სიგნალის ტრანსდუქცია

უჯრედშიდა
რეცეპტორებით
უჯრედშიდა რეცეპტორთა ლიგანდები
სტეროიდული ჰორმონები
D ვიტამინის ნაწარმები
რეტინმჟავა
• თიროიდული ჰორმონები

რეცეპტორები:
• ციტოზოლური
• ბირთვული
1. სეკრეტირებული მოლეკულა+
უჯრედშიდა რეცეპტორი=კომპლექსი
(ჰომომერები/ჰეტერომერები)
2. კომპლექსის ტრანსლოკაცია ბირთვში
3. HRE-თან დაკავშირება
4. გენის ტრანსკრიპციის
გაძლიერება/დათრგუნვა
5. ცილის ტრანსლაციის მოდულაცია
 სტეროიდულ ჰორმონთა
მოქმედების მექანიზმი
სტეროიდული ჰორმონის დისოცირება პლაზმის
ტრანსპორტული ცილიდან
 ლიპიდების ორმაგ შრეში დიფუზია
 ლიგანდის დაკავშირება უჯრედშიდა
რეცეპტორთან
 ჰორმონ-რეცეპტორის კომპლექსის
გააქტივება დნმ-დამაკავშირებელ ფორმად
 აქტივირებული კომპლექსის ტრანსლოკაცია
ბირთვში
 სპეციფიურ ჰორმონზე მოპასუხე
ელემენტებთან (HRE) დაკავშირება
 გენის ტრანსკრიპციის რეგულირება
 ცილების სინთეზზე გავლენა
 სამიზნე უჯრედის მეტაბოლური აქტივობის და
ფუნქციის ცვლილება
სტეროიდული რეცეპტორების სტრუქტურა
 ლიგანდ-დამაკავშირებელი საიტი LBD ( მოთავ. C-
ტერმინალში)
 სითბური შოკის ცილასთან ბმის საიტი_ სითბური შოკის
ცილების ფუნქციები: 1. ლიგანდ-დამაკავშირებელი დომენის
ოპტიმალური კონფორმაციის შენარჩ.
2. არალიგანდირებული რეცეპტორის
დნმ-თან დაკავშირების ხელშეშლა.
 უბანი_ცვლის ტრანსკრიპციის და შეიცავს ბირთვული
ლოკალიზაციის სიგნალს, რაც ხელს უწყობს ბირთვული ფორის
ამოცნობას
 ცენტრში_დნმ-დამაკავშირებელი დომეინი DBD („თუთიის
თითების“შემცველი)_ამოიცნობს სპეციფიურ HRE-ებს და
ახდენენ დნმ-ს ამ თანმიმდევრობას თან კავშირის
სტაბილიზაციას.
 N-ტერმინალური დომეინი_შეიცავს ძირითადად ანტიგენურ
უბანს და უბანს რომელიც ახდენს ტრანსკრიპციული აქტივობის
მოდულირებას.
სტეროიდული ჰორმონების რეცეპტორის დნმ-დამაკავშირებელი
„თუთიის თითების“ შემცველი ტრანსკრიპციის ფაქტორი (SP-1)
 SP-1ს კოდირება 8 ეგზონი, აქედან
მხოლოდ მე2 და მე-3 ეგზონი
მოიცავს 4-4 ცისტების და თითო Zn ის
2 კოორდინირებულ კომპლექსს ე.წ.
„თუთიის თითებს“, ისინი
პასუხისმგებელნი არიან ჰორმონ-
რეცეპტორის დნმ-ის
რეგულატორულ უბანთან
დაკავშირებას და შესაბამისად
ზემოქმედებას ახდენს იმ გენებზე,
რომლებიც მოიცავენ აღნიშნულ
თანამდებობას.
