GENSKI POREMEĆAJI

METABOLIZMA
UGLJENIH HIDRATA
Prof. dr Maja Milojković
Galaktozemija

Urodjeni poremećaji metabolizma

galaktoze koji se karakterišu
povišenim nivoom galaktoze u krvi
usled genskih defekata u konverziji
galaktoze u glukozu.
 Defiit galaktokinaze
• Nasledjuje se autozomno reiesivno, sa iniideniom
oko 1/40,000.
• Gen za galaktokinazu se nalazi na dugom kraku
hromozoma 17 (17q21-q25).
• Galaktoza se nagomilava i metaboliše alternativnim
putem u galaktitol što dovodi do osmotskog
oštećenja vlakana sočiva.
• Rani razvoj katarakte je poslediie ingestije galaktoze
ili ugljenih hidrata koji sadrže galaktozu, najčešće
laktoze.
• Nema oštećenja bubrega i jetre niti neuroloških
poremećaja.
 Klasična galaktozemija
• Autozomno reiesivno, iniidenia oko 1/62 000
porodjaja, a frekvenia nosilaia je oko 1/125.
• Gen za uridiltransferazu, koji ima mnogobrojne
varijante, nalazi se na hromozomu 9p13.
Uobičajena missens mutaiija, Q188R, odgovorna
je za 70% slučajeva defiita uridiltransferaze kod
osoba bele rase.
• Teški poremećaji nastaju usled akumulaiije
galaktoza-1-fosfata, koji nastaje iz galaktoze unete
hranom, što dovodi do mnogobrojnih daljih
metaboličkih poremećaja i dovodi do oštećenja
jetre i bubrega.
 Klasična galaktozemija
• Novorodjenče sa klasičnom
galaktozemijom je naizgled normalno na
rodjenju, ali nakon nekoliko dana ili nedelja
ishrane majčinim mlekom ili njegovom
zamenom postaje anoreksično i ikterično.
• Razvija se hepatomegalija, javlja se
povraćanje, zaostajanje u rastu i
septikemija koji mogu biti fatalni.
 Klasična galaktozemija
• Javljaju se proteinurija, aminoaiidurija i
Fankonijev sindrom što dovodi do
nastanka edema i asiitesa.
• Bez adekvatne terapije, novorodjenče
zaostaje fzički i mentalno, javlja se
skorbut i katarakta.
• Kod većine ženskih bolesnika postoji
insufiijeniija jajnika.
 Klasična galaktozemija
• Skrining novorodjenčadi na smanjen
nivo galaktoza-1-fosfata u eritroiitima
često je dovoljan za rano postavljanje
dijagnoze.
• Na ovaj poremećaj takodje treba
posumnjati u prisustvu glikoza-
neredukujućih supstanii (galaktoza,
galaktoza 1-fosfat) u urinu (odsustvo
uridiltransferaze u ćelijama i tkivima –
jetra, eritroiiti).
 Klasična galaktozemija
• Lečenje se sastoji u isključivanju svih izvora
galaktoze u ishrani, a pre svega laktoze,
koje ima u svim mlečnim proizvodima, i služi
kao zasladjivač u mnogim vrstama hrane.
• Dugoročne komplikaiije (usporen rast,
poremećaji govora i neurološke
abnormalnosti, mentalna retardaiija) se
često javljaju.
• Neohodno je davanje kaliijuma i vitamina
kao suplemenata u ishrani.
Defiit UDP galaktoza 4-epimeraze
• Nastaje kao poslediia defekta gena za
epimerazu koji se nalazi na hromozomu 1p36-
p35.
• Može se prezentovati kao blaga forma i kao
forma nalik na defiit transferaze.
• Nasledjivanje je autozomno reiesivno za oba
oblika.
• Za benignu formu iniidenia u Japanu je
1/23,000. Za težu formu nema podataka o
iniidenii.
Defiit UDP galaktoza 4-epimeraze
• Benigna forma je ograničena na leukoiite i
eritroiite, bez značajnijih kliničkih abnormalnosti.
• Druga forma rezultuje nagomilavanjem
galaktoza-1-fosfata koji nastaje konverzijom
UDPgalaktoze preko pirofosforilaze, i ne može se
klinički razgraničiti od klasične galaktozemije.
• Paiijenti dobro reaguju na prestanak smanjenje
unosa laktoze sa hranom, ali je potreban
minimalni unos zbog UDPgalaktoze neophodne za
mnogobrojne metaboličke proiese.
 Glikogenoze
Doi. dr Maja Milojković
Patofziološki mehanizmi
regulaiije
 Defniiija

Grupa naslednih poremećaja

prouzrokovanih defiitom jednog ili više
enzima koji učestvuju u sintezi ili
katabolizmu glikogena, i karakterišu se
depoziiijom abnormalnih količina ili tipa
glikogena u tkivima.
 Glikogenoze
• Poremećaji skladištenja glikogena
-glikogenoze pogadjaju predominantno jetru
(tip I, III, IV, VI) ili mišiće (tipovi V, VII).
• Nasledjivanje je autozomno reiesivno za
sve oblike osim tipa VI, koji se nasledjuje
vezano za pol.
• Iniidenia glikogenoza se proienjuje na oko
1/25,000, ali je možda i viša jer postoje vrlo
blage forme koje su asimptomatske.
 Glikogenoze
• Simptomi i znaci nastaju zbog akumulaiije
glikogena ili drugih intermedijarnih metabolita
ili zbog nedostatka krajnjih pordukata
razgradnje glikogena, pre svega glikoze.
• Kliničke manifestaiije, težina, i vreme
nastanka bolesti su varijabilni zbog organ-
speiifčne ekspresije poremećenih enzimskih
sistema.
• Tip II dovodi do oštećenja svih organa i
neuromuskularnog oštećenja, uključujući i
oštećenja miokarda.
 Glikogenoze
• Depoi glikogena se mogu
detektovati neinvazivnim metodama
kao što je NMR.
• Dijagnoza se potvrdjuje biopsijom
kojom se dokazuje odsustvo
speiifčnog enzima u oštećenom
tkivu.
 GLIKOGENOZE
• Lečenje glikogenoza koje pogadjaju jetru sastoji
se u prevenciji hipoglikemije i laktatne
aiidoze uvodjenjem malih a čestih obroka
ugljenih hidrata.

