Professional Documents
Culture Documents
sredstava
Maja Tomić
Katedra za farmakologiju, Farmaceutski fakultet,
Univerzitet u Beogradu
Zabranjene supstance
1) imaju potencijal da poboljšaju
ili dokazano poboljšavaju
sportski učinak;
2) njihova primena nosi
zdravstvene rizike za
sportistu;
3) njihova primena nije etička
(narušava sportski duh
takmičenja) 2
1
Doping lista (WADA i ADAS, 2017)
1. SUPSTANCE I METODE KOJE SU UVEK ZABRANJENE
(NA TAKMIČENJU I IZVAN TAKMIČENJA)
S1. ANABOLIČKI AGENSI
1. Anaboličko androgeni steroidi:
a) EGZOGENI - supstance koje se normalno ne stvaraju u organzimu:
1-androstendiol, 1-androstendion, danazol, metiltestosteron, metandienon,
stanozolol, 1-testosteron, tetrahidrogestrinon i druge supstance sa sličnom
hemijskom strukturom ili sličnim biološkim efektima.
2
S3. BETA-2 AGONISTI
Prisustvo:
salbutamola u urinu u koncentraciji > 1000 ng/mL ili
formoterola u koncentraciji > 40 ng/ml
će se smatrati nepovoljnim analitičkim nalazom, a ne posledicom
terapijske primene, osim ako sportista dokaže kroz kontrolisano
farmakokinetičko praćenje, da je abnormalni nalaz posledica primene terapijskih
doza inhalaciono primenjenog salbutamola ili formoterola navedenih iznad.
praćenja 2017.
3
S4. MODULATORI HORMONA I METABOLIZMA
1. Inhibitori aromataze uključuju, ali se ne ograničavaju na:
aminoglutetimid, testolakton i dr.
5. Modulatori metabolizma:
a) insulini
b) trimetazidin
c) meldonijum
7
i dr. supstance
probenecid
i druge supstance sa sličnim biološkim efektima.
8
4
9
VAŽNO!
5
ZABRANJENE METODE
M1. MANIPULACIJE KRVLJU I
KOMPONENTAMA KRVI
11
6
M3. GENSKI DOPING
Problem – detekcija!
Problem – šta je sa osobama sa urođenim mutacijama
određenih gena?
13
S6. STIMULANSI
a: „Nespecificirani“:
Amfetamin, metamfetamin, kokain i dr. supstance
b: „Specificirani“:
adrenalin**, katin***, efedrin****, metilefedrin****,
pseudoefedrin*****, metilheksanamin, MDA
(metilendioksiamfetamin), MDMA
(metilendioksimetamfetamin, ectasy), i druge supstance sa
sličnom hemijskom strukturom ili sličnim biološkim efektima.
14
7
Šta su „specificirane“ supstance
(“specified substance”)?
supstance koje mogu nenamerno da se nađu u organizmu
sportiste, zbog njihove opšte dostupnosti.
Postoji mala verovatnoća da one budu uspešno
zloupotrebljene kao doping sredstvo.
To ne znači da specificirane supstance mogu slabije delovati na
organizam i ne oslobađa sportistu odgovornosti kada je na doping
testu bio pozitivan. Međutim, uz validan dokaz da je primena bila
nenamerna, doping prekršaj vezan za ovu grupu supstanci može
rezultovati manjom kaznom.
SVE SUPSTANCE NA DOPING LISTI
SMATRAJU SE SPECIFICIRANIM, OSIM:
S1 - anaboličkih agenasa
S2 - peptidnih hormona, faktora rasta i srodnih supstanci
S4.4 i 4.5 - modulatora miostatina i metabolizma
S6.a - određenih stimulanasa 15
8
S7. NARKOTICI
S8. KANABINOIDI
S9. GLUKOKORTIKOIDI
Svi glukokortikoidi su zabranjeni ako se primenjuju oralnim,
intravenskim, intramuskularnim ili rektalnim putem.
17
P1. ALKOHOL
Alkohol (etanol) je zabranjen samo
na takmičenju u sportovima koji su
dole navedeni.
