ციტოქრომ P450-ები და სტეროიდოგენეზი

ციტოქრომ P450-ის ჯგუფის ცილები არიან პროტოპორფირინ IX (ჰემის) პროსთეტული ჯგუფის შემცველი
მემბრანის ინტეგრალური ცილები, რომელთა ფუნქციაა სტრუქტურულად განსხვავებული რთული ნაერთების
ოქსიგენირება (ეს ნაერთები შეიძლება იყოს:1.ენდოგენურად სინთეზირებული_ქოლესტერინი, სტეროიდული
ჰორმონები, ცხიმოვანი მჟავები ან 2. ეგზოგენური_ საკვები დანამატები, თამბაქოს კვამლის კომპონენტები,
პესტიციდები, ქიმიკატები).

ციტოქრომ P450-ების სახელი დაკავშირებულია შთანთქმის სპექტრთან, იგი წარმოიქმნება CO-ს დაკავშირებისას
ჰემის აღდგენილ ფორმასთან, წარმოქმნილი კომპლექსის სინათლის შთანთქმის მაქსიმუმი კი 450ნმ-ზეა.
ციტოქრომ P450-ის მიერ კატალიზებული ზოგადი რეაქცია:
NADPH+O2 +SH-> NADP+ + H2O +SOH. •NADPH არის ჰემის პროსთეტული ჯგუფი

სტრუქტურა:
ძირითადად სამკუთხა ფორმისაა, რომელიც
შედგება: ალფა- სპირალური სტრუქტურისგან,
ბეტა- ფურცლებისა და ასევე გრძელი I-სპირა-
ლისაგან, რომელიც განთავსებულია ჰემის უკან,
მთლიანად კვეთს მთელ მოლეკულას და ამ ჯგუ-
ფის ცილების დამახასიათებელი სტრუქტურული
თავისებურებაა.
ციტოქრომ P450-ები შეიცავენ ცისტეინთან
ლიგანდირებულ ჰემის შემცველ ჯგუფს.
პროტოპორფირინ IX შეიცავს Fe-ს რომელსაც აქვს 6
ბმის წარმოქმნის უნარი. რომელთაგან 4
ბმა_პორფირინის პიროლის ბირთვის აზოტის 4
ატომთან, ხოლო 2_ აქსიალურ ლიგანდებთან
წარმოიქმნება, ამათგან ა)პირველი წარმოიქმნება
პროქსიმალურ ლოგანდთან_ ცისტეინის ნაშთის
სულფჰიდრილურ ჯგუფთან ბ)მეორე დისტალურ
ლიგანდთან_ 1. რომელიც შესაძლოა იყოს
თავისუფალი და წარმოქმნას
პენტაკოორდინირებული მაღალსპინიანი ჰემი ან 2.
იყოს დაკავებული ჟანგბადით; CO;NO; წყლით და
ა.შ. და წარმოქმნას ჰექსაკოორდინირებული
დაბალსპინიანი ჰემი.

2e-ის დონორი; •რეაქციის ტიპი_ მონოოქსიგენირება

(ფერმენტი_მონოოქსიგენაზა)
 ციტოქრომ P450-ების რეაქციების ციკლის საერთო მექანიზმი

1. სუბსტრატის მიერთება, ჩვეულებრივ დაბალ-სპინიანი

ჰემის ფერი(Fe 3+) ფორმასთან, რაც მას აქცევს მაღალ-
სპინიან პენტაკოორდინირებული ფერი ჰემად.
2. პირველი ელექტრონის ჰემზე გადატანა,რომელიც მხო-
ლოდ სუბსტრატთან დაკავშირების შემდეგ ხდება, რაც
აღადგენს მას მაღალსპინიან პენტაკოორდინირებულ
ფერო-ფორმაში
3. ამის შემდეგ ჟანგბადს შეუძლია ფერო ჰემთან დაკავში-
რება და მეორე ელექტრონის გადატანა ადვილდება.
4. შემდეგ მოლეკულური ჟანგბადი აქტივდება, იხლიჩება და
მისი ერთი ატომის სუბსტრატში მონოოქსიგენირება ხდება,
მეორე კი 2 პროტონსა და 2 ელექტრონთან ერთად წყლად
გარდაიქმნება.
• NADPH არის 2e-ის დონორი, მაგრამ ციტოქრომ P-450-ს მხოლოდ
1 ჰემური რკინით შეუძლია მხოლოდ 1e-ის მიღება, ამიტომ
NADPH-დამოკიდებული ფლავინპროტეინ რედუქტაზა(აქტიური
აღმდგენი იზოალოქსაზინის ბირთვით, რომელიც შეიძლება არ-
სებობდეს სრულად დაჟანგულ, 1e-ით აღდგენილ(სემიქინონურ)
ან სრულად აღდგენილ ფორმაში) ერთდროულად იღებს NADPH-დან
2e-ს და შემდეგ ხდება ელექტრონების სათითაოდ ტრანსფერი ან
შუალედურ რკინა-გოგირდოვან ცილაზე ან პირდაპირ ციტოქრომ P450-ზე.

