Ju Medicinska škola Bihać

Tema: Tuberkulostatici
Predmet:Farmakologija

Seminarski rad

Učenik: Profesorica:

Dženajla Hašić
Bihać,11.novembar 2018.godina

UVOD
Tuberkulostatici su hemoterapeutici za lečenje tuberkuloze (TBC-a). Uzročnici
tuberkuloze su Mycobacterium tuberculosis i Mycobacterium bovis. U pitanju
su posebne vrste bakterija koje imaju svojstva i bakterija i gljivica te su stoga
prelazna forma mikroorganizama.

Zid im je neobično otporan i slojevit te stoga obični antibiotici jako teško

probijaju zid bakterija. Primarno mesto infekcije jesu pluća, ali mogu biti i neki
drugi organi. Prenosi se kapljično ili mlekom. Tuberkuloza je jedno vreme bila
skoro iskorenjena bolest, međutim broj obolelih od TBC-a je danas u porastu!
Ako tome dodamo činjenicu da je tuberkuloza učestala kod obolelih od AIDS-a
onda vidimo da je postojanje efikasnih i stabilnih tuberkulostatika sve važnije i
važnije, ma koliko se činilo da je TBC bolest iz medicinskih udžbenika.

Tuberkuloza je nekada bila jako učestala i bila je karakteristična za siromašne

slojeve naroda. Njenom razvoju pogoduje dugotrajni boravak u mračnim,
vlažnim prostorijama (podrumskim pogotovo). Simptomi tuberkuloze jesu teško
disanje i krvavi ispljuvak pri kašljanju. Danas je broj obolelih od tuberkuloze
opet u porastu! Uzročnik TBC-a ima tu karakteristiku da se zavlači u tkiva
(pogotovo plućno) i tamo stvara granulom zvan “tuberkul” (po kojem je bolest i
dobila ime). Tuberkul se sastoji od raznih delova a izgledom podseća na čvorić.
Unutar njega su koncentrisani bacili tuberkuloze, a takav tuberkul može pući pri
čemu nastaju duplje u plućnom tkivu. Vremenom površina pluća postaje sve
manja i manja a umiranje od tuberkuloze je polagano i dugo. Smrt nastupa kao
posledica zatajenja pluća tj. nedostatka kiseonika.

Tuberkulostatici uglavnom deluju bakteriostatski ali neki deluju i baktericidno

(rifampicin, pirazinamid). Međutim, zbog brzog razvijanja rezistencije kod
terapije pojedinim lekom tuberkulostatici se kombinuju. p-aminosalicilna
kiselina – PAS

Otkrivena je 1940. godine i do otkrića rifampicina i etambutola bila je korišćena

kao najvažniji lek za TBC. Danas je njena upotreba ograničena zbog izuzetno
male potentnosti (moraju se primeniti velike doze – oko 12 g). Ali je zato malo
toksična i vrlo jeftina pa je ponajviše koriste siromašne zemlje.
Rifampicin
Hemoterapija tuberkuloze je komplikovana i dugotrajna zbog posebne prirode
uzročnika:

– intracelularni paraziti

– posebna građa koja im omogućava veliku otpornost na vanjske utjecaje

– često su metabolički inaktivni kroz više godina

– žarišta tuberkuloznog procesa (čvorići) su nedovoljno opskrbljeni krvlju tako

da hemoterapijska sredstva teško dolaze do njih

– često se razvija rezistencija na pojedine lijekove

Zbog svega ovoga i još malog miliona stvari za lječenje tuberkuloze

upotrebljava se kombinacija lijekova. Pri tome bi ta hemoterapijska sredstva
mogli podijeliti na glavna i rezervna koja se koriste kada postoji neosjetljivost
na neki od antibiotika glavne grupe ili u slučaju pojava neželjenih efekata.

Antituberkulotici se dijele na tri grupe

 I grupa II grupa III grupa

Izonijazid Kapreomicin Tiosemikarbazon

Rifampicin Cikloserin Kanamicin

Streptomicin Pirazinamid Viomicin

Etambutol Paraminosalicilna kiselina

Protionamid

Izoprodian

U liječenju se koriste kombinacije lijekova prve i druge grupe i prve i treće dok
je kombinacija lijekova II i III grupe nedopuštena zbog velike toksičnosti.