 ანდროგენის რეცეპტორი (AR)
 ტესტოსტერონიT შედის უჯრედში
 5ალფა-რედუქტაზით
დიჰიდროტესტოსტერონად(DHT)
 AR დაკავშირებულია hsps -თან
 AR+ჰორმონი(DHT)
 AR-ის გააქტივება; კონფორ-ის ცვლილება;
სითბური შოკის ცილის გამოთავისუფლება;
კომპლექსის ფოსფორილირება
 კომპლექსის ბირთვში ტრანსლოცირებ
 მისი დიმერიზაცია
 დნმ-ის ARE-სთან დაკავშირება
 კოაქტივატორების(ARA70;SRC1;CBP)
დიმერთან, SP-1ის დნმ-თან დაკავშირება
 სამიზნე გენების ტრანსკრიპციის
ინფიცირება
 მ-რნმ ის სინთეზი
 ტრანსლაცია, ახალი ცილების სინთეზი
 ესტროგენის რეცეპტორი (ER ალფა; ER
ბეტა)
17-ბეტა-ესტრადიოლის ტრანსკრიფ. ეფექტი
 ER ალფა_1.AF-1
 2.AF-2 დომენები
 ER ბეტა _ 1. AF-2 დომეინი
 2. რეპრესორული დომეინი
 ER ბეტა არის ER ალფას ტრანსკ. აქტივობის
ტრანსდომინანტური ინჰიბიტორი
 განსხვავებული ბიოლოგიური როლი:
 ER ალფა _ ჩართულია სინაპსების პლასტიკურობაში,
 ER-ბეტა _მნიშ. ნერვული უჯრედების
დიფერენცირებისთვის
 განსხ. როლი საშვილოსნოში
 17 ალფა-ესტრადიოლი არეგულირებს
პროგესტერონის რეცეპტორის (PR) გენის ექსპრესის
 ER ალფა_PRის ინფიცირება საშვილოსნოს
სტრომასა და ჯირკვლოვან ეპითელიუმში
 ER ბეტა_PR-ის დამაქვეითებელი რეგულაცია
სანათურის ეპითელიუმში.
 გლუკოკორტიკოიდული რეცეპტორები
წარმოდგენილია სამიზნე უჯრედების ფართო სპექტრში
 იქ, სადაც კოექსპრესირდება ალდოსტერონის და
კორტიზოლის რეცეპტორები_მხოლოდ ერთ რეცეპტორს.
 თირკმელი, მსხვილი ნაწლავი_ ალდოსტერონის
სამიზნე, ამდენად როგორც გლუკოკორტიკოიდული ისე
მინერალოკორტიკოიდული რეცეპტორების შედ. მაღალ
დონეზე ექსპრესია
 11-ბეტა-ჰიდროქსისტეროიდდეჰიდროგენაზას ექსპრესია
 +მინერალოკორტიკოიდული რეცეპტორს|=>
 კორტიზოლი|->მის(11კეტო-ანალოგ) კორტიზონად
 კორტიზოლის ამგვარი ინაქტივაცია, ხელს უწყობს
ალდოსტერონის დაკავშირებას
მინერალოკორტიკოიდულ რეცეპტორებთან ამ
ქსოვილებში
 გამოხატული მინერალოკორტიკოიდული სიჭარბის
სინდრომი (AME)
ფარისებრი ჯირკვლის ჰორმონის რეცეპტორები (T3R)
 ბირთვული რეცეპტორები: T3R1ალფა,
 T3R ბეტა
 შესაბამისად კოდირებული არიან T3R ალფა და
T3R ბეტა გენებით
 T3R ალფა _ არალიგანდდამაკავშირებელ ცილა
T3Rალფა2-ს
 კვლევა:ჰომოზიგოტ თაგვებში T3Rალფა გენის
ინაქტივაცია, რომელიც დაბადებიდან 5 კვირაში
ლეტალური შედეგით სრულდება
 პროგრესული ჰიპოთირეოიდიზმი,
 ზრდის შეფერხება
 წვრილი ნაწლავის და ძვლების განვითარების
შეჩერება
 დასკვნა: T3R ალფა გენის პროდუქტები ჩართული
არიან ფარისებრი ჰორმონის წარმოქმნის აღმა
რეგულაციაში ადრეულ ჩვილობის პერიოდში
 რეტინოის მჟავას რეცეპტორი (RAR)
ლიგანდები: 1. ოლ-ტრანს რეტინოის მჟავას
2. 9-ცის-რეტინოის მჟავა
3 ტიპის RAR რეცეპტორი:1. RAR-ალფა
2. RAR-ბეტა
3. RAR-გამა
RAR ჰეტეროდიმერიზდება რეტინოიდ X
