HupA 1 TV+TA - TLCM

Huperzine A và Shankhapushpi trong Sức khỏe não bộ
Giới thiệu................................................. ...................................................... 101

Lợi ích của Nutraceuticals và Thực phẩm chức năng cho Não bộ Lão hóa ............... 102
Bệnh Alzheimer ... ... 103
Huperzine A ... ...................................................... 103
6.4.1 Đặc điểm hóa lý ... ....... 103
6.4.2 Sự an toàn................................................. ... 104
6.4.3 HupA và sử dụng điều trị .............................................. ................. 104
6.4.4 Khả năng học tập, Tăng cường trí nhớ và Nhận thức
Màn biểu diễn................................................. ..................................... 104
6.4.5 Cơ chế phân tử của bảo vệ thần kinh ...................................... 106
6.4.6 Nghiên cứu con người ... ..................................... 107
6.4.7 Tăng nhãn áp ... .......................................... 108
6.4.8 Bệnh nhược cơ: Rối loạn thần kinh cơ ............................... 108
6.4.9 Tác nhân thần kinh và độc tính thuốc trừ sâu ............................................. ..... 109
6.5.1 An toàn và Bảo quản ................................................... .............................. 110
6.5.2 Thành phần hóa học................................................ ...................... 110
6.5.3 Nghiên cứu và nghiên cứu lâm sàng .............................................. ............. 111
6.5.4 Cơ chế hoạt động ... ... 112
Phần kết luận................................................. ...................................................... .. 113
...................................................... ............................................ .......... .......... 113
6.1 GIỚI THIỆU
Trên toàn cầu, có nhu cầu khám phá khả năng của các sản phẩm tự nhiên để tăng cường sức khỏe tâm thần, khả
năng tập trung và chức năng nhận thức. Các nghiên cứu đã chứng minh rằng dinh dưỡng hợp lý kết hợp với các
hoạt động thể chất, tinh thần và xã hội có thể mang lại lợi ích lớn hơn trong việc duy trì hoặc cải thiện sức khỏe
và chức năng của não (Hugel, 2015; Kim và cộng sự, 2010). Chế độ ăn uống cân bằng, dinh dưỡng phù hợp,
hoạt động nhận thức, tham gia xã hội và tập thể dục thường xuyên có thể làm suy giảm đáng kể sức khỏe não
bộ và hoạt động theo tuổi tác và có khả năng làm giảm nguy cơ suy giảm nhận thức (Kelsey và cộng sự, 2010;
Shetty và Bates, 2015). Tuổi cao có thể cho thấy những thách thức liên quan đến sức khỏe gây tổn hại về mặt
tình cảm, tài chính và thể chất. Hơn nữa, căng thẳng thường xuyên là một vấn đề khó khăn (Kelsey và cộng sự,
2010; Qian và Ke, 2014). Nutraceuticals mới cho thấy khả năng bảo vệ đáng kể chống lại các bệnh thoái hóa
thần kinh liên quan đến căng thẳng oxy hóa trầm trọng hơn trong hệ thần kinh trung ương (CNS) (Kelsey và
cộng sự, 2010; Kim và cộng sự, 2010; Shetty và Bates, 2015; Subedee và cộng sự, 2015 ).
6.2 LỢI ÍCH CỦA THỰC PHẨM DINH DƯỠNG VÀ THỰC PHẨM CHỨC NĂNG ĐỐI VỚI LÃO
HÓA LÃO HÓA
Các nghiên cứu về một số loại dược phẩm và cây thuốc đã chứng minh hiệu quả của huperzine A (HupA),
anthocyanins quả mọng, trans - resveratrol, Ginkgo biloba , Bacopa monniera , Centella asiatica , nhân sâm,
vitamin B12, axit alpha lipoic, vinpocetine, tocotrienols và dầu cọ, selen, pep-per đen, acetylcholine và axit
gamma aminobutyric (GABA) trong việc tăng cường hoạt động của não và sức khỏe thể chất (Bobade và cộng
sự, 2015; Kelsey và cộng sự, 2010; Polotow và cộng sự, 2015; Rajan và cộng sự, 2015; Shetty và Bates, 2015;
Shin và cộng sự, 2010; Subedee và cộng sự, 2015; Zhang và Yang, 2014). Nghệ và curcumin có một lịch sử lâu
đời như một loại thảo mộc chữa lành chứng suy giảm nhận thức (Lee và cộng sự, 2013). Các nghiên cứu đã chỉ
ra rằng nghệ và curcumin có khả năng vượt qua hàng rào máu não một cách hiệu quả và hoạt động như một chất
chống oxy hóa để loại bỏ các gốc tự do độc hại có thể gây hại cho các tế bào khỏe mạnh cũng như lipid, protein
và DNA trong não lão hóa (Hugel, 2015; Kim và cộng sự, 2010). Các chất dinh dưỡng mới lạ này, đặc biệt là
resveratrol, curcumin và catechin trà xanh, có khả năng ngăn ngừa bệnh Alzheimer (AD) vì các đặc tính chống
viêm, chống oxy hóa và chống viêm (Hugel 2015). Điều quan trọng cần đề cập là các loại dược liệu và các loài
thực vật đa dạng về cấu trúc đã được sử dụng rộng rãi ở châu Á trong hơn 2000 năm. Các chất chiết xuất từ thực
vật có hoạt tính kháng sinh, bao gồm catechin trà xanh, nghệ, Salvia miltior- rhiza , berry anthocyanins và Panax
ginseng , đã chứng minh hiệu quả đáng kể ở AD (Hugel 2015; Kim và cộng sự, 2010; Shin và cộng sự, 2010 ;
Subedee và cộng sự, 2015). Hơn nữa, gừng Ấn Độ, hương thảo, cây xô thơm, thảo mộc salvia, tiêu đen, cũng
như cần tây Trung Quốc, đơn lẻ và kết hợp, cho thấy hiệu quả bảo vệ thần kinh rất hứa hẹn chống lại AD (Hugel,
2015; Kelsey et al., 2010; Qian và Ke , 2014; Subedee và cộng sự, 2015; Zhang, 2012; Zhang và Tang, 2006;
Zhu và Tang, 1988).
Tiêu thụ cá biển và hải sản nói chung đã được khuyến khích can thiệp dinh dưỡng lâu dài để duy trì sức khỏe
tâm thần, cản trở quá trình thoái hóa thần kinh và duy trì năng lực nhận thức ở người. Axit béo không bão hòa
đa omega-3 và omega-6, n-3 / n-6 PUFAs, phosphatidyl serine, và các chất chống oxy hóa biển ngăn chặn sự
khởi đầu và tiến triển của nhiều rối loạn thần kinh (Polotow và cộng sự, 2015). Chất chống oxy hóa carotenoid
astaxanthin ở biển đã cho thấy kết quả chống lại quá trình thoái hóa thần kinh do gốc tự do thúc đẩy và mất
nhận thức (Kelsey et al., 2010).
Các nghiên cứu đã chứng minh rằng những người trưởng thành có nguy cơ bị suy giảm nhận thức nhận thức
rằng sự kết hợp của hoạt động thể chất, dinh dưỡng hợp lý, rèn luyện nhận thức, các hoạt động xã hội và quản
lý các yếu tố nguy cơ sức khỏe tim mạch đã làm chậm quá trình suy giảm nhận thức (Kim và cộng sự, 2010) và
kích hoạt các phản ứng căng thẳng thích ứng của tế bào, được gọi là “chứng nôn nao thần kinh” và ngăn chặn
các quá trình bệnh tật (Hugel, 2015). Hơn nữa, cơ chế bệnh sinh do amyloid-β gây ra của AD cũng có thể được
bảo vệ một phần hoặc làm chậm phát triển bởi các chất phytochemical mới trong chế độ ăn uống này (Subedee
và cộng sự, 2015; Zhang, 1986; Zhang và Yang, 2014).
6.3 BỆNH CỦA ALZHEIMER
AD là một bệnh thoái hóa thần kinh liên quan đến tuổi tác ảnh hưởng đến người cao tuổi và hầu như không có
bất kỳ liệu pháp nào hiệu quả (Hugel, 2015; Kim và cộng sự, 2010). AD được công nhận là một trong những
bệnh thoái hóa thần kinh phức tạp nhất và là một căn bệnh xã hội nghiêm trọng (Venkatesan và cộng sự,
2015). Người ta ước tính rằng 26,6 triệu bệnh nhân AD được báo cáo trên toàn thế giới. Hơn nữa, con số này
ước tính sẽ tăng lên 102,6 triệu sư tử vào năm 2050 (Venkatesan và cộng sự, 2015). Điều quan trọng cần đề cập
là bệnh nhân đái tháo đường có nguy cơ tăng gấp đôi gần đúng đối với việc hình thành chứng sa sút trí tuệ khi
tuổi cao (Kodl và Seaquist, 2008).
6.4 HUPERZINE A
6.4.1 Đặc điểm hóa lý
HupA [Tên IUPAC: (1R, 9S, 13E) -1-amino-13-etylidene-11-metyl-6-azatricyclo- [7.3.1.02,7] -trideca-2 (7),
3,10-trien- 5-một; thương mại được gọi là CogniUp] là một chất đối kháng tự nhiên có nguồn gốc từ cây thông,
một alkaloid sesquiterpene, một chất ức chế acetylcholinesterase (AChE), và thụ thể N -methyl-d-aspartate (còn
được gọi là thụ thể glutamate) (Bảng 6.1; Bagchi và Barilla, 1998 ; Wang và cộng sự, 2006, 2008). Nó được tìm
thấy trong một chiết xuất từ rêu câu lạc bộ Trung Quốc có tên khoa học là Huperzia serrata- Thạch tùng răng
cưa (còn được gọi là Lycopodium serratum ). HupA phát triển ở độ cao và khí hậu lạnh. Nó đã được sử dụng
trong nhiều thế kỷ trong Y học dân gian Trung Quốc (được gọi là Qian Ceng Ta ). HupA cũng có ở Huperzia
elmeri , Huperzia carinat và Huperzia aqualupian , và hàm lượng cao nhất của nó được tìm thấy ở Huperzia
pinifolia (Bagchi và Barilla, 1998; Ishiuchi và cộng sự, 2013; Wang và cộng sự, 2006, 2008, 2011). Độ ổn định
chemi-cal của HupA rất tốt, và nó có khả năng chống lại sự thay đổi cấu trúc trong dung dịch axit và kiềm, điều
này cho thấy HupA có thời hạn sử dụng lâu hơn (Hình 6.1).
BẢNG 6.1
Đặc điểm hóa lý của HupA
Đặc điểm hóa lý Dữ liệu

C
Công thức phân tử 15 H 18 N 2 O
Khối lượng phân tử 242,32 g / mol
ID CAS 102518-79-6
422,6 ° F (217
Độ nóng chảy ° C)
Độ hòa tan DMSO, etanol
HÌNH 6.1 Cấu trúc của HupA.
6.4.2 Sự an toàn
Độc tính cấp tính qua đường miệng (LD 50 ) của HupA (CogniUp) được phát hiện là 4,6 mg / kg thể trọng ở
chuột. Xem xét liều điều trị bằng đường uống 0,2 mg HupA / kg thể trọng, nó chứng tỏ mức độ an toàn rộng rãi
(Bagchi và Barilla, 1998). Thử nghiệm rộng rãi trong phòng thí nghiệm đối với HupA đã được thực hiện, chứng
minh đặc tính không gây đột biến của nó như đã được chứng minh bằng xét nghiệm đột biến ngược của vi
khuẩn Ames . Các nghiên cứu về cấu trúc học ở chuột và thỏ hoặc động vật không có biểu hiện biến dạng hoặc
độc tính hoặc độc tính của cơ quan bên ngoài hoặc bên trong hoặc bộ xương (Bagchi và Barilla, 1998). HupA
không gây độc hepa ở chó và thỏ hoặc bất kỳ tác dụng phụ nào khác như buồn nôn, nôn, khó chịu đường tiêu
hóa, trầm cảm và các tác dụng phụ thường thấy khác. Trong các nghiên cứu lâm sàng được thực hiện cho đến
nay, không có tác dụng phụ đáng kể nào được quan sát thấy (Bai và cộng sự, 2000, 2013; Yue và cộng sự,
2012). HupA cũng cho thấy dược chất tốt với khả năng hấp thu nhanh và phân bố rộng trong cơ thể với tốc độ
thải trừ thấp đến trung bình (Ha et al., 2011).
6.4.3 HupA và sử dụng trị liệu

Trong những ngày trước đó, nó được sử dụng để điều trị sốt và viêm, và trong vài thập kỷ, nó được sử dụng để
điều trị chứng sa sút trí tuệ, đặc biệt là AD, suy giảm tế bào thần kinh do tiểu đường, viêm mãn tính và suy giảm
nhận thức ở người cao tuổi (Bai et al. , 2000; Damar và cộng sự, 2016; Venkatesan và cộng sự, 2015; Yue và
cộng sự, 2012). Các lợi ích khác của HupA được thể hiện trong Bảng 6.2.
6.4.4 Khả năng học tập, Tăng cường trí nhớ và Hiệu suất Nhận thức
HupA (CogniUp) được tìm thấy để cải thiện hiệu suất nhận thức trong một loạt các mô hình động vật liên quan
đến chuột nhắt, chuột cống và khỉ bị chứng hay quên. HupA cũng cải thiện rõ rệt khả năng duy trì một nhiệm vụ
đã học khi được thử nghiệm 24 giờ sau đó trên những con chuột già. Tăng cường hiệu suất học tập và trí nhớ,
tăng khả năng ghi nhớ và quá trình truy xuất nhanh hơn đã được quan sát thấy. Việc mất các tế bào thần kinh
cholinergic trong não đã được chứng minh là một phần của quá trình lão hóa. Sự mất mát này được coi là quan
trọng trong quá trình suy giảm trí nhớ, bao gồm chứng mất trí nhớ. HupA cải thiện chức năng cholinergic bằng
cách ức chế sự suy thoái acetylcholine trong não (Sun và cộng sự, 1999; Tang và cộng sự, 1994; Vincent và cộng
sự, 1987; Zhu và Tang, 1988).
BẢNG 6.2
Các lợi ích sức khỏe đa dạng của HupA
1. Tính an toàn và hiệu quả vượt trội so với các chất ức chế men cholinesterase khác
2. Học tập và ghi nhớ
3. Cải thiện sự tập trung và tập trung
4. Điều trị nhận thức và suy giảm trí nhớ
5. Cải thiện sự dẫn truyền thần kinh đến cơ bắp
6. Giảm mệt mỏi cơ
7. Chất ức chế lâu dài mạnh mẽ và có thể đảo ngược hoạt động AChE trong não
8. Sa sút trí tuệ do đột quỵ và sa sút trí tuệ do tuổi già hoặc tiền mãn kinh
9. Cải thiện hình ảnh lâm sàng cho bệnh nhân nhược cơ
10. Cải thiện trí nhớ ngắn hạn và dài hạn ở bệnh nhân xơ cứng động mạch não (xơ cứng động mạch não)
11. Giảm các triệu chứng liên quan đến bệnh tăng nhãn áp
12. Phòng chống độc tính của thuốc trừ sâu organophosphate
13. Ngăn ngừa độc tính khí thần kinh
14. Một đại lý tâm lý trị liệu mới cho việc cải thiện chức năng nhận thức ở bệnh Alzheimer bệnh nhân ‘s
15. Viêm xương khớp và đau khớp
16. Tăng cường chức năng miễn dịch
HupA (CogniUp) đã được chứng minh là cải thiện hiệu suất ở chuột và chuột cống khi chạy qua mê cung và
bảo vệ động vật trẻ và già chống lại natri nitrit, cycloheximide, được xử lý bằng carbon dioxide và phản ứng
thụ động do sốc điện. HupA đã cải thiện trí nhớ ở khỉ sóc trong một loạt thí nghiệm khác. Điều quan trọng cần
lưu ý là thời gian cải thiện hiệu quả học tập và quá trình duy trì trí nhớ với HupA uống lâu hơn so với các chất
ức chế AChE hiện có khác (Tang và cộng sự, 1986; Vincent và cộng sự, 1987). HupA nhắm mục tiêu vào các
vị trí khác nhau của AChE, và khả năng ức chế AChE của nó hiệu quả gấp tám và gấp hai lần so với donepezil
và rivastigmine, tương ứng (Jia et al., 2013). Nó cũng ngăn chặn sự thoái hóa có chọn lọc của các tế bào thần
kinh sản xuất acetylcholine trong não và tăng cường sự sẵn có của acetylcholine trong não của những bệnh
nhân bị rối loạn thần kinh, co cơ, sa sút trí tuệ giữa dây thần kinh và cơ để hoạt động tốt hơn. Sự cải thiện dẫn
truyền cholin-ergic thần kinh cơ dẫn đến cải thiện trí nhớ của bệnh nhân. Người ta đã lặp đi lặp lại việc mất
hoặc suy giảm trí nhớ và rối loạn chức năng nhận thức đi kèm với sự giảm mạnh tổng hợp và / hoặc giải phóng
acetylcholine trong các tế bào thần kinh. HupA hoạt động theo một cơ chế duy nhất đã được báo cáo (Lin và
cộng sự, 1996). Acetylcholine là chất dẫn truyền thần kinh trong não có nhiệm vụ mang các xung điện từ dây
thần kinh này sang dây thần kinh khác. Acetylcholine ở phần cuối của sợi thần kinh chuyển thành các túi nhỏ,
nơi nó được lưu trữ cho đến khi được giải phóng. Khi acetylcholine đã được tiết ra bởi dây thần kinh, nó sẽ tồn
tại trong vài giây. Trong não bình thường, enzym AChE phục vụ chức năng trông nhà bằng cách phá vỡ
acetylcholine. Acetylcholine phân hủy thành một gốc axetat và choline. Sau đó, choline được truyền trở lại đầu
dây thần kinh để được sử dụng một lần nữa để tạo ra acetylcholine. Những người bị AD có biểu hiện thiếu hụt
acetylcholine do các tế bào não bị tổn thương. HupA ngăn AChE phá vỡ ace-tylcholine và ngăn ngừa sự thiếu
hụt, do đó cải thiện chức năng tâm thần (Ha et al., 2011; Lunardi et al., 2013; Malkova et al., 2011).
Việc phát hiện ra hệ thống cholinergic bị tổn thương nghiêm trọng và kém hoạt động trong não của những
bệnh nhân bị suy giảm trí nhớ và AD đã dẫn đến các thử nghiệm lâm sàng về các chất cholino-mimetics mới,
bao gồm các chất ức chế AChE (Malkova và cộng sự, 2011; Wang và cộng sự, 2008, 2011 ). Kết quả chứng
minh rằng mất hoặc suy giảm trí nhớ và rối loạn chức năng nhận thức đi kèm với sự giảm mạnh tổng hợp hoặc
giải phóng acetylcholine trong các tế bào thần kinh. Điều tra sự giải phóng acetylcholine là một cách để kiểm tra
chức năng của các khớp thần kinh choliner-gic (sự dẫn truyền acetylcholine qua khoảng trống đến tế bào thần
kinh tiếp theo). Điều này có thể được thực hiện với các loại thuốc hoặc chất dinh dưỡng khác nhau trong các lát
cắt mô tử thi của động vật hoặc con người bằng cách sử dụng các kỹ thuật đo acetylcholine ngoại bào (Yue và
cộng sự, 2012). Sự giải phóng acetylcholine được điều chỉnh bởi các yếu tố phức tạp như tính toàn vẹn của màng
và sinh hóa của thụ thể cholinergic. Các thụ thể acetylcholine thường hoạt động ở các mức độ khác nhau tùy
thuộc vào các yếu tố như di truyền (ví dụ, ít thụ thể insulin làm tăng khả năng mắc bệnh tiểu đường) và các điều
kiện bất lợi trong thời thơ ấu khi não vẫn đang phát triển (một số loại tâm thần phân liệt ) (Jia và cộng sự, 2013;
Sun và cộng sự, 1999; Xing và cộng sự, 2014; Zhang, 2012).
6.4.5 Cơ chế phân tử của bảo vệ thần kinh
Việc mất các tế bào thần kinh cholinergic trong não đã được chứng minh là một phần của quá trình lão hóa
(Zhang, 2012). Sự mất mát này được coi là một yếu tố quan trọng trong quá trình mất trí nhớ hoặc suy giảm trí
nhớ trong đó có bệnh sa sút trí tuệ. HupA cải thiện chức năng cho-linergic bằng cách ức chế sự suy thoái
acetylcholine trong não (Wang và cộng sự, 2008).
HupA đã được chứng minh là phát huy tác dụng của nó thông qua α 7nAChRs và α 4 β 2nAChRs, do đó gây
ra phản ứng chống viêm mạnh bằng cách giảm interleukin (IL) -1 β và yếu tố hoại tử khối u (TNF) - biểu
hiện α và ngăn chặn hoạt động phiên mã của yếu tố hạt nhân-kappa B (NF- κ B) (Ishiuchi và cộng sự, 2013). Do
đó, nó cung cấp sự bảo vệ khỏi độc tính kích thích và chết tế bào thần kinh cũng như gia tăng truyền dẫn
GABAergic liên quan đến hoạt động chống co giật (Bai et al., 2013; Damar et al., 2016; Lunardi et al., 2013; Yu
et al., 2013; Zhang và Tang, 2006).
HupA có tác dụng bảo vệ thần kinh chống lại AD bằng cách ức chế AChE, thay đổi quá trình xử lý peptit Aβ,
giảm stress oxy hóa và thúc đẩy sự biểu hiện của protein chống nhiễm khuẩn và yếu tố tăng trưởng thần kinh
(NGF; Zhang và Tang, 2006). Sự thiếu hụt trí nhớ trong các mô hình chuột thiếu máu não thoáng qua và tái
tưới máu đã được đảo ngược bằng cách tăng mức độ biểu hiện của NGF, chất dinh dưỡng thần kinh có nguồn
gốc từ não (BDNF) và chuyển đổi yếu tố tăng trưởng-beta (TGF-β) thông qua protein kinase kích hoạt mitogen
( MAPK) / bảo vệ neu-ro điều hòa tín hiệu ngoại bào (ERK) (Jia et al., 2013; Malkova et al., 2011; Xing et al.,
2014). Trong các tế bào u nguyên bào thần kinh SHSY5Y, điều trị HupA đảo ngược việc giảm mức NGF do
stress oxy hóa do H2O2 gây ra; hiệu ứng này là do sự kích hoạt các thụ thể p75NTR và TrkA và con đường tín
hiệu MAP / ERK ngược dòng (Tang và cộng sự, 2005a). Hơn nữa, HupA thúc đẩy sự phát triển thần kinh trong
tế bào PC12 của chuột và tế bào hình sao vỏ não của chuột bằng cách ức chế AChE và điều chỉnh mức độ biểu
hiện của NGF và p75NTR (Tang et al., 2005b). HupA làm giảm các khiếm khuyết về nhận thức ở chuột mắc
bệnh tiểu đường do streptozotocine gây ra bằng cách tăng mức độ hoạt động của acetyltransferase (ChAT),
BDNF, superoxide dismutase (SOD), glutathione peroxi-dase và catalase (CAT), đồng thời ức chế AChE,
malondialdehyde (MDA ), CAT, NF-κB, TNF-α, IL-1β, IL-6 và caspase-3 (Venkatesan và cộng sự, 2015).
6.4.6 Nghiên cứu con người
Các nghiên cứu đã chứng minh sự cải thiện chức năng cơ bằng cách sử dụng HupA (CogniUp) và các tác dụng
thuận lợi trong điều trị suy giảm trí nhớ do tuổi tác (Zhang, 1986). Trong một nghiên cứu so sánh khác,
hydergine (thuốc giãn mạch, 600 μg) và HupA (30 μg, tiêm bắp) dường như cải thiện trí nhớ trong một đến
bốn giờ ở 100 người cao tuổi (46–82 tuổi; 54 nam; 46 nữ) bị suy giảm trí nhớ. Trong số 100 đối tượng này, 83
đối tượng không mắc bệnh não nghiêm trọng nhưng bị chứng hay quên do tuổi tác hoặc rối loạn chức năng trí
nhớ, và 17 đối tượng còn lại có khả năng mắc AD (Bagchi và Barilla, 1998). Nghiên cứu này rất đáng khích lệ.
Tối thiểu hoặc không có tác dụng phụ đáng kể nào được quan sát thấy.
Một nghiên cứu khác được thực hiện bởi Zhang et al. (1991). Hiệu quả điều trị của HupA đã được nghiên cứu
trong một thử nghiệm ngẫu nhiên, mù đôi ở 56 đối tượng (tuổi: 64 ± 7 tuổi; 52 nam; 4 nữ) bị sa sút trí tuệ đa
nhồi máu (do đột quỵ nhỏ lặp đi lặp lại). Cũng được nghiên cứu trên những bệnh nhân mắc chứng sa sút trí tuệ
do tuổi già và 104 bệnh nhân bị rối loạn trí nhớ đơn giản ở tuổi già và trước tuổi (tuổi: 63 ± 7 tuổi; 58 nam; 46
nữ). Mỗi nhóm được chia thành hai nhóm nhỏ hơn, nhóm giả dược và nhóm điều trị HupA. Nhóm đối chứng
được điều trị bằng nước muối (tiêm bắp). Liều HupA cho người sa sút trí tuệ đa nhồi máu là 50 μg (tiêm bắp)
hai lần một ngày trong khoảng thời gian bốn tuần, trong khi đối với người già và rối loạn trí nhớ, là 30 μg (tiêm
bắp) hai lần một ngày trong khoảng thời gian hai tuần. Thang đo bộ nhớ Weschler (WMS) được sử dụng để
ngăn chặn sự cải thiện chức năng bộ nhớ. Điều trị HupA cải thiện đáng kể trí nhớ của các nhóm điều trị HupA
với các tác dụng phụ quan sát được ở mức tối thiểu.
Một nghiên cứu lâm sàng ngẫu nhiên khác được thực hiện trên 202 bệnh nhân (15 trung tâm) bị AD nhẹ đến
trung bình để đánh giá hiệu quả và độ an toàn của HupA trong thời gian 12 tuần (Zhang và cộng sự, 2002).
Tổng cộng 100 đối tượng được cho dùng HupA (400 μg / ngày), trong khi 100 đối tượng được dùng giả dược.
Các thang điểm khác nhau được sử dụng để đánh giá chức năng nhận thức, hoạt động trong cuộc sống hàng
ngày (ADL), rối loạn không nhận biết và hiệu quả lâm sàng tổng thể. Đánh giá an toàn được thực hiện sáu tuần
một lần. Sự cải thiện đáng kể đã được quan sát thấy ở nhóm HupA so với nhóm dùng giả dược. Các tác dụng
ngoại ý nhẹ và thoáng qua (phù mắt cá hai bên và mất ngủ) đã được quan sát thấy ở 3% bệnh nhân được điều
trị bằng HupA (Zhang và cộng sự, 2002).
Một nghiên cứu đa trung tâm, ngẫu nhiên, mù đôi, song song, đối chứng với giả dược được thực hiện trên 103
bệnh nhân AD. HupA được dùng bằng đường uống 0,2 mg (bốn viên) ở 50 bệnh nhân, trong khi 53 bệnh nhân
được dùng giả dược trong thời gian tám tuần (Xu và cộng sự, 1995). Tất cả các bệnh nhân được đánh giá bằng
thang điểm WMS, thang điểm sa sút trí tuệ Hasegawa, thang điểm kiểm tra trạng thái tâm thần nhỏ (MMSE),
hoạt động của thang đo sinh hoạt hàng ngày, thang điểm triệu chứng cấp cứu điều trị, và tổng hóa học máu và
nước tiểu. Khoảng 58% (29/50) bệnh nhân được điều trị bằng HupA cho thấy sự cải thiện về trí nhớ (P <0,01),
nhận thức (P <0,01) và chức năng hành vi (P <0,01). Hiệu quả của HupA tốt hơn so với giả dược (36%, 19/53)
(P <0,05). Không có tác dụng phụ nghiêm trọng nào được quan sát thấy (Xu và cộng sự, 1995).
Một nghiên cứu ngẫu nhiên khác, mù đôi, có đối chứng với giả dược được thực hiện với 78 bệnh nhân bị sa sút
trí tuệ mạch máu nhẹ đến trung bình (Xu và cộng sự, 2012). Nhóm giả dược (n = 39) nhận được vitamin C
(100 mg mỗi lần uống), trong khi nhóm điều trị (n = 39) nhận được HupA (0,1 mg mỗi lần uống) trong 12 tuần
liên tiếp. MMSE, xếp hạng chứng sa sút trí tuệ lâm sàng (CDR), và điểm ADL được sử dụng để đánh giá nhận
thức. Các đánh giá được thực hiện trước khi điều trị và 4, 8 và 12 tuần của đợt điều trị. Sau 12 tuần điều trị,
điểm MMSE, CDR và ADL được cải thiện đáng kể ở nhóm được điều trị bằng HupA (P <0,01), trong khi
nhóm giả dược không cho thấy bất kỳ sự cải thiện nào như vậy. Không có tác dụng phụ nghiêm trọng nào được
ghi nhận trong quá trình điều trị (Xu và cộng sự, 2012).
Hiệu quả của HupA được đánh giá trên trí nhớ và hiệu suất học tập của học sinh vị thành niên bằng phương
pháp cặp đối sánh và mù đôi. Ba mươi bốn cặp học sinh trung học cơ sở phàn nàn về tình trạng kém trí nhớ
được chia thành hai nhóm theo kiểm kê sức khỏe tâm lý bình thường, chỉ số trí nhớ tương tự (MQ), cùng giới
tính và lớp học. Nhóm điều trị được uống hai viên (mỗi viên chứa 50 μg), trong khi nhóm giả dược nhận được
hai viên giả dược (tinh bột và lactose) trong khoảng thời gian bốn tuần. Vào cuối thử nghiệm, MQ của nhóm
HupA (115 ± 6) cao hơn so với nhóm giả dược (104 ± 9; P <0,01) và điểm số bài học tiếng Trung trong nhóm
HupA được nâng lên rõ rệt. Các nhà nghiên cứu kết luận rằng HupA giúp tăng cường trí nhớ và hiệu quả học
tập của học sinh vị thành niên.
6.4.7 Bệnh tăng nhãn áp
Bệnh tăng nhãn áp là một bệnh trong đó có sự gia tăng áp lực trong mắt, cuối cùng gây tổn thương dây thần kinh
thị giác và có thể dẫn đến mù lòa không thể hồi phục. Các chất ức chế AChE thường được sử dụng để giảm bớt
tình trạng này. Vì HupA có thể ức chế sự vận chuyển của choline trong não, điều này cho phép nhiều hơn có sẵn
để tổng hợp acetylcholine, điều quan trọng trong việc duy trì hoạt động bình thường của mắt. HupA đã được đề
xuất là một tác nhân điều trị tốt hơn các loại thuốc bổ trợ AChE khác bao gồm physostigmine, neostigmine hoặc
tacrine để điều trị bệnh tăng nhãn áp (Ashani et al., 1994; Xing et al., 2014).
6.4.8 Nhược cơ: Rối loạn thần kinh cơ
Đây là một bệnh thần kinh cơ đặc trưng bởi sự yếu và mệt mỏi của cơ xương. Điều này liên quan đến sự dẫn
truyền thần kinh tại điểm nối thần kinh cơ. Nói chung, khi một dây thần kinh kích hoạt một cơ tại điểm nối
thần kinh cơ, hệ cơ sẽ co lại hoặc di chuyển. Bệnh nhân nhược cơ ban đầu có thể cử động cơ, việc kích hoạt lặp
đi lặp lại gây giảm phản ứng và không thể duy trì vận động của cơ. Các chất ức chế AChE, bằng cách duy trì
mức acetylcholine cao, có thể làm tăng phản ứng của cơ. Cheng và cộng sự. (1986) đã đánh giá hiệu quả so
sánh clin-ical của HupA với prostigmine, một chất ức chế AChE khác, ở 128 bệnh nhân bị bệnh nhược cơ.
Khoảng 99% cho thấy các triệu chứng lâm sàng được kiểm soát hoặc cải thiện ở những bệnh nhân được điều
trị bằng HupA. Thời gian tác dụng của HupA là 7 ± 6 giờ. Buồn nôn và các tác dụng phụ khác ít hơn đáng kể
khi so sánh với những tác dụng phụ gây ra bởi prostigmine (Cheng và cộng sự, 1986).
6.4.9 Tác nhân thần kinh và độc tính thuốc trừ sâu
Organophosphates (OPS), được sử dụng rộng rãi làm thuốc trừ sâu và chất độc thần kinh trong thời chiến, nổi
tiếng với việc xâm nhập vào hệ thần kinh, phản ứng với cholinesterase, ức chế không thể đảo ngược và gây chấn
thương não có thể dẫn đến hôn mê và tử vong. Ở mắt, đồng tử sẽ co lại rõ rệt kèm theo đau và co cứng các cơ; tác
động lên phổi bao gồm “ tức ngực” và thở khò khè do co thắt ống phế quản, cũng như tăng chất nhầy. Trong
đường tiêu hóa, nôn mửa, chuột rút, tiêu chảy và tiết nhiều nước bọt được tạo ra. Tử vong thường xảy ra do suy
hô hấp, thường kèm theo đau tim (Grunwald và cộng sự, 1994; Jia và cộng sự, 2013; Wang và cộng sự, 2008;
Yu và cộng sự, 2013).
Nghiên cứu chứng minh rằng HupA có tính chọn lọc đáng kể đối với AChE và có khả năng thâm nhập hàng
rào máu não vượt trội (Lin et al., 1996). HupA ổn định và an toàn về mặt hóa học và có tác dụng điều trị dự
phòng lâu dài chống lại nhiễm độc chất độc thần kinh ở người. Một nghiên cứu so sánh chống lại độc tính OPS
bằng cách sử dụng chất độc thần kinh soman đã được tiến hành trên chuột, chúng đã được xử lý trước bằng
HupA hoặc physo-stigmine. HupA ngăn chặn đáng kể quá trình phosphoryl hóa AChE không thể đảo ngược của
soman. Tác dụng của HupA chống lại độc tính soman kéo dài trong một thời gian dài. Điều quan trọng cần đề
cập là mức HupA tồn tại trong não trong một thời gian dài hơn so với physostig-mine. Các nhà nghiên cứu đã
chứng minh rằng HupA có thể cung cấp hoạt động điều trị lon-mầm đáng kể so với các chất ức chế AChE khác
được sử dụng để quản lý các bệnh có sự thiếu hụt tế bào thần kinh cholinergic (Grunwald và cộng sự, 1994).
Nhìn chung, HupA đã chứng minh khả năng làm giảm chứng mất trí nhớ và thoái hóa thần kinh hiệu quả cũng
như độc tính gây ra bởi OPS ở nhiều loài động vật và con người. Có đủ bằng chứng cho thấy HupA tăng cường
khả năng học tập, tăng cường trí nhớ và hiệu suất nhận thức. Hơn nữa, nó có tiềm năng to lớn như một can thiệp
điều trị ở những bệnh nhân bị nhược cơ và AD với tác dụng phụ tối thiểu. Nhiều nghiên cứu liên tục đang được
tiến hành trên khắp thế giới để tiếp tục thiết lập khả năng bảo vệ thần kinh ưu việt của nó ở động vật và con
người.
6,5 SHANKHAPUSHPI
Shankhapushpi (SP, tên khoa học là Convolvulus pluricaulis, còn được gọi là rau muống) là một loại thảo mộc
lâu năm, có cành mọc lan trên mặt đất và có thể dài hơn 30 cm (Bhowmik và cộng sự, 2012; Sethiya và cộng
sự, 2009; Shiksharthi và cộng sự, 2011). Những bông hoa có màu xanh đậm hoặc màu tím, kích thước khoảng
5 mm và có hình dạng giống như "Sankha" (có nghĩa là ốc xà cừ, được thổi để tạo ra âm thanh), trong khi lá có
hình elip. Nó phát triển rộng rãi ở Ấn Độ trong các khu vực cát và đá và thích khí hậu khô (Amin và cộng sự,
2014; Amin và Sharma, 2015; Mudgal, 1975). Điều quan trọng cần chỉ ra là SP đã được sử dụng hiệu quả ở Ấn
Độ qua nhiều thế kỷ do các thành phần hóa học độc đáo của nó, giúp não bộ bình tĩnh, giảm căng thẳng và
giảm tập trung. Theo Ayurveda, nó được coi là một “loại thuốc medhya” đáng chú ý (một loại thuốc giúp cải
thiện khả năng tâm thần, hoạt động trên chức năng thần kinh trẻ hóa và hoạt động như một chất kích thích não,
tăng cường trí nhớ và khả năng nhớ lại) (Amin và cộng sự, 2014; Beg et al., 2011). Loại thảo mộc này tạo ra
hoạt động của nó bằng cách điều chỉnh hóa học thần kinh của não và giữ cho các tế bào não hoạt động và khỏe
mạnh. Nó có lợi trong trường hợp suy nhược tinh thần, hay quên, mất trí nhớ, khả năng duy trì thấp, chống lão
hóa và các rối loạn đa dạng của hệ thống thần kinh trung ương (CNS), bao gồm mất trí, động kinh và suy
nhược thần kinh (Amin và cộng sự, 2014; Amin và Sharma, 2015).
Người ta đã báo cáo rằng toàn bộ cây bao gồm cả hoa được sử dụng trong điều trị y tế Ayurvedic để điều trị
mất trí nhớ, tăng cường trí nhớ dài hạn, mất ngủ, sử dụng để kích thích tinh thần và liệu pháp trẻ hóa (Kumar,
2006; Sethiya và cộng sự, 2009). Nó cũng làm dịu tâm trí và giảm lo lắng, rối loạn thần kinh, căng thẳng tinh
thần, căng thẳng liên quan đến công việc và trầm cảm (Sharma và cộng sự, 2009). SP đã được báo cáo để điều
chỉnh sự sản sinh ra các hormone căng thẳng của cơ thể như adrenaline và cortisol và do đó giúp giảm căng thẳng
và lo lắng (Nahata và cộng sự, 2009; Patel và cộng sự, 2012; Pawar và cộng sự, 2001a , 2001b; Sharma và cộng
sự, 2009; Singh và Mehta, 1977). SP cũng hoạt động như một loại thuốc an thần và kích thích tâm thần (Gupta
và cộng sự, 1981; Singh và Mehta, 1977). Tiêu thụ chiết xuất SP hàng ngày ngăn ngừa mất trí nhớ và cũng giúp
giảm mức cholesterol trong máu bao gồm cả chất béo trung tính và phospholipid (Sethiya và cộng sự, 2009).
Hơn nữa, tiêu thụ của nó làm chậm mất trí nhớ và đã thành công trong việc cải thiện trí nhớ trong các bệnh
thoái hóa thần kinh như hội chứng Parkinson và AD (Sethiya và cộng sự, 2009). Nó làm chậm sự tiến triển của
mất trí nhớ trong các bệnh này. Nó cũng rất phổ biến để điều trị chứng mất ngủ hiệu quả. Nghiên cứu đã chứng
minh rằng SP có hiệu quả trong việc chống lại căng thẳng và duy trì trí nhớ ở bệnh nhân tiểu đường (Patel và
cộng sự, 2012).
6.5.1 An toàn và Lưu trữ
Loại thảo mộc (SP) không độc hại và không tạo ra bất kỳ tác dụng phụ nào. Dịch chiết SP đã được báo cáo là ổn
định và có màu nâu nhạt và LD 50 qua đường miệng là 1250 mg / kg thể trọng ở chuột (Pawar et al., 2001a,
2001b; Sethiya et al., 2009). Những con chuột được điều trị cho thấy tác dụng an thần ở liều lớn hơn 200 mg /
kg trọng lượng cơ thể và phản ánh sự giảm từ trung bình đến rõ rệt trong hoạt động vận động kéo dài gần 12 giờ
(Pawar et al., 2001a, 2001b; Sethiya et al., 2009).
Nên bảo quản SP nơi khô ráo thoáng mát tránh ánh nắng trực tiếp.
6.5.2 Thành phần hóa học