9
P2. BETA-BLOKATORI
19
20
10
TUE se može odobriti ako:
21
22
11
KOME SPORTISTA TREBA DA DOSTAVI PRIJAVU ZA TUE?
23
bolest lekovi
Diabetes melitus Insulin
(tip 1 i insulin - zavisan tip 2)
Hipogonadizam u muškaraca Testosteron
Deficijencija GH (genetski determinisana, ili Rekombinantni GH
nastala usled bolesti/povreda hipotalamusa i/ili
hipofize)
Poremećaj hiperaktivnosti sa deficitom Metilfenidat i derivati
pažnje u dece i odraslih (“attention deficit amfetamina
hyperactivity disorder” - ADHD) (deksamfetamin i dr.)
Arterijska hipertenzija Diuretici, beta-
blokatori
Sinuzitis/rinosinuzitis Oralni pseudoefedrin
(opravdanost?)
24
12
ANABOLIČKI AGENSI
25
13
1B) Endogeni AAS
Testosteron
Dihidrotestosteron (DHT) – metabolit
testosterona
Dehidroepiandrosteron (DHEA)
prekusori
Androstendion
testosterona
Androstendiol
Epitestosteron – neaktivni epimer testosterona
Etioholanolon – neaktivni metabolit testosterona
27
Testosteron
28
testosteron
14
Efekti testosterona
ANDROGENI – pojava i održavanje muških primarnih
razvoj genitalnih organa i spermatogeneza
i sekundarnih polnih karakteristika:
zadebljanje glasnih žica → produbljivanje glasa
(„mutiranje“)
porast dlakavosti (predeo pubične kosti, aksile, lice i dr.)
povećanje sekrecije lojnih žlezda (često praćeno pojavom
akni)
efekti na centralni nervni sistem (CNS):
pojava/održavanje libida, povećana agresivnost.
30
15
5-αlfa testosteron
aromataza
reduktaza
(0,3%)
(6-8%)
Crveno – (potencijalno) ergogeni efekti, plavo – neželjeni efekti kod zloupotrebe testosterona/DHT
16
Zloupotreba testosterona u sportu
Zloupotrebu testosterona u sportu karakteriše primena
doza višestruko većih od terapijskih i kombinovanje (engl.
“stacking”) sa drugim AAS!
33
12 50 mg/nedeljno
13 0,08 mg/dan
34
14 0,12 mg/dan
17
Zašto “cikliranje”?
1. Velike doze testosterona (i dr. AAS) snažno suprimiraju
lučenje endogenog testosterona i spermatogenezu
(mehanizmom negativne povratne sprege u osovini
hipotalamus-hipofiza-testisi). Pauza u korišćenju steroida
omogućava regeneraciju lučenja prirodnog
testosterona i spermatogeneze.
36
18
Ergogeni efekti testosterona
19
Neželjeni efekti zloupotrebe
testosterona (T) u sportu
ENDOKRINI (ADOLESCENTI):
ENDOKRINI (MUŠKARCI):
GASTROINTESTINALNI: KOŽA:
hepatotoksičnost: povećanje akne, hirzutizam, strije
ALT i AST; hepatitis; tumori 40
jetre
20
Neželjeni efekti zloupotrebe
testosterona (T) u sportu
CENTRALNI NERVNI SISTEM:
povećanje libida
anksioznost, iritabilnost
povećana agresivnost za vreme primene T
destruktivne ideje
hipomanija
OSTALO:
povećana sklonost ka povredama
infekcije nakon (nestručnog/nehigijenskog) injektovanja
preparata 41
prirodno 1:1
doping > 4:1
testosteron epitestosteron 42
21
Doping testosteronom najverovatnije postoji ako je odnos
nepromenjenih T i E izlučenih urinom veći od 4:1.
44
22
Može li sportista koristiti testosteron kao
lek?
45
Prekursori testosterona
• dehidroepiandrosteron (DHEA)
• androstendion
• androstendiol
46
23
DHEA, androstendion i androstendiol su
androgeni hormoni slabog dejstva koji se
sintetišu u testisima i nadburežnoj žlezdi kod
muškaraca i jajnicima i nadbubrežnoj žlezdi kod
žena.