რეცეპტორთან (RXR) ლიგანდის არსებობისას
 RAR/RXR უკავშ. RAREs, რომელიც ასევე
დაკავშირებულია კომპრესორ ცილასთან
 კომპრესორი ცილის დისოცირება,
კოაქტივატორი ცილის რეკრუტირება
 სამიზნე გენიდან ტრანსკრიპცია, მ-რნმ
 ცილის სინთეზი
 RAR ის ექსპრესია ეპიგენეტიკურად
რეგულირებულია (მეთილირება)
 ვიტამინ D რეცეპტორი (VDR)
 სტრუქტურა: 2 დომეინი:
 1) ლიგანდ-დამაკავშირებელი დომეინი LBD
 2) დნმ-დამაკავშირებელი დომეინი DBD
 მოქმედების მექანიზმი:
 VitD თი აქტივაციისას RXR თან
ჰეტეროდიმერიზდება
 უკავშირდება დნმ-ის ჰორმონის მოპასუხე
ელემენტებს VDRE
 უმეტესად აქტივისტებს, (ინჰიბირება)
სინთეზირებადი პროცესების
 VitD-ს გზა:
 ნაწლავიდან შეწყობილი ან კანში
სინთეზირებული ვიტ. D სისხლში მოხვედრის
მერე
 ღვიძლში_25ჰიდროქსიDვიტამინად
 თირკმელში_ 1,25-დიჰიდროქსიDვიტამინად
 Article „Phosphorylation of the Human Vit.D receptor by
Protein Kinase C“ (Hseih J et al)
გლიცინი->სერინი
ტრანსკრიპციული აქტივაციის ინჰიბირება
P53 ის აკუმულირება
მისი გააქტივება და მიტოქონდრიაში ტრანსლოკაცია
აპოპტოზი
 აღნ. მექანიზმი სიმსივნური უჯრედების წინააღმდეგ
საბრძოლველად
 ასპარტატი->სერინი
 აინჰიბირებს VDR ის დნმ- დამაკავშირებელ საიტს
 VDRის აქტივობის დაღმა რეგულაცია
 მკურნალობის მეთოდი ჯერ არ არსებობს
 Orphan (ობოლი) რეცეპტორები
 ბენზოატ X რეცეპტორი (BXR)
პრეგნან-X-რეცეპტორი(PXR)_ CYP3A4 ის
 რეტინოიდ X რეცეპტორი (RXP) აქტივაცია
 პეროქსისომების პროლიფერატორ- • პროგესტერონის მეტაბოლიტი_5ალფა-
აქტივირებადი რეცეპტორი (PPAR) პრეგნან-3,20-დიონი
• კარბამაზეპინი
 კონსტიტუციური ანდროსტან რეცეპტორი • რიფამპინი
(CAR beta) • კრაზანას ნაყენი
 პრეგნან X რეცეპტორი (PXR) • PXR+რეტინოიდ-X-რეცეპტორი(RXR)->
• CYP3A გენის 5r-ფლანკირებულ უბანში
 სტეროიდის და ქსენობიოტიკის
სპეც. მოპასუხე ელემენტს.
რეცეპტორი (SXR)
 ფარნეზოიდ X რეცეპტორი (FXR)
 რიფამპიცინი+ორალური კონტრაცეპტივი-
> შეყვანილი სტეროიდების სწრაფი
გამოლევა-> დაუგეგმავი ორსულობა
 რიფამპიცინის SXR თან კავშირის გამო.
სტეროიდული რეცეპტორების • კოაქტივატორები და კორეპრესორები
რეგულირება • 1) ზრდიან გენის ინდუცირებული
 ლიგანდის მეშვეობით პროდუქტების საერთო რაოდენობას
(დამაქვეითებელი) • კოაქტივატორების p160 ოჯახი
• სტეროიდული რეცეპ-ის
 გამონაკლისი: კოაქტივატორი1
 ჰეტეროგენული • ტრანსკრიპციული
გამაძლიერებელი ინტერმედიატორული
რეგულირება_ ესტროგენის ფაქტორი2(TIF2)/GRმომქმედი ცილა
მიერ თავისი რეცეპტორის (GRIP1)
• 2) ამცირებენ რაოდენობას
 ჰომოლოგიური
• ბირთვის რეცეპტორის კორეპრესორი
გამაძლიერებელი
რეგულირება_გლუკოკორტიკო (NcoR)
• რეტინოიდის და ფარისებრი ჯირკვლის
იდების მიერ.
ჰორმონის საილენსინგის მედიატორი
(SMRT)
გმადლობთ
ყურადღებისთვის!