Bezbednost primene

glukokortikoida

Seminarski rad
 Sadržaj
1. Uvod........................................................................................................................................1
2. Glukokortikoidi za sistemsku primenu...................................................................................2
2.1 Principi upotrebe glukokortikoida................................................................................2
2.2 Neželjena dejstva:.........................................................................................................2
3. Glukokortikoidi za primenu u dermatologiji..........................................................................3
3.1 Neželjena dejstva:.........................................................................................................3
3.2 Glukokortikoidi u kombinacijama za primenu u dermatologiji....................................3
4.Glukokortikoidi kod lečenja astme..........................................................................................4
4.1 Neželjena dejstva..........................................................................................................4
4.2 Kortikosteroidi za oralnu upotrebu...............................................................................4
5. Primena glukokortitkoida u reumatidnom artritisu.................................................................5
5.1 Primena u svrsi premošćavanja.....................................................................................5
5.2 Kontinuirana - dugotrajna primena glukokortikoida....................................................5
5.3 Pulsne doze glukokortikoida.........................................................................................5
5.4 Direktno ubrizgavanjeglukokortikoida u zglob...........................................................5
6. Neželjeni efekti glukokortikoida.............................................................................................6
6.1 Neželjeni efekti na telesn težinu...................................................................................6
6.2 Neželjeni efekti nadbubrežne žlezde............................................................................6
6.3 Neželjeni efekti kod osteoporoze..................................................................................6
6.4 Neželjeniefektinakoži...................................................................................................6
6.5 Neželjeni efekti na očima..............................................................................................6
6.6 Neželjeni efekti kod kardiovaskularnog sistema..........................................................7
6.7 Neželjeni efekti - povećavanje holesterola i triglicerida u krvi....................................7
6.8 Neželjeniefektikodpacijenatakojiimaju šećernubolest..................................................7
6.9 Neželjeni efekti na centralni nervni sistem...................................................................7
6.10 Neželjeni efekti na krvnu sliku...................................................................................7
6.11 Neželjeni efekti - infekcije..........................................................................................7
6.12 Neželjeni efekti u slučaju hirurških intervencija.......................................................7
6.13 Neželjeni efekti kod trudnoće i dojenja......................................................................8
7. Zaključak.................................................................................................................................9
 1. Uvod
Kortikosteroidi se dele na glukokortikoide i mineralokortikoide.
Glukokortikoidi su steroidni hormoni čija je glavna uloga dejstvo na metabolizam glukoze,
proteina i masti, a takođe i dugoročno prilagođavanje organizma na stresne situacije. Glavni
prirodni glukokortikoid je kortizol.
Mineralokortikoidi regulišu koncentraciju elektrolita u organizmu (natrijum, kalijum) a glavni
predstavnik je aldosteron, hormon koji pojačava reasorpciju natrijuma u bubrežnim
kanalićima i izbacivanje kalijuma u urin.
Kortikosteroidi se koriste za: supstitucionu terapiju - kod nedovoljnog lučenja
glukokortikoida iz kore nadbubrežne žlezde, alergijske i autoimune bolesti, reumatske bolesti,
reumatsku groznicu, šok, upale oka i uha, kožne bolesti, imunosupresiju nakon
transplantacija, neke oblike leukemije, zapaljenske bolesti digestivnog trakta i dr.
Treba istaći da u velikoj većini upotreba kortikosteroida kod svih ovih bolesti samo ublažava
ili uklanja simptome ali najčešće ne uklanja razloge nastanka bolesti. Kortikosteroidi se
koriste samo kada paralelno s lečenjem simptoma lečimo i samu bolest.

Uloga glukokortikoida je u lečenju je velika i mogu se primeniti na razne načine. Većina je