Tretman tuberkuloze novotkrivenih slučajeva protječe u tri faze:

a. intezivna faza 6-9 mjeseci

b. stabilizirajuća faza 6-9 mjeseci

c. sigurnosna faza 6-12 mjeseci

ukupno po ovo šemi to iznosi oko 18-30 mjeseci

 Izonijazid

– hidrazid izonikotinske kiseline i pirimidina

– Djeluje snažno baktericidno na mikobakterije u stadiju razvoja i

razmnožavanja

– Koči sintezu mikoličkih kiselina koje su važan sastojak zida mikobakterija i

taj mehanizam mu obezbjeđuje visoku selektivnost, a takođe i sprječava
mehanizme ukrižene rezistencije sa etambutolom i rifampicinom

Farmakokinetika

– dobra i brza resorpcija per os

– raspodjela ravnomjerna po organizmu, prodire u sva tkiva i tekućine

(uključujući i likvor) a prodire i u sirastu masu. Koncentracije u i i izvan ćelije
su jednake.

– Metabolizira se preko jedne acetiltransferaze koja nedostaje u povelikom broju

indoevropljana (brzi i spori acetilatori) zbog čega mogu nastati toksične
hepatalne reakcije

-Izlučuje se urinom

Nuspojave

– relativno malo toksičan

– rjetko alergijske reakcije

– vrlo rijetko poremećaji cns (konvulzije, ataksija, parestezije, smetnje vida) ili
poremećaji pns-a (periferni neuritis), a sve zbog nedostatka piridoksina, tako da
se poremećaji liječe uzimanjem većih doza piridoksina.

– Hepatitis kod sporih acetilatora (bilo da se radi o nedostatku ili kod starijih
ljudi) može progredirati u hepatocelularnu nekrozu sa žuticom, učestalije kod
alkoholičara
Upotreba

– liječenje tuberkuloze u kombinaciji sa drugim antituberkuloticima (posebno

rifampicin)

– u profilaktičke svrhe daje se sam

kontraindikacije

– epilepsija

– hronični alkoholizam

– često se dodaju veće doze piridoksina da se smanje neželjeni efekti

 Rifampicin
– polusintetski derivat jednog antibiotika iz Streptomyces
mediterranei (rifamicin)

– djeluje baktericidno na različite bakterije u razvoju ali je najvažnije da djeluje

na mikobakterije tuberkuloze

– djeluje vjerovatno tako što se veže na RNK polimerazu i tako sprječava

sintezu RNK . Na humanu rnk polimerazu ne djeluje

Farmakokinetika

– dobro i brzo se resorbuje per os

– brzo se rasprostire u tkivima i tekućinama a nakuplja se u žuči u obliku jednog

metabolita koji je gotovo jednako djelotvoran kao izvorna supstanca.

– Uzrokuje produkcije mikrosomalnih enzima pa se poluvrijeme eliminacije

smanjuje za oko 14 dana za 40%, takođe smanjuje t1/2 drugih lijekova
Nuspojave

– urin, znoj, suze mogu dobiti narandžastu boju

– alergija

– indukcija hepatalnih enzima

– kod insuficijentne jetre dovodi do produženja t½

– na životinjama je primjećeno teratogeno dejstvo pa se kod trudnica ne daje

– ako bi se davao sam vrlo brzo se razvija rezistencija

upotreba

– u kombinaciji sa izonijazidom i etambutolom protiv tuberkuloze, lepre i

atipičnih mikobakterijskih infekcija
 Etambutol
– djeluje tuberkulostatski na uzročnike u razvoju

– mehanizam djelovanja nije poznat

farmakokinetika

– dobro se resorbuje iz Git-a

– dobro se distribuira po cijelom tijelu

nuspojave

– optički neuritis (sa gubitkom razlikovanja crvene i zelene boje) – reverzibilan,

ovisan o dozi

– rijetki su probavni poremećaji

– i rijetke alergijske reakcije

upotreba

– rezistencija se razvija vrlo brzo pa se obavezno primjenjuje sa drugim

antituberkuloticima
Streptomicin

Opisan posebno

Mehanizam djelovanja kako je opisano, stim što streptomicin slabo prodire u

ćelije pa djeluje uglavnom na ekstracelularne mikobakterije.

Primjenjuje se kod bolesnika sa po život opasnim milijarnim rasapom

tuberkuloze
 Pirazinamid
– sintetski pirazinski analog nikotinamida

– mehanizam djelovajnja nepoznat

farmakokinetika

– dobra resorpcija per os

– dobro se raspoređuje po organizmu

– izlučuje se mokraćom

nuspojave

– hepatoksičnost sa žuticom rijetko ali fatalno (u toku liječenja kontrolisati jetru

obavezno)

– hiperuricemija i giht (inhibicija ekskrecije urata)

– git-
 Para-amino-salicilna kiselina PAS

– odlikuje se visokospecifičnom antimikrobnom aktivnošću protiv

mycobacterium tuberculosis

– mehanizam djelovanja slično sulfonamidima – kompeticija sa PAB-om.

