Antibiotici

Antibiotici predstavljaju grupu hemijskih jedinjenja koja usporavaju rast ili unitavaju
mikroorganizme, u prvom redu bakterije, na nain koji nije (u propisanim dozama) tetan po
domaina.
U poetku, termin antibiotik odnosio se iskljuivo na supstance koje su proizvod metabolizma
drugih mikroorganizama koje imaju bakteriostatski ili baktericidan efekat, selektivnu
toksinost, relativnu bezopasnost po domaina i strukturnu stabilnost da u telu istog mogu da
se zadre dovoljno dugo da proizvedu poeljne efekte.
Da bi hemijski agenat bio u potpunosti efektivan, on mora posedovati selektivnu toksinost,
tj. mora biti sposoban da potpuno uniti patogen, a da pri tom ima malo tetnog efekta na
domaina ili da ga nema uopte. Nivo selektivne toksinosti moe biti izraen u obliku
terapeutske doze, odnosno koliine hemijskog agenta neophodnog za datu infekciju toksine
doze, odnosno koliine agenta u krvi koji nije tetan po domaina. Od vremena kada je
britanska hemiarka Doroti Hodkin dala hemijsku strukturu penicilina, poela je proizvodnja
hemijski modifikovanih antibiotika. Utoliko je i spomenuta definicija proirena i na polu-
sintetske ali i na (retke) sintetske antibiotike.

Mehanizam delovanja
Antibiotik moe da oteti patogen na nekoliko naina. Antibiotici sa veoma visokim stepenom
selektivnosti (tj. oni koji imaju afinitet ka samo jednoj ili dve baketrije) deluju protiv
patogena tako to zaustavljaju sintezu elijskog zida toga patogena, bez koga on ne moe da
funcionie. U ovu grupu antibiotika spadaju penicilini, cefalosporini i vankomicini.

Antibiotici takoe mogu da se veu za ribozome patogena. Vezivanjem antibiotika za ribozom
spreava se sinteza proteina tog patogena, i dolazi do pogrenog itanja amino kiselina, i na
taj nain antibiotik spreava funkcionisanje patogena. U ovu grupu antibiotika spadaju
gentamicin, hloramfenikol, tetraciklin, i eritromicin.
Antibiotici deluju samo i iskljuivo na bakterije, gram pozitivne i gram negativne, ali nemaju
nikakvog uticaja na viruse. Neki deluju i na gljivice.
Striktno govorei, lekovi koji su u potpunosti dobijeni sintetski putem (streptomicin) se
nazivaju hemoterapeutici, ali se danas termin antibiotici koristi za sve antibakterijske lekove,
bez obzira na nain dobijanja.



Inhibicija sinteze elijskog zida
Ova grupa antibiotika inhibira, odnosno zaustavlja stvaranje veza peptidoglikena u elijskom
zidu patogena. Ova inhibicija se ostvaruje aktiviranjem enzima koji kida veze peptidoglikena,
i na taj nain dolazi do degradacije zida. u ovu grupu spadaju:
- Penicilin
- Ampicilin
- Karbencilin
- Cefalosporin
- Vankomicin
- Cikloserin

Inhibicija sinteze proteina
Inhibicija sinteze proteina znai da dolazi do prekida regularne aktivosnoti delovanja
ribozoma. Grupa antibiotika koji deluju na ovaj nain su:
- Streptomicin
Streptomicin je prvi antibiotik iz grupe aminoglikozida koji je otkriven, i prvi je
antibiotik koji je korien u borbi protiv tuberkuloze. Streptomicin se dobija iz
mikroorganizma Actinobacterium Streptomyces griseus. Streptomicin deluje tako to
blokira razvoj bekterije zaustavljanjem sinteze proteina bakterije. Antibiotik se vee
na 23S ribozomalnu RNK bakterijskog ribozoma, i na taj nain se spreava
procesiranje polipeptidnog lanca. Ljudi imaju ribozome koji se strukturno razlikuju od
ribozoma bakterija, te ovaj antibiotik nema negativno dejstvo na sintezu proteina u
elijama ljudi. Streptomicin se ne daje oralnim putem, ve se daje putem inekcija.

- Gentamicin
Gentamicin je antibiotik iz porodice aminoglikozida i deluje na veliki broj bakterijskih
infekcija, naroito na infekcije izazvane Gram negativnih bakterija. Nain delovanja
Gentamicina je tako to antibiotik moe da mimikuje prirodne biomolekule i nadovee
se na bakterijske ribozome, i dovode do nepravilnog itanja genetikog koda. Kao i svi
antibiotici iz porodice aminoglikozida, Gentamicin ne ulazi, tj ne prolazi kroz
membrane koje bi ga dovele u tanko i debelo crevo, tako da se moe dati pacijentu
samo putem infuzije, odnosno intravenski, ili topino.


Sporedne tetne posledice dugoronog konzumiranja Gentaimicina mogu dovesti do
gubljenja sluha ili do poremeaja koordinacije, naroito kod osoba koje ve imaju
ureene genetske predispozicije za ispoljavanje problema u koordinaciji. Ove osobe
imaju bezazlenu mutaciju DNK molekula koja se moe drastino ispoljiti ukoliko se
Gentamicin u velikoj meri unosi u organizam i mea sa elijama domaina u itanju
genetskog koda. elije uha su naroito osetljive na ovaj antibiotik. Ponekad se
antibiotik namerno koristi u velikoj meri u drastinim sluajevima Menierove bolesti
ili Menierovog sindroma, kako bi se oslabila aktivnost vestibularnog aparata.
Gentamicin takoe moe biti jako nefrotoksian, naroito u serijskim tretmanima gde
se Gentamicin uzima na redovnoj osnovi u velikoj dozi. Da bi se izbeglo oteenje
bubrega Gentamicin se prepisuje pacijentu na osnovu teine pacijenta. Postoji broj
fomrula pomou kojih se izraunava korektna doza Gentamicina.
Eerihija Koli je pokazala odreeni stepen otpornosti na Gentamicin iako je sama
bakterija Gram negativne prirode.

- Hloramfenikol

- Tetraciklin


- Eritromicin

Inhibicija sinteze nukleinskih kiselina
Ova grupa antibiotika deluje tako to ili direktno degradira DNK i RNK molekule, ili se
vezuje na enzime koji upravljaju DNK replikacijom, tipa DNK polimeraza I. Ovu grupu
antibiotika ine:
- Ciprofloksacin
- Rifampicin
- Metronidazol

Inhibicija metabolizma
Metabolizam je jedan od najvanijih procesa svih organizama, pomou kojeg elije dolaze do
energije za razne druge procese. U sluaju da doe do degradacije enzima koji uestvuju u
metabolizmu, elije su nesposobne za normalno funkcionisanje. U ovu grupu antibiotika
spadaju:
- Dapson
- Sulfonamid
- Trimetoprim
- Izoniazid

Naruavanje jonskog balansa
- Monensin
Najvaniji antibiotici

Penicilini
Penicilini su grupa beta-laktamskih antibiotika koji se koriste u leenju infekcija izazvanih
bakterijama. Na dejstvo penicilina osetljivi su prevashodno Gram-pozitivni patogeni, dok je
jedan broj polusintetskih penicilina efikasan i protiv Gram-negativnih bakterija. Prirodni
penicilini su proizvod metabolizma gljivica iz roda Penicillium. Njihovo antibakterijsko
dejstvo prepoznao je Aleksandar Fleming 1928. godine, ali su prvi penicilini u iroku kliniku
primenu uli tek tokom i nakon zavretka Drugog svetskog rata. I danas se iroko
upotrebljavaju, ali njihov terapijski znaaj polako opada, dobrim delom usled rastue
uestalosti pojave rezistentnih sojeva.