aktivna nakon oralne primene. Svi se mogu dati sistemski, intramuskularno ili intravenski.
Takođe se mogu primeniti i lokalno ubrizgavanjem u zglobni prostor - intraartikularno, zatim
putem inhalacije u vidu aerosola u respiratorni trakt, u obliku kapi za oči ili nos, i može se
nanositi na kožu vidu krema ili masti.
 2. Glukokortikoidi za sistemsku primenu
Glukokortikoidi imaju i jedno sasvim drugačije svojstvo a to je smanjivanje imunološkog
odgovora organizma. To znači da imaju jako antiinflamatorno, imunosupresivno delovanje
zbog kojeg su postali jedna od najznačajnijih grupa lekova za medicinu. Kortizol je glavni
prirodni glukokortikoid i njegove metaboličke funkcije su sledeće: porast glikogena u jetri,
porast glukoze u krvi, razgradnja mišića i ostalih tkiva u aminokiseline i pretvaranje
aminokiselina u glukozu.
Zbog ovih efekata kortizol je jako bitan u gladovanju jer se na taj način organizmu osigurava
energija za normalno funcionisanje. Takođe, kortizol se luči i u stresnim situacijama kao što
su mentalna i telesna opterećenja.Činjenica je da organizam ne može bez kortizola, i u slučaju
prestanka rada nadbubrežne žlezde, dolazi do nastanka smrti u roku od dva dana. Naravno,
prirodni kortizol se vrlo malo koristi dok se daleko više koriste njegovi sintetski analozi
kojima je smanjema metabolička funkcija a pojačana ona antiinflamatorna i imunosupresivna
kao što su betametazon, deksametazon, prednizolon, prednizon i dr.

2.1 Principi upotrebe glukokortikoida

Doziranje glukokortikoida zavisi od mnogih okolnost: vrste bolest i težine stanja bolesnika.
Primenju se samo kada se proceni da će efekat biti bolji nego eventualni rizik. Najpre se
koriste preparati koji imaju lokalnu primenu: aerosoli za inhalaciju, kapi za oko,
interartikularne inekcije, klizme. Počinje se jakim dozama, da bi se zaustavila akutna faza
bolesti, pa se postepeno smanjuje do doze za održavanje, kao što je najčešći slučaj kod
bronhijalne astme i reumatidnog artritisa.
Tempo obustave sistemske primene glukokortikoida treba uskladiti sa reagovanjem bolesnika,
a za potpuni oporavak, nekad je potrebno više od godinu dana. Dok je kod dece oporavak
znatno brži.

2.2 Neželjena dejstva:

Kod sistemske primene glukokortikoida može doći do atrofije nadbubrega kod produženog
lečenja. Prekid terapije mora biti postepen, da bi se izbegla akutna isuficijencija nadbubrega,
hipotenzija i smrt. Atrofija nadbubrega se ne primećuje dok se lekovi stalno uzimaju, i dobija
značaja samo ako se ona prekine. U toku terapije nastaje veliki broj neželjenih dejstava po
raznim sistemima organa. To se opisuje kao Cushing-ov sindrom: lice kao pun mesec,
nakupljanje masti na vratu i trupu, atrofija mišića udova, pojačana maljavost, osteoporoza,
strije po koži. Zbog uticaja na centralni nervni sistem, mogući su: nesanica, euforija,
konvulzije i psihotičke reakcije, depresija i samoubistva, na oku glaukom i katarakta. Zbog
uticaja na metabolizam ugljenih hidrata, može se razviti dijabetes melitus, gojaznost zbog
taloženja masti, i atrofije mišića zbog katabolizma proteina, a, edemi i hipertenzija zbog
retencije vode i soli. Zbog supresije imuniteta je oslabljena reakcija organizma na infekcije a,
zbog antiinflamatornog dejstva je usporeno zarastanje rana. Zato treba paziti da se ne pojave
interurentne infekcije jer postoji opasnost od razvoja septičkih stanja, i njih energično lečiti
baktericidnim antibioticima.
 3. Glukokortikoidi za primenu u dermatologiji
Dermatosteroidi su glukokortikoidi za lokalnu primenu u dermatologiji. Njihova delotvornost
se zasniva na njihovom snažnom antiinflamatornom dejstvu. U koži dermatosteroidi
suprimaju stvaranje i olobađanje medijatora zapaljenja: histamina, komplemenata,
interleukina i drugih citokina, kao i derivata arahidonske kiseline: prostaglandina,
prostaciklina i leukotriena.
Sa terapijom se počinje od najmanje jačine leka i preprat sa najmanjom koncetracijom tog
leka, a, najjači se koriste za tvrdokorne dermatoze. Ne bi se smelo koristiti vrlo jaki
dermatosteroidi kod promena na licu, jer se može razviti rozacea ili pogoršati stanje već
postojeće.
Pravilo je da se na suve dermatoze stavljaju masti a na vlažne dermatoze losioni i kremovi.
Doziranje je standardizovano i nanosi se 2 - 4 puta dnevno na obolelo mesto, nakon
poboljšanja, smanjiti doziranje. Zavisno od jačine leka se određuje ukupna količina doze. Kod
lekova blage i umerene jačine preporučuje se do 50g nedeljno, a za lekove veće jačine
preporučuje se do 20g nedeljno. U protivnom može doći do razvoja sistemskih i lokalnih
neželjenih dejstva. Za decu i bebe se prepisuju preparati blage i umerene jačine jer deca imaju
osetljivu kožu.

