstanci da prouzrokuju poremeaj razvoja.

UTICAJ STAROSTI, POLA I BOLESTI NA APSORPCIJU, METABOLIZAM I ELIMINACIJU LEKOVA

PRINCIPI KLINIKOG ISPITIVANJA LEKOVA I UTICAJ POLA NA UZIMANJE LEKA

Toksikoloka ispitvanja obuhvataju:

Ovo su bila pretklinika ispitivanja i na osnovu njih se moe zakljuiti da supstanca:

2. Klinika ispitivanja- Imaju 4 faze:

Ova ispitivanja mogu biti i :

*4. faza nedostaje...

Farmakologija nauka o lekovima koja prouava meudejstvo lekova i organizma

You might also like