48
24
Dejstva AAS
Pored poboljšanja farmakokinetičkih osobina, promene molekule
testosterona vršene su i sa ciljem da se dobiju supstance koje su
efikasniji anabolici, a manje efikasni androgeni od
testosterona. Ova promena u profilu dejstva pokazana je samo
u animalnim studijama (prilagođeno prema Potts i sar. 1976. Handbook of
experimental pharmacology):
AAS Miotrofičko-
androgeni indeks*
testosteron 1
metandienon 3
metenolon acetat 7
oksimetolon 7
stanozolol 8
nandrolon dekanoat 11
oksandrolon 13
norboleton 20
* Miotrofičko-androgeni indeks računa se kao odnos porasta mase m. levatori ani, kao 49
referentnog mišićnog tkiva, i porasta mase prostate, kao referentnog androgenog tkiva, nakon
primene AAS, u kastriranih, polno nezrelih mužjaka pacova.
Mehanizam dejstva:
Dejstva AAS se, slično dejstvima testosterona, ostvaruju kroz
interakciju sa androgenim i estrogenim receptorima u
određenim ciljnim tkivima.
50
25
AAS kao doping sredstva
Najčešće zloupotrebljavani AAS su nandrolon, stanozolol i
metandienon = metandrostenolon (Dianabol)
AAS se obično koriste periodično, u velikim dozama, u
kombinaciji sa testosteronom i/ili drugim sintetskim
AAS (“stacking and cycling”).
51
Razlike:
17α-alkilovani AAS
(primenjuju se per os, npr.
metiltestosteron, oksandrolon,
stanozolol) imaju veću
hepatotoksičnost od
testosterona.
Moguće je da kod sportistkinja
sintetski AAS u manjem
stepenu izazivaju virilizaciju 52
od testosterona.
26
Detekcija AAS kao doping sredstava
na osnovu prisustva njihovih metabolita u urinu. Zavisno od
korišćenog preparata detektabilni su nekoliko
dana/nedelja (oralni), do nekoliko meseci po primeni
(parenteralni depo preparati)
Jedan od pokušaja prevazilaženja detekcije dopinga jeste
sinteza novog androgena tetrahidrogestrinona (THG)
(nazvanog “The Clear”) – BALCO Laboratorija (SAD)
THG ima nešto drugačiju strukturu od AAS i veoma brzo se
metaboliše
u vreme kada je distribuiran vrhunskim sportistima nije bio
detektabilan
THG
53
PEPTIDNI HORMONI I
FAKTORI RASTA
54
27
Eritropoetin (Epo)
Eritropoetin
+ (EPO)
Fiziološka uloga: Epo je
Na lučenje EPO
polipeptidni hormon poreklom iz utiče pO2
bubrega neophodan za normalnu
eritropoezu. Ovo dejstvo ostvaruje se
preko specifičnih receptora za Epo smeštenih
na ćelijama eritrocitnih progenitora (receptori
vezani za kinaze). bubreg
Koštana srž
Sintetski eritropoetini
(epoetini) dobijaju se metodom
rekombinantne DNK tehnologije.
eritrociti
Epoetini alfa, beta, teta, zeta i (O2-kapacitet
darbepoetin alfa su takođe određuje pO2 u
arterijskoj krvi )
zabranjeni u sportu.
56
28
• Terapijska primena Epo i derivata: terapija anemija
nastalih usled hronične bolesti.
57
Neželjeni efekti:
simptomi slični gripu (groznica, glavobolja, bolovi u
zglobovima i mišićima), osip, mučnina, povraćanje,
dijareja
hipertenzija
encefalopatija
tromboembolija (↑ hematokrit + dehidratacija =
povećan rizik od tromboze)
smrt
58
29
Detekcija eritropoetina kao doping
sredstva
Indirektne metode:
Preko hematoloških parametara: hematokrita, konc. hemoglobina,
broja retikulocita i dr. (npr. „ON-OFF“ model)
Hematološki biološki pasoš – povremeno praćenje
hematoloških parametara sportista sa ciljem da se detektuje
odstupanje od sopstvenih graničnih vrednosti.