3.1 Neželjena dejstva:

Sistemska dejstva sa supresijom nadbubrega su vrlo retka ali ipak moguća. Lokalna mogu biti
u oblicima atrofije kože: Istanjivanje epiderma, hipopigmentacija, hipertrihoza, akne, strije,
smanjenja elastičnosti kože, povećanje osetljivosti na mehaničke povrede.
Često radi terapije održavanja, pribegava se razblaživanju preparata, ali sa time treba biti
oprezan jer može doći do: bakterijske kontaminacijee, smanjenje stabilnosti preparata i roka
trajanja, smanjivanje efikasnosti i fizičko-hemijske kompatibilnosti.

3.2 Glukokortikoidi u kombinacijama za primenu u dermatologiji

Glukokortikoidi se mogu kombinovati sa antbioticima i drugim antimikrobnim lekovima, kad
treba lečiti steroid-zavisne dermatoze koje su lokalizovane na mestima na kojima je
kontaminacija verovatna, dermatoze koje svrbe i one koje su primarno inficirane. Treba voditi
računa tokom primene kombinacije dermatosteroida i antibiotika jer može doći do
superinfekcije gljivicama - monilija. Ukoliko dođe do ove infekcije, onda treba primeniti
kombinaciju fungicida i dermatosteroida.
 4.Glukokortikoidi kod lečenja astme
Kod teških oblika astme kortiksteroidi se koriste kao oralni preparati. Takođe se
kortikosteroidi u vidu inhalacije veoma često daju i kod blažih oblika astme. Iz razloga jer
neželjena dejstva inhalatornih kortikosteroida se retka a, efikasnost velika.
Glukokortikoidi su glavni lekovi koji se, zbog svojih antiinflamatornih dejstava,
upotrebljavaju u lečenju bronhijalne astme. Oni nisu bronhodilatatori i nisu efikasni u terapiji
brzog odgovora na agens koji izaziva napad. Već ih treba uzimati 3 - 7 dana da se uspostavi
profilatička aktivnost. Najviše se koristi kod terapije hronične astme kod koje dominira
inflamatorna komponenta.Inhalacioni kortikosteroidi nisu efikasni kod hroničnog bronhitisa i
emfizema, pa je veoma bitno, dobro odrediti dijagnozu astme pre nego što se počne sa
korišćenjem istog.
Kod inhalatornog lečenja bronhijalne astmenajčešće se upotrebljavajuove grupe lekova:
beklometazon, budesonid i flutikazon. Oni se primenjuju uz pomoć inhalatora sa odmerenim
dozama. Njihov potpuni efekt ostvaruje se tek nekoliko dana od početka terapije.[2][3]

4.1 Neželjena dejstva

Neželjena dejstva u toku inhalatorne terapije glukokortikoidima, nisu tako česta. Najčešće se
javljajukandidijaza usne šupljine i grla, draženje grla, promuklost,kašalj i bakterijske infekcije
disajnih organa. Aparati za inhalaciju su dizajnirani da se više leka udahne, a, manje zadrži u
ustima, zato monilijaza ne predstavlja toliki problem. Ukoliko se redovno ispiraju usta, ta
tegoba se može neutralizovati. Redovna primena većih doza može dovesti do supresije
nadbubrežne žlezde, posebno kod dece.