Điều tra hóa học của SP chứng minh sự hiện diện của glycoside, coumarin, flavonoid và alkaloid. Các thành
phần hóa học hoạt tính và chất dinh dưỡng thực vật là β -sitosterol, rượu ceryl, axit hydroxycinnamic,
octacosanol, octacosanoltetraco- sane, tetracosane, scopoline, scopoletin, bìm bìm, subhirsine, bìm bìm, và
phyllabine, cùng với glucose và sucrose, đã được xác định là một phần của glycoside, cũng như 20-
oxodotriacontanol, axit tetratriacontanoic, 29-oxodotriac-ontanol (Deshpande và Srivastava, 1969; Srivastava và
Deshpande, 1975; Sethiya và cộng sự, 2009) (Hình 6.2).
HÌNH 6.2 Cấu trúc hóa học của scopoletin, bìm bìm, bìm bìm, và scopoline.
6.5.3 Nghiên cứu và Nghiên cứu lâm sàng

Nghiên cứu chi tiết và đánh giá hóa thực vật của SP bằng sắc ký liq-uid hiệu suất cao đã được báo cáo (Sethiya
và cộng sự, 2010). Điều đáng quý đối với nam giới là trong nghiên cứu này, tất cả các thông số đo được đều
tuân theo các hướng dẫn của Tổ chức Y tế Thế giới và các hướng dẫn về Dược học.
Các nghiên cứu tiền lâm sàng trên các chiết xuất khác nhau của SP đã báo cáo sự cải thiện đáng kể về hành vi
học tập và tăng cường trí nhớ, và do đó, nó được sử dụng như một loại thuốc bổ não để thúc đẩy trí tuệ và trí
nhớ, giảm rối loạn thần kinh và tăng huyết áp (Bagchi và Barilla, 1998).
Các nghiên cứu lâm sàng đã chứng minh tác dụng có lợi ở những bệnh nhân lo lắng, rối loạn thần kinh và căng
thẳng. Nó mang lại cảm giác yên bình và tĩnh lặng; ngủ ngon; và giảm lo lắng, cơn hoảng sợ, căng thẳng và
mệt mỏi về tinh thần; và giảm mức độ lo lắng đáng kể. Trong tương lai, các nghiên cứu lâm sàng mù đôi ngẫu
nhiên được yêu cầu ở những bệnh nhân bị rối loạn thần kinh đa dạng, lo âu và căng thẳng (Amin và cộng sự,
2014; Amin và Sharma, 2015; Sethiya và cộng sự, 2009).
Trong một nghiên cứu lâm sàng trên người, 30 đối tượng (nam: 12; nữ: 18; 16–25 tuổi) bị thiếu tập trung
(100%), rối loạn giấc ngủ (80,6%), không có khả năng thư giãn (92,7%), trầm cảm (55,6%), sợ hãi (47,4%) và
lo lắng (78,4%) được dùng bốn viên 500 mg viên nén SP mỗi ngày hai giờ sau khi ăn với sữa trong thời gian
60 ngày liên tục (Amin và cộng sự, 2014). Tất cả những người này đều gặp căng thẳng về giáo dục và nghề
nghiệp. Thử nghiệm t ghép đôi được sử dụng để phân tích dữ liệu. Nghiên cứu này đã nhận được sự chấp thuận
của hội đồng đánh giá thể chế và đã được đăng ký tại CTRI (CTRI / 2013/10/004100). Tất cả các tình nguyện
viên đã ký vào các mẫu đơn đồng ý. WMS đã được điều chỉnh để thu thập dữ liệu trước và sau xử lý. Tổng
hiệu quả của liệu pháp được đánh giá như sau:
Cải thiện hoàn toàn: Cải thiện 100% (điểm từ 32 đến 40)
Cải thiện rõ rệt: Điểm từ 24 đến 31
Cải thiện vừa phải: Điểm từ 16 đến 23
Cải thiện nhẹ: Điểm từ 8 đến 15
Không thay đổi: Điểm từ 0 đến 8
Điều quan trọng cần đề cập là bệnh nhân mắc bất kỳ loại rối loạn tâm thần nào đã biết hoặc bất kỳ bệnh toàn
thân nào đều bị loại khỏi nghiên cứu này.
Nhìn chung, kết quả đã cho thấy sự gia tăng đáng kể khả năng duy trì trí nhớ dài hạn, khả năng thu hồi trí nhớ,
khả năng kiểm soát các giác quan và sự lo lắng. Nghiên cứu cung cấp một lựa chọn điều trị an toàn hơn và giá
cả phải chăng trong việc tăng cường trí nhớ. Không có sự kiện bất lợi nào được báo cáo.
Việc nuôi dưỡng loại hình nghiên cứu này trên tất cả các nhóm tuổi sẽ giúp mang lại giải pháp trong sáng kiến
sức khỏe cộng đồng nhằm thúc đẩy hệ thống cung cấp dịch vụ chăm sóc sức khỏe trong các lĩnh vực chăm sóc
sức khỏe tâm thần với mức tối thiểu hoặc không có tác dụng phụ (Amin và cộng sự, 2014).
Trong một nghiên cứu lâm sàng khác, hiệu quả của SP được so sánh với quy trình Yogic theo Ayurveda (Amin
và cộng sự, 2015). Trong nghiên cứu này, 102 người tập thể hình khỏe mạnh (tuổi: 16-25, không có bất kỳ tình
trạng bệnh lý nào) được chia ngẫu nhiên thành hai nhóm (Amin và cộng sự, 2015). Nhóm A nhận được quy trình
Yogic ( asana , pranayama , và tụng kinh được theo sau với tư vấn) và được cho viên giả dược, và nhóm B được
cho viên SP, được làm bằng toàn bộ phần của cây SP. Đã nhận được sự đồng ý bằng văn bản của tất cả các đối
tượng. Nghiên cứu này cũng đã nhận được sự chấp thuận của hội đồng đánh giá thể chế và đã được đăng ký tại
CTRI (CTRI / 2013/10/004100). WMS được sử dụng để so sánh dữ liệu trước và sau khi can thiệp trong khoảng
thời gian hai tháng. Các phép thử t được ghép đôi và không được ghép đôi được sử dụng để phân tích dữ liệu
bằng phần mềm Sigmastat. Nhóm B cho thấy sự cải thiện đáng kể so với nhóm Yoga giả dược. SP đã cải thiện
đáng kể khả năng hồi phục trí nhớ, cải thiện sự tỉnh táo của tinh thần và khả năng duy trì trí nhớ lâu dài, và nâng
cao mức độ tự trọng, do đó nâng cao hiệu suất học tập và nghề nghiệp của họ. Sự cải thiện trí nhớ ngắn hạn và
dài hạn đã được quan sát thấy trong nhóm SP. Nhận dạng thị giác cũng được cải thiện đáng kể trong nhóm SP
(Amin và cộng sự, 2015).
Trong một nghiên cứu lâm sàng khác, tổng số 160 bệnh nhân nam và nữ bị nhiễm độc giáp, một bệnh liên
quan đến các yếu tố tâm lý và cảm xúc khác nhau, được coi là yếu tố quan trọng cho sự phát triển của bệnh, đã
được chọn (Gupta và cộng sự, 1981). Vì yếu tố cảm xúc được coi là yếu tố gây bệnh nên SP đã được sử dụng
như một loại thuốc bổ não và thuốc an thần; SP đã được sử dụng trong nghiên cứu này. Các đối tượng được chia
thành ba nhóm — Nhóm 1: neomercazole + diazepam; Nhóm 2: SP siro đơn thuần; và Nhóm 3: xirô SP +
neomercazole. Điều trị bằng SP được phát hiện có hiệu quả hơn thuốc an thần. Ngoài ra, không có tác dụng phụ
nào được ghi nhận trong nhóm SP (Gupta và cộng sự, 1981).
6.5.4 Cơ chế hoạt động

Cần nhắc đến SP là nootropic, được ví như một loại thuốc bổ não cũng như tăng cường trí nhớ và nhận thức,
giúp tăng khả năng tập trung và tập trung.
SP hoạt động như nootropic bằng cách thay đổi sự sẵn có của não cung cấp các chất hóa học thần kinh (chất
dẫn truyền trung tính, enzym và hormone) bằng cách cải thiện lượng oxy của não và tối ưu hóa lưu lượng máu
đến não, do đó tăng cường cung cấp chất dinh dưỡng và kích thích sự phát triển thần kinh, giúp cải thiện chức
năng não. và trí nhớ (Amin và cộng sự, 2014; Beg và cộng sự, 2011; Sethiya và cộng sự, 2009).
Một số cơ chế đã được công nhận cho hoạt động nootropic của SP như sau:
1. Tăng hàm lượng protein trong não (Dandiya, 1990)
2. Tăng cường tổng hợp neuropeptide (Dandiya, 1990)
3. Loại bỏ các gốc tự do độc hại và cải thiện ứng suất oxy hóa (Nahata và cộng sự, 2009)
4. Hoạt động chống trầm cảm do giảm mô hình hành vi và ức chế hành vi hung hăng và thay đổi và cải thiện
mô hình giấc ngủ (Dhingra và Valecha, 2007)
5. Hoạt động chống trầm cảm do tác dụng của nó với hệ thống adrenergic, dopaminergic và serotonergic
(Dhingra và Valecha, 2007; Nahata và cộng sự, 2009).
6. Chống AChE và hoạt động bảo vệ thần kinh (Amin và cộng sự, 2015).
7. Hoạt động nootropic của flavonoid (Shiksharthi và cộng sự, 2011).
8. Các hoạt động giải lo âu, chống AChE và bảo vệ thần kinh mạnh mẽ (Barar và Sharma, 1965; Mudgal,
1975; Pawar và cộng sự, 2001a, 2001b; Sharma và cộng sự, 2009).
Nhìn chung, các nghiên cứu tiền lâm sàng và tiền lâm sàng về SP đã chứng minh khả năng mất trí nhớ ngắn
hạn và tăng cường trí nhớ dài hạn đáng kể, tác dụng chống trầm cảm, cải thiện giấc ngủ, hoạt động chống trầm
cảm, giảm lo lắng và hoạt động chống AChE, và khả năng bảo vệ thần kinh đáng kể (Barar và Sharma, 1965;
Pawar và cộng sự, 2001a, 2001b; Sethiya và cộng sự, 2009).
6.6 KẾT LUẬN
Mặc dù việc sử dụng HupA và SP đã cho kết quả đầy hứa hẹn ở những bệnh nhân bị rối loạn chức năng trí nhớ,
nhưng dữ liệu hỗ trợ việc sử dụng chúng bị hạn chế bởi thiết kế nghiên cứu yếu. Các nghiên cứu lâm sàng ngẫu
nhiên có hệ thống, có đối chứng với giả dược được đảm bảo trong dân số nghiên cứu lớn hơn.
NGƯỜI GIỚI THIỆU
Amin H, Sharma R, Vyas H, Vyas M, Prajapati PK, Dwivedi R. 2014. Tác dụng nootropic (medhya) của viên nén
Bhavita Sankhapuspi: Một đánh giá lâm sàng. Anc Sci Life 34: 109 –12.
Amin H, Sharma R. 2015. Hiệu quả nootropic của Satvavaajaya Chikitsa và liệu pháp điều trị bằng thuốc Ayurvedic:
Một nghiên cứu lâm sàng so sánh. Int J Yoga 8: 109 –16.
Ashani Y, Grunwald J, Kronman C, Velan B, Shafferman A. 1994. Vai trò của tyrosine 337 trong liên kết của
huperzine A với vị trí hoạt động của acetylcholinesterase ở người. Mol Pharmacol 45: 555 –60.
Bagchi D, Barilla J. 1998. Huperzine A: Tăng cường trí não của bạn . Keats Publishing Inc., New Canaan, CT, trang
1 –43.
114 Dược phẩm cho sức khỏe não bộ
Bai DL, Tang XC, He XC. 2000. Huperzine A, một chất điều trị tiềm năng để điều trị bệnh Alzheimer . Curr Med
Chem 7: 355 –74.
Bai F, Xu Y, Chen J, Liu Q, Gu J, Wang X, Ma J, Li H, Onuchic JN, Jiang H. 2013. Cảnh quan năng lượng tự do cho
quá trình liên kết của huperzine A với acetylcholinesterase. PNAS Hoa Kỳ 110: 4273 –8.
Barar FS, Sharma VN. 1965. Các nghiên cứu dược lý sơ bộ về Convolvulus pluricaulis chois — Một loại thảo mộc
bản địa của Ấn Độ. J Physiol Pharmacol của Ấn Độ 9: 99 –102.
Beg S, Swain S, Hasan H, Barkat MA, Hussain MS. 2011. Đánh giá có hệ thống về các loại thảo mộc như tác nhân
chống viêm tiềm năng: Những tiến bộ gần đây, tình trạng lâm sàng hiện tại và triển vọng trong tương lai. Dược
điển Rev 5: 120 –37.
Bhowmik D, Kumar KPS, Paswan S, Srivastava S, Yadav AP, Dutta A. 2012. Các loại thảo mộc truyền thống của Ấn
Độ Convolvulus pluricaulis và tầm quan trọng trong y học của nó. J Pharmacogn Phytochem 1: 44 –51.
Bobade V, Bodhankar SL, Aswar U, Vishwaraman M, Thakurdesai P. 2015. Tác dụng dự phòng của chiết xuất tiêu
chuẩn hóa dựa trên asiaticoside của lá đô thị Centella asiatica (L.) trên chứng đau nửa đầu thực nghiệm: Sự tham
gia của các thụ thể 5HT1A / 1B. Chin J Nat Med 13 (4): 274 –82. doi: 10.1016 / S1875-5364 (15) 30014-5.
Cheng YS, Lu CZ, Ying ZL, Ni WY, Zhang CJ, Sang GW. 1986. 128 trường hợp nhược cơ được điều trị bằng
huperzine A. Thuốc mới Clin Bài thuốc 5: 197 –9.
Damar U, Gersner R, Johntone J, Schacter S, Rotenberg A. 2016. Huperzine A như một loại thuốc bảo vệ thần kinh
và chống động kinh: Một đánh giá về nghiên cứu tiền lâm sàng. Chuyên gia Rev Neurother . [Epub trước khi in].
Dandiya PC. 1990. Cơ sở dược lý của thuốc thảo dược tác động lên thần kinh trung ương. East Pharm 33: 39 –47.
Deshpande SM, Srivastava DN. 1969. Thành phần hóa học của các axit béo của Convolvulus pluricaulis. Xà phòng
Dầu Ấn Độ J 34: 217 –8.
Grunwald J, Raveh L, Bác sĩ BP, Ashani Y. 1994. Huperzine A như là một ứng cử viên thuốc tiền xử lý chống lại độc
tính của chất độc thần kinh. Khoa học đời sống 54: 991 –7.
Gupta RC, Singh PM, Prasad GC, Udupa KN. 1981. Phương thức hoạt động có thể xảy ra của Shankhapuspi trong
việc quản lý nhiễm độc giáp. Anc Sci Life 1: 49 –57.
Ha GT, Wong RK, Zhang Y. 2011. Huperzine A như một phương pháp điều trị tiềm năng đối với bệnh Alzheimer :
Đánh giá về hóa học, dược lý học và các nghiên cứu lâm sàng. Các phương án sinh học Chem 8: 1189 –204.
Hugel HM. 2015. Thực phẩm bổ não cho người già không bị bệnh Alzheimer: Tập trung vào các loại thuốc
thảo dược. Adv Exp
Med Biol 863: 95 –116.
Ishiuchi K, Park JJ, Long RM, Gang DR. 2013. Sản xuất huperzine A và các alkaloid Lycopodium khác ở các loài
Huperzia được trồng trong điều kiện có kiểm soát và trong ống nghiệm. Hóa học thực vật 91: 208 –19.
Jia JY, Zhao QH, Liu Y, Gui YZ, Liu GY, Zhu DY, Yu C, Hong Z. 2013. Giai đoạn I nghiên cứu về dược động học
và khả năng dung nạp của ZT-1, một tiền chất của huperzine A, để điều trị bệnh Alzheimer bệnh của. Acta
Pharmacol Sin 34: 976 –82.
Kelsey NA, Wilkins HM, Linseman DA. 2010. Chất chống oxy hóa dinh dưỡng như các chất bảo vệ thần kinh
mới. Phân tử 15: 7792 –814.
Kim J, Lee HJ, Lee KW. 2010. Các chất phytochemical tự nhiên để ngăn ngừa bệnh Alzheimer . J
Neurochemistry 112: 1415 –30.
Kodl CT, Seaquist ER. 2008. Rối loạn chức năng nhận thức và bệnh đái tháo đường. Nội tiết Rev 29: 494 –511.
Kumar V. 2006. Các cây thuốc tiềm năng cho các rối loạn thần kinh trung ương: Tổng quan. Phytother Res
20: 1023 –35.
Lee WH, Loo CY, Bebawy M, Luk F, Mason RS, Rohanizadeh R. 2013. Curcumin và các dẫn xuất của nó: Ứng dụng
của chúng trong thần kinh học và khoa học thần kinh ở thế kỷ 21. Curr Neuropharmacol 11: 338 –78.
Huperzine A và Shankhapushpi trong Sức khỏe não bộ 115
Lin JH, Hu GY, Tang XC. 1996. Tác dụng tạo điều kiện của huperzine-A đối với sự dẫn truyền thần kinh cơ của
chuột in vitro. Acta Pharmacol Sin 17: 299 –301.
Lunardi P, Nardin P, Guerra MC, Abib R, Leite MC, Goncalves CA. 2013. Huperzine A, nhưng không phải tacrine,
kích thích tiết S100B trong các tế bào hình sao. Khoa học đời sống 92: 701 –7.
Malkova L, Kozikowski AP, Gale K. 2011. Ảnh hưởng của huperzine A và IDRA 21 đối với trí nhớ nhận dạng hình
ảnh ở khỉ non. Thần kinh học 60: 1262 –8.
Mudgal V. 1975. Các nghiên cứu về đặc tính làm thuốc của Convolvulus pluricaulis và Boerhaavia diffusa. Planta
Med 28:62 –8.
Nahata A, Patil Vương quốc Anh, Dixit VK. 2009. Hoạt động giải lo âu của Evolvuvus alsinoides và Convulvulus
pluricaulis ở loài gặm nhấm. Dược phẩm Biol 47: 444 –51.
Patel DV, Chandola H, Baghel MS, Joshi JR. 2012. Hiệu quả lâm sàng của shankhapushpi và một hợp chất khoáng
herbo trong bệnh tiểu đường loại II. Ayu 33: 230 –7.
Pawar SA, Dhuley JN, Naik SR. Năm 2001a. Neuropharmacology của một chiết xuất có nguồn gốc từ Convolvulus
pluricaulis. Pharm Biol 39: 4.
Pawar SA, Dhuley JN, Naik SR. Năm 2001b. Neuropharmacology của một chiết xuất có nguồn gốc từ Convulvulus
microphyllus. Dược phẩm Biol 39; 253 –8.
Polotow TG, Poppe SC, Vardaris CV, Ganini D, Guariroba M, Mattei R, Hatanaka E, Martins MF, Bondan EF, Barros
MP. 2015. Tình trạng oxy hóa khử và các chỉ số viêm thần kinh ở tiểu não và vỏ não vận động của chuột Wistar
được bổ sung các nguồn tự nhiên của axit béo omega-3 và astaxanthin: Dầu cá, dầu nhuyễn thể, và sinh khối
tảo. Mar Drugs 13: 6117 –37.
Qian ZM, Ke Y. 2014. Huperzine A: Nó có phải là một loại thuốc điều chỉnh bệnh hiệu quả cho bệnh
Alzheimer không
dịch bệnh? Tế bào thần kinh lão hóa phía trước 6: 216. doi: 10.3389 / fnagi.2014.00216. eCollection 2014.
Rajan KE, Preethi J, Singh HK. 2015. Đặc điểm phân tử và chức năng của Bacopa monniera : Một đánh giá hồi
cứu. Bổ sung dựa trên Evid Alternat Med 2015: 945217. doi: 10.1155 / 2015/945217. Epub ngày 27 tháng 8 năm
2015.
Sethiya NK, Nahata A, Mishra SH, Dixit VK. 2009. Bản cập nhật về shankhapushpi, một loại thuốc Ayurvedic tăng
cường nhận thức. J Chin Integr Med 7: 1001 –22.
Sharma K, Arora V, Rana AC, Bhatnagar M. 2009. Tác dụng giải lo âu của cánh hoa Convolvulus pluricaulis trên
mô hình ngô cao cộng với sự lo lắng ở chuột. J Herb Med Toxicol 3: 41 –6.
Shetty AK, Bates A. 2015. Tiềm năng của liệu pháp tế bào GABA-ergic đối với bệnh tâm thần phân liệt, đau thần
kinh tọa và các bệnh Alzheimer và Parkinson . Brain Res . pii: S0006-8993 (15) 00717-9. doi: 10.1016 /
j.brainres.2015.09.019. Epub ngày 28 tháng 9 năm 2015.
Shiksharthi AR, Mittal S, Ramana J. 2011. Đánh giá có hệ thống về các loại thảo mộc như những chất tăng cường trí
nhớ tiềm năng. Int J Res Pharm Biomed Sci 3: 918 –25.
Shin PH, Chan YC, Liao JW, Wang MF, Yen GC. 2010. Tác dụng chống oxy hóa và thúc đẩy nhận thức của dâu tằm
giàu anthocyanin ( Morus atropurpurea L.) trên những con chuột tăng tốc tuổi già và ngăn ngừa bệnh
Alzheimer . J Nutr Hóa sinh 21: 598 –605.
See discussions, stats, and author profiles for this publication at: https://www.researchgate.net/publication/320171698
Huperzine A and Shankhapushpi in Brain Health
Chapter · October 2017

DOI: 10.1201/9781315152998-7
CITATIONS READS
0 1,141
4 authors, including:
Debasis Bagchi Mihir Bagchi

University of Houston Wayne State University
465 PUBLICATIONS 23,467 CITATIONS 273 PUBLICATIONS 13,647 CITATIONS
SEE PROFILE SEE PROFILE
Hiroyoshi Moriyama
Tokyo City University (retired)
52 PUBLICATIONS 530 CITATIONS
SEE PROFILE
Some of the authors of this publication are also working on these related projects:
Evaluation of botanical extracts as sports nutrition View project
METAL TOXICITY View project
All content following this page was uploaded by Debasis Bagchi on 17 October 2017.
The user has requested enhancement of the downloaded file.