Otkrie penicilina
Mada se otkrie penicilina konvencionalno pripisuje Flemingu i opisuje kao jedna od najveih
sluajnosti u istoriji nauke, lekoviti uinak pojedinih gljivica bio je poznat i veoma starim
kulturama gde su biljke i pojedine plesni koriene u empirijskoj terapiji, odnosno najee za
previjanje rana u spreavanju razvitka infekcije. Sa razvojem mikrobiologije poela je da se
uvruje i veza izmeu pojedinih gljivica i njihovog antibakterijskog uinka. Niz britanskih
istraivaa objavilo je nalaze po kojima prisustvo plesni u bakterijskim kulturama efektivno
inhibira rast bakterija. Meu prvima je bio Don Skot Burdon-Senderson iji su nalazi iz
1870. postali osnova za dalje istraivanje Listera i Tindala. Tindal je 1875. pred Kraljevskim
drutvom objavio nalaze o baktericidnom uinku izvesne vrste roda Penicillium, koja je, po
njemu, inila da bakterije pucaju. Paster je u Francuskoj dve godine kasnije objavio sline
nalaze o antibakterijskom uinku gljivica iz roda Penicillium na bacile antraksa.
U periodu nakon otkria penicilina posebno je u Francuskoj dolo do izraaja prepoznavanje
ranijeg rada Ernesta Diena na potencijalnoj terapijskoj primeni spomenutih plesni. Dien je
1897. zavrio doktorsku disertaciju koja se bavila prouavanjem evolutivne kompeticije i
antagonizma izmeu bakterija i gljivica. Dien je u njoj opisao baktericidan uinak vrste
Penicillium glaucum na E. coli in vitro, a zatim i dao rezultate in vivo ispitivanja
antibakterijskog uinka ove gljivice. Dien je dao nizu eksperimentalnih ivotinja
potencijalno smrtonosnu dozu kulture bacila tifusa, a zatim im je inokulisao nepreienu
kulturu spomenute gljivice, to bi dovodilo do izleenja ivotinja. Dien, meutim, nije tvrdio
postojanje specifine antibakterijske supstance koju produkuje gljivica, ve je samo zabeleio
njen antagonizam prema bakterijama. U ovo vreme, on je imao samo 23 godine i bio je
nepoznat u naunim krugovima to je doprinelo da Institut Paster zanemari njegovu tezu.
Dien je u poslednjem pasusu svoje teze naznaio da dodatno istraivanje ove pojave moe
dovesti do otkria drugih osobina plesni od znaaja za njihovu profilaktiku i terapijsku
primenu, ali ova istraivanja nikada nije sproveo jer je postao angaovan kao vojni lekar, da
bi 1904. zadobio izvesno pluno oboljenje (neki izvori kau da je re o tuberkulozi), od
posledica koga je preminuo 1912, u 37. godini ivota. Mada relevantan, Dienov rad nikada
nije predvideo postojanje samih penicilina, a kako je kasnije i konstatovano da prirodni
penicilini ne pokazuju aktivnost protiv izazivaa tifusa, ostaje pitanje prirode same supstance
koja je u Dienovom radu dovela do izleenja zamoraca. U semptebru 1928. Fleming je
tokom uobiajenog labaratorijskog rada uoio jednu Petrijevu olju sa kulturom stafilokoka
koja je postala kontaminirana plaviastozelenkastom plesni. Fleming je uoio i zabeleio
pojavu zone inhibicije rasta bakterija u okolini plesni, navodei uoljivo svetlije podruje u
kojem dolazi do lize bakterija. Fleming je zatim izolovao istu kulturu gljivice koja je
identifikovana kao Penicillium notatum, a ova kultura posluila je za pravljenje sekundarnih
kultura sve do 1945. godine, pri emu su kasnija uporedna testiranja amerikih naunika
pokazala da od svih do tada izolovanih plesni roda Penicillium, ova pokazuje tree po jaini
antibakterijsko dejstvo. Fleming je dalje pretpostavio da gljiva lui izvesnu supstancu koja
deluje slino lizozimu (koji je identifikovao est godina ranije), i za koju je skovao naziv
penicilin. Fleming je postulirao da je ta supstanca difundovala kroz podlogu i da je ona
odgovorna za antibakterijsku aktivnost gljivice.

O poreklu plesni koja je kontaminirala spomenutu kulturu postoji vie teorija, mada se ini
najverovatnijim da je spora vazduhom dospela iz mikoloke laboratorije koja se nalazila u
podrumu ispod Flemingove laboratorije do otvorene kulture stafilokoka. Mada se samo
otkrie moe okarakterisati kao sluajnost, Fleming se naao pred nizom naunih problema.
On je prepoznao potencijalne terapijske implikacije penicilina, mada je inicijalno bio
zainteresovaniji za njegovu primenu u spravljanju selektivnih podloga za izolovanje bakterija
kao to je Haemophilus influenzae. Vano je napomenuti da Fleming nije odmah posmatrao
penicilin kao potencijalni sistemski antibakterijski agens, jer je u njegovo vreme to bio
prilino dalek koncept. On ga je video prevashodno kao antiseptik. Prvi pokuaji izolovanja
penicilina nisu bili preterano uspeni i obuhvatali su upotrebu filtrata tene kulture, ali su
prinos i istoa bili na relativno niskom nivou. Nakon ispitivanja na mievima koja su se
prvenstveno bavila procenom toksinosti penicilina, Fleming 1931. prekida dalji rad, ubeen
da je penicilin isuvie nestabilan u organizmu da bi bio od terapijskog znaaja kod ljudi. Ipak,
1934. godine je smanjenim intenzitetom nastavio istraivanje, istovremeno traei nekoga ko
bi adekvatnije preistio filtrate koje je upotrebljavao. Sa izuzetkom nekoliko ranih pokuaja
primene kao antiseptika u previjanju inficiranih rana, Fleming nije sprovodio in vivo
ispitivanja antimikrobnog uinka penicilina.

Izolovanje istog penicilina i prve primene
U periodu neposredno nakon otkria, Fleming nije preduzimao znaajnije pokuaje da in vivo
pokae antimikrobna svojstva penicilina. Ovo je znailo da pun potencijal penicilina nije
odmah postao oigledan, pa je i rad na izolovanju njegove iste forme gotovo celu treu
deceniju 20. veka bio veoma usporen. Kasnija istraivanja su pokazala da najraniji zapisi o
uspenoj klinikoj primeni penicilina datiraju iz 1930. i 1931. Sesil Dord Pejn, patolog koji
je u to vreme radio u bolnici u efildu, uzgajao je kulture gljivice koju je Fleming izolovao, i
naknadno dobijao, koristei se slinim metodama kao i Fleming, filtrate penicilina male
istoe. Prvi pokuaji njegove primene kao antiseptika u leenju sikoza (vid bakterijskog
folikulitisa) bili su neuspeni, pa je Pejn dalje pokuaje usmerio ka leenju oftalmije
neonatorum kod beba. Prema preivelim zapisima, prvi sluaj izleenja bakterijske infekcije
pomou penicilina zabeleen je 25. novembra 1930. Pejn je uspeno izleio jo 2 bebe, i jednu
odraslu osobu, dok kod petog pacijenta terapija nije bila uspena. Pejn je uskoro napustio rad
sa penicilinom, velikim delom zbog varijabilne efikasnosti ekstrakata i uopteno malog
interesovanja za penicilin u to vreme. Iz istog razloga svoje nalaze nikada nije objavio.[8]
Krajem 1938. i poetkom 1939. godine na Univerzitetu u Oksfordu okupljen je tim naunika
iju su okosnicu inili Hauard Flori i Ernst Boris ejn, a koji je poeo intenzivno da radi na
preiavanju penicilina i ispitivanju njegovog sistemskog dejstva. Koliine penicilina koji su
uspeli da dobiju nisu, meutim, bile dovoljne da proizvedu znaajne rezultate kod ljudi. Ipak,
Flori i ejn sa saradnicima uspeno su pokazali da je penicilin, primenjen mievima
inficiranim streptokokama, efikasan i netoksian sistemski antibakterijski agens. Publikacija
ovih rezultata u maju 1940. oznaila je omasovljenje i intenziviranje napora na izolovanju
potpuno istog penicilina, njegovoj masovnoj proizvodnji i reavanju strukture.

Prvi pacijent koji je uspeno izleen primenom penicilina bila je En Miler obolela od
diseminovane infekcije beta-hemolitikim streptokokom koja je u to vreme bila letalna u
ogromnom broju sluajeva. Njeni lekari, Don Bamsted i Orvan Hes, 14. marta 1942. postali
su prvi pojedinci koji su zabeleili uspenu primenu penicilina kao sistemskog antimikrobnog
hemoterapeutika kod ljudi.