4.2 Kortikosteroidi za oralnu upotrebu

Velike doze za oralnu primenu mogu da prekinu akutni napad astme, i nisu opasni ako se
primenjuju kraći period. Kod hroničnih bolesnika gde druga terapija ne pomaže, nekad je
nužno korišćenje i oralnih kortikosteroida. Nastavlja se sa uzimanjem inhalatornih preparata a
dodaju se oralni kortikosteroidi u minimalnim količinama, dok se ne eliminuišu simptomi
dispnoje.
 5. Primena glukokortitkoida u reumatidnom
artritisu
Glukokortikoidi veoma brzo smanjuju bol, otok i osećaj ukočenosti, zahvaljući veoma jakom
protivzapaljenskom dejstvu. Zbog mišljenja da glukokortikoidi deluju samo simptomski,
koristili su se u kratkoj primeni dok hemijski lekovi koji utiču na reumatidni artritis ne ispolje
svoje dejstvo. Međutim, novija istaživanja pokazuju da glukokortikoidi ne ublažavaju samo
simptome, već i sprečavaju strukturna oštećenja zglobova, naročito ukoliko se primenjuju u
početnoj fazi.Koriste se nekoliko prparata koji se razlikuju po protivzapaljenskim efektima,
delovanju na mineralokortikoidne receptore i trrajanju dejstva. Primenjuju se u kraćim
vremenskim periodima u svrhu premošćavanja do ispoljavanja efekata lekova koji utiču na
tok bolesti, kontinuirano u minimalnim dozama sa terapijskim efektom, u vidu pulseva i
lokalno, direktnim ubrizgavanjem u zahvaćeni zglob.

5.1 Primena u svrsi premošćavanja

Potrebno je je najmanje 2 - 3 meseca da hemijski lekovi koji utiču na tok artritisa ispolje svoje
dejstvo. U tom periodu mogu se primeniti ponavljanje injekcije glukokortikoida sa
produženim delovanjem od 3 do 4 nedelje ili jutarnje male doze sa tendencijim smanjivanja
doze do najmanje efikasne. Ukoliko se smanjenjem doze glukokortikoida simptomi bolesti
pojačavaju, adekvatna kontrola bolesti se postiže promenom vrste ili doze hemijskog leka a ne
glukokortikoida.

5.2 Kontinuirana - dugotrajna primena glukokortikoida

Ovaj vid primene glukokortikoida (minimalna dnevna doza) se primenjuje kod dve petine
pacijenata sa reumatidnim artritisom kako bi se postigla dobra kontrola bolesti. Dugoročna
primena malih doza glukokortikoida ima dugoročno dobar efekat na sprečavanju
napredovanja bolesti i značajan protivzapaljenski efekat.

5.3 Pulsne doze glukokortikoida

Pulsne doze podrazumevaju kratkotrajnu intravensku primenu velikih doza. Ovaj način se
primenjuje za pacijente čija je bolest komplikovana teškim vanzglobnim manifestacijama.

5.4 Direktno ubrizgavanjeglukokortikoida u zglob

Glukokortikoidi se mogu dati direktno u zglob intraartikularnom injekcijom, kada kliničkom
slikom reumatidnog artritisa dominira otok i bol jednog zgloba. I ovakav način primene ima
samo simptomatski karakter.Prednost intraartikularne primene glukokortikoida su dobri efekti
na upalu zgloba i brzo dejstvo. Pošto je sistemska resorpcija minimalna, nema neželjenih
efekata. Mana je, što kod direktne primene glukokortikoida je kratkotrajno dejstvo i postoji
rizik od infekcija ili povreda struktura zgloba. Naj idealnije je ih primati uz kontrolu
ultrazvuka. Primena glukokortikoida u isti zglob nije preporučljiva u periodu kraćem od tri
meseca.
 6. Neželjeni efekti glukokortikoida
Neželjeni efekti su brojni, ali uglavnom zavise od njihove doze i dužine primene. Veće doze i
dugotrajno uzimanje su povezani sa većom učestalošću ispoljavanja neželjenih efekata.
Receptori za glukokortikoide se nalaze u jedru svih ćelija, i njihovom stimulacijom se reguliše
aktivnost mnogih gena. Zbog toga se neželjeni efekti ispoljavaju u celom organizmu.