6 Huperzine A
and Shankhapushpi
in Brain Health
Debasis Bagchi, Manashi Bagchi,
Anand Swaroop, and Hiroyoshi Moriyama
CONTENTS
6.1 Introduction................................................................................................... 101
6.2 Benefits of Nutraceuticals and Functional Foods for Aging Brain............... 102
6.3 Alzheimer’s Disease...................................................................................... 103
6.4 Huperzine A................................................................................................... 103
6.4.1 Physicochemical Characteristics....................................................... 103
6.4.2 Safety................................................................................................. 104
6.4.3 HupA and Therapeutic Use................................................................ 104
6.4.4 Learning Ability, Memory Enhancement, and Cognitive
Performance....................................................................................... 104
6.4.5 Molecular Mechanisms of Neuroprotection...................................... 106
6.4.6 Human Study..................................................................................... 107
6.4.7 Glaucoma........................................................................................... 108
6.4.8 Myasthenia Gravis: A Neuromuscular Disorder............................... 108
6.4.9 Nerve Agent and Pesticide Toxicity................................................... 109
6.5 Shankhapushpi............................................................................................... 109
6.5.1 Safety and Storage............................................................................. 110
6.5.2 Chemical Constituents....................................................................... 110
6.5.3 Research and Clinical Studies........................................................... 111
6.5.4 Mechanisms of Action....................................................................... 112
6.6 Conclusion..................................................................................................... 113
References............................................................................................................... 113
6.1 INTRODUCTION
Globally, there is a need to explore the ability of natural products to boost mental
health, focus and concentration, and cognitive function. Studies have demonstrated
that proper nutrition in conjunction with physical, mental, and social activities may
have a greater benefit in maintaining or improving brain health and function (Hugel,
2015; Kim et al., 2010). Balanced diet, appropriate nutrition, cognitive activity, social
engagement, and regular physical exercise can significantly attenuate brain health
101
102 Phytopharmaceuticals for Brain Health
and function with advancing age and potentially reduce the risk of cognitive decline
(Kelsey et al., 2010; Shetty and Bates, 2015). Advancing age can exhibit health-
related challenges that take a toll emotionally, financially, and physically. Moreover,
regular stress is a challenging problem (Kelsey et al., 2010; Qian and Ke, 2014). Novel
nutraceuticals exhibit significant protection against neurodegenerative diseases asso-
ciated with exacerbated oxidative stress in the central nervous system (CNS) (Kelsey
et al., 2010; Kim et al., 2010; Shetty and Bates, 2015; Subedee et al., 2015).
6.2 BENEFITS OF NUTRACEUTICALS AND FUNCTIONAL

FOODS FOR AGING BRAIN
Research studies on a number of phytopharmaceuticals and medicinal plants have
demonstrated the efficacy of huperzine A (HupA), berry anthocyanins, trans-
resveratrol, Ginkgo biloba, Bacopa monniera, Centella asiatica, ginseng, vitamin
B12, alpha lipoic acid, vinpocetine, tocotrienols and palm oil, selenium, black pep-
per, acetylcholine, and gamma aminobutyric acid (GABA) in boosting brain func-
tion and physical well-being (Bobade et al., 2015; Kelsey et al., 2010; Polotow et al.,
2015; Rajan et al., 2015; Shetty and Bates, 2015; Shin et al., 2010; Subedee et al.,
2015; Zhang and Yang, 2014). Turmeric and curcumin have a long history as a heal-
ing herb for cognitive decline (Lee et al., 2013). Research studies have shown that
turmeric and curcumin have the amazing ability to effectively cross the blood–brain
barrier and work as an antioxidant to scavenge noxious free radicals that can damage
healthy cells as well as lipids, proteins, and DNA in aging brain (Hugel, 2015; Kim et
al., 2010). These novel nutraceuticals, especially resveratrol, curcumin, and green tea
catechins, have the potential to prevent Alzheimer’s disease (AD) because of their
antiamyloidogenic, antioxidative, and anti-inflammatory properties (Hugel 2015).
It is important to mention that medicinal herbs and structurally diverse botanicals
have been widely used in Asia for more than 2000 years. Botanical extracts with
antiamyloidogenic activity, including green tea catechins, turmeric, Salvia miltior-
rhiza, berry anthocyanins, and Panax ginseng, have demonstrated significant effi-
cacy in AD (Hugel 2015; Kim et al., 2010; Shin et al., 2010; Subedee et al., 2015).
Furthermore, Indian ginger, rosemary, sage, salvia herbs, black pepper, as well as
Chinese celery, singly and in combination, exhibited highly promising neuropro-
tective efficacy against AD (Hugel, 2015; Kelsey et al., 2010; Qian and Ke, 2014;
Subedee et al., 2015; Zhang, 2012; Zhang and Tang, 2006; Zhu and Tang, 1988).
Consumption of marine fishes and general seafood has been recommended for
long-term nutritional intervention to preserve mental health, hinder neurodegenera-
tive processes, and sustain cognitive capacities in humans. Omega-3 and omega-6
polyunsaturated fatty acids, n-3/n-6 PUFAs, phosphatidyl serine, and marine anti-
oxidants prevent the initiation and progression of many neurological disorders
(Polotow et al., 2015). Marine antioxidant carotenoid astaxanthin have shown prom-
ising results against free radical-promoted neurodegenerative processes and cogni-
tion loss (Kelsey et al., 2010).
Studies have demonstrated that adults at risk of cognitive impairment demon-
strated that a combination of physical activity, proper nutrition, cognitive train-
ing, social activities, and management of heart health risk factors slowed cognitive
Huperzine A and Shankhapushpi in Brain Health 103
decline (Kim et al., 2010) and activate adaptive cellular stress responses, called
“neurohormesis,” and suppress disease processes (Hugel, 2015). Furthermore,
amyloid-β-induced pathogenesis of AD can also be partially protected or retarded
by these novel dietary phytochemicals (Subedee et al., 2015; Zhang, 1986; Zhang
and Yang, 2014).
6.3 ALZHEIMER’S DISEASE
AD is an age-related neurodegenerative disease affecting the elderly and there is
hardly any effective therapy (Hugel, 2015; Kim et al., 2010). AD is recognized as
one of the most complicated neurodegenerative diseases and is a major social prob-
lem (Venkatesan et al., 2015). It is estimated that 26.6 million patients with AD are
reported worldwide. Furthermore, this number is estimated to increase to 102.6 mil-
lion by 2050 (Venkatesan et al., 2015). It is important to mention that patients with
diabetes mellitus have an approximate double risk for the generation of dementia
with advancing age (Kodl and Seaquist, 2008).
6.4 HUPERZINE A
6.4.1 Physicochemical Characteristics
HupA [IUPAC name: (1R,9S,13E)-1-amino-13-ethylidene-11-methyl-6-azatricyclo-
[7.3.1.02,7]-trideca-2(7),3,10-trien-5-one; commercially known as CogniUp] is a nat-
urally occurring firmoss, a sesquiterpene alkaloid, an acetylcholinesterase (AChE)
inhibitor, and N-methyl-d-aspartate receptor (also known as glutamate receptor)
antagonist (Table 6.1; Bagchi and Barilla, 1998; Wang et al., 2006, 2008). It is found
in an extract from the Chinese club moss botanically known as Huperzia serrata
(also known as Lycopodium serratum). HupA grows at high alleviations and in
cold climates. It has been used for centuries in Chinese Folk Medicine (known as
Qian Ceng Ta). HupA is also available in Huperzia elmeri, Huperzia carinat, and
Huperzia aqualupian, and its highest content is found in Huperzia pinifolia (Bagchi
and Barilla, 1998; Ishiuchi et al., 2013; Wang et al., 2006, 2008, 2011). The chemi-
cal stability of HupA is very good, and it is resistant to structural changes in acidic
and alkaline solution, which indicates that HupA has a longer shelf life (Figure 6.1).
TABLE 6.1
Physicochemical Characteristics of HupA
Physicochemical Characteristics Data
Molecular formula C15H18N2O
Molar mass 242.32 g/mol
CAS ID 102518-79-6
Melting point 422.6°F (217°C)
Solubility DMSO, ethanol
CH3
H
O N
CH3
H2N
FIGURE 6.1 Structure of HupA.
6.4.2 Safety
The acute oral toxicity (LD50) of HupA (CogniUp) was found to be 4.6 mg/kg body
weight in mice. Considering a therapeutic oral dose of 0.2 mg HupA/kg body weight,
it demonstrates a wide margin of safety (Bagchi and Barilla, 1998). Extensive labo-
ratory testing of HupA has been done, demonstrating its non-mutagenic property
as demonstrated by Ames’ bacterial reverse mutation assay. Teratology studies in
mice and rabbits or off-springs of animals exhibited no external or internal organ or
skeleton deformity or toxicity (Bagchi and Barilla, 1998). HupA didn’t cause hepa-
totoxicity in dogs and rabbits or any other side effects such as nausea, vomiting,
gastrointestinal upset, depression, and other commonly observed adverse effects.
In the clinical studies conducted so far, no significant adverse events were observed
(Bai et al., 2000, 2013; Yue et al., 2012). HupA also displayed good pharmacokinet-
ics with a rapid absorption and a wide distribution in the body at a low to moderate
rate of elimination (Ha et al., 2011).
6.4.3 HupA and Therapeutic Use

In earlier days, it was used to treat fever and inflammation, and for several decades,
it was used for the treatment of dementia especially for AD, diabetes-induced neuronal
impairment, chronic inflammation, and cognitive decline in elderly individuals (Bai
et al., 2000; Damar et al., 2016; Venkatesan et al., 2015; Yue et al., 2012). Other ben-
efits of HupA are shown in Table 6.2.
6.4.4 Learning Ability, Memory Enhancement,

and Cognitive Performance
HupA (CogniUp) was found to improve cognitive performance in a broad range of

animal models involving mice, rats, and monkeys with induced amnesia. HupA
also markedly improved the retention of a learned task when tested 24 hours
later in aged mice. Enhancement of learning and memory performance, increased
retention, and faster retrieval processes were observed. The loss of cholinergic
neurons in the brain has been demonstrated to be a part of the aging process itself.
This loss is considered important in the process of memory impairment, includ-
ing dementia. HupA improves cholinergic function by inhibiting acetylcholine
degradation in the brain (Sun et al., 1999; Tang et al., 1994; Vincent et al., 1987;
Zhu and Tang, 1988).
TABLE 6.2
Diverse Health Benefits of HupA
1. Superior safety and efficacy profile as compared to other cholinesterase inhibitors
2. Learning and memory retention
3. Improve focus and concentration
4. Treatment of cognition and memory impairment
5. Improve nerve transmission to muscles
6. Attenuate muscle fatigue
7. Powerful and reversible long-term inhibitor of AChE activity in the brain
8. Dementia resulting from strokes, and senile or presenile dementia
9. Improved clinical picture for patients with myasthenia gravis
10. Improved short-term and long-term memory in patients with cerebral arteriosclerosis
(hardening of arteries in the brain)
11. Alleviation of symptoms related to glaucoma
12. Prevention against organophosphate pesticide toxicity
13. Prevents nerve gas toxicity
14. A novel psychotherapeutic agent for improving cognitive function in Alzheimer’s patients
15. Osteoarthritis and joint pain
16. Boosting of immune function
HupA (CogniUp) has demonstrated to improve performance in mice and rats

in running through mazes and protected young and aged animals against sodium
nitrite, cycloheximide, carbon dioxide-treated, and electroconvulsive shock-induced
passive response. HupA improved the memory in squirrel monkeys in another set
of experiments. It is important to note that the duration of improved effects on
learning and memory retention process with oral HupA was longer as compared
to other existing AChE inhibitors (Tang et al., 1986; Vincent et al., 1987). HupA
targets different sites of AChE, and its ability to inhibit AChE is eightfold and two-
fold more effective than donepezil and rivastigmine, respectively (Jia et al., 2013).
It also prevents the selective degeneration of acetylcholine-producing neurons in
the brain and enhances the availability of acetylcholine in the brain of patients
suffering from neurological disorders, muscle contraction, and dementia between
nerves and muscle to function better. The improvement in neuromuscular cholin-
ergic transmission leads to an improvement of patient memory. It has been demon-
strated repeatedly that memory loss or impairments and cognitive dysfunctions are
accompanied by a dramatic reduction in acetylcholine synthesis and/or release in
the nerve cells. HupA works by a unique mechanism that has been reported (Lin
et al., 1996). Acetylcholine is the neurotransmitter in the brain that is responsible
for carrying electrical impulses from one nerve to another. Acetylcholine at the end
section of nerve fibers converts into small vesicles, where it is stored until released.
Once acetylcholine has been secreted by the nerve ending, it persists for a few
seconds. In a normal brain, the enzyme AChE serves a housekeeping function by
breaking down the acetylcholine. Acetylcholine breaks down into an acetate moiety
and choline. The choline is then transmitted back into the nerve ending to be used
again to make acetylcholine. People with AD exhibit a deficiency of acetylcholine

because of the damaged brain cells. HupA stops AChE from breaking down ace-
tylcholine and prevents deficiency, thus improving mental function (Ha et al., 2011;
Lunardi et al., 2013; Malkova et al., 2011).
The finding of a severely damaged and underactive cholinergic system in the brains
of patients with memory impairments and AD has led to clinical trials of new cholino-
mimetics, including AChE inhibitors (Malkova et al., 2011; Wang et al., 2008, 2011).
Results demonstrated that memory loss or impairments and cognitive dysfunctions are
accompanied by dramatic reduction in acetylcholine synthesis or release in the nerve
cells. Investigating acetylcholine release is one way of testing the function of choliner-
gic synapses (the transmission of acetylcholine across the gap to the next nerve cell).
This can be accomplished with different drugs or nutraceuticals in animal or human
autopsy tissue slices using techniques that measure extracellular acetylcholine (Yue
et al., 2012). Acetylcholine release is governed by complex factors such as membrane
integrity and cholinergic receptor biochemistry. Receptors for acetylcholine usually
function to different degrees depending on factors such as heredity (as for example,
fewer insulin receptors increase the probability of getting diabetes) and adverse condi-
tions during early childhood when the brain is still developing (some types of schizo-
phrenia) (Jia et al., 2013; Sun et al., 1999; Xing et al., 2014; Zhang, 2012).
6.4.5 Molecular Mechanisms of Neuroprotection

The loss of cholinergic neurons in the brain has been demonstrated to be a part of the
aging process itself (Zhang, 2012). This loss is considered an important element in the
process of memory loss or memory impairment including dementia. HupA improved cho-
linergic function by inhibiting acetylcholine degradation in the brain (Wang et al., 2008).
HupA has demonstrated to exert its effects via α7nAChRs and α4β2nAChRs,
thereby inducing a potent anti-inflammatory response by reducing interleukin (IL)-1β
and tumor necrosis factor (TNF)-α expression and suppressing transcriptional acti-
vation of nuclear factor-kappa B (NF-κB) (Ishiuchi et al., 2013). Thus, it provides
protection from excitotoxicity and neuronal death as well as increase in GABAergic
transmission associated with anticonvulsant activity (Bai et al., 2013; Damar et al.,
2016; Lunardi et al., 2013; Yu et al., 2013; Zhang and Tang, 2006).
HupA exerts a neuroprotective effect against AD by inhibiting AChE, altering
Aβ peptide processing, reducing oxidative stress, and promoting the expression of
antiapoptotic protein and nerve growth factor (NGF; Zhang and Tang, 2006). The
memory deficits in transient cerebral ischemia and reperfusion mouse models were
reversed by increasing the expression levels of NGF, brain-derived neurotrophic fac-
tor (BDNF), and transforming growth factor-beta (TGF-β) through mitogen-activated
protein kinase (MAPK)/extracellular signal-regulated kinase (ERK)-mediated neu-
roprotection (Jia et al., 2013; Malkova et al., 2011; Xing et al., 2014). In SHSY5Y
neuroblastoma cells, HupA treatment reversed the reduction in NGF level that was
caused by H2O2-induced oxidative stress; this effect was due to the activation of
p75NTR and TrkA receptors and the upstream MAP/ERK signaling pathway (Tang
et al., 2005a). Furthermore, HupA promotes neurite outgrowth in rat PC12 cells and
in rat cortical astrocyte cells by inhibiting AChE and upregulating the expression
levels of NGF and p75NTR (Tang et al., 2005b). HupA attenuates cognitive defects
in streptozotocine-induced diabetic rats by increasing the levels on the activity of
acetyltransferase (ChAT), BDNF, superoxide dismutase (SOD), glutathione peroxi-
dase, and catalase (CAT), while simultaneously inhibiting AChE, malondialdehyde
(MDA), CAT, NF-κB, TNF-α, IL-1β, IL-6, and caspase-3 (Venkatesan et al., 2015).
6.4.6 Human Study
Studies demonstrated the improvement in muscle function using HupA (CogniUp)
and favorable effects in the treatment of age-related memory impairment (Zhang,
1986). In another comparative study, hydergine (a vasodilator, 600 μg) and HupA
(30 μg, intramuscularly) appeared to improve memory for one to four hours in 100
elderly individuals (age: 46–82 years; 54 males; 46 females) suffering from memory
impairment. Among these 100 subjects, 83 had no serious brain disease but were
suffering from age-related amnesia or memory dysfunction, and the remaining 17
subjects had probable AD (Bagchi and Barilla, 1998). This study was very encourag-
ing. Minimal or no significant adverse effects were observed.
Another study was conducted by Zhang et al. (1991). The therapeutic effect of HupA
was investigated in a randomized, double-blind trial in 56 subjects (age: 64 ± 7 years; 52
males; 4 females) suffering from multi-infarct dementia (resulting from repeated small
strokes). Also studied were patients with senile dementia and 104 patients of senile and
presenile simple memory disorders (age: 63 ± 7 years; 58 males; 46 females). Each group
was divided into two smaller groups, the placebo and the HupA-treatment group. The
control group was treated with saline (intramuscularly). HupA dose for the multi-infarct
dementia was 50 μg (intramuscularly) twice a day over a period of four weeks, while for
the senile and presenile memory disorders, it was 30 μg (intramuscularly) twice a day
over a period of two weeks. The Weschler memory scale (WMS) was employed to deter-
mine the improvement in memory function. HupA treatment significantly improved the
memory of the HupA treatment groups with minimal observed side effects.
Another randomized, clinical study was conducted in the treatment of 202
patients (15 centers) with mild to moderate AD to evaluate the efficacy and safety of
HupA over a period of 12 weeks (Zhang et al., 2002). A total of 100 subjects were
given HupA (400 μg/day), while 100 subjects received the placebo. Different scales
were used to evaluate the cognitive function, activity of daily life (ADL), noncogni-
tive disorders, and overall clinical efficacy. Safety evaluation was conducted every
six weeks. Significant improvement was observed in the HupA group as compared to
the placebo group. Mild and transient adverse events (edema of bilateral ankles and
insomnia) were observed in 3% of HupA-treated patients (Zhang et al., 2002).
A multicenter, randomized, double-blind, parallel, placebo-controlled study was
conducted in 103 patients with AD. HupA was administered orally 0.2 mg (four
tablets) in 50 patients, while 53 patients receive placebo over a period of eight weeks
(Xu et al., 1995). All patients were evaluated with WMS, Hasegawa dementia scale,
Mini-Mental State Examination (MMSE) Scale, activity of daily living scale, treat-
ment emergency symptom scale, and total blood and urine chemistry. About 58%
(29/50) of patients treated with HupA showed improvements in their memory (P <
0.01), cognitive (P < 0.01), and behavioral (P < 0.01) functions. The efficacy of HupA
was better than that of placebo (36%, 19/53) (P < 0.05). No severe side effect was
observed (Xu et al., 1995).
Another randomized, double-blind, placebo-controlled study was conducted
with 78 patients with mild to moderate vascular dementia (Xu et al., 2012). The
placebo group (n = 39) received vitamin C (100 mg bid), while the treatment group
(n = 39) received HupA (0.1 mg bid) for 12 consecutive weeks. The MMSE, clinical
dementia rating (CDR), and ADL scores were used for the assessment of cognition.
The assessments were made prior to treatment and 4, 8, and 12 weeks of the treat-
ment. After 12 weeks of treatment, the MMSE, CDR, and ADL scores significantly
improved in the HupA-treated group (P < 0.01), whereas the placebo group did not
show any such improvement. No serious adverse events were recorded during the
treatment (Xu et al., 2012).
The efficacy of HupA was assessed on memory and learning performance of
adolescent students using double-blind and matched pair method. Thirty-four pairs
of junior middle school students complaining of memory inadequacy were divided
into two groups by normal psychological health inventory, similar memory quotient
(MQ), same sex, and class. The treatment group orally received two capsules (each
containing 50 μg) bid, while the placebo group received two capsules of placebo
(starch and lactose) bid over a period of four weeks. At the end of trial, the HupA
group’s MQ (115 ± 6) was more than that of the placebo group (104 ± 9; P < 0.01),
and the scores of Chinese language lesson in the HupA group were elevated signifi-
cantly. The researchers concluded that HupA enhances memory and learning perfor-
mance of adolescent students.
6.4.7 Glaucoma
Glaucoma is a disease in which there is an increase in pressure within the eye,
which ultimately causes damage to the optic nerve and irreversible blindness can
occur. AChE inhibitors are generally used to alleviate this condition. Since HupA
can inhibit the transport of choline in the brain, this allows more to be available for
the synthesis of acetylcholine, which is important in maintaining normal eye func-
tion. HupA has been suggested as a better therapeutic agent than other AChE inhibi-
tors including physostigmine, neostigmine, or tacrine for the treatment of glaucoma
(Ashani et al., 1994; Xing et al., 2014).
6.4.8 Myasthenia Gravis: A Neuromuscular Disorder

This is a neuromuscular disease characterized by weakness and fatigue of the
skeletal muscle. This involves nerve transmission at the neuromuscular junction.
Generally, when a nerve activates a muscle at the neuromuscular junction, the mus-
cle should contract or move. Patients with myasthenia gravis can initially move the
muscle, repeated activation causes a diminished response, and muscle movement
can’t be maintained. AChE inhibitors, by maintaining the acetylcholine levels high,
can increase the muscle response. Cheng et al. (1986) assessed the comparative clin-
ical efficacy of HupA with prostigmine, another AChE inhibitor, in 128 patients
suffering from myasthenia gravis. Approximately 99% demonstrated controlled or
improved clinical symptoms in patients treated with HupA. The duration of action
of HupA was 7 ± 6 hours. Nausea and other side effects were significantly less when
compared with those induced by prostigmine (Cheng et al., 1986).
6.4.9 Nerve Agent and Pesticide Toxicity

Organophosphates (OPS), widely used as pesticides and nerve agents during war-
time, are well known for entering the nervous system, reacting with cholinesterase,
irreversibly inhibiting it, and inducing potential brain injury leading to coma and
death. In the eyes, the pupil will markedly constrict with pain and spasm of muscles;
effects on the lungs include “tightness” in the chest and wheezing due to constriction
of bronchial tubes, as well as increased mucus. In the gastrointestinal tract, nau-
sea, vomiting, cramps, diarrhea, and extreme salivation are produced. Death usually
occurs by respiratory failure, often accompanied by a heart attack (Grunwald et al.,
1994; Jia et al., 2013; Wang et al., 2008; Yu et al., 2013).
Research demonstrated that HupA has a remarkable selectivity for AChE and has
superior blood–brain barrier penetration ability (Lin et al., 1996). HupA is chemi-
cally stable and safe and exhibits long-lasting prophylactic treatment against nerve
agent toxicity in humans. A comparative study against OPS toxicity using the nerve
agent soman was conducted in mice, which were pretreated with HupA or physo-
stigmine. HupA dramatically prevented irreversible phosphorylation of AChE by
soman. The effect of HupA against soman toxicity lasted a long time. It is important
to mention that HupA levels persist in the brain for a longer period than physostig-
mine does. The researchers demonstrated that HupA might provide significantly lon-
ger therapeutic activity than other AChE inhibitors used to manage diseases where
there is a deficiency in cholinergic neurons (Grunwald et al., 1994).
Overall, HupA demonstrated the ability to reduce dementia and neurodegenera-
tion effectively as well as noxious OPS-induced neurotoxicity in numerous species
of animals and humans. There are enough evidences that HupA boosts learning abil-
ity, memory enhancement, and cognitive performance. Moreover, it has tremendous
potential as a therapeutic intervention in patients suffering from myasthenia gravis
and AD with minimal side effects. More ongoing research studies are in progress
around the world to further establish its eminent neuroprotective ability in animals
and humans.
6.5 SHANKHAPUSHPI
Shankhapushpi (SP, botanically known as Convolvulus pluricaulis, also known as
morning glory) is a perennial herb whose branches are spread on the ground and can
be more than 30 cm long (Bhowmik et al., 2012; Sethiya et al., 2009; Shiksharthi
et al., 2011). The flowers are deep blue or purple in color, about 5 mm in size, and
shaped like a “Sankha” (means conch, which is blown to make sound), while the
leaves are elliptic in shape. It widely grows in India in sandy and stony areas and
prefers dry climate (Amin et al., 2014; Amin and Sharma, 2015; Mudgal, 1975). It
is important to indicate that SP has been used in India effectively over the centuries
due to its unique chemical constituents, which helps the brain to calm down, relieve
tension, and attenuate focus. According to Ayurveda, it is considered as a remarkable

“medhya drug” (one that improves mental abilities, works on rejuvenating nervous
function, and acts as brain stimulator, memory enhancer and ability to recall) (Amin
et al., 2014; Beg et al., 2011). The herb produces its action by modulation of neuro-
chemistry of the brain and keeps brain cells active and healthy. It is beneficial in
mental weakness, forgetfulness, memory loss, low retention power, anti-ageing, and
diverse central nervous system (CNS) disorders, including insanity, epilepsy, and
nervous debility (Amin et al., 2014; Amin and Sharma, 2015).
It has been reported that the whole plant including the flower is used in Ayurvedic
medical treatment for memory loss, long-term memory enhancement, insomnia, use
for mental stimulation, and rejuvenation therapy (Kumar, 2006; Sethiya et al., 2009).
It also calms the mind and reduces anxiety, neurosis, mental stress, work-related
stress, and depression (Sharma et al., 2009). SP has been reported to regulate the pro-
duction of the body’s stress hormones like adrenaline and cortisol and thus helps in
reducing stress and anxiety (Nahata et al., 2009; Patel et al., 2012; Pawar et al., 2001a,
2001b; Sharma et al., 2009; Singh and Mehta, 1977). SP also works as a tranquilizer
and psychostimulant (Gupta et al., 1981; Singh and Mehta, 1977). Daily consumption
of SP extract prevents memory loss and also helps to decrease the cholesterol level in
the blood including triglycerides and phospholipids (Sethiya et al., 2009).
Furthermore, its consumption retards memory loss and has been successful in
improving memory in neurodegerative diseases such as Parkinson’s syndrome and AD
(Sethiya et al., 2009). It slows the progression of memory loss in these diseases. It is also
very popular to treat insomnia effectively. Research has demonstrated that SP is effective
in counteracting the stress and memory retention of diabetic patients (Patel et al., 2012).
6.5.1 Safety and Storage

The herb (SP) is nontoxic and doesn’t produce any adverse effects. The SP extract
has been reported to be stable and light brown in color and the oral LD50 is 1250 mg/kg
body weight in mice (Pawar et al., 2001a, 2001b; Sethiya et al., 2009). Treated mice
showed a sedative effect at doses greater than 200 mg/kg body weight and reflected a
moderate to marked decrease in locomotor activity which lasted for nearly 12 hours
(Pawar et al., 2001a, 2001b; Sethiya et al., 2009).
It is recommended to store SP in a cool dry place away from direct sunlight.
6.5.2 Chemical Constituents
Chemical investigations of SP demonstrate the presence of glycosides, coumarins,
flavonoids, and alkaloids. The active chemical constituents and phytonutrients are
β-sitosterol, ceryl alcohol, hydroxycinnamic acid, octacosanol, octacosanoltetraco-
sane, tetracosane, scopoline, scopoletin, convolvidine, subhirsine, convolvine, and
phyllabine, along with glucose and sucrose, which have been identified as part of
glycosides, as well as 20-oxodotriacontanol, tetratriacontanoic acid, 29-oxodotriac-
ontanol (Deshpande and Srivastava, 1969; Srivastava and Deshpande, 1975; Sethiya
et al., 2009) (Figure 6.2).
H
CH3 H N H
N
O O
H HO H
HO O H
O O O
O H
O
Scopoletin Convolvine Scopoline
3
H2C N O C OCH3
OH
O
1’ OCH3
3’
H2C N O C OCH3
O
OCH3 Octacosanol
Convolvidine
FIGURE 6.2 Chemical structures of scopoletin, convolvine, convolvidine, and scopoline.
6.5.3 Research and Clinical Studies

The detailed research and phytochemical evaluation of SP by high performance liq-
uid chromatography has been reported (Sethiya et al., 2010). It is worthwhile to men-
tion that in this study, all the parameters measured followed the guidelines of World
Health Organization and Pharmacopeial guidelines.
Preclinical studies on various extract of SP reported significant improvement on
learning behavior and memory enhancement, and hence, it is used as a brain tonic
to promote intellect and memory and to alleviate nervous disorder and hypertension
(Bagchi and Barilla, 1998).
Clinical studies have demonstrated beneficial effects in patients with anxiety,
neurosis and nervousness. It induces a feeling of calm and peace; good sleep; and
relief from anxiety, panic attack, stresses, and mental fatigue; and reduces the level
of anxiety significantly. In the future, randomized double-blind clinical studies are
required in patients suffering from diverse neurological disorders, anxiety, and stress
(Amin et al., 2014; Amin and Sharma, 2015; Sethiya et al., 2009).
In a human clinical study, 30 subjects (male: 12; female: 18; age 16–25 years)
who were suffering from lack of concentration (100%), disturbed sleep (80.6%),
inability to relax (92.7%), depression (55.6%), fear (47.4%), and anxiety (78.4%)
were administered four tablets of 500 mg of SP tablet each/day two hours after food
with milk over a period of 60 consecutive days (Amin et al., 2014). All these volun-
teers had educational and professional stress. Paired t test was used for analyzing
the data. This study obtained institutional review board approval and was registered
at CTRI (CTRI/2013/10/004100). All volunteers signed the consent forms. WMS
was adapted to collect data pre and post treatment. Total effect of therapy was
assessed as follows:
Complete improvement: 100% improvement (score between 32 and 40)

Marked improvement: Score between 24 and 31
Moderate improvement: Score between 16 and 23
Mild improvement: Score between 8 and 15
Unchanged: Score between 0 and 8
It is important to mention that patients with any type of known psychiatric disor-
ders or any systemic diseases were excluded from this study.
Overall, results have shown significant increase in long-term memory retention,
recollection of memory, and control over senses and anxiety. The study provides a
safer and affordable therapeutic option in augmenting memory. No adverse events
were reported.
Nurturing this type of study on all age groups will help bring solution in public
health initiative to boost health care delivery system in the areas of mental health
care with minimal or no side effects (Amin et al., 2014).
In another clinical study, the efficacy of SP was compared with Yogic procedure
according to Ayurveda (Amin et al., 2015). In this study, 102 physically healthy volun-
teers (age: 16–25 years, without any pathological conditions) were randomly divided into
two groups (Amin et al., 2015). Group A received Yogic procedure (asana, pranayama,
and chanting were followed with counseling) and were given placebo tablets, and Group
B was given SP tablets, made with whole part of SP plant. Written consent was obtained
from all subjects. This study also obtained institutional review board approval and was
registered at CTRI (CTRI/2013/10/004100). WMS was used to compare data before and
after intervention over a period of two months. Paired and unpaired t tests were used
for analysis of data using Sigmastat software. Group B showed significant improvement
as compared to the Yoga placebo group. SP dramatically improved the memory pro-
cess, improved mental alertness and long-term memory retention power, and increased
self-esteem level, thereby enhancing their academic and professional performances.
Improvement in short- and long-term memory was observed in the SP group. Visual
recognition was also significantly improved in the SP group (Amin et al., 2015).
In another clinical study, a total of 160 male and female patients with thyrotoxicosis,
a disease involving various psychological and emotional factors, which are considered as
an important factor for the development of the disease, were chosen (Gupta et al., 1981).
Since the emotional factor is considered as a causative factor, SP was used as a brain
tonic and a tranquilizer; SP was used in this study. The subjects were divided into three
groups—Group 1: neomercazole + diazepam; Group 2: SP syrup alone; and Group 3: SP
syrup + neomercazole. SP treatment was found to be more effective than the tranquilizer.
In addition, no side effects were noted in the SP group (Gupta et al., 1981).
6.5.4 Mechanisms of Action
It is important to mention that SP is nootropic, which is referred to as a brain tonic
as well as memory and cognitive enhancer, which increases concentration and focus.
SP works as nootropic by altering the availability of brain supply of neurochemicals

(neutrotransmitters, enzymes, and hormones) by improving the brain’s oxygen sup-
ply and optimizing blood flow to the brain, thereby increasing nutrient supply and
stimulating nerve growth, which improves brain function and memory (Amin et al.,
2014; Beg et al., 2011; Sethiya et al., 2009).
Several mechanisms have been postulated for the nootropic activity of SP as
follows:
1. Increases brain protein content (Dandiya, 1990)