Direktne metode:
Određivanje prisustva metabolita (fragmenata) Epo u urinu/krvi
Problemi:
• kako razlikovati endogeni od egzogenog Epo? (različit stepen glikozilacije)
• relativno kratko t1/2 (npr. rekombinantni Epo: 4-8h nakon i.v.; oko 20h nakon s.c.
primene);
• Epo je detektabilan u urinu 1-3 dana nakon primene
• Izuzetno niske konc. u urinu 59
30
Hormon rasta (growth hormone, GH)
“eliksir mladosti”
“ubica masti”
61
31
GH
Direktni efekti
na
metabolizam:
glukoneogeneza u
jetri i dr. efekti
IGF-1 suprotni insulinu
Iz jetre i (hiperglikemija)
perifernih
tkiva lipoliza u
adipocitima
Indirektni
efekti na rast:
rast kostiju
stimulacija sinteze proteina mišićnog tkiva 63
rast hrskavica i mekih tkiva
32
Zloupotreba GH u sportu
Način primene u sportu – GH se najčešće kombinuje sa
testosteronom/AAS; predoziranje je takođe uobičajeno
(Sportske doze višestruko nadmašuju fiziološke/terapijske.)
33
Stvarni efekti GH kod sportista
parametar Efekti GH kod Efekti GH kod
odraslih sa zdravih odraslih
deficijencijom ljudi
GH* (sportista)*
Masa masnog tkiva ↓ ↓
Telesni
sastav
LBM ↑ ↑
Ekstracelularna tečnost ↑ ↑
Sposobnost vežbanja ↑ ↓ (ako se GH daje
neposredno pre
karakteristike
treninga)
↑ (nakon dugotrajne
terapije)
Aerobni kapacitet (VO2 ↑ bez promene
max.)
Anaerobno vežbanje ? ↑
(npr. sprint)
*sažetak rezultata kliničkih studija i meta-analiza
Postoje i dokazi iz kliničkih studija da GH može ubrzati oporavak
posle povreda mekih tkiva. 67
Birzniece i sar., Growth hormone and physical performance. Trends Endocrinol Metab. 2011;22(5):171-8.
34
Detekcija GH kao doping sredstva
Problemi:
• Razlikovanje endogenog i
egzogenog GH (danas – test koji
razlikuje rekombinantni GH od 22kDa i
smešu različitih izoformi endogenih GH
od 20 kDa)
• t1/2 GH je oko 25 minuta
• detektabilan je u serumu
12-24h nakon poslednje
doze
• veoma niske konc. u urinu
(0,005% endogenog ili egzogenog GH
se sekretuje urinom)
69
Kortikotropini - ACTH
stimuliše stvaranje i sekreciju DHEA iz nadbubrežne žlezde
Insulin
povećanje intramuskularnih energetskih rezervi
anabolički efekat na mišiće – povećano preuzimanje
aminokiselina u mišićne ćelije i stimulacija sinteze
(+inhibicija razgradnje) proteina
70
TUE – insulin-zavisni dijabetes melitus
35
(PSIHO)STIMULANSI
71
Amfetamin
prve iznenadne srčane smrti u
sportu koje se dovode u vezu sa
primenom amfetamina:
Knut Jensen 1960. OI Rim
Tommy Simpson 1967. Tour de
France
Derivati amfetamina:
Metamfetamin (“speed”)
MDA (metilendioksiamfetamin)
Metilendioksimetamfetamin
(MDMA – "ecstasy“) i dr.
su takođe doping sredstva i
sredstva koja izazivaju zavisnost Smrt Tomija Simsona
(zakonom kontrolisane supstance - 72
“droge”)!