6.1 Neželjeni efekti na telesn težinu

Povećanje telesne težine je poznat neželjeni efekat ovih lekova. Ispoljava se brzo i pri manjim
dozama. Povećanje telesne težine nastaje usled poremećaja metabolizma glukoze i masti.
Povaćava se sinteza glukoze u jetri iz aminokiselina i ukoliko se glukoza ne potroši, pretvara
se u masti. Takođe dovode do preraspoređivanja masnog tkiva koje se gomila na licu, trbuhu
i zadnjoj strani vrata. Telesna težina raste i usled zadržavanja natrijuma i tečnostiu organizmu,
povećanja apetita i unosa visokokalorične hrane. Može se sprečiti uravnoteženom ishranom,
izbegavanjem masne hrane, zaslađenih namirnica i povećan unos povrća kroz manje i češće
obroke. Ishrana sa ograničenim unosom soli do 2 gr.dnevno i povećanim unosom kalijuma
može smanjiti zadržavanje tečnosti u organizmu. Povećanje fizičke aktivnosti je često
ograničeno zbog bolova, ali odgovarajući oblik vežbi određuju fizijatar i fizioterapeut, kao
npr.vežbe tipa joga, pilates i jačanje mišića snage.

6.2 Neželjeni efekti nadbubrežne žlezde

Dugotrajnomupotrebomglukokortikoidadolazidoinhibicijekorenadbubrežne
žlezdejersefiziološkepotrebeorganizmaza ovim hormonom dobijaju iz unetog leka. Ukoliko
uzimanje glukokortikoida traje dugo, može doći do atrofije kore nadburežne žlezde. Zbog
toga se ne preporučuje nagli prekid uzimanja terapije već postepeni kako bi kora nadbubrežne
žlezde imala mogućnost da postepeno oporavi svoju funkciju. Ako se uzimanje
glukokortikoida naglo prekine, a kora nadbubrežne žlezde se ne oporavi, može doći do
andrenalne krize koja se manifestuje: mučninom, povraćanjem, smanjenjem krvnog pritiska
čak do stanja šoka.

6.3 Neželjeni efekti kod osteoporoze

Glukokortikoidi smanjuju broj i aktivnost zrelih koštanih ćelija-osteocita i mladih koštanih
ćelija koje obnavjljaju kost-osteoblasta. Visoke doze koje se uzimaju duži period, povećavaju
rizik od nastanka osteoporoze. Radi prevencije osteoporoze predlažu se što manje doze
glukokorikoida a ukoliko je planirana duža primena ovih i u većim dozama, neophodna je
suplementacija vitaminom D i kalcijumom.

6.4 Neželjeniefektinakoži
Oni smanjuju sadržaj kolagena u koži, pa koža postaje tanja, na mestima njenog rastezanja
pojavljuju se ljubičaste strije.Moguće su akne, najčešće na licu i vratu, ako dođe do smanjenja
imuniteta i poremećaja metabolizma masti. Takođe su moguće pojave pojačane maljavosti, na
mestima koje su izložene suncu moguća je pojava krvavljenja u koži. Osim strija, sve
promene na koži su promenljive i nestaju prestajanjem ili smanjenjem doze glukokortikoida.
6.5 Neželjeni efekti na očima
Kao posledica dugotrajne primene glukokorikoida često se javlja katarakta, lokalozovana u
zadnjem segmentu očnog sočiva. Razvija se postepeno i obostrano. Ukoliko je doza
glukokorikoida manja od 10mg dnevno ili se uzima kraće od godinu dana retko se javlja
katarakta.

6.6 Neželjeni efekti kod kardiovaskularnog sistema

Dovode i do zadržavanja natrijuma u organizmu zbog čega dolazi do zadržavanja vode, pa se
povećanjem zapremine tečnosti u organizmu i krvnim sudovima povećava i krvni pritisak.
Ovaj neželjeni efekat je posledica stimulacije receptora za mineralokortikoide.

6.7 Neželjeni efekti - povećavanje holesterola i triglicerida u krvi

Glukokortikoidiizazivaju povećanje glukoze u krvi, pa dolazi do povećanog lučenja insulina,
javlja se periferna insulinska rezistencija, povećava se sinteza VLDL lipoproteina u jetri.
Posledica toga je povećanje koncentracije holesterola i triglicerida u krvi koje se efikasno
reguliše uravnoteženom ishranom.