2. Enhances neuropeptide synthesis (Dandiya, 1990)
3. Scavenges noxious free radicals and ameliorates oxidative stress (Nahata et
al., 2009)
4. Antistress activity due to reduction of behavioral pattern and suppression
of aggressive behavior and alteration and improvement in sleep pattern
(Dhingra and Valecha, 2007)
5. Antidepressant activity due to its action with the adrenergic, dopaminergic,
and serotonergic systems (Dhingra and Valecha, 2007; Nahata et al., 2009).
6. Anti-AChE and neuroprotective activity (Amin et al., 2015).
7. Nootropic activity of flavonoids (Shiksharthi et al., 2011).
8. Potent anxiolytic, anti-AChE, and neuroprotective activities (Barar and
Sharma, 1965; Mudgal, 1975; Pawar et al., 2001a, 2001b; Sharma et al.,
2009).
Overall, preclinical and clinical studies of SP demonstrated remarkable short-

term memory loss and long-term memory enhancement, antistress effects, improve-
ment in sleep pattern, antidepressant activity, decrease in anxiety and anti-AChE
activity, and dramatic neuroprotective ability (Barar and Sharma, 1965; Pawar et al.,
2001a, 2001b; Sethiya et al., 2009).
6.6 CONCLUSION
Although the use of HupA and SP has shown promising results in patients with
memory dysfunctions, data supporting their use are limited by weak study design.
Systematic randomized, placebo-controlled clinical studies are warranted in larger
study population.
REFERENCES
Amin H, Sharma R, Vyas H, Vyas M, Prajapati PK, Dwivedi R. 2014. Nootropic (medhya)
effect of Bhavita Sankhapuspi tablets: A clinical appraisal. Anc Sci Life 34: 109–12.
Amin H, Sharma R. 2015. Nootropic efficacy of Satvavaajaya Chikitsa and Ayurvedic drug
therapy: A comparative clinical exposition. Int J Yoga 8: 109–16.
Ashani Y, Grunwald J, Kronman C, Velan B, Shafferman A. 1994. Role of tyrosine 337
in the binding of huperzine A to the active site of human acetylcholinesterase. Mol
Pharmacol 45: 555–60.
Bagchi D, Barilla J. 1998. Huperzine A: Boost your brain power. Keats Publishing Inc., New
Canaan, CT, pp 1–43.
Bai DL, Tang XC, He XC. 2000. Huperzine A, a potential therapeutic agent for treatment of
Alzheimer’s disease. Curr Med Chem 7: 355–74.
Bai F, Xu Y, Chen J, Liu Q, Gu J, Wang X, Ma J, Li H, Onuchic JN, Jiang H. 2013. Free
energy landscape for the binding process of huperzine A to acetylcholinesterase. PNAS
USA 110: 4273–8.
Barar FS, Sharma VN. 1965. Preliminary pharmacological studies on Convolvulus pluricau-
lis chois—An Indian indigenous herb. Indian J Physiol Pharmacol 9: 99–102.
Beg S, Swain S, Hasan H, Barkat MA, Hussain MS. 2011. Systematic review of herbals as
potential anti-inflammatory agents: Recent advances, current clinical status and future
perspectives. Pharmacogn Rev 5: 120–37.
Bhowmik D, Kumar KPS, Paswan S, Srivastava S, Yadav AP, Dutta A. 2012. Traditional
Indian herbs Convolvulus pluricaulis and its medicinal importance. J Pharmacogn
Phytochem 1: 44–51.
Bobade V, Bodhankar SL, Aswar U, Vishwaraman M, Thakurdesai P. 2015. Prophylactic
effects of asiaticoside-based standardized extract of Centella asiatica (L.) urban leaves
on experimental migraine: Involvement of 5HT1A/1B receptors. Chin J Nat Med 13(4):
274–82. doi: 10.1016/S1875-5364(15)30014-5.
Cheng YS, Lu CZ, Ying ZL, Ni WY, Zhang CJ, Sang GW. 1986. 128 cases of myasthenia
gravis treated with huperzine A. New Drugs Clin Remed 5: 197–9.
Damar U, Gersner R, Johntone J, Schacter S, Rotenberg A. 2016. Huperzine A as a neuropro-
tective and antiepileptic drug: A review of preclinical research. Expert Rev Neurother.
[Epub ahead of print].
Dandiya PC. 1990. The pharmacological basis of herbal drugs acting on CNS. East Pharm
33: 39–47.
Deshpande SM, Srivastava DN. 1969. Chemical composition of the fatty acids of Convolvulus
pluricaulis. Indian Oil Soap J 34: 217–8.
Grunwald J, Raveh L, Doctor BP, Ashani Y. 1994. Huperzine A as a pretreatment candidate
drug agent against nerve agent toxicity. Life Sci 54: 991–7.
Gupta RC, Singh PM, Prasad GC, Udupa KN. 1981. Probable mode of action of Shankhapuspi
in the management of thyrotoxicosis. Anc Sci Life 1: 49–57.
Ha GT, Wong RK, Zhang Y. 2011. Huperzine A as potential treatment of Alzheimer’s disease:
An assessment of chemistry, pharmacology, and clinical studies. Chem Biodivers 8:
1189–204.
Hugel HM. 2015. Brain food for Alzheimer-free ageing: Focus on herbal medicines. Adv Exp
Med Biol 863: 95–116.
Ishiuchi K, Park JJ, Long RM, Gang DR. 2013. Production of huperzine A and other
Lycopodium alkaloids in Huperzia species grown under controlled conditions and in
vitro. Phytochemistry 91: 208–19.
Jia JY, Zhao QH, Liu Y, Gui YZ, Liu GY, Zhu DY, Yu C, Hong Z. 2013. Phase I study on the
pharmacokinetics and tolerance of ZT-1, a prodrug of huperzine A, for the treatment of
Alzheimer’s disease. Acta Pharmacol Sin 34: 976–82.
Kelsey NA, Wilkins HM, Linseman DA. 2010. Nutraceutical antioxidants as novel neuropro-
tective agents. Molecules 15: 7792–814.
Kim J, Lee HJ, Lee KW. 2010. Naturally occurring phytochemicals for the prevention of
Alzheimer’s disease. J Neurochemistry 112: 1415–30.
Kodl CT, Seaquist ER. 2008. Cognitive dysfunction and diabetes mellitus. Endocrine Rev
29: 494–511.
Kumar V. 2006. Potential medicinal plants for CNS disorders: An overview. Phytother Res
20: 1023–35.
Lee WH, Loo CY, Bebawy M, Luk F, Mason RS, Rohanizadeh R. 2013. Curcumin and its
derivatives: Their application in neuropharmacology and neuroscience in the 21st cen-
tury. Curr Neuropharmacol 11: 338–78.
Lin JH, Hu GY, Tang XC. 1996. Facilitatory effect of huperzine-A on mouse neuromuscular
transmission in vitro. Acta Pharmacol Sin 17: 299–301.
Lunardi P, Nardin P, Guerra MC, Abib R, Leite MC, Goncalves CA. 2013. Huperzine A, but
not tacrine, stimulates S100B secretion in astrocyte cultures. Life Sci 92: 701–7.
Malkova L, Kozikowski AP, Gale K. 2011. The effects of huperzine A and IDRA 21 on visual
recognition memory in young macaques. Neuropharmacology 60: 1262–8.
Mudgal V. 1975. Studies on medicinal properties of Convolvulus pluricaulis and Boerhaavia
diffusa. Planta Med 28:62–8.
Nahata A, Patil UK, Dixit VK. 2009. Anxiolytic activity of Evolvuvus alsinoides and
Convulvulus pluricaulis in rodents. Pharmaceutical Biol 47: 444–51.
Patel DV, Chandola H, Baghel MS, Joshi JR. 2012. Clinical efficacy of shankhapushpi and a
herbo-mineral compound in type II diabetes. Ayu 33: 230–7.
Pawar SA, Dhuley JN, Naik SR. 2001a. Neuropharmacology of an extract derived from
Convolvulus pluricaulis. Pharm Biol 39: 4.
Pawar SA, Dhuley JN, Naik SR. 2001b. Neuropharmacology of an extract derived from
Convulvulus microphyllus. Pharmaceutical Biol 39; 253–8.
Polotow TG, Poppe SC, Vardaris CV, Ganini D, Guariroba M, Mattei R, Hatanaka E, Martins
MF, Bondan EF, Barros MP. 2015. Redox status and neuro inflammation indexes in
cerebellum and motor cortex of Wistar rats supplemented with natural sources of
omega-3 fatty acids and astaxanthin: Fish oil, krill oil, and algal biomass. Mar Drugs
13: 6117–37.
Qian ZM, Ke Y. 2014. Huperzine A: Is it an effective disease-modifying drug for Alzheimer’s
disease? Front Aging Neurosci 6: 216. doi: 10.3389/fnagi.2014.00216. eCollection 2014.
Rajan KE, Preethi J, Singh HK. 2015. Molecular and functional characterization of Bacopa
monniera: A retrospective review. Evid Based Complement Alternat Med 2015: 945217.
doi: 10.1155/2015/945217. Epub August 27, 2015.
Sethiya NK, Nahata A, Mishra SH, Dixit VK. 2009. An update on shankhapushpi, a cognition-
boosting Ayurvedic medicine. J Chin Integr Med 7: 1001–22.
Sharma K, Arora V, Rana AC, Bhatnagar M. 2009. Anxiolytic effect of Convolvulus pluri-
caulis petals on elevated plus maize model of anxiety in mice. J Herb Med Toxicol 3:
41–6.
Shetty AK, Bates A. 2015. Potential of GABA-ergic cell therapy for schizophrenia, neu-
ropathic pain, and Alzheimer’s and Parkinson’s diseases. Brain Res. pii: S0006-
8993(15)00717-9. doi: 10.1016/j.brainres.2015.09.019. Epub September 28, 2015.
Shiksharthi AR, Mittal S, Ramana J. 2011. Systematic review of herbals as potential memory
enhancers. Int J Res Pharm Biomed Sci 3: 918–25.
Shin PH, Chan YC, Liao JW, Wang MF, Yen GC. 2010. Antioxidant and cognitive promo-
tion effects of anthocyanin-rich mulberry (Morus atropurpurea L.) on senescence-
accelerated mice and prevention of Alzheimer’s disease. J Nutr Biochem 21: 598–605.
Singh RH, Mehta AK. 1977. Studies on the anti-anxiety effect of the Medhya Rasayana drug
“Shakhapushpi” (C. pluricaulis Chois). J Res Ind Med 13, 1–7.
Srivastava DN, Deshpande SM. 1975. Gas chromatographic identification of fatty acids, fatty
alcohols, and hydrocarbons of Convolvulus pluricaulis (Choisy). J Am Oil Chem Soc
52: 318–9.
Subedee L, Suresh RN, Mk J, Hi K, Am S, Vh P. 2015. Preventive role of Indian black pepper
in animal models of Alzheimer’s diseases. J Clin Diagn Res 9(4): FF01–4. doi: 10.7860
/JCDR/2015/8953.5767. Epub April 1, 2015.
Sun QQ, Xu SS, Pan JL, Guo HM, Cao WQ. 1999. Huperzine A capsules enhance memory
and learning performance in 34 pairs of matched adolescent students. Zhongguo Yao
Li Xue Bao 20: 601–3.
Tang XC, Han YF, Chen XP, Zhu XD. 1986. Effects of huperzine A on learning and retrieval
process of discrimination performance in rats. Acta Pharmacol Sin 7: 507–11.
Tang LL, Wang R, Tang XC. 2005a. Huperzine A protects SHSY5Y neuroblastoma cells
against oxidative stress damage via nerve growth factor production. Eur J Pharmacol
519: 9–15.
Tang LL, Wang R, Tang XC. 2005b. Effects of huperzine A on secretion of nerve growth
factor in cultured rat cortical astrocytes and neurite outgrowth in rat PC12 cells. Acta
Pharmacol Sin 26: 673–8.
Tang XC, Ziong ZQ, Qian BC, Zhou ZF, Zhang CL. 1994. Cognition improvement by oral
huperzine A: A novel acetylcholinesterase inhibitor. Alzheimer’s therapy: Therapeutic
strategies. Editors: Giacobini E, Becker R, Birkhauser Publications, Boston, MA,
pp. 113–9.
Vincent GP, Rumennik L, Cumin R, Martin J, Spinwall J. 1987. The effects of huperzine A,
an acetyl cholinesterase inhibitor, on the enhancement of memory in mice, rats and
monkeys. Neuroscience Abs 13: 844.
Venkatesan R, Ji E, Kim SY. 2015. Phytochemicals that regulate neurodegenerative disease
by targeting neurotrophins: A comprehensive review. BioMed ResInt 2015: Article ID
814068 http://dx.doi.org/10.1155/2015/814068.
Wang CY, Zheng W, Wang T, Xie JW, Wang SL, Zhao BL, Teng WP, Wang ZY. 2011.
Huperzine A activates Wnt/β-catenin signaling and enhances the nonamyloidogenic
pathway in an Alzheimer transgenic mouse model. Neuropsychopharmacology 36:
1073–89.
Wang R, Yan H, Tang X-C. 2006. Progress in studies of huperzine A, a natural cholinesterase
inhibitor from Chinese herbal medicine. Acta Pharmacol Sin 27: 1–26.
Wang ZF, Wang J, Zhang HY, Tang XC. 2008. Huperzine A exhibits anti-inflammatory and
neuroprotective effects in a rat model of transient focal cerebral ischemia. Journal of
Neurochemistry 106: 1594–603.
Xing SH, Zhu CX, Zhang R, An L. 2014. Huperzine A in the treatment of Alzheimer’s
disease and vascular dementia: A meta-analysis. Evidence-Based Complementary
and Alternative Medicine Volume 2014, Article ID 363985, 10 pages http://dx.doi
.org/10.1155/2014/363985.
Xu SS, Gao ZX, Weng Z, Du ZM, Xu WA, Yang JS, Zhang ML, Tong ZH, Fang YS, Chai
XS. 1995. Efficacy of tablet huperzine-A on memory, cognition, and behavior in
Alzheimer’s disease. Zhongguo Yao Li Xue Bao 16: 391–5.
Xu ZQ, Liang XM, Juan W, Zhang YF, Zhu CX, Jiang XJ. 2012. Treatment with Huperzine
A improves cognition in vascular dementia patients. Cell Biochem Biophys 62:
55–8.
Yu D, Thakor DK, Han I, Ropper AE, Haragopal H, Sidman RL, Zafonte R, Schachter SC,
Teng YD. 2013. Alleviation of chronic pain following rat spinal cord compression
injury with multimodal actions of huperzine A. PNAS USA 110: E746–55.
Yue J, Dong BR, Lin X, Yang M, Wu HM, Wu T. 2012. Huperzine A for mild cognitive
impairment. Cochrane Database Syst Rev 12: CD008827. doi: 10.1002/14651858
.CD008827.pub2.
Zhang HY. 2012. New insights into huperzine A for the treatment of Alzheimer’s disease.
Acta Pharmacol Sin 33: 1170–5.
Zhang HY, Tang XC. 2006. Neuroprotective effects of huperzine A: New therapeutic targets
for neurodegenerative disease. Trends Pharmacol Sci 27: 619–26.
Zhang RW, Tang XC, Han YY, Sang GW, Zhang YD, Ma YX, Zhang CI, Yang RM. 1991.
Drug evaluation of huperzine A in the treatment of senile memory disorders. Acta
Pharmacol Sin 12: 250–2.
Zhang L, Yang L. 2014. Anti-inflammatory effects of vinpocetine in atherosclerosis and
ischem ic stroke: A review of the literature. Molecules 20: 335–47.
Zhang SL. 1986. Therapeutic effects of huperzine A on the aged humans with memory
impairment. New Drugs Clin Remed 5: 260–2.
Zhang Z, Wang X, Chen Q, Shu L, Wang J, Shan G. 2002. Clinical efficacy and safety
of huperzine alpha in treatment of mild to moderate Alzheimer disease, a placebo-
controlled, double-blind, randomized trial. Zhonghua Yi Xue Za Zhi 82: 941–4.
Zhu XD, Tang XC. 1988. Improvement of impaired memory in mice by huperzine A and
huperzine B. Acta Pharmacol Sin 9: 492–7.
View publication stats
Tác dụng của Huperzine A (Chiết xuất thạch tùng răng cưa)
Huperzine A from Huperzia serrata: a review of its sources, Huperzine A chiết xuất từ Huperzia serrata: đánh giá các
chemistry, pharmacology and toxicology nguồn, hóa học, dược lý và độc chất của nó
The major therapeutic interest described for HupA has been Mối quan tâm điều trị chính được mô tả cho HupA là hướng đến
directed to the treatment of acetylcholine-deficit dementia, điều trị chứng mất trí nhớ do thiếu hụt acetyl-choline, bao gồm cả
including Alzheimer’s disease. However, HupA was also shown bệnh Alzheimer’s. Tuy nhiên, HupA cũng được chứng minh là có
to be effective on cerebrovascular dementia and other hiệu quả đối với chứng sa sút trí tuệ mạch máu não và các rối loạn
neurodegenerative disorders with an ischemic component, as kích thích chất tạo thần kinh khác có thành phần thiếu máu cục
well as on other kind of cognitive impairments; bộ, cũng như trên các dạng suy giảm nhận thức khác;
Over the years, HupA has been extensively studied by Chinese Trong những năm qua, HupA đã được các nhà điều tra Trung
investigators, particularly due to the frequent use of firmoss H. Quốc nghiên cứu kỹ lưỡng, đặc biệt là do việc sử dụng linh sam
serrata in traditional Chinese medicine for the treatment and H.serrata thường xuyên trong y học cổ truyền Trung Quốc để điều
prevention of dementia (Ma and Gang 2004; Ma et al.2006). Up trị và ngăn ngừa chứng sa sút trí tuệ (Ma và Gang 2004 ; Ma et al.
to date, it has been repeatedly proven that HupA is a potent 2006 ) . Cho đến nay, người ta đã nhiều lần chứng minh rằng
AChE inhibitor relatively free of cholinergic toxicity (Rafii et HupA là một chất ức chế AChE mạnh tương đối không có độc
al. 2011; Zhang 2012; Yu et al. 2013; Lunardi et al. 2013). tính cholinergic (Rafii và cộng sự 2011 ; Zhang 2012 ;Yu và cộng
Furthermore, HupA also showed to be an antagonist of cerebral sự 2013 ; Lunardi và cộng sự 2013 ). Hơn nữa, HupA cũng cho
NMDA receptors and, therefore, it is expected that HupA can thấy là một chất đối kháng với các thụ thể NMDA ở não và do đó,
be administered to subjects with epilepsy (Bialer et al.2007, người ta cho rằng HupA có thể được sử dụng cho các đối tượng
2009, 2010; Yu et al. 2013). mắc chứng động kinh (Bialer và cộng sự 2007 , 2009 , 2010 ; Yu
và cộng sự 2013 )
HupA seems to efficiently improve the age-associated learning HupA dường như cải thiện hiệu quả khả năng học tập do tuổi già
and memory impairment in animals and humans, and it is also và suy giảm trí nhớ ở động vật và con người, đồng thời nó cũng
promising in the treatment of acetylcholine (ACh)-deficit đầy hứa hẹn trong việc điều trị chứng mất trí nhớ do acetylcholine
dementia, including the Alzheimer’s disease (AD) (Lallement et (ACh), bao gồm cả bệnh Alzheimer (AD) (Lallement et al. 2002 ;
al. 2002; Zangara 2003; Ma and Gang 2004; Jiang et al. 2010). Zangara 2003; Ma và Gang năm 2004; Jiang và cộng sự. 2010).
HupA has been found to reverse or attenuate cognitive deficits HupA đã được tìm thấy để đảo ngược hoặc làm
in several animal models. Additionally, some clinical trials have giảm sự thiếu hụt nhận thức trong một số mô hình động vật.
also demonstrated that HupA significantly relieves memory Ngoài ra, một số thử nghiệm lâm sàng cũng đã chứng minh rằng
deficits in aged subjects, patients with benign senescent HupA làm giảm đáng kể tình trạng suy giảm trí nhớ ở các đối
forgetfulness, AD and vascular dementia (Wang and Tang tượng lớn tuổi, bệnh nhân mắc chứng đãng trí tuổi già, AD và sa
2005). sút trí tuệ mạch máu (Wang và Tang 2005 ). Hơn nữa, một số
Moreover, several studies indicate that the drug may be nghiên cứu chỉ ra rằng thuốc có thể có hiệu quả chống lại mức
effective against the reduced ACh levels in the brain and ACh giảm trong não và chết tế bào thần kinh do glutamate, đây là
glutamate-induced neuronal death, which are two of the most hai trong số các rối loạn thần kinh phổ biến nhất được quan sát
common neuronal disorders observed in AD (Pepping 2000; thấy ở AD (Pepping 2000 ; Bai et al. 2000 ). Do đó, giá trị của
Bai et al. 2000). Thus, the value of HupA as therapeutic agent HupA như là tác nhân điều trị để điều trị AD sẽ được nâng cao
for the treatment of AD would be enhanced by its nhờ các hoạt động kép về mặt dược phẩm của nó (Bai et al. 2000
pharmacologically dual actions (Bai et al. 2000). As a result, the ). Kết quả là, sự ức chế AchE và do đó, cải thiện khả năng nhận
AChE inhibition and, consequently, the improvement of thức, cùng với hoạt động bảo vệ thần kinh của HupA chịu trách
cognitive ability, together with the neuroprotective activity of nhiệm chính bởi những lợi ích mà HupA thể hiện trong điều trị
HupA are mainly responsible by the benefits showed by HupA AD. Hơn nữa, HupA thể hiện các yếu tố cần thiết khác để có thể
in the treatment of AD. điều trị hữu ích trong AD và các bệnh rối loạn trí nhớ khác (Tang
Furthermore, HupA exhibits other essential requirements to be và Han 1999 ; Gao et al. 2000b ), bao gồm khả dụng sinh học cao
therapeutically useful in AD and other memory disorder sau khi uống, khả năng thâm nhập vào thần kinh trung ương, thời
diseases (Tang and Han 1999; Gao et al. 2000b), including its gian dài hành động và tác dụng phụ tối thiểu (Wang và Tang
high bioavailability after oral administration, ability to penetrate 1998b ; Wang và cộng sự 2002a ; Toribio và cộng sự 2007 ; Ma
into the CNS, long duration of action and minimal side effects và cộng sự 2007 ; Wu và cộng sự 2011 ; Lunardi và cộng sự
(Wang and Tang 1998b; Wang et al. 2002a; Toribio et al. 2007; 2013)
Ma et al. 2007; Wu et al. 2011; Lunardi et al. 2013).
HupA was orally administrated at the dose of 0.2 mg to patients HupA được dùng đường uống với liều 0,2 mg cho bệnh nhân AD
with AD and demonstrated to improve cognitive and behavioral và được chứng minh là cải thiện chức năng nhận thức và hành vi ở
functions in approximately 58 % of the patients (Xu et al. khoảng 58% bệnh nhân. (Xu và cộng sự 1995 ). Các thử nghiệm
1995). Other clinical trials demonstrated that HupA lâm sàng khác cho thấy HupA cải thiện đáng kể tình trạng thiếu trí
significantly improves memory deficits in elderly people with nhớ ở người cao tuổi mắc chứng đãng trí tuổi già và bệnh nhân
benign senescent forgetfulness and patients with AD (Zangara AD (Zangara 2003 ; Ma et al. 2007 ). Zhang và cộng sự. ( 1991 )
2003; Ma et al. 2007). Zhang et al. (1991) conducted a đã tiến hành một thử nghiệm ngẫu nhiên, mù đôi để đánh giá tác
randomized, double-blind trial to evaluate the effect of HupA dụng của HupA trong việc điều trị các rối loạn trí nhớ tuổi già
on the treatment of senile memory disorders (multi-infarct (chứng mất trí nhớ đa nhồi máu, rối loạn trí nhớ đơn giản tuổi già
dementia, senile and pre-senile simple memory disorders) và tiền già).
While many compounds are starting to be used in the Trong khi nhiều hợp chất đang bắt đầu được sử dụng trong y học
conventional medicine in the western world, HupA, which thông thường ở thế giới phương Tây, HupA, dường như có một số
seems to have several promising medicinal properties đặc tính y học đầy hứa hẹn, đặc biệt là ở bệnh AD và có lẽ cả
particularly in AD and perhaps also in epilepsy, is only trong bệnh động kinh, chỉ được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược
recognized as a dietary supplement by the Food and Drug phẩm công nhận là một chất bổ sung chế độ ăn uống.
Administration
Phytochem Rev
DOI 10.1007 / s11101-014-9384-y
Huperzine A từ Huperzia serrata: đánh giá các