Masovna proizvodnja
Iako su pionirski rad na izolovanju penicilina i njegovoj primeni kao antibiotika Flori i ejn
sproveli u Ujedinjenom Kraljevstvu, sa razbuktavanjem rata u Evropi, teite istraivanja
mogunosti masovne proizvodnje penicilina premestilo se u SAD. Norman Hitli, jedan od
lanova oksfordskog tima, i Hauard Flori su 1941. godine otputovali u Ameriku gde su
uspeno razvili prvi znaajniji pogon za proizvodnju penicilina u jednoj laboratoriji u gradiu
Peorija, u Ilinoisu. Proizvodnja je konstantno usavravana u cilju poveanja prinosa i
smanjenja trokova dobijanja, pa se tako napustila upotreba plesni koju je prvobitno izolovao
Fleming, jer je 1943. otkrivena druga, sa povoljnijim osobinama. Osim u Peoriji, nekoliko
drugih laboratorija radilo je na proizvodnji penicilina, ukljuujui i farmaceutske kue Merk i
Fajzer, dok je itav niz laboratorija bez uspeha pokuavalo da sintetski dobije penicilin. Do
1944. pripremljeno je oko 300 milijardi jedinica penicilina koje su stavljene na raspolaganje
amerikoj vojsci kao deo priprema za savezniko iskrcavanje na Normandiju.
Penicilin je igrao znaajnu ulogu u smanjenju smrtnosti meu ranjenicima u Drugom
svetskom ratu. Bio je, meutim, veoma ogranieno dostupan, a trajnije postizanje terapijskih
koncentracija je zahtevao uestalu primenu zbog njegovog kratkog vremena eliminacije.
Proizvodnja penicilina nije bila dovoljna da podmiri rastue potrebe, pa se ustanovila praksa
prikupljanja urina pacijenata na terapiji; kako se penicilin u velikoj meri izluuje u
nepromenjenom obliku, prikupljeni urin se koristio za njegovu izolaciju i ponovnu primenu.
Sa zavretkom rata, penicilin je postepeno postajao sve dostupniji, a u proizvodnju se ukljuio
niz farmaceutskih kompanija u Evropi i drugde, mada je po koliini proizvedenog leka
prednjaio ameriki Fajzer. Studije koje su se bavile usavravanjem postupka nastavljene su i
tokom dobrog dela 50-tih. Doroti Hodkin, zaetnica rendgenske kristalografije, je 1945.
reila strukturu penicilina, to e kasnije omoguiti razvoj polusintetskih derivata. Iste godine
je Flemingu, Floriju i ejnu, za otkrie penicilina i njegovog lekovitog efekta kod razliitih
infektivnih bolesti, dodeljena Nobelova nagrada.

Struktura, hemijske osobine i SAR
Svi penicilini, bilo prirodnog ili polusintetskog porekla, dele zajedniku strukturu koja se
esto naziva penicilinskim jezgrom. Kostur penicilinskog jezgra - penama - ini biciklini
sistem koji se moe posmatrati kao spregnut sistem dva heterociklusa: azetidinona i
tiazolidina. Penicilini se esto posmatraju i kao N-acil derivati 6-aminopenicilanske kiseline
(6-APA). Struktura bonog lanca u velikoj meri odreuje stabilnost i osobine penicilina. 6-
APA sadri tri stereogena centra koji odgovaraju poloajima 2, 5 i 6 i za koje je odreena
apsolutna konfiguracija. Tako se svi penicilini hemijski mogu oznaavati kao derivati
(2S,5R,6R)-3,3-dimetil-6-amino-7-okso-4-tia-1-azabiciklo[3.2.0]heptan-2-karboksilne
kiseline.
U upotrebi je i neto drugaiji sistem numeracije, ali su sistemski nazivi esto preglomazni, pa
se primarno koriste generiki. Ouvanje naznaene stereohemije predstavlja uslov za dejstvo.
SAR studijama dodatno je utvreno da je za dejstvo neophodno prisustvo slobodne
karboksilne grupe u poloaju 2 (estarske prolek forme ne pokazuju aktivnost dok ne doe do
hidrolize), amida u poloaju 6, kao i postojanje opisanog biciklinog sistema, mada su
mogue izosterne zamene sumpora, ali su ovakve modifikacije retke.
Najnestabilniji deo strukture penicilina je -laktamski prsten. Ovaj amid se nalazi pod velikim
ugaonim i torzionim naponom jer je u etvorolanom ciklusu, a dodatno je i karbonilni
ugljenik, kao elektron deficitaran, aktiviran za napad nukleofila. Ovo je i posledica
nemogunosti uestvovanja slobodnog elektronskog para azota u rezonantnoj stabilizaciji
strukture, jer bi rezultujui uglovi veza bili neodrivi. Vodeni rastvori su, pri sobnoj
temperaturi, stabilni ali u alkalnoj sredini kao i u prisustvu jakih nukleofila (alkohola, amina)
veoma lako dolazi do otvaranja prstena. U alkalnoj sredini nastaje peniciloinska kiselina
(odnosno njeni acil derivati), koja moe podlei daljoj metabolikoj dekarboksilaciji. Ovi
proizvodi ne pokazuju antimikrobnu aktivnost. Sa alkoholima ili aminima nastaju
odgovarajui estri/amidi. Ove reakcije su od znaaja za objanjenje nastanka preosetljivosti na
peniciline. Aktiviranost -laktama kod penicilina za nukleofilni napad predstavlja i osnov
osetljivosti na -laktamaze koje reaguju kao jaki nukleofili. Uvoenje rezidua koje sterno
ometaju pristup enzimu poveava stabilnost takvih penicilina na dejstvo beta-laktamaza.

Jedan broj penicilina nestabilan je i u kiseloj sredini u kojoj dolazi do degradacije penicilina
do penicilamina i penaldinske kiseline (odnosno njenih acil derivata). Ovi proizvodi nemaju
antimikrobnu aktivnost, mada penicilamin ima primenu kao imunosupresiv u leenju
reumatoidnog artritisa. Poveanje stabilnosti u kiseloj sredini moe se postii uvoenjem
dodatnih baznih centara ili elektron-privlaeih bonih supstituenata koji smanjuju
elektronsku gustinu u laktamskom prstenu. Ovakve modifikacije dozvoljavaju per os primenu
penicilina. Benzilpenicilin, i drugi penicilini nestabilni u kiseloj sredini, pri pH koja odgovara
eludanoj sredini imaju poluivot od tek nekoliko minuta. Amidska grupa u poloaju 6
takoe moe podlei hidrolizi, ali ova reakcija, sa izuzetkom metabolike transformacije
pojedinih penicilina, nema znaaja pri fiziolokom uslovima, a ini se ni znaaja u razvitku
rezistencije.
Degradacione reakcije u in vitro uslovima mogu se usporiti puferovanjem preparata i
njihovim uvanjem na niim temperaturama. ak i male koncentracije metalnih jona
katalizuju razgradnju penicilina pa se boice za uvanje ili spremanje preparata za
parenteralnu primenu izrauju sa poklopcima od inertne plastike.
Lipofilnost bone rezidue odreuje i stepen vezivanja za proteine plazme, pri emu penicilini
sa lipofilnijim bonim ostacima pokazuju vei afinitet prema proteinima plazme. Ipak, udeo
vezanog oblika leka ne utie na vreme eliminacije zbog postojanja transportnih mehanizama
koji aktivno ekskretuju penicilin i eventualne metabolite u tubule bubrega. Utoliko je vreme
eliminacije prevashodno odreeno radom bubrega.
Pojedini penicilini imaju sposobnost da inaktiviraju aminoglikozide, reagujui kao acilujui
agensi sa njihovim ekvatorijalnim hidroksilnim ili amino grupama. Mada je postojanje ovog
vida interakcije jasno pokazano u in vitro uslovima, znaajniji uticaj na uspenost terapijskih
reima koji obuhvataju istovremenu primenu penicilina i aminoglikozida moe se ispoljiti
samo kod pacijenata sa ugroenom funkcijom bubrega. Ovakve formulacije koje se koriste u
leenju teih infekcija izazvanih Gram-negativnim bakterijama sadre najee neki
ureidopenicilin i tobramicin radi postizanja sinergistikog efekta dva leka. Novija istraivanja
pokazuju da se in vivo inaktivacija tobramicina, istovremeno primenjenog sa piperacilinom,
ne odvija na znaajnom nivou ni kod pacijenata sa oteenjima bubrega, odnosno da je ova
interakcija zanemarljiva.