36
Efekti amfetamina
CENTRALNI - povećanje
budnosti, pažnje,
samopouzdanja, smanjen
osećaj umora, euforija,
stimulacija motornih aktivnosti
supresija apetita
poremećaj centra za
termoregulaciju (MDMA izraženije)
akutni psihološki efekti zavise od ličnosti, kod mnogih osoba
javljaju se: anksioznost, glavobolja, konfuzija, disforija,
poremećeno rezonovanje
dugotrajna primena velikih doza - promene ličnosti -
“amfetaminska psihoza”
po obustavi - depresija
PERIFERNI – hipertenzija, tahikardija (pri velikim dozama
aritmije), tremor
Na dejstva amfetamina javlja se tolerancija. 73
Mehanizam dejstva:
amfetamin povećava:
oslobađanje noradrenalina
(NA) u CNS-u i PNS-u
(indirektno-delujući
simpatomimetik).
37
Ergogeni efekti amfetamina
Centralna dejstva amfetamina - mogu
poboljšati motivaciju i samopouzdanje
sportiste na takmičenju.
Detekcija:
Nakon pojedinačne doze amfetamina, detektabilan je u urinu 76
oko 48h
38
Kokain
Korišćen u mnogim
sportovima i sportskim
igrama:
fudbal
ragbi
atletika
biciklizam...
77
Efekti kokaina
CNS:
stimulacija sa euforijom, govorljivost, nemir, uzbuđenje,
konvulzije pri većim dozama
Mehanizam: blokada preuzimanja NA i DA (putevi
nagrađivanja → veliki potencijal stvaranja zavisnosti)
PNS/KVS:
tahikardija, rast krvnog pritiska, vazokonstrikcija (bledilo
kože, perforacija nosnog septuma), tremor
Mehanizam: blokada preuzimanja NA (simpatomimetičko
dejstvo)
lokalno anestetičko dejstvo (mehanizam: blokada Na+
kanala)
39
Primena kokaina u sportu
“psihički” ergogeni efekti kokaina mogu se javiti u
kratkom periodu nakon primene (nakon ušmrkavanja 15-
30 min, nakon pušenja 5-10 min) i to nakon primene manjih
doza: povećanje pažnje i budnosti. Međutim, mogu se javiti i
negativna dejstva: pogrešno rasuđivanje i dezorijentacija.
79
Detekcija:
putem prisustva kokaina i/ili
njegovih metabolita u urinu (najveći
80
deo izluči se do 6h po primeni)
40
Efedrin i pseudoefedrin
Koriste sportisti u
različitim sportovima i
sportskim igrama
Granične
koncentracije:
Efedrin i metilefedrin
>10 µg/ml urina
Pseudoefedrin >150
µg/ml urina
Efekti efedrina/pseudoefedrina
Stimulatori CNS-a
Terapijska primena:
Efedrin – topikalni nazalni dekongestiv (kapi za nos)
Pseudoefedrin – sistemski nazalni dekongestiv
82
41
Preparati koji sadrže pseudoefedrin registrovani
u Srbiji (2017. godine)
83
84
42
Ergogeni efekti efedrina
85
43
WADA, statistički izveštaj
87
Zvanični statistički izveštaj WADA za 2013. godinu
44
Slučaj iz farmaceutske prakse:
Reprezentativcu Srbije u rukometu na sistematskom
pregledu otkriven je umereno povišen krvni pritisak.
Doktor mu je propisao lek Prilinda plus (ramipril 2,5 mg
+ hidrohlorotiazid 12,5 mg), uz savet da primenuje lek
redovno, jednu tabletu svako jutro. Sportista uskoro
treba da učestvuje na evropskom prvenstvu pa se
savetuje sa svojim farmaceutom.
1. Sportista Vas pita da li je potrebno da prijavi svoju
terapiju odgovarajućoj antidoping organizaciji, jer će
na takmičenju biti organizovana doping kontrola. Šta
biste mu odgovorili? Obrazložite odgovor.
2. Sportista Vas takođe pita da li bi, u slučaju da im
doping-kontrola nenajavljeno dođe u kamp u kome se
ekipa priprema za takmičenje, on mogao biti doping-
pozitivan, jer redovno primenjuje propisanu terapiju. 89
Šta biste mu odgovorili? Obrazložite odgovor.
45