nguồn, hóa học, dược lý và độc chất của nó
Ana Ferreira • Ma´rcio Rodrigues • Ana Fortuna • Amı´lcar
Falcaõ • Gilberto Alves
Nhận: 13 tháng 7 năm 2014 / Đã nhận: 23 tháng 10 năm 2014
Springer Science + Business Media Dordrecht 2014
Tóm tắt Việc sử dụng và phổ biến các loại thảo ngộ độc và tâm thần phân liệt cũng đã được mô tả.
dược trung gian ngày càng tăng trên toàn thế Ngoài ra, nhiều đặc tính dược lý khác đã được gán cho
giới. Trên thực tế, ngày nay, y học cổ truyền HupA, cụ thể là các đặc tính chống viêm, chống ung
Trung Quốc cung cấp một kho tài liệu khổng lồ thư và chống co giật của nó, gần đây đã được xác định,
cho nghiên cứu dược phẩm, như trường hợp của thúc đẩy sự quan tâm ngày càng tăng đối với nghiên
Huperzia serrata, một thành viên của họ cứu HupA. Hơn nữa, cấu trúc hóa học đặc biệt của nó
Huperziaceae. Tổng quan này báo cáo các và thực tế là HupA được dung nạp tốt ở người, ngay cả
alkaloid Lycopodium đã được phân lập từ cây ở liều lượng cao hơn nhiều so với yêu cầu lâm sàng,
này. Tuy nhiên, nó chủ yếu tập trung vào cùng với các động học dược phẩm thuận lợi của nó,
huperzine A (HupA), một lựa chọn điều trị đầy cũng thúc đẩy một nghiên cứu căng thẳng trong ngành
hứa hẹn ở một số bệnh rối loạn cấp tính và mãn dược phẩm. Do đó, một số đặc điểm liên quan đến
tính. Mối quan tâm điều trị chính được mô tả HupA được đề cập đến trong bài đánh giá này, bao
cho HupA là hướng đến điều trị chứng mất trí gồm không chỉ các đặc tính điều trị của nó, mà còn cả
nhớ do thiếu hụt acetyl-choline, bao gồm cả chất hóa học, nguồn sinh học và hóa học, mối quan hệ
bệnh Alzheimer’s dis-dễ dàng. Tuy nhiên, HupA cấu trúc - hoạt động, dược động học và độc tố, được
cũng được chứng minh là có hiệu quả đối với thảo luận chi tiết bao gồm văn học xuất bản từ năm
chứng sa sút trí tuệ mạch máu não và các rối 1962 đến năm 2014.
loạn kích thích chất tạo thần kinh khác có thành
phần thiếu máu cục bộ, cũng như trên các dạng Từ khóa họ Huperziaceae Huperzia serrata Lycopodium
suy giảm nhận thức khác; giá trị của HupA trên alkaloids Huperzine A Alzheimer’s disease
bệnh nhược cơ, organophosphate
-----------------------------------------------
Các từ viết tắt
A. Ferreira M. Rodrigues G. Alves (&) CICS-UBI - Trung tâm ACh Acetylcholine
Nghiên cứu Khoa học Sức khỏe, Khoa Khoa học Sức khỏe, Đại AChE Acetylcholinesterase
học Nội vụ Beira, Av. Infante D. Henrique, 6200-506 Covilha˜, AD Bệnh Alzheimer
Bồ Đào Nha e-mail: gilberto@fcsaude.ubi.pt
A. Ferreira M. Rodrigues A. Fortuna A. Falcaõ G. Alves đặt giá thầu hai lần mỗi ngày
BuChE Butyrylcholinesterase
CNC - Trung tâm Khoa học Thần kinh và Sinh học Tế bào, Đại Cmax Nồng độ đỉnh
học Coimbra, 3004-517 Coimbra, Bồ Đào Nha CNS Hệ thần kinh trung ương
M. Rodrigues A. Fortuna A. Falcaõ
Phòng thí nghiệm Dược lý, Khoa Dược, Đại học Coimbra, Po´lo
das Cieˆncias da Sau´de, Azinhaga de Santa Comba, 3000-548
Coimbra, Bồ Đào Nha
CYP Cytochrome P450 2011 ) . Trong bối cảnh này, trung gian truyền thống
HupA Huperzine A của Trung Quốc cung cấp một kho tài liệu phong phú
tôi tiêm bắp cho nghiên cứu dược phẩm, trong đó nổi bật là họ
ip Trong phúc mạc Huperziaceae (Zangara 2003 ). Một chi duy
iv Tiêm tĩnh mạch nhất, Huperzia Bernh, bao gồm họ này vào năm
LD50 Liều gây chết trung bình
1944 (Rothmaler 2008 ). Tuy nhiên, cách phân loại
NMDA N-Methyl-D-aspartate
po Per os của họ này trở nên phức tạp và được tranh luận sôi nổi
sc dưới da giữa các nhà phân loại do việc Holub đưa vào
chi Phleg- mariurus (Herter) Holub vào năm 1964
(Holub 1985 ; Ji et al. 2008 ), là họ
Huperziaceae được chia làm hai các chi riêng
Giới thiệu biệt - Huperzia và Phlegmariurus (Ma và cộng
Việc sử dụng rộng rãi các loại thảo mộc và thực vật sự 1998 , 2006 ) . Họ Huperziaceae bao gồm 150 –
làm thuốc đã gia tăng đáng kể trong những năm gần 400 loài (Luo et al. 2010 ; Szypuła et al. 2013 ) . Ở
đây (Tyagi và Delanty 2003 ; Zhu et al. 2004 ), ước Trung Quốc, 29 loài, 2 giống và 2 forma
tính rằng 80% dân số thế giới chủ yếu dựa vào các của Huperzia và 19 loài Phlegmariurus đã được tìm
loại thuốc truyền thống cho nhu cầu chăm sóc sức thấy cho đến năm 2006 (Ma et al. 2006 ) . Tuy nhiên,
khỏe của họ ( Alves và Alves 2011 ). Các liệu pháp một nguồn dữ liệu hệ thống thực vật quan trọng về mặt
thảo dược thường chỉ có ở nhiều nước đang phát điện tử , Danh sách thực vật, ghi lại 250 loài được chấp
triển, trái ngược với những gì xảy ra với dược nhận trong chi Huperzia (Danh sách thực vật). Trong
phẩm, có liên quan đến các yếu tố kinh tế và văn một số hệ thống phân loại, họ Lycopodiaceae rộng hơn
hóa bên trong chúng (Schachter 2009 ). Mặc dù chỉ được xác định bao gồm các chi của họ Huperziaceae,
có dưới 20% tất cả các loài thực vật đã được đánh trong khi trong các phân loại khác, chi Huperzia , cũng
giá về mặt hóa học hoặc sinh học, cây thuốc vẫn là như chi Phlegmariurus , được xếp vào một họ
một nguồn quan trọng của các thực thể hóa học mới Huperziaceae riêng biệt (Ma và Gang 2004 ). Trên
hoặc các hợp chất chì mới, và chúng thường được thực tế, việc phân chia họ Lycopodiaceae là vấn đề còn
sử dụng làm nguyên liệu ban đầu cho các chất nhiều bất đồng. Trong một số hệ thống phân loại, việc
tương tự bán tổng hợp với cải thiện dược lý thuộc tách Lycopodiales thành hai họ riêng biệt —
tính (Zhu và cộng sự 2004 ; Bai 2007 ) . Điều thú Lycopodiaceae và Huperzi-aceae —được thực hiện
vị là khoảng 30% các loại thuốc hiện đại đã được trên cơ sở các điểm khác biệt được công nhận về các
phát triển dựa trên các chất phytochemical tồn tại đặc điểm quan trọng (ví dụ: phân nhánh của thân, các
tự nhiên trong thực vật. Các glycoside tim từ bao loại bào tử, các loại giao tử) , việc
tay cáo ( Digitalis purpurea ), atropine từ cây ban tách chi Huperzia sang họ Huperziaceae là hợp lý bởi
đêm chết người ( Atropa belladonna ) và vì các đặc điểm của nó về cơ bản khác với các đặc
galantamine, một chất ức chế acetylcholinesterase điểm của các nhóm khác trong họ Lycopodiaceae
(AChE) do Galanthus nivalis L. tạo ra tự nhiên , là (Holub 1985 ). Hệ thống phân loại này được sử dụng
một số ví dụ có liên quan về tác động hiện tại của ở một số quốc gia và nó được hỗ trợ bởi phân tích
thuốc thảo dược (Tyagi và Delanty 2003 ). chemotaxo-nomic (Ma và Gang 2004 ; Ma và cộng
sự 2005 ). Kết quả là, hệ thống phân loại này đã được
Năm 1974, nhằm đáp ứng nhu cầu chưa được đáp tuân theo trong đánh giá hiện tại. Họ Huperziaceae là
ứng thông qua các hệ thống hiện đại, các nước đang một nhóm thực vật cổ xưa thường được gọi là linh sam
phát triển đã được Tổ chức Y tế Thế giới khuyến hoặc hội linh sam. Chúng chủ yếu phân bố ở Trung
khích sử dụng các loại thuốc thảo dược truyền Quốc, nhưng cũng xuất hiện ở Châu Mỹ và Châu Âu
thống (Tyagi và Delanty 2003 ) . Trên thực tế, mặc (Ji et al. 2008 ). Các cây thuộc họ này phát triển rất
dù y học cổ truyền có nguồn gốc sâu xa trong xã chậm và thường cần từ 15 đến 20 năm từ khi nảy mầm
hội của một số quốc gia, như Ayurv-eda ở Ấn Độ, bào tử đến khi trưởng thành (Ma và cộng sự 2007 ; Ma
thuốc Kampo ở Nhật Bản và thuốc thảo dược Trung và Gang 2008 ; Luo và cộng sự 2010 ). Trong số các
Quốc ở Trung Quốc, nhưng sự phổ biến của các sản loài thuộc họ Huperziaceae, 33 loài đã được sử dụng
phẩm thuốc thảo dược đang gia tăng trên toàn thế cho mục đích y tế (Ji et al. 2008 ), do đó, rất
giới với một tốc độ đáng chú ý (Tyagi và được sử dụng như một chất chống viêm, cũng như
Delanty 2003 ; Eisenberg và cộng sự. thuốc giải độc cho ngộ độc organophosphate
quan tâm đến cộng đồng khoa học, bao gồm cả
nghiên cứu về thuốc và thực phẩm. Đặc biệt là tiềm
năng điều trị của huperzine A (HupA), một hợp
chất alkaloid có nguồn gốc tự nhiên được phân lập
từ Huperzia serrata, ngày càng được công (Zangara 2003 ; Mukherjee et al. 2007 ; Ma et
nhận (Ma và cộng sự 2007 ). Để làm rõ hơn thông al. 2007 ; Sharma 2010 ; Wu et
tin được trình bày trong suốt công trình này, cần đề al. 2011 ; Zhang 2012 ) . Những đặc tính y học được
cập rằng thuật ngữ HupA được sử dụng bất cứ khi quy cho H. serrata chủ yếu là do các hợp chất alkaloid
nào nó được dùng để chỉ hỗn hợp raxemic [( ± ) - hoạt tính sinh học của nó, được đặt tên
HupA]. Mặt khác, việc phân biệt hai đồng phân lập là alkaloid Lyco- bục (Ji et al. 2008 ) .
thể của HupA là ( - ) -HupA và ( ? ) -HupA
(Hình 1 ) sẽ được thực hiện đúng (Haudrechy và Ngoài H. serrata, các loài Huperzia khác cũng đã
cộng sự 2000 ; Ding và cộng sự 2012 ). được nghiên cứu do các đặc tính dược lý đa dạng của
chúng. Các nghiên cứu được thực hiện trên chuột
Do đó, tổng quan này thảo luận sâu rộng về kiến Wistar đực trưởng thành (Vallejo et al. 2007 , 2009 )
thức sẵn có về các đặc tính y học của HupA, cũng cho thấy rằng Huperzia saururus có tác dụng đối với
đề cập đến các chủ đề liên quan khác như nguồn quá trình ghi nhớ và học tập, được giải thích bằng
sinh học, đặc tính hóa học, tổng hợp hóa học và mối những tác động rõ rệt đến tính dẻo của synap ở hồi hải
quan hệ cấu trúc – hoạt tính, cùng với các khía cạnh mã (Ortega et al. 2006 ). Hơn nữa, các loài Huperzia
dược động học và độc tính của nó. quadrifariata và Huperzia Reflexa dường như chứng
tỏ hoạt động kháng cholinesterase quan trọng, cả trong
điều kiện in vitro và in vivo (Konrath et al. 2012 ).
Huperzia serrata
Các thành phần sinh hóa
Huperzia serrata (Thunb. Ex Murray) Trev. (tên
đồng nghĩa Lycopodium serratum Thunb. ex Một số alkaloid Lycopodium có cấu trúc hóa học đa
Murray), còn được gọi là Quian Ceng Ta, ngày nay dạng đã được phân lập từ H. serrata và chúng vẫn
được xác định là một thành viên của họ đang tạo cảm hứng cho một số nhóm nghiên cứu thiết
Huperziaceae (Kozikowski và kế các hợp chất alkaloid mới; tuy nhiên, một số báo
Tu¨ckmantel 1999 ; Ma et cáo đã được công bố về các hoạt động sinh học của
al. 2007 ), thuộc chi Huperzia (Luo et chúng (Gao và cộng sự 1999 ; Wu và Gu 2006 ; Jiang
al. 2010 ). Mặc dù với tỷ lệ mắc bệnh cao hơn ở các và cộng sự 2010 ).
khu vực phía đông, nam và đông nam của Châu Á,
Châu Đại Dương và Trung Mỹ, H. serrata vẫn phân Phần lớn các alkaloid Lycopodium là liposol-uble
bố rộng khắp thế giới (Ma et al. 2006 ; Huang và (Jiang và cộng sự 2010 ) và chúng được phân biệt
He 2010 ). H. serrata đã được sử dụng rộng rãi cho thành bốn lớp cấu trúc chính, là các hợp chất phản ứng
các bệnh ảnh hưởng đến hệ thống tim mạch hoặc chính của mỗi lớp được trình bày trong Hình 2 . Bốn
thần kinh cơ, hoặc những bệnh liên quan đến hoạt loại ancaloit Lycopodium được tìm thấy
động cholinesterase bao gồm sốt, phát ban, chủng, trong H. serrata bao gồm loại fawcettimine
tiểu máu và tâm thần phân liệt; nó cũng đã từng (Hình 3 ), loại lycodine (Hình 4 ), loại lycopodine
(Hình 5 ), và một tập hợp các hợp chất loại khác
(Hình. 6 ). Nhiều nhất
Hình 1 Đồng phân lập thể của huperzine A (Haudrechy và cộng sự 2000 ; Ding và cộng sự 2012 )
Hình 2 Các hợp chất đại diện của bốn
loại ancaloit Lycopodium chính từ H.
serrata : fawcettimine ( A ), lycodine (
B ), lycopodine ( C ), và phlegmarine
( D ) (Tan và cộng sự 2003a ; Ma và
Gang 2004 ; Ma và cộng sự 2007 ;
Yuan và cộng sự 2012 )
một phần của các hợp chất alkaloid ức chế enzym Ngoài các hợp chất alkaloid Lycopodium , đã
AChE thuộc loại lycodine-type và com-giải HupA, được nghiên cứu rộng rãi nhất, các hợp chất hoạt tính
6 b -hydroxyHupA, huperzine B, N -meth- sinh học tự nhiên khác thường được tìm thấy trong
ylhuperzine B và huperzinine (Hình 4 ) (Wu và các cây thuộc họ Huperziaceae (Luo et
Gu 2006 ; Ma và cộng sự 2007 ; Wu và cộng al. 2010 ) . Đặc biệt liên quan đến H. serrata , các
sự 2011 ) . Trong số đó, HupA là hợp chất được triter- penes như serrat-14-en-3 b , 21 a , 29-triol
quan tâm nhiều nhất vì nó được tiết lộ là chất ức chế (Hình 7 A)
AChE mạnh nhất (Wu et al. 2011 ). Cũng cần nhấn (Zhou và cộng sự 2004 ), các flavon như 5,5 0 -
mạnh rằng Wang et al. ( 2002b ) đã chứng minh rằng dihydroxy-2 0 , 4 0 -dimethoxyflavone-7- O - b - D -
huperzine B có thể bảo vệ các tế bào thần kinh giống (6 00 - O - Z - p -couma-royl) -glucopyranoside
tế bào u tế bào sắc tố chuột (PC12) chống lại tổn (Hình 7 B) (Yang và cộng sự 2008 ), và cả các axit
thương do thiếu oxy-glucose gây ra, có thể là do làm phenolic đã được xác định (Ma và cộng
giảm rối loạn chuyển hóa oxy hóa và năng sự 2007 ; Luo và cộng sự 2010 ) .
lượng. Một số Lycopo- dium alkaloid từ lớp
fawcettimine đã tương tự như vậy được nghiên cứu Huperzine A
như các chất ức chế AChE. Theo Tan et
al. ( 2000a , 2002a ), huperzine P và huperzine R HupA được phân lập từ H. serrata lần đầu tiên vào
(Hình 3 ) cũng có thể ức chế enzym AChE, nhưng năm 1986 (Liu et al. 1986 ; Ma et al. 2006 ;
hiệu lực ức chế của chúng kém rõ rệt hơn so với Bai 2007 ; Ma et al. 2007 ). Trong những năm qua,
HupA. Ngược lại, 11 a -hydroperoxyphlegmariurine HupA đã được các nhà điều tra Trung Quốc nghiên
B, 7-hydroperoxy-phlegmariurine B và cứu kỹ lưỡng, đặc biệt là do việc sử dụng linh sam H.
phlegmariurine B, cũng từ nhóm fawcettimine serrata thường xuyên trong y học cổ truyền Trung
(Hình 3 ) không có hoạt tính kháng choline-terase Quốc để điều trị và ngăn ngừa chứng sa sút trí tuệ
(Tan et al. 2003b ). Mặt khác, Lycopodium alkaloid (Ma và Gang 2004 ; Ma et al. 2006 ) . Cho đến nay,
12-deoxyhuperzine O thuộc loại lycopodine người ta đã nhiều lần chứng minh rằng HupA là một
(Hình 5 ) gần đây đã được báo cáo là một alkaloid chất ức chế AChE mạnh tương đối không có độc tính
xuất hiện tự nhiên ở H. serrata , và nó được phát hiện cholinergic (Rafii và cộng sự 2011 ; Zhang 2012 ;
là chất đối kháng với N -methyl- D - Thụ thể Yu và cộng sự 2013 ; Lunardi và cộng
aspartate (NMDA), với giá trị nồng độ ức chế tối đa sự 2013 ). Hơn nữa, HupA cũng cho thấy là một chất
một nửa (IC 50 ) là 0,92 l M (Yang và cộng đối kháng với các thụ thể NMDA ở não và do đó,
sự 2010 ) . người ta cho rằng HupA có thể được sử dụng cho các
đối tượng mắc chứng động kinh (Bialer và cộng
sự 2007 , 2009 , 2010 ; Yu và cộng sự 2013 )
Hình 3 Loại Fawcettimine
Lycopodium alkaloids từ
Huperzia serrata (Inubushi
et al. Năm 1967; Ayer và cộng sự. Năm 1994;
Zhu và cộng sự. Năm 1994; Gao và cộng sự.
Năm 1999; Tan và cộng sự. 2000a, b,
2002a, b, c; d, 2003a, b
Morita và cộng sự. Năm 2000;
Takayama và cộng sự. Năm 2001; Ma
và Gang 2004; Katakawa
et al. Năm 2007; Ma và cộng sự. Năm 2007;
Jiang và cộng sự. Năm 2010; Gao và cộng sự.
Năm 2010; Yang và cộng sự. Năm 2010;
Yuan và cộng sự. Năm 2012; Kitajima
và Takayama 2012)
HupA dường như cải thiện hiệu quả khả năng học Hình. 5 Ancaloit Lycopodium loại Lycopodine từ
tập do tuổi già và suy giảm trí nhớ ở động vật và Huperzia c
con người, đồng thời nó cũng đầy hứa hẹn trong serrata (Inubushi et al. 1967; Lin et al. 1993; Wang
việc điều trị chứng mất trí nhớ do acetylcholine et al. 1998, 2007; Morita et al. 2000; Tan et al.
(ACh), bao gồm cả bệnh Alzheimer (AD) 2002e; Takayama et al. 2003; Tan and Zhu 2004;
(Lallement et al. 2002 ; Ma and Gang 2004; Ma và cộng sự 2007; Wang và
Zangara 2003; Ma và Gang năm 2004; Jiang và cộng sự 2009b; Jiang và cộng sự 2010; Yang và
cộng sự. 2010). cộng sự 2010; Yuan và cộng sự 2012 Kitajima và
Takayama 2012) và Gang 2008; Perry và Howes
Thuốc ‘‘ Shuangyiping ’’, một công thức viên nén 2011). Kết quả là, HupA nhanh chóng trở thành một
của HupA được sản xuất từ chiết xuất của H. chất bổ sung đình đám trên thị trường thuốc thông
serrata, được phát triển vào năm 1996 và nó đã minh và là sản phẩm bán chạy nhất (Zangara 2003).
được phê duyệt như một loại thuốc mới để điều trị HupA được bán rộng rãi mà không cần kê đơn,
triệu chứng AD ở Trung Quốc (Maet al. 2007). trong các cửa hàng thực phẩm tốt cho sức khỏe hoặc
Năm 1997, HupA được Cục Quản lý Thực phẩm và qua internet, được dán nhãn là một chất hỗ trợ trí
Dược phẩm phân loại là một chất bổ sung chế độ ăn nhớ ở dạng tổng hợp của nó (Zangara 2003;
uống (Schachter 2009; Bialer và cộng sự 2010; Wu
và cộng sự 2011), và nó được bán trên thị trường ở Bialer và cộng sự. 2007, 2009; Sharma 2010). Xem
Hoa Kỳ dưới dạng H. serrata dạng bột trong một xét các khía cạnh này, một số nhận xét quan trọng
hai lần mỗi ngày (giá thầu) dạng viên nén hoặc viên liên quan đến việc tiếp thị HupA dưới dạng thực
nang (200–400 lg ngày-1) cho chứng suy giảm trí phẩm chức năng nên được thực hiện. Trên thực tế,
nhớ (Xu et al. 1995; Chu et al. 2006, 2007; Ma chỉ vì HupA được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược
phẩm xếp vào loại thực phẩm chức năng
Hình 4 Ancaloit Lycopodium loại Lycodine từ Huperzia serrata (Ayer et al. Năm 2007; Ma và cộng sự. Năm 2007; Jiang và cộng sự. Năm 2010; Yang và
1962; Hu et al. 1992; Dvir et al. 2002; Tan et al. 2003a; Zhu et al. 2004; cộng sự. Năm 2010; Yuan và cộng sự. Năm 2012; Kitajima và Takayama
Ma và Gang 2004; Toribio et al. . 2012)
Hình 6 Ancaloit Lycopodium loại khác từ Huperzia serrata (Inubushi và cộng sự, 1967 ; Miao và cộng sự 1989 ; Gao và cộng
sự 2000a ; Liu và cộng sự 2004 ; Ma và Gang 2004 ; Ma và cộng sự 2007 ; Yuan và cộng sự . 2012 )
bổ sung, nó không chứng nhận tính an toàn và hiệu những năm qua, không chỉ bao gồm tác dụng chữa
quả của nó. Trên thực tế, một số chất bổ sung đã bệnh mà còn cả nguồn thực vật, đặc tính hóa học,
được gửi đến các nghiên cứu nghiêm ngặt để hỗ trợ tổng hợp hóa học, liên hệ cấu trúc – hoạt tính, dược
các tuyên bố của họ. Thật vậy, quy định đối với động học và độc học, sẽ được mô tả trong các phần
chất bổ sung này không nghiêm ngặt như đối với tiếp theo.
thuốc, và trong trường hợp HupA, phạm vi điều trị
dường như không rộng như người ta nghĩ; thực sự, Nguồn tự nhiên và tổng hợp
các tác dụng phụ xuất hiện ở liều điều trị, mặc dù
với cường độ nhẹ (Xu và cộng sự 1995 ; Mặc dù H. serrata là nguồn thảo dược ban đầu của
Pepping 2000 ; Zangara 2003 ; Ma và cộng HupA, hợp chất này cũng được tạo ra ở các loài khác
sự 2007 ; Sharma 2010 ) . Trên thực tế, các loại thuộc họ Huperziaceae có mối quan hệ phân loại gần
thuốc thảo dược thường không được nghiên cứu gũi với H. serrata . Hơn nữa, HupA cũng xảy ra
sâu về cơ chế hoạt động, độc tính và tác dụng lâm tương tự ở các họ thực vật khác bao gồm Lycopodia-
sàng của nó, và các nghiên cứu được thực hiện gần ceae và Selaginella. Trong H. serrata , hàm lượng
như không thành công trong nhiều yêu cầu của y HupA dưới 0,02% trọng lượng (Bialer và cộng
học dựa trên bằng chứng, chủ yếu là hiệu quả của sự 2007 , 2010 ) và sản lượng của hợp chất này trong
dược liệu. được hỗ trợ bởi dữ liệu thực nghiệm và thảo mộc khô dao động từ 0,0047 đến 0,025%, tùy
sử dụng truyền thống (Chang 2000 ). thuộc vào mùa thu hái, vùng trồng trọt, quy trình. về
kỹ thuật chiết xuất col-lting các loại thảo mộc và
Tuy nhiên, do cấu trúc hóa học độc đáo của nó chiết xuất (Bai 2007 ; Ha et al. 2011 ). Do đó, cần
(Ma và Gang 2008 ), các mối quan hệ thích hợp về phải có số lượng lớn H. serrata để tạo ra lượng
dược động học tốt (Ha và cộng sự 2011 ), và thực HupA có thể sử dụng được trong thực tế (Tang et
tế là HupA được dung nạp tốt ở người, ngay cả ở al. 1994 ). Trong chi Huperzia , H. serrata, H.
liều cao hơn yêu cầu lâm sàng, một cường độ herteriana và H. ovatifolia có hàm lượng HupA cao
nghiên cứu về com-pound này đã được thực hiện hơn các loài khác; trong khi ở
bởi ngành công nghiệp dược phẩm (Tun et
al. 2011 ). Thật vậy, nhiều khía cạnh về hợp chất
phytochemical này đã được nghiên cứu trong
Hình 7 hợp chất khác từ chân sói : Serrat-14-en-3 b , 21 một , 29-triol ( Một ) (. Zhou et al 2004 ) và 5,5 0 -dihydroxy-2 0 ,
4 0 - dimethoxyflavone- 7- O - b - D - (6 00 - O -Z- p -coumaroyl) -glucopyranoside ( B ) (Yang và cộng sự 2008 )
Chi Phlegmariurus dường như vẫn sở hữu mức HupA

cao hơn so với các loài thuộc chi Huperzia . Bất chấp
điều đó, mặc dù một số loài khác trong họ Huperzi-
aceae tạo ra lượng HupA lớn hơn, nhưng chúng lại là
những ứng cử viên ít được mong muốn làm nguồn
HupA tự nhiên, không chỉ vì chúng khó kiếm hơn mà
còn vì chúng khan hiếm hơn H. serrata (Ma và
Gang 2008 ) . Cũng cần nhấn mạnh rằng những cây
thuộc H. serrata mọc trong rừng ẩm ướt giàu HupA
hơn đáng kể so với những cây mọc trong môi trường ít
ẩm ướt hơn (Ma et al. 2005 ) .
Nhu cầu tăng nhanh và giá nguyên liệu thô cao đang
làm gia tăng áp lực lên môi trường sống tự nhiên và H.
serrata đã trở thành một loài thực vật bị đe dọa ở Trung
Quốc do khai thác quá mức và môi trường sống bị chia
Hình 8 Sự giống nhau về cấu trúc giữa huperzine A (HupA)
và acetylcholine (ACh) (Bai et al. 2000 ) cắt (Huang và He 2010 ). Hơn nữa, bên cạnh việc
không đặc biệt phong phú, những loài thực vật này
cũng phát triển rất chậm (Ma và cộng sự 2007 ; Ma và
Gang 2008 ; Ding và cộng sự 2012 ). Do đó, do hoạt
tính sinh học độc đáo của HupA và năng suất thấp của
nó từ thực vật, một số nhóm nghiên cứu đã dành nhiều
nỗ lực trong việc phát triển các phương pháp tổng hợp
HupA với số lượng cao. Chiến lược tổng hợp hóa học
này do Qian và Ji ( 1989 ) và Xia và Kozikow-ski
( 1989 ) khởi xướng , sau đó là Lucey et al. ( 2007 ) và
gần đây hơn, bởi Ding et al. ( 2014 ), người đã báo cáo
Hình 9 Các quy trình tái chế của huperzine A cho hoạt tính tổng hợp HupA hiệu quả hơn. Kết quả tổng hợp HupA
kháng acetylcholinesterase cao của nó : nhóm amin ( 1 ); vòng a- pyridon từ những nghiên cứu này là một hỗn hợp raxemic. Tuy
( 2 ); dư etylydene ngoại vòng ( 3 ); cầu ba cacbon và liên kết kép của nó
( 4 ); và nhóm metyl ( 5 ) (Ashani và cộng sự 1992 ; Ma và Gang 2004 ; Ma và nhiên, liên quan đến tác dụng ức chế trong ống nghiệm
cộng sự 2007 ) đối với enzym AChE, hỗn hợp raxemic của HupA ít
mạnh hơn ba lần so với ( - ) -HupA và do đó, sự tổng
hợp chính thức của mỗi loại tinh khiết
các Phlegmariurus chi, nội dung cao nhất trong
HupA được tìm thấy trong P. carinatus và P.
mingcheensis loài (Ma et al. 2005 ; Bai 2007 ). Tuy
nhiên, các loài của
Hình 10 A Biểu diễn hẻm núi và các vị trí xúc tác và ngoại vi của huperzine A (HupA) (Pang và Kozikowski 1994 ) và B khi phóng
to xem túi liên kết của acetylcholinesterase cho thấy các tương tác chính giữa phối tử (HupA) và enzym ( axit
glutamic Glu , Gly glyxin, His histidin, Phe phenylalanin, Ser serine, Trp tryptophan, Tyr tyrosine) (Raves và cộng sự 1997 ; Ha và
cộng sự 2011 )
Hình 11 Trình bày các vị trí điều chỉnh của thụ thể N - ( ? ) -5-metyl-10,11-dihydro-5 H -dibenzo [ a, d ] xyclohepten-5,10-imine
methyl- D - aspartate (NMDA) chứa vị trí nhận biết NMDA, kênh ion maleat (MK-801) cũng liên kết. Kênh có thể bị chặn bởi magie (Mg 2 ? )
chọn lọc cation và các vị trí liên kết đối với các hợp chất giống glycine, (Reynolds và Miller 1988 ; Gordon et al. 2001 )
kẽm và phencyclidine (PCP), ở đâu
enantiomer đã được thử nghiệm (Bai et al. 2000 ; Hơn nữa, với mục đích vượt qua hàm lượng HupA
Wu và Gu 2006 ) . Thật vậy, ngày nay, quá trình thấp trong nguyên liệu thực vật thô, Ma và Gang
tổng hợp ( ? ) -HupA và eutomer ( - ) -HupA được ( 2008 ) đã phát triển một phương pháp nhân giống
mô tả trong tài liệu (Hình 1 ), mặc dù các quá trình các mô in vitro của Phlegmariurus squarrosus , một
này vẫn chưa được công nghiệp hóa (White et thành viên của họ Huperziaceae tạo ra hàm lượng cao
al. 2013 ).
Bảng 1 Các chất tương tự của huperzine A (Hup A) (Zhou và Zhu 2000; Camps và cộng sự 2000; Ros và cộng sự 2001; Alcala và cộng sự
2003; Ma và Gang 2004; Gemma và cộng sự 2006; Jia và cộng sự. 2013)
Tương tự của HupA Những thay đổi về cấu trúc liên quan Hậu quả của sự thay đổi cấu trúc đối
đến HupA với hoạt động của các hợp chất
Giới thiệu hai nhóm metyl ở vị trí C-10 Nhóm metyl dọc trục vào vị trí C-10 làm tăng
hiệu lực ức chế chống lại AChE (tăng gấp 8 lần)
Đồng phân xích đạo tương ứng hoạt động kém
hơn HupA khoảng 1,5 lần
Sự kết hợp của tacrine với bản chất cấu trúc hiệu Hoạt động chống AChE tốt, nhưng tính chọn lọc
quả có thể có của HupA (vòng A và B) được kết kém hơn nhiều so với HupA
nối bằng một dây buộc ankan
Hoạt động kháng cholinesterase cao hơn HupA
Sự kết hợp của tacrine với vòng đầu cầu của và tacrine
HupA Tăng mức độ AChE trong khe hở khớp thần kinh
hiệu quả hơn tacrine
Tính chọn lọc tốt trong tỷ lệ AChE và hoạt động
BuChE
Việc thay thế F của (±) -huprine Z bằng Cl trong
(±) -huprine Y có thể cải thiện liên kết với AChE
và giải thích hiệu lực lớn hơn của nó
Được chọn từ tập hợp các base Schiff ở nhóm Hoạt động gần với hoạt động của HupA trong
amin HupA một số chỉ mục Sự cố ổn định
Giới thiệu nhóm xyclopropan Hoạt động in vitro tương tự như của (-) – HupA
ở vị trí C-10
Các hợp chất thể hiện 50% hoạt tính ức chế
Giới thiệu các nhóm thế khác nhau ở vị trí C-5. AChE của HupA ở nồng độ 35 mM (A) và 47
mM (B)
Sự ức chế AChE được chọn lọc nhiều hơn và

Pro-thuốc, được hấp thu nhanh chóng và chuyển chất tương tự ít độc hơn trên chuột so với HupA
đổi thành HupA;
Bazơ Schiff được tạo ra bằng phản ứng ngưng tụ Các đặc tính tương tự như HupA về khả năng
giữa HupA và 5-Cl-O-vanilin. vượt qua hàng rào máu não, sinh khả dụng đường
uống và tuổi thọ của tác dụng
Một nghiên cứu giai đoạn I cho thấy khả năng

dung nạp tốt ở người
Các giống lai HupA-tacrine được đặc trưng bởi Thành phần sinh học được cải thiện rõ rệt so với
Giá thể 3-metylbicyclo- [3.3.1] không phải 3- tacrine và HupA
thụt Các chất ức chế multisite cholinesterase mạnh
đối với các cholinesterase ở người, cho thấy các
hoạt động ức chế tương đương đối với AChE và
BuChE
HupA. Các tác giả cho rằng các mô được bơm gốc hợp nhất với hệ thống vòng xe đạp mang nhóm
propa in vitro có thể là một nguồn tuyệt vời cho amin chính (Raves và cộng sự 1997 ;
HupA do sản xuất hàm lượng hợp chất này cao hơn Patocka 1998 ; Zhao và cộng sự 2007 ; Ha và cộng
so với thực vật tự nhiên (Ma và Gang 2008 ). sự 2011 ) . Công thức thực nghiệm của nó là
C 15 H 18 N 2 O và trọng lượng phân tử của nó là
Tính chất hóa học và hóa lý 242,32 g mol - 1 (Zangara 2003 ; Zhao et al. 2007 ;
Schachter 2009 ). HupA hoạt động về mặt quang
HupA [( - ) -HupA và ( ? ) -HupA, Hình 1 ], được học và nó tồn tại tự nhiên dưới dạng đồng phân tinh
ký hiệu hóa học là 9-amino-13-ethylidene-11- khiết của ( - ) -HupA, còn được đặt tên là L-HupA
metyl-4-azatricyclo [7.3.1.0 (3.8)] trideca-3 (8 ), hoạt động mạnh hơn nhiều so với ( ? ) -HupA, còn
6,11-trien-5-one, là một sesquiterpene không bão được gọi là D -HupA (Hình 1 ) (Haudrechy et al
hòa Lycopodium alkaloid liên quan đến . 2000 ; Zangara 2003 ; Wu và Gu 2006 ; Hà et
quinolizidines (Howes và Houghton 2003 ; . al. 2011 ; . Ding et al 2012 ). HupA rất ổn định, có
Mukherjee et al 2007 ; Schachter 2009 ; Zhang et dạng tinh thể màu trắng, và nó có thể hòa tan trong
al. 2009 ). Về mặt cấu trúc, HupA là một phân tử axit nước và cloroform (Raves et al. 1997 ;
khá độc đáo do cấu trúc nhỏ gọn và chặt chẽ của nó Patocka 1998 ; Zangara 2003 ) . Theo Ashani và
có chứa một nhóm ethylidene và một pyridone cộng sự. ( 1992 ) không phát hiện thấy những thay
thơm. đổi có thể phát hiện được trong cấu trúc hóa học của
HupA trong quá trình ủ lâu dài ở 24 L C
với AChE hoặc butyrylcholinesterase (BuChE), đặc điểm cấu trúc của ACh (Hình 8 ). Trên thực tế,
hoặc sau 96 giờ ủ với axit clohydric 0,1 N hoặc một sự giống nhau về cấu trúc hợp lý được tìm thấy
natri hydroxit, cho thấy rằng việc mở vòng pyridon giữa các nhóm nitơ, oxy và cacbonyl của ACh, và các
không có khả năng xảy ra. Những dữ liệu này nhóm amino-nitơ, nitơ và cacbonyl tương ứng của
chứng thực tính ổn định cao của HupA. Tại thời HupA. Có vẻ như nguyên tử nitơ amin của HupA
điểm này, điều đáng nói là các chữ viết tắt BuChE càng xa nhóm cacbonyl của vòng pyridin vì nguyên
và BChE đã được sử dụng ngẫu nhiên trong tài liệu tử nitơ bậc bốn là từ cacbonyl este trong ACh và do
cho butyrylcholinesterase; tuy nhiên, trong trường đó, 5-ami-nometyl-2 (1 H ) -pyridon một phần của
hợp này, để đảm bảo tính nhất quán, chữ viết tắt HupA được công nhận là nhóm dược lý của nó (Bai
BuChE đã được sử dụng trong toàn bộ bài báo. et al. 2000 ). Sự hiện diện đồng thời của nhóm amin,
vòng a -pyridon, dư lượng ethylidene ngoại vòng,
Mối quan hệ cấu trúc – hoạt độ cầu nối ba carbon với liên kết đôi của nó và metyl
của cầu nối được sắp xếp đúng là cần thiết để HupA
Các nghiên cứu về sự chồng chất HupA và ACh giữ được tác dụng ức chế cao đối với enzyme AChE
do máy tính tạo ra cho thấy rằng HupA sở hữu ( Hình 9 ) (Ashani và cộng sự 1992 ; Ma và
Gang 2004 ; Ma và cộng sự 2007 ) . Do đó, việc loại
bỏ hoặc thay thế ít nhất một trong những đặc điểm
cấu trúc này là nguyên nhân của việc giảm đáng kể
hoạt động ức chế HupA trên AChE (Ma và
Gang 2004 ).
Trên thực tế, không có gì đáng ngạc nhiên khi