Mehanizam dejstva
Penicilini spadaju u grupu antibiotika koji remete sintezu elijskog zida bakterije. elijski zid
je odgovoran za postojanost bakterijske elije u razliitim uslovima sredine, a naroito je
znaajan u spreavanju prekomernog bubrenja bakterije u hipotoninoj sredini. Remeenje
intregiteta elijskog zida bakteriju ini podlonu prekomernom ulasku vode, a konaan efekat
jeste, uz nagomilavanje prekursora peptidoglikana, baktericidan. Bakterija puca, ili podlee
lizi, a na dejstvo penicilina najosetljivija je u fazi deobe.
Penicilini se vezuju za grupu bakterijskih proteina karakteristinih po svom afinitetu prema
penicilinu koji se zbog toga nazivaju i penicilin-vezujui proteini PVP (engl. Penicillin-
binding protein PBP). Penicilin-vezujui proteini locirani su sa spoljanje strane plazma
membrane bakterija i obavljaju razliite enzimske uloge, najee ponaajui se kao
transpeptidaze, karboksipeptidaze ili endopeptidaze. Identifikovan je niz PVP, pri emu
postoje znaajne varijacije u njihovoj sktrukturi izmeu pojedinih bakterijskih vrsta, ime se
objanjava i razliita efikasnost penicilina protiv razliitih bakterija.


Od fundamentalnog znaaja za dejstvo penicilina je ireverzibilna inhibicija transpeptidaza.
Transpeptidaze, tokom normalnog procesa biosinteze elijskog zida, katalizuju uklanjanje
jednog ostatka D-alanina iz peptida vezanog za N-acetilmuraminsku kiselinu to omoguava
reakciju preostalog terminalnog D-alanina sa pentaglicinskim ostatkom oblinjeg peptida. Na
ovaj nain se formiraju unakrsne peptidne veze neophodne za stabilnost elijskog zida.
Aktivno mesto ovih transpeptidaza u potpunosti je prilagoeno acilovanom D-Ala-D-Ala
dipeptidu. Serinska rezidua enzima reaguje kao nukleofil, raskida peptidnu vezu izmeu dva
alanina, pri emu se jedan oslobaa a drugi ostaje u aktivnom mestu i reaguje sa
pentaglicinskim ostatkom drugog peptida. Penicilini dele strukturnu a verovatno i
konformacionu slinost sa ovim dipeptidom, to im omoguava da interaguju sa aktivnim
mestom. Serinska rezidua kao nukleofil reaguje sa beta-laktamom, pri emu je on, kao
posledica cikline strukture, daleko reaktivniji od amidne veze peptidoglikanskih prekursora.
Vezani penicilin, meutim, ne podlee dalje raskidanju svojih veza, ime nastala struktura
ostaje intaktna. Ovime se penicilin trajno vezuje za enzim, jer je pristup pentaglicinskom
lancu sterno spreen, a voda, kao iroko dostupan a sterno kompaktan molekul, nije dovoljno
jak nukleofil da raskine formiranu estarsku vezu. Ireverzibilna inhibicija transpeptidaza
ostvaruje dva efekta: rezultujui elijski zid je nestabilan zbog izostanka unakrsnih veza a
poveana koncentracija peptidoglikanskih prekursora stimulie sintezu bakterijskih autolizina.
Kombinacija ova dva faktora dovodi do odumiranja bakterije.



Ovakvo objanjenje mehanizma dejstva penicilina takoe objanjava i njihovu selektivnu
toksinost. Naime, budui da je pretpostavka da konformacija penicilina odgovara aktivnim
mestima transpeptidaza koje katalizuju reakcije D-aminokiselina, jasno je da penicilin nee
reagovati sa transpeptidazama sisara, koje su prilagoene standardnim (L-) aminokiselinama.
Postoji, meutim, i alternativna, manje prihvaena hipoteza o mehanizmu dejstva penicilina.
Sintezom i odreivanjem antibakterijske efikasnosti 6-metilpenicilina dolo se do otkria da
ovo jedinjenje, mada strukturno slinije D-Ala-D-Ala dipeptidu, pokazuje znatno slabije
antibakterijsko dejstvo od samih prirodnih penicilina i njihovih derivata. Na osnovu ovih
nalaza, formulisana je pretpostavka da penicilini ne konkuriu zapravo za aktivno mesto
transpeptidaza, ve da se vezuju, reagujui sa nukleofilom, za neki blizak domen na proteinu i
da sterno (po kiobran mehanizmu) spreavaju pristup prirodnog supstrata enzimu.
Penicilini se vezuju za itav spektar PVP koje jedna bakterija eksprimira. Meutim, vezivanje
tek za neke od ovih proteina uzrokuje smrt bakterije, dok vezivanje za druge u manjoj ili
veoj meri menja njenu funkcionalnost ili morfologiju. Svaki penicilin ima sopstveni
aranman afiniteta prema razliitim PVP kojim je i odreena njegova efikasnost protiv date
bakterije. U nekim sluajevima se tek veoma mala frakcija leka vezuje za PVP ija inhibicija
daje baktericidan rezultat.

Biosinteza penicilina
Penicilin je produkt metabolizma malog broja filamentoznih gljiva, meu kojima su
najpoznatije Penicillium chrysogenum i Aspergillus (Emericella) nidulans.
U sintezi penicilina uestvuje tri enzima - ACVS (-(L--aminoadipil)-L-cisteinil-D-valin
sintetaza), IPNS (izopenicilin N sintetaza) i IAT (acil-koenzim A:izopenicilin N
aciltransferaza). ACVS katalizuje sintezu ACV tripeptida od poetnih metabolita L--
aminoadipske kiseline, L-cisteina i D-valina. IPNS katalizuje stvaranje prstena unutar ACV
tripeptida ime kao produkt nastaje izopenicilin N. Ove reakcije se odvijaju u citoplazmi.
Trei enzim (IAT) smeten je u mikrotelacima gde katalizuje prenos acil grupe na
izopenicilin N.
Enzimi sinteze penicilina su produkti gena acvA (pcbAB), ipnA (pcbC) i aatA (penDE), koji
su fiziki organizovani u genske klastere na istom hromozomu. Kod razliitih vrsta gljiva ovaj
genski klaster se nalazi na razliitom hromozomu.
Iako produkcija penicilina kao sekundarnog metabolita nije od ivotnog znaaja za
preivljavanje gljiva, odreeni ekoloki faktori (faktori stanita) utiu na regulaciju ekspresije
pomenutih gena, npr. kiselost podloge i koliina hranljivih materija.







Proizvodnja
Rad na razvitku efikasnog naina proizvodnje velikih koliina penicilina ujedno je bio i
prekretnica u razvitku industrijskih tehnika proizvodnje antibiotika. Ovo je u dobroj meri
zasluga Florija i Hitlija, mada su razliite studije o poboljanju prinosa penicilina i uslovima u
fermentacionim smeama sprovodili i drugi naunici tokom 50-tih godina 20. veka.
Proces proizvodnje obuhvata sledee. U velike rezervoare stavljaju se medijumi rasta (esto
se naziva i podloga), koji su sutinski supstance koje favorizuju rast izabrane plesni. U sluaju
penicilina to je najee Penicillium notatum. Uslovi u ovim rezervoarima se paljivo
kontroliu: za uspeno zavren proces kao i povoljan prinos potrebno je konstantno odravati
optimalnu temperaturu, koncentracije hranljivih sastojaka i kiseonika, kao i pH. Kako su
antibiotici sekundarni metaboliti, paljivo regulisanje veliine populacije je takoe od
presudnog znaaja. Nakon zavrene fermentacije, pristupa se izolovanju penicilina iz rastvora,
njegovom preiavanju, i naknadnoj, ukoliko je to potrebno, hemijskoj modifikaciji.
Don inan je 50-tih godina potpunom sintezom uspeno dobio pojedine prirodne peniciline i
njihove analoge. Meutim, dobijanje penicilina potpunom sintezom, izmeu ostalog i zbog
specifine stereohemije molekula, nije praktino niti ekonomski opravdano, pa se ne koristi u
proizvodnji.
Polusintetski penicilini dobijaju se dejstvom odgovarajuih kiselinskih halogenida, anhidrida
ili slinih reagenasa, na 6-aminopenicilansku kiselinu. Mada se 6-APA moe dobiti
fermentacijom, prinosi nisu znaajni a dobijanje komplikovano, pa se kao polazna sirovina
koristi benzilpenicilin, ree fenoksimetilpenicilin, kontroliui uslove u fermentacionoj smei
tako da se taj penicilin dobije u velikom viku. Na benzilpenicilin se deluje penicilin-
amidazama bakterijskog porekla koje vre njegovu selektivnu hidrolizu do 6-APA.
Ovaj proces je 1959. prva razvila i patentirala farmaceutska kompanija Biam uz upotrebu
deacilaza dobijenih od bakterije Streptomyces lavendulae. Od tada je otkriven niz drugih
deacilaza.