ციტოქრომ P450-ის მონაწილეობა სტეროიდოგენეზში

თირკმელზედა ჯირკვლის ქერქსა და სასქესო ჯირკვლებში ხდება ქოლესტეროლისგან სტეროიდული

ჰორმონების სინთეზი. ( აღნიშნული პროცესისთვის საჭიროა, როგორც მიტოქონდრიული, ისე
მიკროსომული ციტოქრომ P450ების მონაწილეობა). კერძოდ თირკმელზედა ჯირკვლის ქერქში
ქოლესტეროლისგან წარმოიქმნება კორტიზოლი და ალდოსტერონი, სათესლეებში_ ტესტოსტერონი,
საკვერცხეებში_ ესტრადიოლი. ასევე თირკმელზედა ჯირკვლის ციტოქრომ P450ები მცირე რაოდენობით
აკატალიზებენ ანდროგენ ანდროსტენედიონის სინთეზს, რომლებიც ესტროგენების და ტესტოსტერონის
წინამორბედია და ასევე მეორადი სასქესო ნიშნების რეგულაციას ახორციელებენ.

ალდოსტერონი წყალ-მარილოვანი ბალანსის

მარეგულირებელი მინერალოკორტიკოიდია,
მისი ქოლესტეროლისგან სინთეზის სქემა
მოცემულია სურათზე. მიკროსომული CYP21A2-ის
დეფიციტისას ალდოსტერონის შემცირებული დონე
მარილოვან ცვლასთან დაკავშირებულ დაავადებებს
იწვევს.
•ქოლესტეროლიდან აღნიშნულ სტეროიდთა
წარმოქმნის შეჯამებული სქემა წარმოდგენილია
ქვემოთ სქემაზე.

2
კორტიზოლი_ ცილების, ცხიმების და ნახშირწყლების ანდროგენებისგან ესტროგენების სინთეზი_
მეტაბოლიზმის წარმმართველია. აქვე უნდა აღვწეროთ არომატიზაციის რეაქცია
დეჰიდროეპიანდროსტერონის(DHEA) და
ანდროსტენედიონის სინთეზი, რასაც CYP17A1
ანდროსტენედიონის და ტესტოსტერონისგან ესტროგენების
ახორციელებს 17-OH-პრეგნენოლონისა და 17-OH-
სინთეზი კატალიზდება CYP19A1-ით, მას სხვაგვარად
პროგესტერონიდან მე-17 მდგომარეობაში
არომატაზასაც ვუწოდებთ, რადგან ამ რეაქციისას სუბსტრატს C-19
ჰიდროქსილირებით, რაც ციტოქრომ b5 ის
პოზიციაში სცილდება მეთილის ჯგუფი და წარმოიქმნება
თანაარსებობისას გრძელდება C17_C20 ბმის გახლეჩით
არომატული ბირთვი.
და მე-17 მდგომარეობაში აცეტილის ჯგუფის კარგვით.

თირკმელზედა ჯირკვლის თანდაყოლილი ჰიპერპლაზია

(congenital adrenal hypoplasis_CAH) _ CYP21A2-ის დეფიციტი
დაავადება გამოწვეულია CYP21A2, 21-ჰიდროქსილაზას თანდაყოლილი
დეფიციტით, რაც თავის მხრივ აღნიშნული ფერმენტის მაკოდირებელი
გენის მუტაციითაა გამოწვეული. ფერმენტის დეფიციტის გამო ვერ
ხერხდება 17-ალფა-ჰიდროქსიპროგესტერონის გარდაქმნა 11-
დეოქსიკორტიზოლად,რომელიც თავის მხრივ ვეღარ გარდაიქმნება
კორტიზოლად(ამ რეაქციას აკატალიზებს CYP11B1), შესაბამისად
კორტიზოლი ჰიპოფიზის მიერ არასაკმარისად გამოიყოფა,რაც იწვევს
კორტიზოლის წარმოქმნის მარეგულირებელი ACTH-ის მომატებას,მისი
დონის ხანგრძლივი მატება კი უკვე თირკმელზედა ჯირკვლის
ჰიპერპლაზიის მიზეზია. ეს იწვევს ანდროგენული
ჰორმონების(დეჰიდროეპიანდროსტერონის_DHEA, ანდროსტენედიონის)
დიდი რაოდენობით წარმოქმნას, რაც გოგონებში ვირილიზაციით, ვაჟებში
კი ნაადრევი მასკულინიზაციით( მეორადი სასქესო ნიშნების პუბერტულ
პერიოდამდე წარმოშვება) გამოიხატება. მოგვიანებით ინიცირებული CAH-
სას ვაჟებში ზრდის ნაადრევი შეჩერება, ეპიფიზური ზრდის ფირფიტების
ნაადრევი დახურვა და ბოქვენის თმის ნაადრევი განვითარება, ხოლო
ქალებში მამაკაცისთვის დამახასიათებელი გამელოტება შეიმჩნევა.

3
4