những khác biệt nhỏ về phân tử quyết định nổi tiếng
hoạt động của AChE-tory vì bản thân cấu hình không
gian của HupA quyết định mạnh mẽ hoạt động. Thật
Hình 12 Cấu trúc hóa học của chất chuyển hóa chính của huper-zine A:
13,14-epoxy-huperzine A (Garcia et al. 2004) vậy, ( - ) -HupA được tìm thấy là mạnh hơn ( ? ) -
HupA tương đối với sự ức chế của enzym AChE
(Hình 1 ). Do đó, theo Saxena et al. ( 1994 ),
Hình 13 Chất ức chế acetylcholinesterase được sử dụng lâm sàng làm thuốc điều trị để điều trị bệnh Alzheimer (Ding et al. 2012 )
sự giảm thiểu năng lượng cơ học phân tử của các phức dư lượng trong hẻm núi vị trí hoạt động của AChE
hợp được hình thành giữa mỗi trong số hai đồng phân cũng đã được công nhận (Raves và cộng sự 1997 ;
lập thể của HupA và huyết thanh bò thai Patocka 1998 ). Do đó, mặc dù chỉ có một liên kết
AChE, Torpedo AChE, hoặc BuChE của con người hydro mạnh được thiết lập giữa oxy pyridone của phối
tiết lộ rằng ( - ) -HupA phù hợp hơn so với ( ? ) - tử và phần dư protein, ( - ) -HupA có ba vị trí cho và
HupA; quan trọng là tyrosine 337 (330) liên quan đến nhận liên kết hydro tiềm năng (Raves et
tính chọn lọc lập thể của thuốc (Saxena et al. 1997 ) . Tóm lại, các tương tác chính giữa ( - )
al. 1994 ). Một cơ chế hoạt động sinh học tương tự - HupA và AChE như sau: (1) các liên kết hydro trực
giữa ( ± ) -HupA và ( - ) -HupA được tìm thấy trên tiếp và mạnh giữa nhóm cacbonyl của HupA và oxy
chức năng cholinergic của não chuột, cả in vitro và in hydroxyl của tyrosine 130, cũng nằm ở vị trí ngoại vi
vivo (Hanin et al. 1993 ; Tang et al. 1994 ) . Tuy của enzyme, như giữa nhóm metyl ethylidene và oxy
nhiên, hỗn hợp raxemic có hoạt tính sinh học yếu hơn chuỗi chính của histidine 440, một phương thức của bộ
sản phẩm tự nhiên, có thể là do sự hiện diện của ( ? ) ba xúc tác; (2) các liên kết hydro gián tiếp được trung
-HupA, là chất đối quang kém mạnh hơn (Hanin và gian bởi một hoặc hai phân tử nước trong hẻm vực vị
cộng sự 1993 ; Tang và cộng sự 1994 ; Ma và trí hoạt động, bản thân chúng, được liên kết hydro với
Gang 2004 ; Wang và cộng sự 2011b ). Trên thực tế, các phân tử nước khác hoặc với chuỗi bên và các
( ? ) -HupA ức chế AChE ít hơn 38 lần so với ( - ) - nguyên tử xương sống của protein; (3) cation- p tương
HupA, với giá trị hằng số ức chế ( Ki ) tương ứng là tác của nhóm amin chủ yếu của HupA với vòng thơm
300 nM và 8 nM (Ma và Gang 2004 ). Bất chấp những của tryptophan và phenylalanine 84 330 tại vị trí
khác biệt này trong hoạt động sinh học-ical chống lại cholin, cũng như sự tương tác ion với nhóm cacboxyl
AChE, cả hai chất đối quang đều có ái lực với AChE của axit glutamic 199 và acid aspartic 72; và
cao hơn nhiều so với BuChE (Cole-man et al. 2008 ).
(4) một số tương tác kỵ nước quan trọng, ngang với
Theo Ashani và cộng sự. ( 1992 ), số lượng và loại các chuỗi bên và các nguyên tử chuỗi chính của
dư lượng axit amin thơm trong vùng túi xúc tác của tryptophan 84, phenylalanin 331 và histidine 440
enzym cholinesterase (AChE và BuChE) có thể góp (Hình 10 B) (Pang và Kozikowski 1994 ; Raves và
phần vào sự ổn định nhiệt động học của phức hợp cộng sự 1997 ; Kozikowski và Tu
HupA-cholinesterase. Một số nghiên cứu đã được ¨ckmantel 1999 ; Dvir và cộng sự 2002 ) . Các nghiên
thực hiện để tìm hiểu sự ức chế AChE có chọn lọc và cứu sinh học cấu trúc này phát hiện ra rằng HupA liên
mạnh mẽ qua trung gian của HupA. Chúng không chỉ kết trực tiếp với việc mở vị trí hoạt động trong AChE,
bao gồm các nghiên cứu về đế cắm có sự hỗ trợ của ngăn cản sự tiếp cận của chất nền nội sinh (Raves et
máy tính (Pang và Kozikowski 1994 ; Dvir và cộng al. 1997 ).
sự 2002 ), mà còn bao gồm các nghiên cứu về tinh thể
học tia X (Raves và cộng sự 1997 ; Kozikowski và Thụ thể NMDA được cấu tạo bởi vị trí nhận biết
Tu¨ckmantel 1999 ) . Người ta đã nhận ra rằng HupA NMDA, kênh ion chọn lọc cation và các vị trí liên kết
liên kết với đáy của hẻm núi trong Torpedo AChE đối với các hợp chất giống glycine, kẽm và
phía trên trypto-phan 84 (miền xúc tác, Hình 10 A) và phencyclidine, trong đó ( ? ) -5-metyl-10,11-dihydro-
với phần mở của hẻm núi với nhóm amoni của nó 5 H -dibenzo [ a, d ] cyclohepten-5,10-imine maleate
tương tác một phần với vòng indole của tryptophan cũng liên kết. Ngoài ra, kênh có thể bị chặn bởi magiê
279 ( trang web ngoại vi, Hình 10 A). Các dư lượng (Hình 11 ) (Reynolds và Miller 1988 ). Nó đã được
serine 200 và histidine 440 cũng được công nhận tại chứng minh rằng HupA tương tác với các kênh ion
vị trí hoạt động (Hình 10 A) (Sussman và cộng NMDA gây ra sự phụ thuộc vào liều lượng
sự 1991 ; Pang và Kozikowski 1994 ).
ức chế liên kết của hai chất chủ vận kháng thuốc
Về mặt hiệu quả, cấu trúc tinh thể của phức hợp ( - ) NMDA khác: [ 3 H] ( ? ) -5-metyl-10,11-dihydro-5 H -
-HupA –AChE tinh khiết về mặt quang học đã cho dibenzo [ a, d ] cyclohepten-5,10-imine maleate và
thấy một định hướng chưa được xác định đối với [ 3 H] thienylcyclohexylpiperidin. Kết quả là, HupA
HupA với rất ít tương tác trực tiếp mạnh mẽ đáng ngạc cho thấy tương tác với phức hợp kênh ion thụ thể
nhiên với dư lượng protein, điều này giải thích cho ái NMDA và nó dường như liên kết trong màng plasma
lực cao của nó với enzym (Raves et al. 1997 ) . Hơn synap-tosome của não, nhưng không liên kết với các
nữa, tầm quan trọng của các tương tác hydro- vị trí đặc hiệu với phối tử glycine, polyamine hoặc
phobic riêng lẻ giữa HupA và chất thơm NMDA. Các kết quả ràng buộc không cạnh tranh cho
thấy rằng HupA liên kết
và chặn kênh ion thụ thể NMDA, với sự huy động vừa phải cho lá lách, phổi và tim, và ở mức độ nhỏ
canxi sau đó, tại hoặc gần phencyclidine (hợp chất gốc hơn đối với não (Wang và cộng sự 1988 ). Tuy nhiên,
của thienyl-cyclohexylpiperidine) và ( ? ) -5-methyl- sau iv tiêm HupA cho chuột, một nghiên cứu lưu trữ
10,11-dihy-dro-5 H -dibenzo [ a , d ] các vị trí phối tử tự động cho thấy rằng hợp chất này có mặt ở tất cả
cyclohepten-5,10-imine maleate, không có tác dụng các vùng của não, nhưng nó đặc biệt tập trung ở vỏ
phụ đo lường tâm thần (Gordon et al. 2001 ). não trước, vỏ thể vân, khuôn viên hải mã và các vùng
nhân (Tang et al. 1994 ). Người ta cũng thấy rằng
Các chất tương tự của huperzine A mức độ liên kết của HupA với protein huyết tương
chỉ khoảng 17% (Wang và cộng sự 1988 ). Mặt khác,
phần lớn hợp chất được bài tiết qua nước tiểu trong
Sau sở thích tìm kiếm các loại thuốc hiệu quả hơn
24 giờ, với chỉ 2,4% là phục hồi trong phân; thực sự,
chống lại AD, một số chất tương tự của HupA đã được
một phân tích sắc ký của nước tiểu cho thấy rằng
điều chế. Tuy nhiên, do độ cứng của cấu trúc phân tử
[ 3 H] HupA được bài tiết dưới dạng nguyên mẫu và
HupA, phần lớn các chất tương tự được mô phỏng cấu
cũng như một chất chuyển hóa. Thật thú vị, trong
trúc không hoạt động hoặc kém hoạt động hơn HupA
chuột mang thai, một lượng nhỏ phóng xạ đã được
(Ma và Gang 2004 ). Thật vậy, chỉ một số ít trong số
hiển thị trong bào thai sau khi tiêm [ 3 H] HupA iv
họ cho thấy hoạt động ức chế AChE rõ
(Wang et al. 1988 ).
ràng. Bảng 1 tóm tắt dữ liệu liên quan nhất về các hợp
chất dẫn xuất HupA này, bao gồm ( ± ) -10,10-
Theo Ma et al. ( 2003a ), sự chuyển hóa của HupA
dimethyl-HupA, H-3, ( ± ) -huprine X, ( ± ) -huprine
được đánh giá bằng cách sử dụng microsome gan
Y, ( ± ) - huprine Z, isovaniHupA, 5-isosteres của
chuột được trung gian ban đầu bởi isoenzyme
HupA, ( - ) -10-spiro-cyclopropyl-HupA, và ZT-1
cytochrome P450 (CYP) 1A2, với sự đóng góp thứ cấp
(Zhou và Zhu 2000 ; Ros và cộng sự 2001 ; Alcala và
có thể xảy ra của CYP3A1 / 2; ngược lại, các đồng
cộng sự 2003 ; Ma và Gang 2004 ; Jia và cộng
dạng CYP2C11 và CYP2E1 dường như không tham
sự 2013 ) . Bên cạnh H-3 và các huprin đã đề cập
gia vào quá trình chuyển hóa của HupA (Ma và cộng
trước đây, các giống lai tacrine-HupA khác cũng đã
sự 2003a ). Chất chuyển hóa chính của HupA trong
được phát triển làm chất ức chế AChE (Camps và
máu chuột được chứng minh là 13,14-epoxy-HupA
cộng sự 2000 ; Gemma và cộng sự 2006 ) . Trên thực
(Hình 12 ) (Garcia et al. 2004 ). Hợp chất này được
tế, một số thực thể hóa học mới này được thiết kế đặc
phân lập từ các mẫu máu và gan, sau đó được phân tích
biệt để thiết lập các tương tác chặt chẽ, thông qua các
bằng phương pháp khối phổ ion hóa tia điện cực và
chế độ liên kết khác nhau, với các vị trí nhận dạng ở
phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton (Garcia và cộng
giữa của AChE của con người và BuChE của con
sự 2004 ).
người, và cả với các vị trí xúc tác hoặc periph-eral. Họ
cho thấy hồ sơ ical sinh học được cải thiện rõ rệt so
Sử dụng phương pháp sắc ký lỏng –tandem mass
với tacrine và HupA (Bảng 1 ) (Gemma et al. 2006 ).
spec-trometric (LC –MS / MS), Wang et al. ( 2004 )
xây dựng plasma Nồng độ đường cong -time của
HupA trong những con chó sau khi tiêm bắp cuối cùng
(im) tiêm công thức giải phóng bền vững (10 l g kg - 1
Dược động học viên
mỗi ngày trong 15 ngày). Đỉnh concen-tration
(C max ) là 0,36 ng ml - 1 và nó đã đạt được ở 48 h sau
Dược động học của HupA đã được nghiên cứu không liều; thời gian bán thải là 54,8 giờ, và diện tích
chỉ ở các loài động vật khác nhau mà còn ở những dưới đường cong nồng độ - thời gian (AUC) là 92,6 ng
người tình nguyện khỏe mạnh (Tang và Han 1999 ; h mL - 1 (Wang và cộng sự 2004 ).
Little et al. 2008 ) .
Cho đến nay, dữ liệu có sẵn về dược lý của HupA ở
Ở chuột, sau khi tiêm [ 3 H] HupA theo đường tĩnh người còn hạn chế, có thể do khó định lượng hợp chất
mạch (iv) hoặc mỗi lần tiêm ( po ) , nồng độ trong máu trong hệ tuần hoàn sau khi sử dụng nó ở liều điều trị
giảm theo hai pha và sinh khả dụng tuyệt đối cao đáng (Li và cộng sự 2007 ; Bialer và cộng sự. 2010 ) . Qian
kể (96,9%) (Wang et al. 1988 ; Tang và Han 1999 ; và cộng sự. ( 1995 ) đã nghiên cứu dược động học của
Wang và cộng sự 2006a ). Hơn nữa, HupA được phân HupA ở sáu tình nguyện viên Trung Quốc sau khi uống
phối chủ yếu cho thận và gan, một liều điều trị bổ sung duy nhất là 0,99 mg (viên
nén). Có tính đến thời gian của huyết tương HupA
nồng độ đạt được, hành vi dược động học của nó phương pháp thay thế không xâm lấn hấp dẫn để phân
dường như phù hợp với mô hình mở một ngăn giả sử phối HupA qua thần kinh trung ương (Yue et
quá trình hấp thụ bậc một. Giá trị của C max và thời al. 2007 ).
gian để đạt được C max (T max ) lần lượt là 8,4 l g L - 1 và
79,6 phút sau khi dùng thuốc. Giá trị ước tính cho thời Các công thức khác cho các đường dùng khác nhau
gian bán hủy thải trừ là 288,5 phút, cho phép dùng liều cũng đã được nghiên cứu. Ye và cộng sự. ( 2008 ) đã
cao hơn hoặc ba lần mỗi ngày ở người. Nói chung, so sánh dược động học của HupA ở chó beagle sau các
HupA được hấp thu nhanh chóng từ dạ dày-ruột và phác đồ liều đơn và nhiều liều sử dụng các miếng dán
nhanh chóng được phân phối vào cơ thể, được loại bỏ giải phóng thuốc có kiểm soát và các miếng dán thông
với tốc độ vừa phải (Qian và cộng sự 1995 ). Dược thường. Họ chỉ ra rằng các bản vá HupA có thể phân
động học của HupA cũng được nghiên cứu ở 12 người phối bền vững hoặc kiểm soát việc giải phóng thuốc in
tình nguyện khỏe mạnh (nam và nữ, độ tuổi dao động vivo. Do đó, việc sử dụng HupA qua da làm giảm giá
từ 20 đến 25 tuổi) sau khi sử dụng nó dưới dạng một trị C max , kéo dài thời gian để đạt C max (T max ), và tạo
liều duy nhất 0,4 mg (viên nén). Trong nghiên cứu ra nồng độ huyết thanh tương đối ổn định lên đến 84
này, nồng độ HupA có thể định lượng được tìm thấy giờ sau khi sử dụng một liều xuyên da-nam duy nhất
trong huyết tương sau 5-10 phút sau khi dùng thuốc 0,2 mg cm - 2 Các bản vá lỗi HupA. Hơn nữa, sau khi
và kết quả tổng thể cho thấy dược động học của HupA áp dụng các miếng dán, nồng độ HupA trong huyết
phù hợp với mô hình mở hai phần tâm thần và cấu thanh tăng lên trong khoảng 12-24 giờ và nồng độ
hình hai pha với giai đoạn phân phối nhanh sau đó giai trong máu được duy trì gần đây ở mức 2,1 ng
đoạn đào thải chậm hơn (Li et al. 2007 ). mL - 1 trong tối đa 84 giờ. Mặt khác, nồng độ trong
huyết thanh được duy trì trong khoảng 2,4 - 4,3 ng
Các đường dùng và công thức mL - 1 trong thời gian đeo 2 tuần sau khi dùng nhiều
lần HupA, và mức độ dao động ở trạng thái ổn định
Vì HupA có thể ảnh hưởng đến hệ thống cholinergic, của qua da (0,51 ± 0,1 ) và po (1,99 ± 0,2) quản lý là
dẫn đến các tác dụng phụ đáng kể ở ngoại vi, điều khác nhau có ý nghĩa (Ye et al. 2008 ).
quan trọng là phải cải thiện hiệu quả nhắm mục tiêu
não của nó. Do đó, Zhao et al. ( 2007 ) cho thấy việc Việc sử dụng các vi cầu poly ( D , L -lactic- co -
sử dụng HupA qua đường mũi dưới dạng gel tại chỗ glycolic acid) nạp HupA để giải phóng thuốc có kiểm
làm tăng đáng kể sự phân bố của thuốc vào mô não soát cũng đã được nghiên cứu trên chó và chuột (Chu
chuột, đặc biệt là vào đại não và hồi hải mã. Trên thực et al. 2006 , 2007 ). Sự gia tăng trọng lượng phân tử
tế, mức độ tiếp xúc của hệ thống và não bộ với HupA của poly ( axit D , L -lactic-co -glycolic) liên quan đến
được tìm thấy sau khi uống thấp hơn sau khi tiêm quản HupA và kích thước hạt nhỏ của vi cầu dẫn đến kéo
trị qua đường mũi. Kết quả là, một hệ thống gel tại chỗ dài thời gian giải phóng HupA cả in vitro và in
được phát triển để cung cấp HupA qua đường mũi cho vivo. Hơn nữa, sự giải phóng HupA từ các vi cầu sau
phép hấp thụ nhanh chóng vào hệ tuần hoàn, tránh sự khi tiêm dưới da (sc) nhanh hơn so với sau khi tiêm im
chuyển hóa qua đường đầu tiên, và do đó, nó có thể (Chu et al. 2006 ). Ngoài ra, bằng cách sử dụng thử
đại diện cho một chiến lược khả thi và không xâm lấn nghiệm tránh thụ động, tiềm năng điều trị của vi cầu
để phân phối thuốc vào não (Zhao et al. 2007 ). Tương HupA tiêm trong dạ dày cho chuột đã được cải thiện
tự như vậy, để đánh giá mức độ quan tâm của đường so với khả năng đạt được với công thức hỗn dịch (Chu
mũi trong việc cung cấp HupA vào hệ thần kinh trung et al. 2007 ).
ương (CNS), Yue et al. ( 2007 ) đã điều tra nồng độ
HupA trong huyết tương và dịch não tủy sau khi tiêm Mặt khác, một nghiên cứu lâm sàng được phát triển
cho chuột Sprague –Dawley theo ba đường khác nhau bởi Xu et al. ( 1999 ) so sánh hiệu quả và độ an toàn
(iv, trong dạ dày và trong mũi). Dữ liệu thu được của
chứng minh rằng việc sử dụng đường mũi họng cung
cấp mức HupA toàn thân và não tủy cao tương tự như 200 l g HupA quản po , đấu thầu, trong viên nang
mức độ đạt được khi sử dụng iv. Như vậy, đã chứng và viên nén, cho bệnh nhân với AD. Theo đó, formu-
minh rõ ràng rằng đường mũi là một lation (viên nang so với viên nén) không ảnh hưởng
đến tác dụng của HupA.
Tương tác thuốc
Việc điều trị bệnh nhân HupA thường cần dùng thuốc
dài ngày và kết hợp nhiều loại thuốc
thường được yêu cầu. Do vậy, điều này có thể bắt Ruan và cộng sự. 2013 ). Hơn nữa, HupA dường như
nguồn từ sự tương tác thuốc dược động học dựa trên là một lựa chọn điều trị thú vị để điều trị bệnh nhược
đặc biệt bằng cách ức chế hoặc inducting enzyme cơ và tâm thần phân liệt, cũng có thể là HupA có thể
CYP. Do đó, rất hữu ích khi xác định ảnh hưởng của được sử dụng để cải thiện khả năng nhận thức của bệnh
HupA đối với sự biểu hiện và hoạt động của CYP vì nhân (Sun và cộng sự 1999 ; Pepping 2000 ; Ma và
điều này có thể dự đoán hậu quả của việc sử dụng đồng cộng sự 2007 ) .
thời HupA với các loại thuốc khác.
Mỗi một trong những đặc tính trị liệu này sẽ được
Trong bối cảnh này, Ma et al. ( 2003b ) đã kiểm tra mô tả chi tiết trong các phần sau của bài đánh giá này.
tác động của HupA đối với hoạt động và biểu hiện của
một số đồng dạng CYP. Kết quả chỉ ra rằng hoạt động Alzheimer bệnh ‘s
và biểu hiện của các isoenzyme CYP1A2, 2C11, 2B1
/ 2, 2E1 và 3A ở gan không bị ảnh hưởng ở chuột được Như đã đề cập trước đây, HupA trước hết cho thấy có
điều trị bằng HupA ở liều 0,1 mg kg - 1 ; tuy nhiên, ở tác dụng trong việc điều trị AD, dạng sa sút trí tuệ phổ
liều cao hơn (1 và 2 mg kg - 1 ) HupA có thể tạo ra một biến nhất (Lallement et al. 2002 ; Ma et al. 2007 ) . Về
phản ứng cảm ứng nhẹ trong CYP1A2 (Ma và cộng mặt bệnh lý, bệnh này được đặc trưng bởi sự tích tụ
sự 2003b ). Do đó, vì CYP1A2 tham gia vào quá trình quá mức ngoại bào của peptide b -amyloid, dưới dạng
chuyển hóa của một số loại thuốc thường được sử các mảng già và các đám rối sợi thần kinh nội bào
dụng, các nghiên cứu sâu hơn cần được thực hiện để (Xiao et al. 2000b ; Zhang et al. 2004 ; Liang et
đánh giá liệu HupA có gây ra các tương tác liên quan al. 2008 ; Wang et al. 2011a ) . Do thiếu các chiến
đến lâm sàng với các chất nền và / hoặc chất ức chế lược điều trị triệu chứng hoặc phòng ngừa hiệu quả đối
CYP1A2 khác hay không (Zhu và cộng với ' ' đại dịch ' ' sa sút trí tuệ đang gia tăng như AD,
sự 2004 ). Tuy nhiên, theo hiểu biết tốt nhất của chúng nghiên cứu về các loài động vật dân tộc thực vật đối
tôi, không có tương tác thuốc in vivo nào liên quan với trí nhớ hoặc nhận thức đã tăng lên trong những
đến HupA chưa được báo cáo trong tài liệu. năm qua (Perry và Howes 2011 ). Một mối tương quan
đáng kể đã được báo cáo giữa sự thoái hóa thần kinh
Mặc dù không có tương tác dược động học nào cholinergic trong CNS và sự thiếu hụt nhận thức được
được báo cáo, điều đáng chú ý là tính đến cơ chế tác tìm thấy ở bệnh nhân AD (Cheng và cộng sự 1996 ;
dụng chính của HupA, các tác dụng phụ cholinergic Bai và cộng sự 2000 ; Ma và Gang 2004 ; Liang và
được mong đợi khi thuốc được sử dụng đồng thời với cộng sự 2008 ; Wang và cộng sự. 2009a ). Kết quả là,
các thuốc khác làm tăng nồng độ ACh ở các mô trung tăng cường dẫn truyền thần kinh cholinergic là chiến
tâm hoặc ngoại vi ( Pepping 2000 ). lược chính được sử dụng để giảm nhẹ các triệu chứng
nhận thức (Cheng và cộng sự 1996 ; Bai và cộng
sự 2000 ; Ma và Gang 2004 ) . Các tế bào thần kinh
Đặc tính trị liệu cholinergic chủ yếu bị ảnh hưởng là những tế bào khu
trú ở não trước và trong các vùng não liên quan đến
HupA dường như là một lựa chọn điều trị có giá trị học tập và trí nhớ (Liang et al. 2008 ; Wang et
trong nhiều loại rối loạn cấp tính và mãn tính (Gordon al. 2011a ) . Thật vậy, một số loại thuốc nhắm vào hệ
et al. 2001 ) . Mặc dù việc sử dụng HupA chủ thống cholinergic đã được Cục Quản lý Thực phẩm và
yếu được mô tả để điều trị AD, thuốc cũng có thể có Dược phẩm phê duyệt để điều trị các triệu chứng AD,
lợi trong bệnh sa sút trí tuệ loại mạch máu não (Zhou bao gồm tacrine, donepezil, rivastigmine và galan-
và cộng sự 2001b ). Thật vậy, nó có hiệu quả trong tamine (Hình 13 ) (Zhang 2012 ; Ding et al. 2012 )
việc cải thiện một số chứng suy giảm nhận thức, chẳng . Loại thứ hai, không giống như ba loại còn lại, là một
hạn như chứng sa sút trí tuệ đa nhồi máu, chấn thương alkaloid tự nhiên, gốc từ Galanthus nivalis L. và các
não và chứng đãng trí lành tính ở tuổi cao (Wu et cây có liên quan (họ Amaryllidaceae) (Ma và
al. 2011 ). Hơn nữa, các đặc tính dược lý khác đã được Gang 2008 ). Mặc dù tất cả chúng đều là chất ức chế
quy cho HupA, bao gồm các hoạt động chống viêm, AChE và được chứng minh là thành công trong việc
chống cảm ứng và chống co giật và khả năng chống làm giảm một số triệu chứng AD ở cường độ nhẹ đến
lại ngộ độc organophosphate của nó, giúp mở rộng giá trung bình, không có tác nhân nào trong số này ngăn
trị thuốc để điều trị nhiều bệnh (Pepping 2000 ; Bialer chặn sự tiến triển của bệnh (Ma và Gang 2004 ; Ma
et al. 2007 ; Schachter Năm 2009 ;
quan đến việc kích hoạt hệ thống cholinergic ngoại vi, Ức chế acetylcholinesterase HupA là một chất ức
bao gồm, ví dụ, các tác dụng phụ liên quan đến dạ dày chế AChE mạnh, có thể đảo ngược, đặc hiệu cao, hoạt
(buồn nôn và nôn) do rivastig-mine gây ra và độc tính động trung ương và chọn lọc (Zhu và Giacobini 1995 ;
gan do tacrine tạo ra trong hơn 29% bệnh nhân dẫn Tang và Han 1999 ; Zhu và cộng sự 2004 ; Ma và
đến việc họ rút khỏi thị trường (Tang và Han 1999 ; cộng sự 2006 , 2007 ) . As, ở chung, các chất ức chế
Ma et al. 2007 ). AChE tăng sự sẵn có của ACh trong các khớp thần
kinh cholinergic trung ương, các hợp chất với loại tính
Về mặt lý thuyết, là một chất ức chế AChE chọn chất dược lý phải đảm bảo với các ứng cử viên thuốc
lọc, HupA có thể cải thiện các triệu chứng của bệnh để điều trị AD (Zhao và Tang 2002 ) . Trong bối cảnh
nhân AD, không can thiệp vào quá trình sinh bệnh của này, Tang et al. ( 1989 ) đã thực hiện nghiên cứu toàn
bệnh. Tuy nhiên, do sự kích thích quá mức của thụ thể diện đầu tiên nhằm đánh giá tác động của HupA đối
glutamate, đặc biệt là thụ thể NMDA, có liên quan đến với hoạt động của AChE (đánh giá mức độ ACh và sự
cơ chế bệnh sinh của bệnh này, HupA, là chất đối phóng thích của nó), và trên các thụ thể
kháng thụ thể NMDA mạnh với ít tác dụng phụ, có thể cholinergic. Họ phát hiện ra rằng HupA có thể tạo ra
được sử dụng như một chất ngăn ngừa làm chậm giảm sự ức chế lâu dài hoạt động AChE trong não chuột (lên
hoặc ngăn chặn quá trình sinh bệnh trong giai đoạn đến 360 phút) và tăng mức ACh lên đến 40% sau 60
đầu của AD (Wang và cộng sự 1999 ). Cũng cần lưu phút. Mức độ tăng ACh của não sau HupA là tối đa ở
ý rằng HupA không có hoạt động trước synap hoặc vỏ não trước (125%) và vỏ não (105%). Ở vỏ não trước
sau synap, và do đó, nó không ảnh hưởng đến quá và toàn bộ não, mối quan hệ nghịch đảo đã được quan
trình tổng hợp hoặc giải phóng ACh (Pepping 2000 ) . sát thấy giữa mức ACh và các hoạt động AChE sau khi
điều trị bằng HupA (Tang et al. 1989 ). Quan trọng là,
HupA đã được tìm thấy để đảo ngược hoặc làm hiệu lực ức chế của HupA chống lại AChE tương tự
giảm sự thiếu hụt nhận thức trong một số mô hình hoặc cao hơn hiệu quả của physostigmine,
động vật. Ngoài ra, một số thử nghiệm lâm sàng cũng galantamine, donepezil và tacrine, đã được phê duyệt
đã chứng minh rằng HupA làm giảm đáng kể tình cho AD (Hình 13 ) (Xiao et al. 2002 ; Zangara 2003 ;
trạng suy giảm trí nhớ ở các đối tượng lớn tuổi, bệnh Ma và Gang 2004 ; Park và cộng sự 2010 ) . Hơn nữa,
nhân mắc chứng đãng trí tuổi già, AD và sa sút trí tuệ trái ngược với các loại thuốc nói trên, HupA là một
mạch máu (Wang và Tang 2005 ). Hơn nữa, một số chất ức chế kém BuChE ở người và có tính chọn lọc
nghiên cứu chỉ ra rằng thuốc có thể có hiệu quả chống cao đối với AChE, điều này có thể giải thích khả năng
lại mức ACh giảm trong não và chết tế bào thần kinh dung nạp của nó thuận lợi về mặt lâm sàng ở bệnh nhân
do glutamate, đây là hai trong số các rối loạn thần kinh AD (Zhu 1991 ; Filliat và cộng sự 2002 ;
phổ biến nhất được quan sát thấy ở AD Zangara 2003 ; Zhu và cộng sự . 2004 ; Ma và
(Pepping 2000 ; Bai et al. 2000 ). Do đó, giá trị của Gang 2004 ; Bai 2007 ; Wang và cộng sự 2009a ). So
HupA như là tác nhân điều trị để điều trị AD sẽ được với physostigmine, HupA được phát hiện có tác dụng
nâng cao nhờ các hoạt động kép về mặt dược phẩm ức chế AChE cao hơn gấp ba lần (Zhu 1991 ) và ở loài
của nó (Bai et al. 2000 ). Kết quả là, sự ức chế AChE gặm nhấm, nó cho thấy hiệu lực tương đối trong việc
và do đó, cải thiện khả năng nhận thức, cùng với hoạt ức chế hoạt động AChE của não cao hơn 64 lần so với
động bảo vệ thần kinh của HupA chịu trách nhiệm tacrine và gấp tám lần so với hiệu quả được hiển thị.
chính bởi những lợi ích mà HupA thể hiện trong điều của donepezil (Cheng và cộng sự 1996 ; Wang và
trị AD. Hơn nữa, HupA thể hiện các yếu tố cần thiết Tang 1998b ; Cheng và Tang 1998 ). Ngoài ra, trái
khác để có thể điều trị hữu ích trong AD và các bệnh ngược với các chất ức chế AChE khác (Hallak và
rối loạn trí nhớ khác (Tang và Han 1999 ; Gao et Giacobini 1989 ), liều HupA lặp đi lặp lại không làm
al. 2000b ), bao gồm khả dụng sinh học cao sau khi tăng khả năng chịu đựng ức chế AChE (Laganie`re et
uống, khả năng thâm nhập vào thần kinh trung ương, al. 1991 ), và ức chế AChE dường như ưu tiên xảy ra
thời gian dài hành động và tác dụng phụ tối thiểu ở vỏ não và hải mã các vùng, là vùng não nơi các dấu
(Wang và Tang 1998b ; Wang và cộng sự 2002a ; ấn cholinergic trước synap giảm đáng kể trong AD
Toribio và cộng sự 2007 ; Ma và cộng sự 2007 ; Wu (Cheng và Tang 1998 ; Pepping 2000 ) . Trên thực tế,
và cộng sự 2011 ; Lunardi và cộng sự 2013 ). khi so sánh với donepezil và rivastigmine, ( - ) -HupA
cho thấy tác dụng lâu nhất trong việc nâng cao mức
ACh vỏ não (Liang và Tang
Năm 2004 ) . Các kết quả được chỉ ra bởi Liang và 11 lần, tương ứng (Rudakova et al. 2011 ). Hơn nữa,
Tang ( 2006 ) cũng chỉ ra rằng ( - ) -HupA có hiệu lực một báo cáo khác đề cập rằng huyết tương chuột hoặc
cao hơn đáng kể so với donepezil (cao hơn 11 lần) và thỏ có BuChE thấp hơn hoạt động AChE, trong khi
rivastigmine (cao gấp hai lần) khi tăng mức ACh và huyết tương chuột hoặc chuột lang có nhiều BuChE
dopamine của vỏ não trung gian trước trán. hơn hoạt động AChE (Garcıá-Aylloń et
al. 2010 ). Tương đối để Buche, ví dụ, nó có thể được
Trên thực tế, liên quan đến một số nghiên cứu được thể hiện bằng nhiều hình thức phân tử, là hoạt động
thực hiện trên chuột, ( - ) -HupA dường như ưu tiên xúc tác của nó cũng phụ thuộc vào sự phân bố mô và
ức chế AChE tetra-meric ở nhiều vùng não, cùng với các loài có liên quan. Sự khác biệt giữa các loài này
donepezil, chất ức chế mạnh nhất của được giải thích một cách chắc chắn bằng những thay
tetrameric AChE trong vỏ não và cùng với đổi tinh tế trong trình tự axit amin vì nó có thể được
physostigmine , chất ức chế mạnh nhất của tetrameric nhìn thấy bằng cách so sánh BuChE từ người và chuột,
AChE ở hải mã (Zhao và Tang 2002 ). trong đó các axit amin của vùng hoạt động khác nhau
ở tám gốc (Paulikova 'et al. 2006 ). Do đó, sự khác biệt
Gần đây hơn, một nghiên cứu sàng lọc báo cáo một giữa các loài cần phải được tính đến vì chúng có thể
hoạt động ức chế ( - ) -HupA của 96,29 và 11,85% so ảnh hưởng lớn đến kết quả và kết luận cuối cùng.
với cholinesterases con người đồng dạng AChE và
Buche, tương ứng, sử dụng nồng độ 2 mg ml - 1 . Do
đó, chất đồng phân lập thể ( - ) -HupA cho thấy tính Suy giảm nhận thức Khả năng HupA cải thiện hiệu