6.8 Neželjeniefektikodpacijenatakojiimaju šećernubolest

U regulaciji metabolizma glukoze, kortizol deluje suprotno insulinu povećavajući
koncentraciju glukoze u krvi usled pojačane sinteze glupoke u jetri (glukoneogeneza) i
smanjenjem efekata insulina u tkivima (insulinska rezitencija). Razvoj šećerne bolesti kod
pacijanata koji imaju normalnu toleranciju glukoze usled uzimanja glukokortikoida je veoma
redak, dok kod pacijanata koji već imaju šećernu bolest, primena ovih lekova dovešće do
otežane kotrole hiperglikemije. Ovaj neželjeni efekat zavisi od primenjene doze leka tako da
rizik od uvođenja hiperglikemijske terapije kod pacijenata koji imaju samo poremećaj
tolerancije glukoze i pojačanja terapije kod pacijenatakoji već imaju dijabetes povećava 1,8
puta ako uzimaju 10mg Pronizona dnevno i preko 10 puta ako uzimaju 30mg Pronizona
dnevno. Iz tog razloga, ovakva terapija se započinje u bolničkim uslovima.

6.9 Neželjeni efekti na centralni nervni sistem

Većina pacijenata koji uzimaju glukokortikoide pokazuju bolje raspoloženje. Može doći i do
nesanice kod pacijenata koji uzimaju glukokortikoide uveče. Teži psihički poremećaji se
mogu pojaviti kod predisponiranih osoba. Starije osobe koje uzimaju veće doze, sklone su
poremećajima pamćenja.

6.10 Neželjeni efekti na krvnu sliku

Primena glukokortikoida utiče i na krvnu sliku. Dolazi do blagog povećanja leukocita i to
neutrofila usled njihove smanjene adherencije za zidove krvnih sudova.

6.11 Neželjeni efekti - infekcije

Povećan je rizik od infekcija kao što su herpes simplex, herpes zooster, reaktivacija
tuberkuloze itd. I taj rizik je izraženiji kod bolesnika koji primaju veće doze glukokortikoida.
6.12 Neželjeni efekti u slučaju hirurških intervencija
Ukoliko dođe do hirurške intervencije, lekar koji sprovodi istu mora biti upoznat ukoliko
pacijent uzima glukokortikoide. Hirurška intervencija predstavlja stanje fizičkog i psihičkog
stresa kada su organizmu potrebne veće količine glukokortikoida. Kora nadbubrežne žlezde
nije u stanju da obezbedi dovoljne količine glukokortikoida zbog inhibicije, lekar obično
propisuje povećanje doze glukokortikoida.

6.13 Neželjeni efekti kod trudnoće i dojenja

Za sam tok trudnoće glukokortikoidi su uglavnom bezbedni, ali često utiču na dodatno
povećanje telesne težine trudnice i povećano zadržavanje tečnosti, što se manifestuje otocima
i povišenim krvnim pritiskom. Kod trudnica koje uzimaju glukokortikoide postoji mogućnost
nastanka hipertenzije, prolaznog gestacijskog dijabetesa, osteoporoze i infekcije. Ukoliko
trudnica uzima manje količine, glukokortikoidi prolaze kroz posteljicu. A, ukoliko trudnica
uzima dnevno veće količine glukokortikoida najmanje tri nedelje, može doći do supresije
nadbubrežne žlezde, i u tom slučaju porođaj se tretira kao hirurška intervencija odnosno stanje
stresa.
 7. Zaključak
Bez obzira na sve neželjene efekte koji se mogu javiti nakon upotrebe glukokortikoidima, oni
ipak imaju ogomnu primenu u lečenju, suzbijanju mnogih bolesti. Veoma je bitno da se
kontrolisano koriste i na adekvatan način, kako je to prepisao doktor ili farmaceutska kuća
koja je preparat proizvela.Zahvaljujući dugogodišnjoj praksi i kliničkim istraživanjima,
nađena je prava mera, pa se ovi lekovi uspešno primenjuju. Ukoliko pacijent uzima
glukokortikoide duže od godinu dana, treba sa vremena na vreme kontrolisati glikemiju,
lipidni profil, mineralnu koštanu gustinu. Takođe treba obratiti pažnju na postojanje otoka,
hipertenzije, promene vida i povećanje telesne težine.
Upotreba glukokortikoida se savetuje naročito u početnim fazama, kad je bolest veoma
izražena. Oni se, najčešće, koriste u terapiji takozvanog premošćavanja, to jest, dok lekovi
koji menjaju tok bolesti ne postignu efekat. Generalno, to su veoma korisni lekovi, samo je
veoma bitno primeniti najmanju moguću efikasnu dozu, a čim se bolest stavi pod kontrolu,
smanjiti i ukinuti terapiju.