• Nekuvani kukuruzni skrob može obezbediti

stalnost nivoa glikemije i smanjiti nivo laktata,
visinu hiperuriiemije i hiperlipidemije, što može
omogućiti normalni fzički razvoj.

• Kontinualna noćna ishrana nazogastričnom

sondom.
GLIKOGENOZE
• Tip IV se leči transplantaiijom jetre.
Mogu biti potrebni lekovi za preveniiju
gihta i nastanak renalne kalkuloze.
• Ukoliko su dominatno zahvaćeni mišići
treba insistirati na ograničenoj
anaerobnoj (ishemijskoj) fzičkoj
aktivnosti.
• Kod nekih bolesnika pomaže dijeta sa
visokim sadržajem proteina.
 Poremećaji
metabolizma fruktoze
 Nasledna intoleraniija
fruktoze
• Nasledjuje se autozomno reiesivno.
• Ingestija relativno malih količina fruktoze
ili sukroze (koja hidrolizom daje glikozu i
fruktozu) izaziva hipoglikemiju, znojenje,
tremor, konfuziju, nauzej, povraćanje, bol
u trbuhu, a mogu nastati i konvulzije i
koma.
• Dugotrajno unošenje fruktoze može
izazvati proksimalnu renalnu tubularnu
aiidozu i gubitak glikoze i fosfata putem
urina, iirozu i mentalnu deterioraiiju.
Nasledna intoleraniija
fruktoze
• Dijagnoza - nakon nastanka simptoma u
toku prve godine života.
• Potvrdjuje se biopsijom jetre, kojom se
dokazuje odsustvo enzima ili pad glikemije
5-40 minuta nakon davanja fruktoze u dozi
od 250 mg/kg IV. Nakon dokazanog pada
glikemije treba odmah dati glikozu.
• Dijagnoza i identifkaiija heterozigotnih
nosilaia mutiranih gena može se utvrditi
direktnom analizom DNK.
Nasledna intoleraniija
fruktoze
• Lečenje - izbegavanje unošenja
fruktoze sa hranom (slatko voće), kao
i sukroze i sorbitola.
• Hipoglikemija koja nastaje nakon
unošenja fruktoze leči se davanjem
glikoze.
 Eseniijalna fruktozurija
• To je genetski defekt fruktokinaze koji
rezultuje benignom i asimptomatskom
ekskreiijom fruktoze sa urinom.
• Nasledjuje se autozomno reiesivno, sa
iniideniom oko 1/130 000.
• Abnormalno iskorišćavanje ingestirane
fruktoze rezultuje abnormalnim nivoom u
krvi i urinu, što može dovesti do
postavljanja pogrešne dijagnoze dijabetes
melitusa (fruktoza redukuje bakar sulfat ali
ne reaguje sa glikoza oksidazom).
• Lečenje nije potrebno.
Defiit fruktoza-1,6-
bifosfataze
• Nasledjuje se autozomno reiesivno.
• Poremećaj se sastoji u hipoglikemiji našte, ketozi, i
aiidozi koja može biti fatalna.
• Febrilnost može biti okidač kasnijih epizoda.
• Enzimski blok dovodi do akumulaiije prekursora
glikoneogeneze-izvesnih aminokiselina, laktata, i
ketokiselina.
• Simptomi se mogu umanjiti davanjem glikoze per
os, ili IV glikoze kod teške hipoglikemija.
• Toleraniija na gladovanje se poboljšava sa
starenjem.
 Pentozurija
• Benigni defekt L-ksiluloze reduktaze koji se
karakteriše ekskreiijom L-ksiluloze u urinu.
• Nasledjuje se autozomno reiesivno.
• Gotovo isključivo se javlja kod Aškenazi
Jevreja sa iniideniom 1/2500.
• L-ksiluloza u urinu može dovesti do lažne
dijagnoze dijabetes melitusa.
• Lečenje nije potrebno.
 Poremećaj
metabolizma
piruvata
Nedostatak kompleksa
piruvat dehidrogenaze
• Javlja se kao oboljenje koje se nasledjuje
autozomno reiesivno ili vezano za X
hromozom.
• Enzimski kompleks može imati mnoge
različite podjediniie, a različiti genski defekti
dovode do defiijeniije.
• Kliničke manifestaiije: laktatna aiidoza,
ataksija, psihomotorna retardaiija, iistične
lezije ierebralnog korteksa, moždanog
stabla, i bazalnih ganglija.
• Dijagnoza: nedostatak enzimske aktivnosti u
fbroblastima kože. Nema efkasnog lečenja.
 Nedostatak piruvat
karboksilaze
• Nasledjivanje je autozomno reiesivno. Iniidenia je
manje od 1/250,000, mada može biti viša kod izvesnih
plemena američkih Indijanaia.
• Glavna klinička manifestaiija - psihomotorna
retardaiija.
• Drugi biohemijski poremećaji - hiperamonijemija,
ketoaiidoza, visok nivo lizina, iitrulina, alanina i
prolina u plazmi, i povišena ekskreiija alfa-
ketoglutarata.
• Dijagnoza - biopsijom kože i dokazivanjem smanjene
aktivnosti enzima u fbroblastima kože. Nema
efkasnog načina lečenja.