chọn lọc cao như chất ức chế AChE (Brunhofer et suất trong các nhiệm vụ hành vi thần kinh liên quan
al. 2012 ). đến học tập và trí nhớ, trong đó hệ thống cholinergic
trung ương đóng một vai trò quan trọng (Xiong và
HupA cũng có thể tạo ra sự gia tăng phụ thuộc vào Tang 1995 ), có thể được giải thích một phần bởi hoạt
liều lượng của một số chất dẫn truyền thần kinh (ví dụ: động của nó như một chất ức chế AChE, dẫn đến tăng
ACh, norepinephrine và dopamine). Do đó, sau khi sử nồng độ ACh trong khe tiếp hợp (Gao et
dụng (ip) trong phúc mạc ( - ) -HupA ở chuột với liều al. 2000b ). Hơn nữa, so với donepezil và tacrine, tác
0,1, 0,3 và 0,5 mg kg - 1 , mức AChE trong não tăng dụng cải thiện của HupA trong việc thiếu hụt bộ nhớ
54, 129 và 220%, tương ứng -thực tế. Đổi lại, mạnh hơn đối với bộ nhớ làm việc so với bộ nhớ tham
norepinephrine và dopamine mức được tăng tương chiếu. Điều này đặc biệt quan trọng đối với bệnh nhân
ứng 121 và 129% trên đường ranh giới với 0,3 mg AD vì họ suy giảm nhận thức nghiêm trọng về trí nhớ
kg - 1 , và 143 và 153% với 0,5 mg kg - 1 . Những dữ của các sự kiện gần đây (Bai 2007 ). Do đó, HupA
liệu này cho thấy rằng HupA có cả tác dụng vỏ não và được coi là một loại thuốc lâm sàng đầy hứa hẹn để
dưới vỏ não. Ngược lại, mức serotonin trong não điều trị chứng suy giảm nhận thức được quan sát thấy
chuột không bị thay đổi thông qua quản lý HupA (Zhu ở người cao tuổi và bệnh nhân AD (Gao và cộng
và Giacobini 1995 ) . sự 2000b ). Gần đây, những phát hiện của nghiên cứu
được thực hiện bởi Lunardi et al. ( 2013 ) củng cố ý
Do đó, HupA phù hợp chặt chẽ với các tiêu chuẩn kiến rằng ( - ) -HupA không hoạt động độc quyền trên
được thiết lập cho một lý tưởng AChE chất ức chế sẽ sự cân bằng ACh để cải thiện tình trạng thiếu hụt nhận
được sử dụng trong các nghiên cứu lâm sàng (Cheng thức được quan sát thấy ở bệnh nhân AD. Trên thực tế,
và Tang 1998 ). Người ta đã quan sát thấy HupA làm hợp chất này dường như hoạt động thông qua các thụ
tăng nồng độ ACh và nó có tác động tích cực đến hệ thể nicotinic khi đánh giá sự bài tiết S100B của tế bào
thống cholinergic của não trong quá trình hồi phục sau hình sao, một protein có nguồn gốc tế bào hình sao đã
gây mê toàn thân (Wang et al. 2006a ). được đề xuất là dấu hiệu của chấn thương não (Lunardi
và cộng sự 2013 ).
Mặc dù tất cả những nghiên cứu này, một số
enzyme có thể khác nhau đáng kể giữa các loài và nó Tang và cộng sự. ( 1986 ) và Lu et al. ( 1988 ) đã
cần được xem xét trong dự đoán của các thuộc tính nghiên cứu tác động của HupA đối với quá trình phân
phù hợp nhất của các hợp chất mới tiềm năng. Trong biệt đối xử học tập và truy xuất được thực hiện bởi
văn bản này, nó đã được báo cáo rằng hoạt động chuột, và cho rằng tác động xảy ra ở hệ thống
cholinesterase trong máu người cao hơn ở loài gặm cholinergic trung ương. Do đó, sử dụng thử nghiệm Y-
nhấm. Trên thực tế, AChE trong máu người hoạt động mê cung đối với chuột, HupA dường như tạo điều kiện
mạnh hơn gấp 4 và 6 lần so với enzym tương ứng ở thuận lợi cho quá trình học tập và truy xuất của chúng,
chuột và chuột cống. Mặt khác, đối với BuChE, các tỷ do các hiệu ứng này được đối kháng bởi scopolamine
lệ này là 2- và hoặc atropine
(Tang và cộng sự 1989 ). Tác dụng của HupA đối với thông qua cơ chế adrenergic. Theo đó, những kết quả
việc học tập và duy trì trí nhớ vượt trội hơn so với này cũng chứng minh khả năng ứng dụng HupA trong
physostig-mine và người ta cũng phát hiện ra rằng điều trị lâm sàng cho bệnh nhân AD, vì nhiều chất dẫn
HupA có thể đảo ngược sự thiếu hụt trí nhớ do truyền thần kinh giảm ở những bệnh nhân này (Ou và
scopolamine ở chuột dễ dàng hơn so với donepezil và cộng sự 2001 ).
tacrine (Tang et al. 1989 ; Cheng et al. . 1996 ). Trong
bối cảnh đó, việc điều trị bằng HupA trong tám ngày Dựa vào bài kiểm tra nhiệm vụ tránh thụ động, tác
liên tục (0,25 mg kg - 1 , po , một lần một ngày) có hiệu động của HupA đối với sự gián đoạn trí nhớ không
quả tương đương với điều trị cấp tính làm giảm chứng gian do scopolamine và muscimol [(một chất chủ
hay quên do scopolamine ở chuột (Xiong và vận c -amino-butyric axit A (GABA A )] gây ra] ở gà
Tang 1995 ). HupA (0,2 mg kg - 1 , ip) cũng đã được cũng đã được nghiên cứu. Bằng cách này, HupA đã
chứng minh là cải thiện sự suy giảm khả năng ghi nhớ được cải thiện quá trình hình thành trí nhớ, thể
làm việc trong không gian do tổn thương gây ra bởi hiện đường cong liều lượng - phản ứng hình chuông .
tổn thương không gian ở chuột Sprague –Dawley Những điều này không chỉ dẫn đến hoạt động của
(Xiong et al. 1998 ) . Hơn nữa, việc uống ( - ) - HupA HupA như một chất ức chế mạnh mẽ và có chọn lọc
(0,1 mg kg - 1 ) hàng ngày cho những con chuột giảm đối với AChE, mà còn từ các tác dụng đối kháng của
tưới máu đã cải thiện tình trạng rối loạn chức năng nó qua trung gian axit c -aminobutyric A (GABA A )
nhận thức trong giai đoạn muộn. Hiệu ứng này không thụ thể (Gao và cộng sự 2000b ).
chỉ bắt nguồn từ các hoạt động của HupA trong hệ
thống cholinergic, mà còn từ tác động của hợp chất Sự cải thiện đáng kể về suy giảm trí nhớ ở những
trên hệ thống gốc tự do oxy và chuyển hóa năng bệnh nhân già và AD được điều trị bằng HupA đã được
lượng. Do đó, HupA cho thấy tiềm năng điều trị chứng chứng minh một cách quan trọng trong một số thử
sa sút trí tuệ không chỉ do rối loạn chức năng cholin- nghiệm lâm sàng (Ma và Gang 2004 ). Hầu hết các
ergic mà còn do giảm lưu lượng máu não (Wang et nghiên cứu lâm sàng này được thực hiện ở Trung
al. 2000 ). Các phát hiện được báo cáo bởi Wang et Quốc, và kết quả của họ chỉ ra rằng HupA là một loại
al. ( 2001 ) tiết lộ rằng việc sử dụng ( - ) -HupA (ip) thuốc hiệu quả và an toàn giúp cải thiện chức năng
hàng ngày trong mười hai ngày liên tiếp cho chuột đã nhận thức, kể cả ở những bệnh nhân mắc AD (Ma và
tạo ra sự đảo ngược đáng kể đối với sự thâm hụt cộng sự 2006 ; Ma và cộng sự 2007 ). Trong một thử
peptide b -amyloid- (1-40) gây ra trong mê cung nước nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên đa trung tâm, tiền cứu,
học- nhiệm vụ ing. Do đó, tác dụng có lợi của HupA liên kết đôi, song song, có đối chứng bằng pla-cebo,
bao gồm những thay đổi thuận lợi trong việc biểu hiện HupA được dùng đường uống với liều 0,2 mg cho bệnh
các protein liên quan đến apop-tosis và mức độ nhân AD và được chứng minh là cải thiện chức năng
apoptosis ở các vùng não lan rộng (Wang và cộng nhận thức và hành vi ở khoảng 58% bệnh nhân. (Xu
sự 2001 ). HupA cũng đã được báo cáo là cải thiện và cộng sự 1995 ). Các thử nghiệm lâm sàng khác cho
chức năng nhận thức của chuột đang hồi phục sau khi thấy HupA cải thiện đáng kể tình trạng thiếu trí nhớ ở
gây mê toàn thân do ức chế cholinesterase não (Zhang người cao tuổi mắc chứng đãng trí tuổi già và bệnh
và cộng sự 2008 ) . nhân AD (Zangara 2003 ; Ma et al. 2007 ). Zhang và
cộng sự. ( 1991 ) đã tiến hành một thử nghiệm ngẫu
Tính đến tất cả các công trình đã nói ở trên, không nhiên, mù đôi để đánh giá tác dụng của HupA trong
nghi ngờ gì rằng HupA có tác dụng hữu ích đối với việc điều trị các rối loạn trí nhớ tuổi già (chứng mất trí
tình trạng thiếu trí nhớ trong các mô hình mất trí nhớ nhớ đa nhồi máu, rối loạn trí nhớ đơn giản tuổi già và
khác nhau của loài gặm nhấm. Để điều tra hoạt động tiền già). Cụ thể, một liều 0,05 mg HupA (im, giá thầu)
chống nhiễm độc của HupA ở động vật linh trưởng hoặc giả dược được dùng cho nhóm bệnh nhân đầu tiên
không phải người, Ye et al. ( 1999 ) đã đánh giá khả trong bốn tuần và liều 0,03 mg HupA (im, giá thầu)
năng của HupA để đảo ngược sự thiếu hụt trong trí hoặc giả dược được sử dụng cho nhóm thứ hai để hai
nhớ không gian được tạo ra bởi scopolamine ở khỉ tuần. Trong cả hai điều kiện, việc điều trị bằng HupA
trưởng thành trẻ tuổi hoặc những người tự nhiên xảy cho thấy cải thiện đáng kể (Zhang và cộng sự 1991 ;
ra ở những chú khỉ lớn tuổi bằng cách sử dụng nhiệm Zangara 2003 ; Ma và cộng sự 2007 ) . Ngoài ra, một
vụ phản hồi chậm. Ở cả hai nhóm, việc sử dụng HupA thử nghiệm khác đã được thực hiện trên 80 cá nhân,
(0,01-0,1 mg kg - 1 , im) đã cải thiện trí nhớ làm việc bao gồm cả những bệnh nhân được chẩn đoán mắc
trong không gian bằng cơ chế choliner-gic (Ye et chứng sa sút trí tuệ do mạch máu ( n = 25) và AD
al. 1999 ). HupA cũng đã cải thiện khiếm bộ nhớ gây ( n = 55). Sử dụng bài kiểm tra thương số trí nhớ phổ
ra bởi các Administra-tion của reserpin hoặc biến của Trung Quốc, điểm tốt hơn cho nhóm được
Yohimbine để con khỉ, có lẽ điều trị bằng HupA (0,1 mg bốn lần
hàng ngày) được tìm thấy liên quan đến nhóm đối điều trị nhiều loại rối loạn thần kinh (Ma và cộng
chứng (Ha et al. 2011 ). Những phát hiện này đã được sự 2013 ). Tuy nhiên, mặc dù HupA là một loại thuốc
Zhang và cộng sự đánh giá tương tự. ( Năm được quan tâm để điều trị AD, nhưng việc thiếu hiệu
2002 ). Theo đó, trong nghiên cứu này, HupA cho quả của ( - ) -HupA trong việc ngăn chặn quá trình chết
thấy là một loại thuốc an toàn và hiệu quả đối với AD, rụng do colchicine gây ra ở tế bào thần kinh hạt tiểu
cải thiện nhận thức, hành vi, hoạt động cuộc sống hàng não cho thấy rằng nó không thể ngăn ngừa mất tế bào
ngày và tâm trạng của bệnh nhân được điều trị (Zhang thần kinh do thay đổi tế bào (Jorda´ et al. 2004 ). Do
và cộng sự 2002 ). đó, các cơ chế được đề xuất có liên quan đến nhiều tác
dụng bảo vệ thần kinh do HupA gây ra bao gồm việc
Tại Hoa Kỳ, một nghiên cứu thử nghiệm nhãn mở kích hoạt cả hai thụ thể muscarinic và nicotinic ACh,
đã được thực hiện để đánh giá việc sử dụng HupA cho tăng cường sản xuất các yếu tố dưỡng thần kinh và
những bệnh nhân được chẩn đoán mắc AD, và một lần ngăn chặn các thụ thể NMDA bị kích thích quá mức
nữa, kết quả cho thấy HupA cải thiện chức năng nhận (Tang et al. 2005a , b ; Wang và cộng sự 2006c ; Wu
thức được đo bằng bài kiểm tra trạng thái tinh thần và cộng sự 2011 ).
nhỏ. . Điều quan trọng là HupA được dung nạp rất tốt
ở liều lượng lên đến 200 l g / lần (Little et Bảo vệ chống lại độc tính do thiếu oxy-thiếu máu cục
al. 2008 ) . Gần đây hơn, dựa trên nghiên cứu lâm bộ HupA được chứng minh là có lợi trong chứng sa sút
sàng giai đoạn II, Rafii et al. ( 2011 ) tuyên bố rằng trí tuệ mạch máu não và các rối loạn thoái hóa thần
việc điều trị bằng HupA (200 l g, hai lần, trong hơn 16 kinh khác có thành phần cơ bản là thiếu máu cục bộ
tuần) không gây ra những thay đổi đáng kể ở bệnh (Zhou và cộng sự 2001a , b ) . Trên thực tế, Zhou et
nhân AD nhẹ đến trung bình, nhưng liều cao hơn của al. ( 2001a ) đã chứng minh lợi ích của HupA trong tế
HupA 400 l g, hai thầu, gây ra những lợi ích về nhận bào pheochromo-cytoma chuột (PC12) giống tế bào
thức. thần kinh chống lại độc tính do thiếu oxy-glucose-tion
gây ra, rất có thể bằng cách làm giảm rối loạn chuyển
Bảo vệ thần kinh Có một số bằng chứng cho thấy sự hóa năng lượng và oxy hóa. Những kết quả này đã
quan tâm của HupA như một tác nhân bảo vệ thần kinh được xác nhận và mở rộng bởi Zhou et al. ( 2001b ),
hữu ích (Kozikowski và Tu¨ckmantel 1999 ) . Những người đã nghiên cứu tương tự về tác động bảo vệ của
tác động tiềm tàng này của HupA liên quan đến khả HupA đối với chứng thiếu máu cục bộ toàn cầu thoáng
năng điều chỉnh sự biểu hiện của các protein apoptotic qua ở chuột nhảy. Kết quả của nghiên cứu này ủng hộ
(Wang và cộng sự 2001 ; Zhou và cộng sự 2001b ; rằng việc điều trị bằng đường uống với HupA 0,1 mg
Xiao và cộng sự 2002 ; Zhou và Tang 2002 ), bảo vệ kg - 1 , làm giảm suy giảm trí nhớ và thoái hóa tế bào
ty thể (Gao và Tang 2006 ; Gao et al. 2009 ), làm giảm thần kinh trong vùng CA1 của chuột nhảy, và khôi
stress oxy hóa (Shang et al. 1999 ; Xiao et al. 1999 ; phục một phần hoạt động choline acetyltransferase ở
Xiao et al. 2000a , b ), và điều chỉnh sự trao đổi chất hải mã. Do đó, khả năng HupA làm giảm sự thiếu hụt
của protein tiền thân b -amyloid (Zhang et al. 2004 ; trí nhớ và tổn thương tế bào thần kinh sau khi thiếu
Liang và cộng sự 2008 ; Wang và cộng máu cục bộ có thể có lợi ở loại tia-demen mạch máu
sự 2011a , 2012 ) . HupA cũng đã được phát hiện có não. Các phát hiện của nghiên cứu này cũng cho thấy
tác dụng lên oxit nitric gây ra (Zhao và Li 1999 ; Zhao rằng HupA có tác dụng điều trị và dưỡng thần kinh
và Li 2002 ) và độc tính thần kinh qua trung gian trong chứng thiếu máu não xuất phát từ nhiều cơ chế
glutamate (Raves et al. 1997 ; Ved et al. 1997 ; Wang sinh học, bao gồm chức năng cholinergic. Thật vậy,
et al. 1999 ; Pepping 2000 ; Bai và cộng người ta đã công nhận rằng ACh có thể tăng cường các
sự 2000 ; Zangara 2003 ) . Điều thú vị là HupA hoạt động bảo vệ của yếu tố tăng trưởng thần kinh
dường như làm giảm nồng độ sắt trong não, đây là một chống lại sự xúc phạm của thiếu máu cục bộ (Zhou et
cơ chế mới được công nhận là can thiệp vào quá trình al. 2001b ). Rối loạn chức năng ti thể gây ra ở mô hình
bệnh lý của AD (Huang et al. 2013 ) . Gần đây hơn, chuột tắc động mạch não giữa cũng được cải thiện
người ta đã chứng minh rằng HupA cũng thúc đẩy quá bằng cách điều trị cho động vật với HupA 0,1 mg
trình hình thành thần kinh hải mã trong ống nghiệm kg - 1 , có thể góp phần một phần vào tác dụng bảo vệ
và in vivo, tăng cường đáng kể sự gia tăng của các tế HupA đối với tổn thương não sau 24 giờ tái tưới
bào gốc thần kinh hải mã được nuôi cấy thông qua một máu. Thật vậy, rối loạn chức năng ti thể đã được chứng
cơ chế liên quan đến việc kích hoạt kinase điều chỉnh minh là góp phần vào tổn thương não do thiếu máu cục
tín hiệu ngoại bào. Những phát hiện này cho thấy một bộ (Zheng et al. 2008 ).
cơ chế hình thành thần kinh mới liên quan đến HupA,
một lần nữa cho thấy sự quan tâm của nó đối với việc
phòng ngừa và
Hơn nữa, HupA cũng có thể có lợi trong bệnh não Stress oxy hóa đóng một vai trò quan trọng trong quá
thiếu máu do thiếu độc tố ở chuột sơ sinh, đây là trình viêm mãn tính được gọi là ' ' lão hóa viêm ' ',
nguyên nhân chính gây tử vong cấp tính và tàn tật được đặc trưng bởi tình trạng viêm cấp độ thấp xảy ra
mãn tính ở những con sống sót. Theo đó, hợp chất trong quá trình lão hóa và các bệnh liên quan đến tuổi
này, được dùng với liều 0,1 mg kg - 1 (ip) trong thời tác. Trên thực tế, các chất ức chế AChE đã được chứng
gian minh là tăng cường dẫn truyền cholinergic và hoạt
động như các chất chống viêm trong những trường hợp
5 tuần, làm giảm đáng kể tình trạng thiếu hụt nhận đó (Ruan et al. 2013 ).
thức và chấn thương não ở chuột sơ sinh sau khi thiếu
oxy - thiếu máu cục bộ não (Wang et al. 2002a ). Các Nhằm mục đích điều tra xem HupA có đặc tính
đặc tính điều trị tiềm năng này của HupA cũng đã chống viêm tương tự như những đặc tính được chỉ
được xác nhận bởi cùng các tác giả (Wang et định cho các chất ức chế AChE khác hay không,
al. 2003 ) . Gần đây hơn, một nghiên cứu được thực Wang và Tang ( 2007 ) đã thử nghiệm tác dụng
hiện ở nam giới chống viêm của HupA trong điều kiện in vitro áp
dụng mô hình thiếu máu cục bộ dựa trên sự thiếu
Những con chuột Sprague –Dawley cũng gợi ý rằng hụt oxy –glucose ở chuột C6. tế bào u thần kinh
việc bổ sung HupA đường uống ở 0,1 mg kg - 1 cải đệm. Việc xử lý với 1 l M HupA ức chế hoạt hóa của
thiện sự thiếu hụt nhận thức, giảm stress oxy hóa và sự chuyển vị hạt nhân của yếu tố hạt nhân-kappa B,
ức chế dòng thác apoptotic gây ra bởi tình trạng thiếu làm suy yếu syn-thase nitric oxide cảm ứng,
oxy cấp tính ở vùng hải mã của những con chuột bị cyclooxygenase-2 (COX-2) và nitric oxide biểu hiện
phơi nhiễm (Shi et al. . 2012 ). quá mức, thúc đẩy sự tồn tại của Tế bào C6 bị thiếu
oxy –glucose (Wang và Tang 2007 ). Những tác bảo
Trên thực tế, kết hợp với các đặc tính được mô tả vệ thần kinh quỷ-strated bởi HupA chống lại chấn
trước đây, gần đây người ta đã đề xuất một tiềm năng thương não thiếu máu cục bộ gây ra não một phần có
bảo vệ tim mạch đối với HupA trong tổn thương do thể liên quan đến một con đường chống viêm
thiếu máu cục bộ cơ tim bằng cách sử dụng mô hình cholinergic trong đó một 7 thụ ACh nicotinic đóng
chuột. Trong bối cảnh này, một số cơ chế có thể góp một vai trò thiết yếu (Wang và Tang 2007 ;. Wang et
phần vào hiệu ứng này, bao gồm cả chống oxy hóa, al 2008 ; Wang et al . 2010 ). Trong bối cảnh này,
chống apoptosis và chống viêm activ-ities. Ngoài ra, trong mô hình tế bào của tình trạng thiếu oxy mãn
kích thước nhồi máu giảm đáng kể nhờ HupA, điều tính, HupA ức chế yếu tố hoại tử khối u do yếu tố gây
này cũng ức chế hoạt động của các enzym cơ tim viêm - a và sự phosphoryl hóa quá mức của kinase
creatine kinase, MB isoen-zyme của creatine kinase, đầu c-Jun N và kinase protein hoạt hóa p38
lactate dehydrogenase và troponin T ở tim (Sui và mitogen. Kết quả là, những tác động này của HupA
Gao 2014 ). có thể góp phần cải thiện tỷ lệ suy giảm nhận thức về
không gian do giảm tưới máu não mãn tính, là một
Hoạt động chống viêm chiến lược điều trị tiềm năng để điều trị lâm sàng các
bệnh viêm dài hạn (Wang et al. 2010 ). Đồng quản trị
Giảm tưới máu não mãn tính, bao gồm các quá trình trong 8 tuần HupA (0,1 mg kg , sc) và D -galactose
-1
viêm và tổn thương chất trắng, là một đặc điểm bệnh (300 mg kg , sc) không chỉ làm giảm đáng kể suy
-1
lý phổ biến góp phần lớn vào sự tiến triển của chứng giảm chức năng gan, tạo ra các loại oxy phản ứng và
sa sút trí tuệ (Wang và cộng sự 2010 ). Phản ứng viêm tổn thương oxy hóa, mà còn ngăn chặn quá trình lão
cũng liên quan đến thiếu máu não do hậu quả của việc hóa viêm bằng cách ức chế sự lão hóa tái tạo của gan,
kích hoạt các tế bào thần kinh đệm và đại thực bào Hoạt động AChE, I j B a thoái hóa, chuyển vị nhân tố
thường trú, và sự xâm nhập của các tế bào viêm ngoại hạt nhân-kappa B p65 và các phản ứng viêm. Hơn
vi vào não (Wang và Tang 2007 ; Wang et nữa, đã có sự giảm mức độ biểu hiện của axit ribo-
al. 2008 ). Do đó, quá trình viêm góp phần vào giai nucleic thông tin cytokine gây viêm và yếu tố hoại tử
đoạn cuối của tổn thương do thiếu máu cục bộ, làm khối u- a , interleukin -1 b và interleukin -6, và sự gia
giảm sự tồn tại của tế bào thần kinh và làm xấu đi kết tăng nồng độ của cytokine interleukin chống viêm -
quả thần kinh. Người ta đã phát hiện ra rằng một số 10. Do đó, tác dụng bảo vệ của HupA là do ức chế
chất ức chế AChE, bên cạnh việc ức chế AChE, còn AChE và từ sự hoạt hóa con đường chống viêm
ngăn chặn một số phản ứng viêm như tăng sinh tế bào cholinergic (Ruan et al. 2013 ) . Việc điều
T, sản xuất cytokine và viêm thần kinh trung ương trị chuột Sprague –Dawley với HupA (0,1 mg
(Wang và Tang 2007 ). Các kg - 1 ngày - 1 , ip) trong 3 ngày cũng được đánh dấu là
có lợi
trong mô hình viêm đại tràng do axit axetic ở chuột hành vi. Hơn nữa, việc điều trị trước trong da với
thông qua việc ức chế giải phóng các chất chuyển hóa atropine (15 l g), một chất đối kháng muscarinic không
oxy phản ứng và pro -các cytokine viêm, một phần do đặc hiệu, đã ngăn chặn phần lớn tác dụng chống ung
bạch cầu trung tính thâm nhập vào mô bị thư gây ra bởi HupA (10 l g) ở cả hai mô hình chuột,
thương. Trong nghiên cứu này, HupA làm giảm mức xác nhận hoạt tính muscarinic tủy sống của HupA
độ tổn thương đại tràng, tăng mức malondialdehyde ở (Park et al. 2010 ). Gần đây, báo cáo rằng ( - ) -HupA
đại tràng, hoạt tính mye-loperoxidase cao và biểu hiện đã chứng minh đặc tính giảm đau đáng kể khi dùng ip
yếu tố hạt nhân-kappa B ở nhóm viêm đại tràng, làm hoặc tiêm trong da cho chuột Sprague –Dawley cái
giảm nồng độ interleukin -1 b trong huyết thanh do trưởng thành chịu sự nén tĩnh trung bình của tủy sống
viêm đại tràng, và có hiệu quả để đảo ngược các giá T10. Tác dụng giảm đau này của ( - ) -HupA phụ thuộc
trị Chemiluminescence cao lucige-nin-enhanced viêm vào hệ cholinergic và chuột biểu hiện không dung nạp
đại tràng gây ra và khối u huyết thanh hoại tử thuốc sau khi tiêm bolus ip lặp lại. Hơn nữa, ( - ) -
factor- một cấp (Kolgazi et al. 2013 ). HupA cũng dường như làm giảm quá trình viêm nhiễm
thần kinh, giữ lại số lượng cao hơn các thụ thể AMPA
Hoạt động chống cảm thụ chứa GluR2 không thấm canxi ( a - amino-3-hydroxy-
5-methyl-4-isoxazolepropionate) và ngăn ngừa
HupA hiển thị hoạt động chống cảm thụ thần kinh phụ Homer1a điều hòa trong tế bào thần kinh cảm giác
thuộc chủ yếu vào sự kích thích của các thụ thể sừng lưng. Do đó, hợp chất này có thể cung cấp một
muscarinic cholinergic, nhưng không phụ thuộc vào lựa chọn an toàn và hiệu quả cho chứng đau sau thần
opioid và 2-adrenoceptors (Bialer và cộng kinh mãn tính bằng cách thiết lập lại cân bằng nội môi
sự 2007 ; Park và cộng sự 2010 ) . Việc sử dụng của các mạch cảm giác (Yu et al. 2013 ).
HupA với liều lượng 1 mg kg - 1 (ip) vào mô hình gây
đau bằng formalin ở chuột đã ức chế hành vi đau ở tất Hoạt động chống co giật
cả các động vật được điều trị tại mọi thời điểm. Hơn
nữa, sự ức chế gần như hoàn toàn cơn đau cũng được Hoạt động chống co giật của HupA đã được ghi nhận
tạo ra bởi HupA ở liều 0,5 mg kg - 1 (ip), đại diện cho từ một số nghiên cứu gần đây, làm cho hợp chất này
60% liều độc trung bình (TD 50 ) (Bialer và cộng có tiềm năng được quan tâm để kiểm soát các cơn co
sự 2007 ; Bialer và cộng sự. 2010 ). Điều thú vị là giật động kinh (Bialer và cộng sự 2007 ; Coleman và
trong mô hình ghép thần kinh tọa của đau thần kinh, cộng sự 2008 ; Bialer và cộng
kết quả tương tự cũng thu được với HupA 1 mg sự 2009 ; Schachter 2009 ; Schneider và cộng
kg - 1 (ip) (Bialer et al. 2010 ). Mặc dù có những phát sự. 2009 ; Bialer và cộng sự 2010 ). Động kinh là một
hiện này, cần lưu ý rằng liều HupA đã chứng minh trong những rối loạn thần kinh mãn tính nghiêm trọng
tiềm năng điều trị như là chất chống ung thư dường phổ biến nhất và, mặc dù có nhiều phương pháp điều
như cao hơn liều gây độc trung bình (TD 50 ) được ước trị dược lý để mang lại chất lượng cuộc sống tốt hơn,
tính cho hợp chất này. Do đó, có tính đến thông tin hơn 30% bệnh nhân vẫn không hết co giật chủ yếu do
này, nó không được mong đợi là một chỉ số điều trị hiện tượng dược lý và do đó. , một nghiên cứu sâu rộng
thuận lợi cho hợp chất làm tác nhân chống ung thư. Để về loại thuốc chống động kinh lý tưởng vẫn đang tiếp
mô tả rõ hơn tác dụng chống ung thư của HupA, Park tục hiện nay (Zhang và cộng sự 2012 ). Cũng đúng
et al. ( 2010 ) đã cấy catheter vào trong da chuột rằng bệnh nhân động kinh đã sử dụng nhiều liệu pháp
Holtzman để đánh giá độ trễ thoát nhiệt bằng cách sử thảo dược trong hàng nghìn năm. Trên thực tế, hiện
dụng hệ thống thử nghiệm thoát nhiệt Hargreaves và nay, thảo dược trung gian là một trong những liệu pháp
hành vi nao núng do thử nghiệm formalin gây ra. Từ y tế bổ sung và thay thế được sử dụng phổ biến nhất
những thử nghiệm này, người ta quan sát thấy rằng trong bệnh động kinh (Schachter 2009 ).
việc sử dụng HupA trong khoang gây ra sự gia tăng
độ trễ thoát nhiệt phụ thuộc vào liều lượng với Dựa trên cơ chế hoạt động được đề xuất của nó như
một chất đối kháng thụ thể NMDA không cạnh tranh,
một liều trung bình có hiệu quả (ED 50 ) của 0,57 l g HupA đã được đánh giá như một hợp chất chống co
và giảm một cách liều phụ thuộc vào các flinching giật tiềm năng (Schachter 2009 ). Bên cạnh đó, cả ( - )
-HupA và ( ? ) -HupA chặn kênh NMDA tương tự
nhau (Hình 1 ) (Coleman và cộng sự 2008 ). Vì vậy,
sau khi uống HupA (1 mg kg - 1 ) cho chuột Swiss-
Webster, người ta thấy rằng HupA đã phát hiện ra các
con vật chống lại các cơn co giật do
pentylenetetrazole
gây ra, đạt đến hoạt tính chống co giật cao nhất (bảo các thử nghiệm lâm sàng nên được thực hiện để đánh
vệ 62,5%) sau 1 giờ dùng thuốc. ; tuy nhiên, nó không giá khả năng dung nạp và hiệu quả của HupA ở bệnh
có hiệu quả trong việc chống lại các cơn co giật do sốc nhân động kinh.
điện cực đại gây ra ở cùng một loài gặm nhấm. Độc
tính của HupA đã được nghiên cứu khi đưa những con Ngộ độc organophosphate
chuột được điều trị vào thử nghiệm rotarod; đã đạt
được giá trị liều độc trung bình (TD 50 ) là 0,83 mg Các hợp chất organophosphate là tác nhân gây độc
kg - 1 (Bialer et thần kinh rất mạnh (Tonduli và cộng sự 2001 ), được
al. 2007 , 2009 ; Schachter 2009 ; Bialer et công nhận là mối đe dọa tiềm tàng trong các tình huống
al. 2010 ) . Trong mô hình 6 Hz, các giá trị được tìm quân sự và khủng bố (Filliat và cộng sự 2002 ;
thấy cho liều hiệu dụng trung bình (ED 50 ) sau khi sử Lallement và cộng sự 2002 ). Các tác nhân này ức chế
dụng HupA (ip) là 0,28, 0,34 và 0,78 mg kg - 1 đối với không hồi phục enzym AChE trong hệ thần kinh ngoại
dòng kích thích tương ứng là 22, 32 và 44 mA. Dữ liệu vi và CNS (Tonduli và cộng sự 2001 ; Lallement và
này cho thấy lợi thế có thể có so với các loại thuốc cộng sự 2002 ), dẫn đến tích tụ ACh và do đó giải
chống co giật được bán trên thị trường như phenytoin, phóng các axit amin kích thích, dường như là nguyên
carbamazepine, lamotrigine và topiramate, vì chúng nhân của độc tính của chất độc thần kinh
cho thấy hiệu quả hạn chế trong mô hình 6 Hz ở liều organophosphate (Filliat và cộng sự 2002 ; Coleman
không có độc tính về hành vi. Nó cũng gợi ý một lợi và cộng sự 2008 ) . Trong số các axit amin kích
thế có thể có của HupA so với các thuốc hoạt tính khác thích được giải phóng trong điều kiện ngộ độc
trong mô hình này, chẳng hạn như levetiracetam organophosphate, glutamate là một trong những axit
(Bialer et al. 2007 , 2009 ; Schachter 2009 ; Bialer et mạnh nhất. Thật vậy, axit amin kích thích này kích
al. 2010 ). Một nghiên cứu sơ bộ đã được thực hiện thích quá mức các thụ thể NMDA, góp phần gây
bằng cách sử dụng mô hình động kinh đo trạng thái / ra tình trạng co giật không kiểm soát, phát triển hoặc
co giật của chuột bằng tia phóng xạ , và chứng minh tiến triển của trạng thái động kinh, tổn thương tế bào
rằng những con vật trước khi điều trị với ( ? ) -HupA thần kinh và thiếu hụt hành vi thần kinh (Cole-man et
không có biểu hiện co giật thường gây ra bởi al. 2008 ; Wang et al. 2013 ). Cần lưu ý rằng sự ' ' lão