Prirodni penicilini

Prirodni penicilini proizvod su mikroorganizama i dobijaju se fermentacijom. U prirodne
penciline ubrajaju se penicilin G, V, F, K i X, ali znaajniju kliniku primenu imaju samo
prva dva predstavnika. Kao posledica slabog prolaenja kroz njihov elijski zid, za prirodne
peniciline se smatra da nisu efikasni protiv Gram-negativnih bakterija.

1. Benzilpenicilin (penicilin G).


Benzilpenicilin je prvi penicilin koji je uveden u terapiju. Po uvoenju, pokazivao je do tada
nezabeleeno dobre rezultate u borbi protiv Gram-pozitivnih bakterija, posebno protiv
stafilokoka, streptokoka, ali i Gram-negativnih serija.
Nestabilan je u kiseloj sredini eluca u kojoj obilno degradira i ima poluivot od tek nekoliko
minuta. Primenjen peroralno, ima bioraspoloivost od tek 15%, pa se primenjuje iskljuivo
parenteralno. Za intravensku primenu koriste se kalijumova ili natrijumova so.
Benzilipenicilin se, meutim, renalnim putem iz organizma izluuje izuzetno brzo, sa
vremenom poluivota od oko 45 minuta. Pristup produenju dejstva inicijalno je
podrazumevao istovremenu oralnu primenu probenicida, koji smanjuje efikasnost tubularne
ekskrecije penicilina konkuriui za ista mesta ovog sistema aktivnog transporta. Slino je
mogue primeniti i jako velike doze penicilina, jer je lek gotovo potpuno netoksian.
Ipak, za postizanje terapijskih koncentracija penicilina u plazmi na dui vremenski period
koriste se veoma nerastvorne soli benzilpenicilina sa organskim bazama: prokain-
benzilpenicilin i benzatin-benzilpenicilin. Ove soli predstavljaju depo oblike benzilpenicilina
po intramuskularnoj primeni postepeno se oslobaaju iz tkiva i prelaze u sistemsku
cirkulaciju. Primenom prokain-benzilpenicilina smanjuje se i bol prilikom aplikacije zbog
anestetikog dejstva prokaina, a inhibitorne koncentracije u krvi odravaju se i 24 asa nakon
primene. Benzatin-benzilpenicilin se oslobaa daleko sporije, ali su i odgovarajue
koncentracije u plazmi nie; benzilpenicilin je mogue detektovati u plazmi i 12 nedelja
nakon primene samo jedne doze od milion i. j. benzatin-benzilpenicilina. Terapijske doze se
pak odravaju samo 2-4 nedelje.
Oko jedna treina benzilpenicilina koja dospe u sistemsku cirkulaciju podlee reakcijama
metabolike biotransformacije koje obuhvataju razliite hidrolitike i oksidacione reakcije.
Metaboliti su inaktivni, sa izuzetkom p-hidroksibenzilpenicilina (proizvod aromatine
oksidacije), koji ispoljava antimikrobnu aktivnost.

Pojavom rezistentnih sojeva, kliniki znaaj benzilpenicilina poeo je da se smanjuje. Veoma
je osetljiv na dejstvo beta-laktamaza, pa je esto neophodno uraditi ispitivanje osetljivosti
izolovane bakterije. Pojedini sojevi su umereno tolerantni na benzilpenicilin, i kod njih se
minimalna inhibitorna koncentracija (MIK) poveava sa uobiajenih 0,02 mg/l na 0,1-1 mg/l,
ali je eljeni terapijski efekat mogue postii poveanjem doza. Sojevi sa veom MIK od
naznaene (1 mg/l) tipino ne odgovaraju na terapiju benzilpenicilinom.
Iako je uestalost izolovanja rezistentnih sojeva u porastu, benzilpenicilin se i danas, zbog
svoje pristupanosti i dobre efikasnosti, smatra lekom izbora za umereno-teke infekcije
donjih i gornjih disajnih puteva kao i kod urogenitalnih infekcija. Izuzetak su infekcije koje
izazivaju Staphylococcus aureus i Staphylococcus epidermidis koji su gotovo uvek rezistentni
na benzilpenicilin.

Indikacije za primenu benzilpenicilina,
(kao prokain-benzilpenicilina) obuhvataju:
Infekcije izazvane -hemolitikim streptokokama grupe A:
- tonzilitis,
- faringitis,
- arlah,
- upala srednjeg uha,
- celulitis,
- sinusitis
Streptokokne infekcije kod novoroeneta:
- pneumonija,
- meningitis,
- sepsa;
- Sifilis, kao i:
- Nekomplikovani sluajevi gonoreje
- Lajmska bolest
- Streptokokni endokarditis
- Profilaksa u predoperativnom toku

Primena benzatin-benzilpenicilina indikovana je u sluajevima kada je potrebno dui period
odravati nie koncentracije leka u organizmu. Njegova terapijska primena je veoma
ograniena. Koristi se u profilaksi reumatoidne groznice, i kod rano dijagnostifikovanog
sifilisa.



2. Fenoksimetilpenicilin (penicilin V)

Fenoksimetilpenicilin je stabilniji od benzilpenicilina u eludanoj sredini pa se daje per os.
Poveana stabilnost u kiseloj sredini objanjava se negativnim induktivnim efektom fenoksi
grupe koja doprinosi smanjenju elektronske gustine u laktamskom prstenu. Oko 60-70%
oralno primenjenog leka biva apsorbovano u nepromenjenom obliku, a vei deo se vezuje za
proteine plazme.
Jedan deo leka koji dospe u sistemsku cirkulaciju podlee metabolikim reakcijama oksidacije
i hidrolize, dok se drugi deo izluuje u nepromenjenom obliku.
Vreme eliminacije je neto due nego kod penicilina G, ali fenoksimetilpenicilin pokazuje
slabiju antibakterijsku aktivnost.
Penicilin V ima priblino isti spektar dejstva kao i penicilin G, a podjednako je i osetljiv na
dejstvo beta-laktamaza. Fenoksimetilpenicilin se ne primenjuje kod tekih akutnih infekcija,
bez obzira na podlonost bakterije, jer su stepen apsorpcije i koncentracije u plazmi veoma
varijabilne, a terapijske koncentracije se u tkivima zadravaju relativno kratko. U tom sluaju
je mogue uvesti terapiju fenoksimetilpenicilinom nakon zapoete terapije benzilpenicilinom
koja je dovela do zadovoljavajueg efekta na infekciju. Ne daje se kod gonokoknih ili
meningokoknih infekcija.
Indkikacije za primenu fenoksimetilpenicilina obuhvataju:
Infekcije izazvane streptokokom grupe A
- Tonzilitis
- Faringitis
- Upala srednjeg uha (akutna)
- Kone infekcije (celulitis, crveni vetar)
- Profilaksa reumatoidne groznice
- Profilaksa pneumokoknih infekcija
Penicilin V se smatra lekom izbora kod nekomplikovanih streptokoknih infekcija drela,
mada nije izvesno da li je antibiotska terapija u takvim sluajevima uopte prikladna. U
sluaju primene, terapija mora trajati 10 dana.