Farmakokinetika

– dobra resorpcija

– dobro raspoređivanje, slabije prodire u likvor, dobro prodire u siraste mase

– brza ekskrecija preko bubrega, treba ga davati u velikim dozama i često

nuspojave

– velike količine, ružan ukus – gastrointestinalni poremećaji

– acetilirani metabolit je slabo topiv u kiseloj mokraći pa bi mogao stvarati

kamence stog se mokraća treba alkalizirati

– danas se malo primjenjuje jer je podnošljivost drugih lijekova bolja

 Cikloserin
– derivat Streptomyces-a

– koči sintezu ćelijskog zida

– znatna toksičnost uslovljava

korištenje samo u iznimnim
slučajevima

– otpornost se razvija polako i

nema unakrsne rezistencije sa
drugim lijekovima

Farmakokinetika

– vrlo se brzo resorbira per os

– vrlo se dobro raspoređuje u tkivima, tjelesnim šupljinama i tekućinama, intra i

ekstracelularno

nuspojave

– neurotoksične reakcije (pospanost, glavobolja, vrtoglavica, psihoza,

konvulzije) su najvažnije

upotreba

– iznimni slučajevi tuberkuloze

– infekcije atipičnim mikobakterijama

– nekad liječenje infekcija CNS-a sa nokardijom ako sulfonamidi nemaju

učinka.
Kapreomicin

– isto Streptomyces

– primjenjuje se isključivo intramuskularno

– sadrži četiri aktivne komponente a klinički se koriste IA i IB komponente

zbog ototoksičnosti i nefrotoksičnosti upotrebljava se samo u slučajevima

rezistencije na druge antituberkulotike
 Zaključak
tuberkulostatici (tuberkulo[za] + -statik), kemoterapijska sredstva različite kem.
građe sa zajedničkim svojstvom djelovanja na bacil tuberkuloze
(Mycobacterium tuberculosis), služe u liječenju oboljelih od tuberkuloze.
Liječenje se provodi istodobnom primjenom nekoliko tuberkulostatika, najčešće
izoniazidom, rifampicinom, pirazinamidom i etambutolom, kako bi se što brže
smanjio broj bakterija i spriječio razvoj mikobakterija otpornih na
tuberkulostatike. Ako se na početku liječenja utvrdi otpornost na izoniazid, u
terapijsku se shemu uključuje streptomicin, unatoč tomu što njegovo štetno
popratno djelovanje može dovesti do oštećenja sluha bolesnika.

Izoniazid, INH, hidrazid izonikotinske kiseline

Najvažniji je tuberkulostatik. Strukturni je analog nikotinamida, ugrađuje se u

važan bakterijski koenzim NAD koji kao takav ne može obavljati svoju
funkciju.

Može delovati i baktericidno. Ako se primeni u većim dozama jače se ispoljava i

njegova toksičnost. Uvek se kombinuje u prvoj fazi lečenja TBC-a. Primenjuje
se oralno. Dolazi do brze resorpcije, metaboliše se i izlučuje putem urina.
Njegovi su metaboliti dosta toksični i mogu izazvati oštećenje jetre. Zbog
mogućeg uticaja na ljudski metabolizam koristi se samo u kombinaciji sa
vitaminom B6.

Rifampicin je antibiotski tuberkulostatik. Sintetski je derivat rifamicina B, a on

se dobija ekstrakcijom iz kulture mikroorganizma Streptomices mediterranei.

Po hemijskoj strukturi on je neka vrsta laktamskog makrolida. Mehanizam

delovanja: rifampicin ometa sintezu RNA vezivanjem na enzim RNA-
polimerazu i njenom blokadom. Ipak, on ne ometa sintezu ljudske RNA. Osim
na mikobakterije rifamicin je delotvoran i na neke obične bakterije. U velikim
koncentracijama rifampicin je aktivan i protiv nekih virusa. Stoga se može
primenjivati i kod nekih drugih atipičnih infekcija npr lepre i bruceloze.

Rifampicin može oštetiti funkciju jetre.

Etambutol-Sintetisan je 1961. Osnova mu je etilendiamin. Kombinuje se sa

INH-om i rifampicinom. Antibakterijsko se delovanje etambutola zasniva na
sprečavanju sinteze sastojaka neophodnih za rast mikobakterija. Upotrebljava se
per os i u obliku injekcija. Mogu se javiti smetnje vida.

Pirazinamid je sintetski tuberkulostatik. Mehanizam delovanja je sličan

izoniazidu. Deluje baktericidno na M. tuberculosis u fazi intracelularne deobe.
Uvek ga koristimo u kombinaciji sa drugim tuberkulostaticima (izoniazidom,
etambutolom, rifampicinom).