Rezistentnost na peniciline
Prvi sluajevi rezistencije na peniciline zabeleeni su 1940. i 1944. Dimenzije ove pojave u
poetku nisu bile predmet zabrinutosti, ali je vremenom problem rezistentnih sojeva postao
veoma znaajan, a uestalost njihove pojave sve vea. Primera radi, po uvoenju u terapiju,
benzilpenicilin je gotovo univerzalno bio efikasan protiv bakterije Staphylococcus aureus, dok
danas ak 95% izolovanih sojeva pokazuje rezistenciju na ovaj antibiotik.
Mehanizmi razvitka rezistenicije su brojni, ali je najuestaliji uzrok steena sposobnost
bakterija da lue enzime beta-laktamaze. Izolovan je veliki broj ovih enzima sa razliitim
afinitetom za razliite beta-laktamske antibiotike, pa se po ovom kriterijumu beta-laktamaze
sa visokim afinitetom prema penicilinima nazivaju i penicilaze. Beta-laktamaze strukturno su
slie membranskim transpeptidazama; to su proteaze sa serinskom reziduom koja reaguje kao
nukleofil, otvara beta-laktamski prsten penicilina ali uz sposobnost oslobaanja nastalih
peniciloinskih kiselina (koje ne pokazuju antimikrobnu aktivnost). Ovo znai da samo jedna
molekula enzima moe da inaktivira veliki broj molekula penicilina, i to brzinom i do 1000
molekula u sekundi, kod veoma rezistentnih sojeva. Rezistentne Gram-pozitivne bakterije
konstantno sintetiu ovaj enzim i oslabaaju ga u spoljnu sredinu, kroz koju on difunduje,
razarajui peniciline sa kojima doe u kontakt. Za razliku od ovog mehanizma, koji
uslavljava relativno male koncentracije enzima u okolini bakterije, kod Gram-negativnih
bakterija beta-laktamaze se oslobaaju u periplazmatski prostor, izmeu citoplazme i
elijskog zida bakterije, u kojem se zadravaju u velikoj koncentraciji jer je spoljanja
membrana za njih nepropustljiva. I jedan i drugi mehanizam predstavljaju prepreku za
peniciline da u intaktnom obliku stignu do mesta dejstva transpeptidaza na spoljanjoj
strani plazma membrane.
Ovaj vid rezistencije je najee ekstrahromozomskog porekla, i vezuje se za prisustvo R
plazmida. Ovo za posledicu ima i lako irenje rezistencije kroz bakterijsku populaciju
procesima transdukcije i konjugacije. Produkcija beta-laktamaza je uglavnom inducibilna, dok
mali broj bakterija, prevashodno anaeroba, bazino produkuje beta-laktamaze.
Rezistencija se moe javiti i kao posledica modifikacije strukture penicilin-vezujuih proteina.
Strukturne promene PVP su uglavnom posledica spontanih mutacija na hromozomskim
lokusima koji determiniu njihovu grau. Ovakve promene uzrokuju smanjen afinitet
penicilina za dati PVP to za posledicu moe imati, ukoliko se radi o PVP koji je povezan sa
letalnim efektima, znaajno smanjenu efikasnost antibiotika. Tako se kod meticilin-
rezistentnih sojeva S. aureus (MRSA) javljaju promene u strukturi PVP koje uslovljavaju
rezistenstnost na meticilin, a koji nije osetljiv na beta-laktamaze. Meutim, dok beta-
laktamaze mogu uzrokovati rezistentnost na itav spektar antibiotika, promene u grai PVP
uglavnom ne utiu na efikasnost velikog broja struktura.
Dodatno, promene u permeabilnosti elijskog zida mogu takoe biti uzrok rezistencije jer ne
dozvoljavaju prodor penicilina do elijske membrane. Smanjena koliina penicilina
dostupnog za inhibiciju transpeptidaza moe biti i posledica prisustva posebnih mehanizama
koji aktivno transportuju penicilin kroz elijski zid u spoljanju sredinu. Kombinacija
navedenih faktora moe dati bakteriju koja je potpuno otporna na dejstvo svih penicilina.


Dalji razvoj penicilina
Iako senzacija u poetku, neke od realnih mana prvobitnog penicilina ubrzo su postale
oigledne. Relativno uzak spektar dejstva, kao i slaba aktivnost oralnog oblika penicilina
fenoksimetilpenicilina usmerili su istraivae ka proirenju spektra kao i oralne
bioraspoloivosti penicilina.
Rad na razvitku polusintetskih penicilina omoguen je otkriem strukture penicilinskog
jezgra, kao i razliitim studijama koje su se bavile optimizacijom uslova u fermentacionim
smeama u cilju poveanja prinosa eljenog penicilina. Ubrzo se dolo do zakljuka da je
variranjem bonog ostatka mogue dobiti peniciline sa povoljnijim osobinama od prirodnih.
Prvi polusintetski penicilin koji je uao u terapijsku primenu bio je feneticilin, blizak
strukturni srodnik fenoksimetilpenicilina, koji je ubrzo praen propicilinom. Meutim, ova
dva penicilina nisu pokazivali znaajno superiornije osobine od penicilina V, pa njihov
kliniki znaaj nikada nije bio veliki.
Prvi znaajan napredak odigrao se sintezom i prepoznavanjem potencijala aminopenicilina.
Ampicilin je sintetisan 1961. i prvi je uao u upotrebu. Stabilan je pri peroralnoj primeni, a
spektar dejstva mu je proiren prema pojedinim Gram-negativnim bakterijama. Amoksicilin je
uveden u terapiju gotovo deceniju kasnije; strukturno je veoma slian ampicilinu, sa
dodatkom fenolne grupe, ali je po osobinama znaajno povoljniji. Ima isti spektar dejstva, ali
ne izaziva neeljene efekte po gastrointestinalni trakt, ima za oko 30-35% bolju
bioraspoloivost (i do 90% doze biva apsorbovano) i neto due vreme eliminacije. Ovo su i
danas terapijski znaajni penicilini.
Paralelno sa sintezom aminopenicilina, tekla je i sinteza penicilina za koje je pokazano da su
rezistentni na dejstvo beta-laktamaza. Meticilin je sintetisan 1960. godine, a prvi izoksazol
penicilini (oksacilin i kloksacilin) 1962, dok su dikloksacilin i flukloksacilin sintetisani
nekoliko godina kasnije.
Meticilin se primenjivao parenteralno kod infekcija sojevima koji lue beta-laktamazu, ali su
ga naknadno zamenili flukloksacilin i dikloksacilin koji se, pored otpornosti na -laktamazu,
mogu primenjivati i peroralno. Penicilini iz ove grupe koriste osetljivost beta-laktamaza na
bone sterne smetnje i tako spreavaju pristup enzimu, onemoguavajui inaktivaciju leka.
Karbenicilin bio je prvi penicilin efikasan protiv bakterije Pseudomonas aeruginosa, mada su
njegovi rezultati u borbi protiv ovog patogena bili varijabilni i esto nedovoljni. Uveden je
upotrebu 1967. godine. Kasnijom sintezom ureidopenicilina (azlocilin, mezlocilin),
piperacilina i tikarcilina (kao naslednika karbenicilina), znatno je proiren broj penicilina
efikasnih protiv Gram-negativnih izazivaa infekcija. Ovi terapeutici imaju polarne bone
rezidue koje uslovljavaju proiren spektar, i primenjuju se iskljuivo parenteralno.
Sintezom tikarcilina i piperacilina, rad na daljem razvitku penicilina izgubio je na intenzitetu.
Poboljanje terapeutskih mogunosti ovih lekova iscrpljeno je, a istraivanje cefalosporina i
karbapenema dobijalo je na znaaju znatno veim tempom, dobrim delom i zahvaljujui
saznanjima steenim u radu sa penicilinima.

Polusintetski penicilini

Varijacijama u strukturi bonog lanca acil supstituenta penicilinskog jezgra mogue je
postii razliite promene u osobinama penicilina spektru njihovog dejstva,
farmakokinetikim parametrima i osetljivosti na dejstvo beta-laktamaza. Dobijen je niz
polusintetskih penicilina, ali znaajniju ulogu u klinikom okruenju ima oko desetak
predstavnika. Dole je dat nepotpun spisak polusintetskih penicilina, grupisanih po izvesnim
zajednikim osobinama.

Aminopenicilini

Ovo su penicilini proirenog spektra, prigodni za per os primenu, ali osetljivi na dejstvo
penicilaza. Rastvorne soli mogu se primenjivati i parenteralno, kod teih infekcija.
1. Ampicilin

Ampicilin je beta-laktamski antibiotik srednje-irokog spektra dejstva. Koristi se u leenju
bakterijskih infekcija izazvanih podlonim sojevima od 1961. godine.
Stabilan je u kiseloj sredini, iz gastrointestinalnog trakta se dobro apsorbuje pa se primarno
primenjuje peroralno.
Mehanizam dejstva
Ampicilin, kao i svi penicilini, ometa sintezu elijskog zida bakterija. Vezuje se za enzime
transpeptidaze, koje ireverzibilno inhibira i tako spreava formiranje peptidnih veza izmeu
pojedinanih lanaca peptidoglikana. Rezultujui elijski zid je nestabilan i podloan
osmotskom stresu to dovodi do lize elije. Baktericidno dejstvo ampicilina izostaje kod
rezistentnih sojeva koji lue beta-laktamazu jer ovaj enzim inaktivira lek.
Ampicilin je -aminobenzilpenicilin to ga ini polusintetskim penicilinom proirenog
spektra. Uvoenjem dodatne amino grupe u bonu reziduu uvodi se i dodatni bazni centar to
stabilizuje molekulu u kiseloj sredini. Naime, primarna amino grupa konkurentno titi laktam
od protonovanja, a dodatno i protonovani oblik amino grupe elektronskim efektima smanjuje
elektronsku gustinu u prstenu, a i oteava pristup dodatnom protonu. Ampicilin ima i proiren
spektar ka Gram-negativnim bakterijama. Ovo se objanjava poveanjem polarnosti molekule,
to moe olakati prolazak kroz bakterijski zid ovih bakterija.
Primenjen per os, ampicilin se dobro apsorbuje iz GIT i ima bioraspoloivost od oko 40%. Od
koliine koja dospeva u sistemsku cirkulaciju, 15-25% se vezuje za proteine plazme.
Metabolikim transformacijama u jetri podlee varijabilna frakcija leka (do 50%), a
metaboliti i deo leka u nepromenjenom obliku eliminiu se renalno. Poluivot mu je oko sat
vremena.



Primena
Ampicilin se primenjuje prevashodno oralno, u obliku kapsula, tableta ili sirupa. Dostupna je i
njegova natrijumova so za parenteralnu primenu. Efikasan je primarno protiv Gram-
pozitivnih, a tek u manjoj meri i protiv Gram-negativnih bakterija. Primena ampicilina
indikovana je kod infekcija drela, sinisitisa, upale srednjeg uha, urinarnih infekcija,
bronhitisa, kod nekih infekcija izazvanih bakterijom Haemophilus influenzae, kod
salmoneloze, ree i kod nekih oblika meningitisa. Doziranje je varijabilno i zavisi od infekcije
i teine simptoma, ali se kree izmeu 2 i 4 g dnevno.
Sa poveanom uestalou se izoluju sojevi rezistentni na ampicilin, pa se terapijski sve ee
primenjuju preparati strukturno srodnog amoksicilina sa klavulanskom kiselinom, a dostupni
su i preparati koji sadre kombinaciju ampicilina i flukloksacilina.


Neeljena dejstva
Osim kod osoba koje pokazuju preosetljivost na peniciline, i kojima se ampicilin ne sme
propisivati, lek se generalno dobro podnosi. U visokim koncentracijama, ampicilin moe
graditi polimerne oblike koje organizam prepoznaje kao imunogene, pri emu je mehanizam
alergijske reakcije veoma slian, uz neke razlike, onom kod penicilina generalno. Kod
primene ampicilina i amoksicilina moe doi i do pojave osipa koji nije nuno alergijske
prirode. Pojava osipa obino zahteva privremenu obustavu odnosno zamenu terapije, mada ne
predstavlja kontraindikaciju za buduu primenu penicilina.
Od drugih neeljenih efekata mogu se javiti blae stomane tegobe.
Prolek forme ampicilina, razvijene u cilju poboljanja bioraspoloivosti:
Pivampicilin, Bakampicilin, Hetacilin
2. Amoksicilin




Amoksicilin je beta-laktamski antibiotik srednje-irokog spektra dejstva koji se koristi
u leenju infekcija izazvanih podlonim mikroorganizmima. Spada u peniciline
(proirenog spektra), i u toj grupi je najei izbor kada je re o oralnoj primeni, jer je
stabilan u kiseloj sredini, dobro apsorbuje u poreenju sa drugim slinim
antibioticima, i generalno dobro podnosi. Osetljiv je na dejstvo beta-laktamaza pa se u
preparatima esto kombinuje sa inhibitorom istih, najee klavulanskom kiselinom.

Amoksicilin, kao i svi penicilini, inhibira sintezu elijskog zida bakterija. Vezuje se za
enzime transpeptidaze, uz otvaranje laktamskog prstena, i time spreava formiranje
postojanih peptidnih veza izmeu lanaca peptidoglikana. Ovo smanjuje integritet i
modifikuje permeabilnost elijskog zida, pa se smatra da amoksicilin deluje
baktericidno.

Amoksicilin je primarno prilagoen oralnoj primeni, i dostupan je u vidu tableta,
kapsula i sirupa najee u obliku amoksicilin-trihidrata (Amoksicilin,
Sinacilin...). 95% unete koliine se apsorbuje iz digestivnog trakta i oko 30%
metabolie u jetri. Metaboliti i lek u neizmenjenom obliku izluuju se gotovo
iskljuivo putem urina.
Osim oralne, natrijumova so amoksicilina primenjuje se i intravenski. Terapijske doze
kod odraslih variraju izmeu 750 i 1500 mg dnevno.
Dostupan je prolek amoksicilina pivampicilin (pivaloiloksimetilestar amoskicilina)
koji ima bolju bioraspoloivost kod per os primene.

Primena

Upotreba amoksicilina indikovana je kod infekcija gornjih respiratornih organa i uha
izazvanih podlonim vrstama pneumokoka, stafilokoka i hemofilusa, zatim, kod
infekcija urinarnog trakta, streptokoknih infekcija donjeg respiratornog trakta i
gonoreje. Efikasan je primarno kod gram-pozitivnih bakterija.
Preparat sa dodatkom klavulanske kiseline (Amoksiklav, Panklav...) moe se
primenjivati kod sojeva koji lue beta-laktamazu, ali je neophodno prethodno uraditi
antibiogram.

Neeljena dejstva

Osim reakcija preosetljivosti koje se mogu javiti kod primene penicilina u kom sluaju
je upotreba kontraindikovana, amoksicilin se dobro podnosi. Mogu se javiti lake
alergijske reakcije u vidu promena na koi. Pojava osipa uglavnom zahteva prekid
terapije. Drugi neeljeni efekti su ogranieni na lake stomane tegobe. Kod primene
preparata sa klavulanskom kiselinom mogu se javiti i drugi neeljeni efekti, uglavnom
holestatina utica ili hepatitis samoograniavajueg karaktera.


3. Epicilin
Penicilini sa inhibitorima beta-laktamaze

Sa pojavom sojeva koji lue beta-laktamaze, terapijska vrednost pojedinih penicilina znatno je
smanjena jer vie nisu pokazivali dobre rezultate protiv intrinsiki podlonih bakterija. Zato
su razvijene formulacije koje kombinuju penicilin sa inhibitorom beta-laktamaze - strukturom
koja se koja se kompetitivno vezuje za ovaj enzim i znaajno smanjuje udeo penicilina koji
biva inaktiviran pre nego to dospe do mesta delovanja. Ove formulacije su efikasne u terapiji
jer dozvoljaju ispoljavanje svih pozitivnih osobina penicilina, premoavajui steenu
rezistentnost bakterije:
1. Amoksicilin + klavulanska kiselina
2. Ampicilin + sulbaktam
3. Tikarcilin + klavulanska kiselina
4. Piperacilin + tazobaktam


-laktamaza rezistentni penicilini uskog spektra
Ovi penicilini poseduju specifinu strukturu koja sterno onemoguava pristup penicilazama
beta-laktamskom prstenu, tako titei lek od inaktivacije. Meticilin danas nije od terapijskog
znaaja, a i druge predstavnike ove grupe polako zamenjuju cefalosporini.
1. Meticilin




Meticilin je beta-laktamski antibiotik uskog spektra. Pripada grupi penicilina i razvijen
je za borbu sa sojevima gram-pozitivnih bakterija koje lue beta-laktamazu, kao npr.
posebno rezistentinim sojevima Staphylococcus aureus koji inae ne odgovaraju na
terapiju drugim penicilinima. Danas je uveliko povuen iz klinike upotrebe i zamenili
su ga dikloksacilin i flukloksacilin.
Kao i drugi beta-laktamski antibiotici, meticilin deluje inhibirajui stvranje elijskog
zida bakterije, inhibicijom stvaranja peptidoglikanskih veza koje spajaju molekule
polimera koji gradi spomenutu membranu, primarno kod gram-pozitivnih bakterija.
Ovo ima baktericidan uinak, kako kod sledee deobe bakterijske elije pucaju i
ugibaju.
Specifinost meticilina je u njegovoj otpornosti na dejstvo enzima beta-laktamaze koje
lue neki sojevi bakterija, a koji se vezuje i razara beta-laktamski prsten inaktivirajui
ceo antibiotski molekul. Prisustvo orto-dimetoksifenilne grupe vezane sa penicilinsko
jezgro meticilina onemoguava dejstvo enzima beta-laktamaze na beta-laktamski
prsten, jer je ovaj enzim posebno osetljiv na promene u prostornoj konformaciji svog
supstrata. Utoliko meticilin moe da deluje na standardan nain, bez obzira na
prisustvo penicilaze.
Iako je njegova klinika upotreba u velikoj meri obustavljena (zahvaljujui razvitku
flukloksacilina i dikloksacilina) meticilin danas ima ulogu u labaratorijskim
testiranjima mikrobiolokih kultura, gde slui kao referentna supstanca prilikom
odreivanja antibiotske senzitivnosti datog soja. Nekad je upotrebljavan u leenju
infekcija prouzrokovanih gram-pozitivnim, penicilaza lueim bakterijama. Nije
postojan u kiseloj sredini eluca, pa se primenjivao iskljuivo intravenozno.
Metabolie se u jetri, izluuje renalno.

2. Izoksazol penicilini stabilniji su u kiseloj sredini pa se mogu primenjivati i
peroralno, obilno se vezuju za proteine plazme:
- Oksacilin
- Kloksacilin
- Dikloksacilin
- Flukloksacilin
3. Temocilin (samo protiv Gram-negativnih bakterija)



Penicilini ireg spektra

Ovo su parenteralni penicilini sa proirenim spektrom ka Gram-negativnim bakterijama.
Osetljivi su na dejstvo beta-laktamaza.

1. Karbenicilin
2. Karindacilin (prolek karbenicilina)
3. Tikarcilin
4. Ureidopenicilini
- Azlocilin
-Mezlocilin
-Piperacilin


Neeljeni efekti penicilina
Penicilini su, uopteno govorei, supstance veoma niske toksinosti, i smatraju se, osim kod
preosetljivih pojedinaca, jednim od bezbednijih dostupnih antibiotika.
Ipak, njihovom primenom, kao i primenom bilo kog drugog leka, mogua je pojava neeljenih
efekata. Oralno primenjeni penicilini proirenog spektra mogu dovesti do blagih poremeaja u
normalnoj flori creva, i posledine dijareje; mogu se javiti i munina ili povraanje ali su sva
ova stanja samoograniavajua i nestaju ubrzo nakon prekida terapije. Zabeleena je i pojava
kolitisa kao posledica antibiotske terapije oralnim penicilinima, ali je ovo izuzetno retka
komplikacija. Primena aminopenicilina moe dovesti i do poremeaja u flori drela ili vagine,
to u nekim sluajevima pogoduje razvitku gljivine superinfekcije, pa se kod manjeg broja
pacijenata na terapiji moe javiti kandidijaza.
Kod primene jako velikih doza penicilina G, naroito kod pacijenata sa smanjenom
bubrenom funkcijom, postoji rizik od pojave encefalopatije. Ovakav toksian efekat
penicilina veoma je redak pri standardnim terapijskim dozama. Izoksazolpenicilini mogu
ispoljavati izvesne hepatotoksine i nefrotoksine efekte.
Specifini penicilini mogu ispoljavati i dodatne neeljene efekte, ali je generalno, pored
navedenog, opisana i pojava (sa malom uestalosti) intersticijalnog nefritisa i hematolokih
poremeaja (leukopenije, posebno kod ampicilina i flukloksacilina, hemolitika anemija,
trombocitopenija, poremeaji koagulacije).


Preosetljivost na peniciline
Preosetljivost na peniciline javlja se kod 1-10% pacijenata. Anafilaktiki ok, kao
najozbiljnija reakcija preosetljivosti, je daleko manje uestao i javlja se tek kod 1-5 pacijenata
na 10.000 onih kojima je terapija propisana (0,05%). Anifalaksa je potencijalno letalna pa se
visoke doze parenteralno primenjivanog penicilina moraju davati samo u ambulantnim ili
klinikim uslovima, jer se pacijentu hitno moraju primeniti adrenalin i osigurati prohodnost
disajnih puteva u sluaju pojave anafilaktike reakcije. Atopiari (pojedinci sa istorijom
preosetljivosti na druge agense polen, hranu...) imaju vei rizik za razvitka ovakvih
reakcija. Predvianje reakcija preosetljivosti na peniciline je veoma teko, i istorija ranijih
reakcija predstavlja najpouzdaniji parametar, mada postoje reagensi za izvoenje konih
proba.
Reakcije kasne preosetljivosti ivotno ne ugroavaju pacijenta na terapiji, ali su indikativne i
mogu dovesti do dodatne senzibilizacije organizma i intenzivnijih reakcija u budunosti.
Ogledaju se u pojavi eritema, poviene temperature, bolova u zglobovima i osipa po razliitim
delovima tela. Osipi mogu biti razliitog karaktera a uestaliji su kod primene polusintetskih
penicilina, naroito ampicilina i amoksicilina. Pojava osipa vie od 72 asa nakon primene
penicilina moe da ukazuje da osip nije posledica preosetljivosti, pa istorija pojave ovakvih
osipa nije nuno kontraindikacija za buduu primenu penicilina, ali je dodatan obzir
neophodan.
Sami penicilini su mali molekuli i nisu imunogeni, odnosno predstavljaju haptene. Meutim,
u reakciji sa nukleofilnim grupama proteina domaina, penicilin i dati protein grade antigen
koji moe izazvati reakciju imunskog sistema.
Alternativno, u samoj fermentacionoj smei moe doi do reakcije penicilina i prisutnih
proteina, a mogue je i povezivanje samih penicilina uz graenje polimernih neistoa velike
molekulske mase koje takoe predstavljaju alergene. Po prvom izlaganju dolazi do
senzibilizacije organizma, dok ponovljena izlaganja dovode do intenzivnih reakcija imunskog
sistema posredovanih IgE antitelima. Prisustvo polimernih neistoa ee je u
koncentrovanim preparatima, pa se formulacije za parenteralnu primenu moraju uvati na
hladnom, a rekonstituisani prakovi se moraju primenjivati bez odlaganja i ne smeju uvati za
naknadnu primenu.
Kod 90% pacijenata koji boluju od infektivne mononukleoze javlja se pojava osipa kao
reakcija na primenu polusintetskih penicilina, naroito amoksicilina. Slino se deava i kod
infekcija citomegalovirusima. Mehanizam pojave ovih reakcija nije poznat.

Smatra se, na osnovu niza studija, da je 5-10% pojedinaca alerginih na peniciline unakrsno
preosetljivo i na cefalosporine, ali postoje studije koje tvrde da je uestalost alergijskih
reakcija na cefalosporine kod pacijenata sa istorijom preosetljivosti na peniciline tek neznatno
vea u odnosu na celokupnu populaciju. Smatra se da su ovakve unakrsne reakcije posledica
slinosti u jezgru strukture svih beta-laktama. Zbog ozbiljnosti potencijalnih neeljenih
reakcija, kod pacijenata sa istorijom reakcija preosetljivosti na peniciline za koje se sumnja da
su posredovane IgE antitelima, kao i kod pacijenata kod kojih je konim probama utvrena
preosetljivost na neki penicilinski reagens, primena cefalosporina se ne savetuje. Meutim,
veliki deo pacijenata sa alergijom na peniciline nije alergino i na druge beta-laktame, pa
ukoliko su dostupni specifini reagensi za kone probe, npr. cefalosporinski, a rezultati
testiranja negativni, primena drugih beta-laktama potpuno je opravdana jer je kod takvih
pacijenata rizik od razvitka tekih reakcija preosetljivosti minimalan.
Novija istraivanja pojedinih autora, pak, tvrde da taj rizik gotovo i ne postoji prilikom
primene cefalosporina druge ili kasnijih generacija, ak ni kod onih alerginih na peniciline.
Naime, rezultati novijih ispitivanja pokazuju da je unakrsna reaktivnost pre posledica slinosti
u strukturama bonih lanaca penicilina i cefalosporina prve generacije, nego u strukturi beta-
laktamskog jezgra ovih antibiotika. Nesigurnosti doprinosi injenica da antigenske
determinante cefalosporina nisu utvrene.