pilocarpine (một chất đồng vận cơ muscarinic); ngược hóa ' ' nhanh chóng của enzym AChE bị ức chế dẫn
lại, ( - ) -HupA không thể hiện tác dụng bảo vệ tương đến AChE không có chức năng và hạn chế mạnh mẽ
tự (Hình 1 ) (Coleman và cộng sự 2008 ). Các tác giả các lựa chọn điều trị. Hơn nữa, các tác nhân
cho rằng sự bảo vệ do ( ? ) -HupA gây ra là kết quả organophosphat cũng ức chế enzym BuChE góp phần
của sự đối kháng NMDA in vivo của nó, mà không ức gây độc cho đường hô hấp của chúng (Coleman et
chế AChE. Thật vậy, giả thuyết này đã được chứng al. 2008 ).
minh bởi vì trước và sau khi tiếp xúc với ( ? ) -HupA
(3 mg kg - 1 , im) đã bảo vệ động vật chống lại các cơn HupA xuất hiện như một trong những tác nhân hiệu
co giật do NMDA gây ra, tăng khả năng sống sót của quả nhất để dự phòng chống lại các tác động độc hại
chúng (Coleman và cộng sự 2008 ). của khí thần kinh hữu cơ-photphat được sử dụng trong
chiến tranh hóa học như sarin và soman. So với các tác
Hơn nữa, Schneider et al. ( 2009 ) lần đầu tiên mô nhân phổ biến đã có sẵn, chẳng hạn như
tả việc sử dụng HupA để điều trị chứng co giật một pyridostigmine và physostigmine, HupA rõ ràng có chỉ
phần hành vi ở chó. Vì vậy, khi hợp chất được sử dụng số thera-peutic tốt hơn và thời gian bán hủy dài hơn,
trong hơn 6 tháng như một loại thuốc duy nhất, nó đã bảo vệ chống lại không chỉ độc tính liên quan đến ACh
thành công trong việc điều trị loại co giật này. Trong mà còn cả độc tính liên quan đến glutamate do chất
trường hợp này, hoạt động co giật được cải thiện đáng độc gây ra (Pepping 2000 ). Do đó, HupA có thể cung
kể cả về tần suất và cường độ. Kết quả là, các tác giả cấp một phương pháp điều trị dự phòng an toàn và lâu
tuyên bố rằng HupA có thể là một giải pháp thay thế dài chống lại ngộ độc chất độc thần kinh ở người, đặc
cho các loại thuốc chống co giật thông thường, đặc biệt là do khả năng chọn lọc đáng kể đối với enzym
biệt trong các cơn co giật khu trú lành tính (Schneider AChE và tính ổn định hóa học của nó (Grunwald et
et al. 2009 ). Tuy nhiên, để xác định rõ hơn loại co giật al. 1994 ). Ngoài ra, trái ngược với carbamat, chẳng
nào có thể được kiểm soát bằng HupA và thời gian hạn như physostigmine, phân tử HupA không bị biến
điều trị hiệu quả, phù hợp đổi khi tương tác với enzym AChE và phức hợp
HupA-AChE có thời gian bán hủy dài hơn (Ashani et
al. 1992 ; Gordon et al. 2001 ) . Do đó, việc điều trị
trước bằng HupA có thể hứa hẹn chống lại độc tính của
chất độc thần kinh bằng cách
bảo vệ AChE từ phosphoryl organophos-phate gây ra với HupA 500 l g kg - 1 ip cũng ngăn chặn hoạt động
không thể đảo ngược (Gordon et al. 2001 ). Mặt khác, epilep-tic gây ra bởi soman ở chuột Sprague -
enzym BuChE bị HupA ức chế kém, cản trở độc tính Dawley đực . Sự ức chế AChE giảm xuống còn 54%
hô hấp do chất độc thần kinh organophosphat gây ra và mức ACh tăng lên đáng kể so với giá trị ban
(Filliat và cộng sự 2002 ; Boudinot và cộng sự 2005 ). đầu. Theo đó, HupA hoạt động ở cấp độ enzym bảo vệ
AChE, làm giảm hoạt động cường cholinergic ở cấp
Grunwald và cộng sự. ( 1994 ) cũng nghiên cứu khả độ hóa thần kinh và tăng chỉ số gamma ở cấp độ điện
năng bảo vệ của HupA chống lại ngộ độc chất độc thần sinh lý, đại diện cho ba thông số chịu trách nhiệm về
kinh. Vì vậy, HupA đã được sử dụng trong phúc mạc sự xuất hiện co giật ở động vật say (Tonduli et
cho chuột và liều gây chết trung bình (LD 50 ) của chất al. 2001 ). Do đó, HupA dường như là một loại thuốc
độc thần kinh organophosphate, soman (sc), đã được giải độc đầy hứa hẹn như một loại thuốc dự phòng
xác định tại các thời điểm khác nhau sau khi xử lý chống lại com-pound organophosphate (Lallement et
trước HupA. HupA thể hiện tỷ lệ bảo vệ (LD 50 ở động al. 1997 ).
vật được bảo vệ chia cho LD 50 ở chuột không được
điều trị) là khoảng 2, được duy trì trong ít nhất 6 giờ Mặc dù mỗi đồng phân lập thể của HupA chắc chắn
sau khi tiêm một lần mà không cần điều trị bằng thuốc bảo vệ khỏi co giật do NMDA, giảm độc tính do glu-
sau thử thách. Các tác giả báo cáo rằng hiệu quả chống tamate và ngăn ngừa độc tính do soman gây ra, nhưng
nôn kéo dài này do HupA hiển thị có tương quan với điều quan trọng cần làm nổi bật là sự kết hợp độc đáo
thời gian của quá trình ức chế AChE trong máu, và của hai đồng phân lập thể này [40 mg kg - 1 trong số
cho rằng tác dụng bảo vệ là kết quả của việc cô lập ( ? ) -HupA với 0,3 mg kg - 1 của ( - ) -HupA, Hình 1 ]
tạm thời vùng hoạt động của enzym AChE (Grunwald cung cấp sự bảo vệ tốt hơn so với đồng phân đơn ( ? )
và cộng sự 1994 ) . Ở lợn guinea, tiền xử lý HupA -HupA. Thật vậy, so với ( ? ) -HupA đơn thuần, sự kết
với 0,5 mg kg - 1 (ip) đã được tìm thấy để ngăn chặn hợp đồng phân lập thể đặc biệt này đã làm tăng đáng
hoàn toàn các cơn co giật và những thay đổi về bệnh kể tỷ lệ sống sót, giảm các dị tật về hành vi và ức chế
lý thần kinh vùng hải mã, đảm bảo sự sống sót của tất sự phát triển công suất cao của điện não đồ ở chuột
cả các động vật trong tối đa 24 giờ sau khi say lang tiếp xúc với liều lượng cao của soman. Hiệu quả
soman. Ngược lại, tất cả các động vật được xử lý trước bảo vệ mạnh hơn được quan sát có thể là kết quả của
bằng pyridostigmine đều có biểu hiện co giật động sự ức chế AChE có thể đảo ngược bởi ( - ) -HupA ở
kinh sau khi ngộ độc soman, và năm trong số sáu động liều thấp và tác dụng bảo vệ thần kinh tốt hơn của ( ? )
vật đã chết. Đây là bằng chứng đầu tiên cho thấy -HupA ở liều cao hơn. Ngoài ra, sự kết hợp này cũng
HupA bảo vệ thành công chống lại co giật do soman có thể làm giảm độc tính của ( - ) -HupA trong ứng
gây ra và những thay đổi bệnh lý thần kinh ở vùng hải dụng điều trị (Wang et al. 2013 ).
mã, do tác động của nó lên enzym AChE ngoại vi và
trung ương (Lallement et al. 1997 ). Những phát hiện Các dữ liệu khác chứng minh rằng sự kết hợp của
này đã được chứng thực trong một nghiên cứu gần HupA (50 l g kg - 1 sc, 15 phút trước diisopropyl
đây, trong đó ( ? ) -HupA 40 mg kg - 1 lần làm giảm fluorophosphat) với imidazenil (2 mg kg - 1 sc, 30 phút
đáng kể các dấu hiệu hành vi của độc tính soman ở trước diisopropyl fluorophosphat), là chất chủ vận một
chuột lang và quan trọng là bảo tồn hoạt động AChE phần của thụ thể benzodiazepine, là một chiến lược
trong máu và não cao hơn so với pyrido-stigmine, điều trị dự phòng hiệu quả và an toàn để khắc phục độc
chứng tỏ nó ít độc hơn (Wang et al. 2011b ) . Tại thời tính diisopropyl fluorophosphates ở chuột (Pibiri et
điểm này, điều quan trọng là phải làm nổi bật tác động al. 2008 ).
độc dược lý của các đặc tính lập thể của HupA; thực
sự, như được đề cập bởi Wang et al. ( 2011b ), ( - ) - Ở chuột, HupA cũng cho thấy tác dụng bảo vệ AChE
HupA độc ở liều cao hơn do ức chế mạnh AChE làm trong máu và não và ức chế ngộ độc cấp tính gây ra
hạn chế việc sử dụng nó như là chất bảo vệ thần kinh, bởi isocarbophos, một hợp chất lân hữu cơ khác (Liu
trong khi ( ? ) -HupA là chất ức chế yếu AChE và do et al. 2006 , 2013 ). Tuy nhiên, nó cũng đã được chứng
đó là một hợp chất không độc ngay cả ở mức cao hơn minh rằng việc sử dụng HupA không có ảnh hưởng
liều (ví dụ: 40 mg kg - 1 ở lợn guinea). Ngoài ra, người đến sự thay đổi dẫn truyền thần kinh do ngộ độc cấp
ta quan sát thấy rằng việc xử lý trước tính phoxim (Liu và cộng sự 2013 ).
rối loạn trí nhớ ở bệnh nhân tâm thần phân liệt cũng đã
Trong tất cả các nghiên cứu này, cũng như các được một số tác giả nghiên cứu tương tự. Trong tất cả
nghiên cứu khác đã đề cập trước đây, sự khác biệt giữa những nghiên cứu này, các chức năng bộ nhớ của bệnh
các loài cần được xem xét. Cụ thể, đối nhân đã được cải thiện đáng kể sau khi điều trị bằng
organophosphate poi-soning, con lợn guinea là một HupA (Ma et al. 2007 ). Tiềm năng của HupA như một
mô hình động vật thường được sử dụng. So với chuột liệu pháp bổ sung ở những bệnh nhân tâm thần phân
nhắt và chuột cống, chuột lang dường như là loài thích liệt không đạt được phản ứng thỏa đáng với các
hợp hơn để nghiên cứu tính nhạy cảm của linh trưởng phương pháp điều trị chống loạn thần và bị suy giảm
đối với ngộ độc organophosphate. Thực tế này được nhận thức rõ ràng cũng đã được nghiên cứu trong một
giải thích bởi nồng độ tương đối thấp của nghiên cứu lâm sàng nhãn mở nhỏ ( n = 19). Thử
carboxylesterase trong huyết thanh, một loại enzym nghiệm lâm sàng thí điểm này đã chứng minh tác dụng
được biết đến để liên kết các organophosphat trong có lợi của HupA trong việc điều trị các cụm triệu
ống nghiệm, hoạt động như một chất xác định sinh học chứng nhận thức và tiêu cực của bệnh tâm thần phân
nội mạc (Cadieux et al. 2010 ). Tuy nhiên, Cadieux et liệt trong 12 tuần (Zhang và cộng sự 2007 ). Trong bối
al. ( 2010 ) đã báo cáo một số khác biệt giữa AChE ở cảnh này, một thử nghiệm lâm sàng giai đoạn II đã
người và chuột lang (Cadieux et al. 2010 ). Trên thực được thực hiện để đánh giá tiềm năng của HupA trong
tế, các nghiên cứu trước đây cũng báo cáo một số khác sự suy giảm chức năng và nhận thức trong bệnh tâm
biệt đáng kể giữa các enzym AChE từ não ếch, gà và thần phân liệt; mặc dù nó đã được hoàn thành trong
chuột liên quan đến hằng số tốc độ ức chế AChE bởi năm qua tại Hoa Kỳ, kết quả là chưa có sẵn
một số hợp chất organophosphat (Andersen et (Woods năm 2013 ) .
al. 1977 ). Do đó, việc sử dụng một mô hình cụ thể
động vật để đánh giá một số tính năng phòng bệnh nên Khả năng nhận thức
cẩn thận lựa chọn để cho phép một ngoại suy phù hợp
của các kết quả đối với con người. Bất chấp những tác động tích cực đã được công nhận
của HupA ở bệnh nhân suy giảm nhận thức và động
Bệnh nhược cơ vật già, cho phép khôi phục hoặc cải thiện hệ thống bị
tổn thương về mức hoạt động bình thường, hợp chất
Các tài liệu đề cập rằng HupA có thể cải thiện các triệu này có thể không hiệu quả trong việc tăng cường chức
chứng của bệnh nhược cơ, một bệnh thần kinh cơ tự năng nhận thức vượt quá mức bình thường. Ý tưởng
miễn hiếm gặp nhưng nghiêm trọng này được ủng hộ bởi việc không có tác dụng rõ ràng
(Pepping 2000 ; Ma và Gang 2004 ) . Theo hiểu của ( - ) -HupA đối với việc cải thiện chức năng nhận
biết tốt nhất của chúng tôi , chỉ có một nghiên cứu điều thức ở khỉ non bình thường (Malk-ova et
tra xem liệu HupA có thành công về mặt trị liệu trong al. 2011 ). Tuy nhiên, trong một nghiên cứu lâm sàng
điều trị bệnh nhược cơ hay không. Trong nghiên cứu sơ bộ được thực hiện ở học sinh trung học cơ sở phàn
nhãn mở này, các biểu hiện lâm sàng của bệnh nhược nàn về trí nhớ kém, HupA rõ ràng đã cải thiện khả năng
cơ được kiểm soát ở nhóm điều trị ( n = 59) dùng nhận thức. Theo đó, sử dụng phương pháp liên kết đôi
HupA 0,4 mg ngày - 1 (im) trong 10 ngày, trong khi ở và cặp đối sánh, người ta cũng thấy rằng việc uống
nhóm chứng ( n = 69) bệnh nhân được điều trị bằng HupA (50 l g, giá thầu) bằng đường uống giúp tăng
neostigmine 0,5 mg cách ngày - 1 (im) cách ngày và cường trí nhớ và hiệu suất học tập của học sinh
HupA 0,4 mg cách ngày - 1 (im) vào ngày can ( n = 34) (Sun et al. 1999 ) . Theo cách tương tự,
thiệp. Kết quả cho thấy việc sử dụng HupA đã cải Filliat et al. ( 2002 ) cũng mô tả tác dụng tăng cường
thiện tình trạng yếu cơ ở 128 bệnh nhân mắc bệnh trí nhớ sau khi tiêm HupA 1 l g h - 1 cận điện tử cho chuột
nhược cơ. Nhìn chung, HupA thể hiện thời gian tác lang, mặc dù tác dụng này chỉ giới hạn trong ngày đầu
dụng trung bình là 7 giờ trong khi neostigmine cho tiên của thử nghiệm.
thấy thời gian tác dụng chỉ 4 giờ (Pepping 2000 ).
Độc tính
Tâm thần phân liệt
Việc sử dụng HupA trong lâm sàng đang được biết đến
Cùng với tác động của HupA đối với sự suy giảm nhận trên quy mô rộng rãi, không chỉ vì các ứng dụng điều
thức liên quan đến AD, tác động của HupA đối với trị đa dạng của nó, mà còn vì nó là một
thuốc được dung nạp mà không có tác dụng phụ được dùng dưới dạng một liều uống duy nhất (Little et
nghiêm trọng được báo cáo cho đến nay al. 2008 ; Ha et al. 2011 ). Ngoài ra, dữ liệu bao gồm
(Pepping 2000 ; Ou et al. 2001 ; Wang et trong Bản ghi nhớ từ Cục Quản lý Thực phẩm và Dược
al. 2009a ; Sharma 2010 ) . Thật vậy, các tác dụng phẩm đã xác định chỉ số điều trị thuận lợi [LD50 / liều
phụ được quan sát thấy trong quá trình điều trị HupA hiệu quả trung bình (ED50)] là 23,1 đối với việc quản
là nhẹ và chỉ quan sát thấy ở liều cao, không có dấu lý ip theo dõi ( - ) -HupA ở chuột và 72,9 sau khi quản
hiệu bất lợi nào được quan sát ở liều thấp hơn 0,3-0,5 lý ip trong chuột cống. Trên thực tế, chỉ số điều trị này
mg kg - 1 ở chuột, 0,1 mg kg - 1 ở khỉ và 0,5 mg kg - 1 ở có vẻ thuận lợi hơn cho HupA so với chỉ số được báo
người (Filliat và cộng sự 2002 ). Hơn nữa, phe- cáo đối với neostigmine (8,6 ở chuột và 34,0 ở chuột
nomena không có khả năng chịu đựng xảy ra sau nhiều qua thử nghiệm ip) hoặc đối với physostigmine (3,8 ở
lần xử lý liều lượng ở chuột (Little et al. 2008 ). Tuy chuột và 7,2 ở chuột qua thử nghiệm ip) (FDA 1999 ).
nhiên, do tác dụng ức chế AChE mạnh và đặc hiệu,
( - ) -HupA đã bộc lộ một số độc tính ở liều lớn hơn Kiểm tra mô bệnh học sau các nghiên cứu về độc
0,5 mg kg - 1 (Skolnick 1997 ; Wang et tính bán cấp cho thấy không có thay đổi ở gan, thận,
al. 2011b ); trong khi đồng phân lập thể tổng hợp của tim, phổi hoặc não sau khi dùng HupA cho
nó ít độc hơn vì hoạt tính ức chế yếu hơn đối với AChE
(Wang et al. 2011b ). 180 ngày, cả ở chuột (1,5 mg kg - 1 po ) và ở chó (0,6
mg kg - 1 , im) (Tang và Han 1999 ;
Hồ sơ tác dụng ngoại ý của HupA dường như thuận Zangara 2003 ; Zhang và cộng sự 2004 ; Wang và
lợi với những chất ức chế AChE được kê đơn thông cộng sự 2006b ; Ma và cộng sự . 2007 ) . Ngoài ra,
thường (Tang và Han 1999 ; Pepping 2000 ; Ma et mặc dù cả HupA và tacrine đều làm tăng hoạt tính của
al. 2007 ). Thật vậy, HupA có ít tác dụng phụ không men aspartate aminotrans-ferase và alanine
mong muốn nghiêm trọng hơn liên quan đến hoạt hóa aminotransferase huyết thanh ở chuột, những thay đổi
cholinergic, như đã được xác nhận bởi một số nghiên về mô bệnh học ở gan chỉ do tacrine gây ra. Hơn nữa,
cứu độc học được thực hiện trên các loài động vật khác trái ngược với tacrine, atropine làm đảo ngược tác
nhau (Yan et al. 1987 ; Wang và Tang 1998a ; dụng cấp tính trên gan của HupA, cho thấy rằng tác
Zangara 2003 ). Do đó, do tính chọn lọc cao hơn của động của HupA trên gan chuột không liên quan đến
HupA đối với enzym AChE được biểu hiện trong não, độc tính trực tiếp trên gan (Ma et al. 2003c ). Trong
tác dụng ngoại ý cholinergic của nó ít nghiêm trọng một gần đây
hơn đáng kể so với tacrine hoặc donepezil ở chuột
(Wang và Tang 1998b ; Tang và Han 1999 ; nghiên cứu, nơi lợn guinea tiếp xúc với ( - ) -HupA ở
Pepping 2000 ). Các tác dụng ngoại ý quan sát được ở liều trong khoảng 5-625 l g kg - 1 , người ta nhận thấy
chuột lang bao gồm hầu hết là Fascicula-tion, biến mất sự gia tăng mức độ chất chống oxy hóa, glutathione
trong vòng 2-3 giờ sau khi dùng liều 0,5 mg kg - 1 và 4 reductase và các dấu hiệu stress oxy hóa phụ thuộc vào
giờ sau khi dùng liều 2 mg kg - 1 (Filliat và cộng sự liều lượng cách thức trong một số khu vực não và não-
. 2002 ). Tuy nhiên, một số lượng lớn các nghiên cứu lum; tác dụng tương tự đã được quan sát trong gan,
được tiến hành trên các loài động vật khác (chuột nhắt, thận và lá lách nhưng với một cường độ nhẹ hơn
chuột cống, thỏ và chó) cho thấy HupA có tác dụng (Pohanka et al. 2012 ) . Mặt khác, sau khi sử
phụ hoặc độc tính nhẹ hoặc không có tác dụng phụ dụng HupA, không có khả năng gây đột biến gen được
hoặc độc tính như phát xít hoặc các triệu chứng tăng tìm thấy ở chuột và không
tiết cholinergic khác (Tang và Han 1999 ; Zhang et
al. Năm 2004 ). Tại thời điểm này, Wang và Tang Tác dụng gây quái thai được phát hiện ở chuột (0,019-
( 1998a ) tiết lộ rằng cơn co thắt và các dấu hiệu 0,38 mg kg - 1 , ip) hoặc thỏ (0,02-0,2 mg kg - 1 , im)
cholinergic khác không xảy ra sau khi cho chuột dùng (Tang và Han 1999 ; Zangara 2003 ; Wang và cộng
HupA với liều 0,48 mg kg - 1 . LD 50 của HupA là 4,6 sự 2006b ) . Ngoài ra, HupA không gây ra các ảnh
mg po , 3,0 mg sc, 1,8 mg ip và 0,63 mg iv, ở hưởng có hại đến trí nhớ không gian khi được dùng
chuột (Tang và Han 1999 ; Zangara 2003 ; Wang và cho chuột lang (Filliat et al. 2002 ).
cộng sự 2006b ; Ma và cộng sự 2007 ), trong khi giá
trị cho ( - ) - HupA sau khi tiêm ip của nó là 2,4 mg Về chức năng hô hấp, ( - ) -HupA dường như không
kg - 1 ở chuột (. Wang et al 2011b ). Hơn nữa, làm rối loạn hô hấp ở liều ức chế
LD 50 cho HupA được tìm thấy là 2 –4 mg kg - 1 ở
chuột cái và lớn hơn 4 mg kg - 1 ở chuột đực, khi 40 % AChE và, ngay cả ở liều gây chết người, HupA
không ảnh hưởng đến bất kỳ enzym hô hấp quan trọng
nào ở chuột (Boudinot và cộng sự 2005 ). Tuy nhiên,
do hoạt động cholin-ergic gây ra bởi HupA, dự kiến mối quan hệ chặt chẽ giữa công dụng dân tộc học của
nó và các đặc tính y học của các thành phần quan trọng
sẽ xuất hiện các tác dụng phụ liên quan đến đường
bao gồm HupA (Ma et al. 2007 ). Hợp chất này
tiêu hóa. Trên thực tế, Zhang et al. ( 2013 ) phát hiệnlà Lycopodium alkaloid quan trọng nhất được phân
thấy một sự ức chế đáng kể hoạt động AChE trong lập từ H. serrata , không chỉ do giá trị điều trị của nó
dạ dày và tá tràng và tăng nhu động đường tiêu hóa trong một số điều kiện bệnh lý, mà còn do cấu trúc hóa
học độc đáo của nó, với một bộ xương nhỏ gọn và
sau khi dùng một liều HupA; ngược lại, không có
nghiêm ngặt, ngoài đặc điểm dược động học thuận lợi
thay đổi đáng kể nào được xác định trong hoạt động của nó; mặc dù vậy, dữ liệu có sẵn về con người vẫn
AChE và nhu động đường tiêu hóa sau khi dùng còn hạn chế. Cũng cần nhấn mạnh thực tế là HupA
nhiều liều reg-imens cho chuột, cho thấy rằng tác được dung nạp tốt ở người, ngay cả ở liều cao hơn
nhiều so với liều lượng cần thiết trên lâm sàng, là các
dụng phụ trên đường tiêu hóa của HupA chỉ là tạm tác dụng phụ chủ yếu liên quan đến hệ thống
thời ở chuột. Do đó, sau khi điều trị bệnh nhân HupA cholinergic. Như nó đã được thảo luận ở đây, mặc dù
theo phác đồ nhiều liều chỉ có tác dụng phụ trên chỉ có một số hợp chất chứng tỏ hoạt động ức chế
đường tiêu hóa tối thiểu được dự đoán (Zhang và AChE rõ ràng, các chất tương tự sev-eral của HupA đã
được điều chế. Trong bối cảnh này, việc nghiên cứu
cộng sự 2013 ). trong lĩnh vực này và thao tác các thông số cấu trúc
thích hợp, cùng với việc nghiên cứu các công thức và
Trên thực tế, ở người, tương tự như các chất ức chế đường dùng mới, có thể cho phép cải thiện hơn nữa
AChE khác, các tác dụng phụ gây ra bởi liều lượng hiệu lực điều trị cũng như khả năng thâm nhập sẵn
điều trị của HupA chủ yếu liên quan đến hệ thống sàng hơn vào thần kinh trung ương.
cholinergic, nhưng chúng có xu hướng biểu hiện với
cường độ nhẹ hơn (Xu và cộng sự 1995 ; Việc sử dụng HupA trong điều trị AD ngày nay
Pepping 2000 ; Zangara 2003 ; Ma và cộng sự 2007 ; được hỗ trợ tốt bởi một số nghiên cứu in vitro, cũng
Sharma 2010 ), và đặc biệt là không gây độc cho gan, như các nghiên cứu lâm sàng và phi lâm sàng in
ví dụ, bằng tacrine (Zangara 2003 ; Ma và cộng vivo. Do đó, HupA dường như mang lại lợi ích cho
sự 2007 ). Những tác dụng phụ cholinergic đó, đã bệnh nhân AD và suy giảm trí nhớ do tuổi tác. Hơn
được báo cáo với tỷ lệ rất thấp, bao gồm chóng mặt, nữa, các nghiên cứu hiện có cũng cho thấy rằng HupA
buồn nôn, nôn mửa, tiêu chảy, khó chịu đường tiêu thực sự là một chất ức chế AChE thuận lợi hơn những
hóa, tăng hoạt động, chán ăn, các triệu chứng dạ dày, chất được sử dụng thông thường và đã được phê duyệt
đau đầu và nhịp tim trầm cảm (Xu và cộng sự 1995 ; để điều trị AD. HupA dường như cũng có tiềm năng
Pepping 2000 ; Zangara 2003 ; Ha và cộng thú vị như một chất xử lý trước chống lại vũ khí hóa
sự 2011 ; Zhang và cộng sự 2013 ) . Cũng cần nhấn học như khí thần kinh. Mặt khác, các đặc tính chống
mạnh rằng, trong một nghiên cứu lâm sàng được thực co giật của HupA gần đây cũng đã được xác định,
hiện với HupA, các bất thường về nhịp tim chậm có nhưng cần nghiên cứu sâu hơn về cấu trúc lâm sàng và
liên quan đã được báo cáo và do đó, việc sử dụng đặc điểm chống co giật của nó để đánh giá tiềm năng
HupA ở những bệnh nhân bị bệnh tim nên còn nhiều của HupA trong điều trị động kinh. Ngoài ra, tiềm
nghi vấn (Pepping 2000 ). năng của HupA trong điều trị bệnh nhược cơ và tâm
thần phân liệt cũng cần được khám phá nhiều hơn,
cũng như vai trò của nó trong việc cải thiện khả năng
Sự kết luận nhận thức. Trên thực tế, mặc dù hoạt động của HupA
trong điều trị bệnh nhược cơ là một trong những đặc
Vài năm trước, các loại thảo mộc là nguồn duy nhất tính điều trị được mô tả nhiều nhất cho hợp chất này,
của thuốc chữa bệnh và mặc dù có rất nhiều loại hóa chỉ có một nghiên cứu được thực hiện ở người, ngoài
chất hiện có trong y học hiện đại, nhưng ngày nay việc niên đại từ năm 1986, đã được hình thành với các tiêu
sử dụng lại sự quan tâm của nó để điều trị các vấn đề chuẩn hơi khó hiểu đối với khoa học hiện đại. Hơn
sức khỏe khác nhau đã trở thành hiện thực. Do đó, nữa, nghiên cứu bổ sung là cần thiết để đánh giá các
ngày càng có nhiều người cố gắng tìm kiếm câu trả lời tương tác thuốc có thể xảy ra trong quá trình xâm nhập
về kiến thức và đặc tính được cung cấp bởi các loại HupA, đây là một vấn đề ngày càng gia tăng hiện nay
thuốc truyền thống và thuốc thay thế. Đặc biệt là các do thường xuyên sử dụng đồng thời nhiều loại thuốc
đặc tính hóa học, sinh học, thực vật học và trị liệu của khác nhau; Mặc dù vấn đề này có thể gây ra những hậu
các loài Huperziaceae Trung Quốc gần đây đã là mục quả nghiêm trọng đối với sức khỏe, nhưng nó rất
tiêu của một số công trình nghiên cứu, chủ yếu là do thường bị bỏ qua.
Trong khi nhiều hợp chất đang bắt đầu được sử dụng đặc tính điều trị được mô tả cho HupA, tác nhân này
trong y học thông thường ở thế giới phương Tây, có thể đại diện cho một ví dụ điển hình về com-pound
HupA, dường như có một số đặc tính y học đầy hứa đa mục tiêu. Trên thực tế, nhiều sản phẩm tự nhiên là
hẹn, đặc biệt là ở bệnh AD và có lẽ cả trong bệnh động tác nhân đa mục tiêu, là nguồn tuyệt vời để khám phá
kinh, chỉ được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm thuốc do cấu trúc hóa học đa dạng và phức tạp của
công nhận là một chất bổ sung chế độ ăn uống. Do đó, chúng (Lu và cộng sự 2012 ). Trên thực tế, có một số
các đặc tính y học của HupA cần phải được khai thác nỗ lực đang được thực hiện theo hướng này. Ví dụ,
nhiều bởi các thử nghiệm lâm sàng lớn ở Hoa Kỳ và / Brunhofer et al. ( 2012 ) đã khám phá các hợp chất tự
hoặc ở Châu Âu, không chỉ để xác nhận hiệu quả của nhiên như là nguồn cung cấp giàn giáo đa chức năng
nó đối với tất cả các hành động điều trị đã được công mới nhắm mục tiêu cholinesterase (AChE và BuChE)
bố đối với hợp chất này, mà còn để xác nhận hiệu quả và tập hợp b -amyloid, được ( - ) -HupA đưa vào sàng
sự an toàn của nó. Dữ liệu thu được từ các thử nghiệm lọc này. Vì vậy, nghiên cứu nhằm xác định các hợp
lâm sàng như vậy chắc chắn là cần thiết để hỗ trợ việc chất có thể nhắm mục tiêu đồng thời hai cơ chế liên
sử dụng rộng rãi hơn HupA ở thế giới phương Tây, quan đến quá trình hình thành AD. Phương pháp tiếp
sau các bước của các hóa chất thực vật khác. Tuy cận này cho phép xác định chepanth-rine như một chất
nhiên, theo quan điểm này và lưu ý rằng họ ức chế AChE và BuChE, với khả năng kép để ức chế
Huperziaceae là nguồn chính của HupA, các phương sự kết hợp A b cũng như phân tách các tập hợp A b
pháp mới để nhân giống cây có chứa HupA trong môi đã được định dạng trước ; do đó, chelerythrine có khả
trường nông nghiệp hoặc trong điều kiện in vitro, cũng năng là điểm khởi đầu cho sự phát triển của các loại
như các cách mới và cải tiến cho tổng hợp hóa học của thuốc chống AD thành công hơn (Brun-hofer et
nó phải được phát triển. Thật vậy, việc phát triển các al. 2012 ). Do đó, phương pháp tiếp cận đa mục tiêu
chiến lược mới để thu được HupA sẽ rất có giá trị để dường như là một chiến lược đầy hứa hẹn đối với việc
bảo vệ nhóm các loài thuộc họ Huperziaceae đang khám phá thuốc, đặc biệt là đối với các bệnh đa yếu tố,
ngày càng bị đe dọa. HupA là một hợp chất thú vị trong dòng này.
Việc phát hiện hợp lý các loại thuốc đa mục tiêu đã Lời cảm ơn Các tác giả cảm ơn sự ủng hộ
là tình trạng trong những năm qua và xu hướng này có của Fundaça~o para một Ciencia ea Tecnologia
thể sẽ tiếp tục trong tương lai. Với những tiến bộ khoa (FCT, Bồ Đào Nha) thông qua SFHR học bổng / BD /
học mới nổi trong lĩnh vực hóa dược và dược lý học, 84936/2012, liên quan đến các POPH (Programa
việc phát hiện ra các loại thuốc mới có thể mô phỏng Operacional potencial Humano) là đồng tài trợ bởi
điều chỉnh một số mục tiêu điều trị thường được kết FSE ( Fundo Social Europeu), và thông qua dự án
nối với nhau trong cơ chế bệnh lý của các bệnh phức chiến lược Pest-OE / SAU / UI0709 / 2014.
tạp sẽ là một mục tiêu ngày càng tăng (Lu et
al. 2012 ; Prati et al. 2014 ) . Theo một số nghiên
cứu, ngay cả khi các loại thuốc đơn mục tiêu ức chế
hoặc kích hoạt thành công một mục tiêu cụ thể, chúng
không thể luôn tạo ra tác dụng mong muốn trong toàn
bộ hệ thống sinh học. Điều này có thể được giải thích
bởi sự phát triển của cách đền bù trong các sinh vật có
ảnh hưởng đến hiệu quả của thuốc (Lu et
al. 2012 ). Trên thực tế, một tình trạng bệnh phức tạp
không thể được điều chỉnh hoàn toàn bằng nhiều loại
thuốc nhắm mục tiêu đơn lẻ (Zimmermann et
al. 2007 ). Ví dụ, trong trường hợp AD, có tính đến
bản chất đa yếu tố của nó, phương pháp tiếp cận dựa
trên đa phương pháp đã được báo cáo thường xuyên
để khắc phục một số hạn chế chính của các loại thuốc
hiện có. Trên thực tế, một hợp chất đơn lẻ có thể tương
tác với nhiều mục tiêu chịu trách nhiệm về cơ chế bệnh
sẽ có tác dụng thúc đẩy hơn các loại thuốc nhắm mục
tiêu đơn lẻ cũng như trên các loại thuốc đồng vị
(Capurro et al. 2013 ). Ghi nhớ một số
Người giới thiệu
Alcala´ M, Vivas NM, Bệnh viện S và cộng sự (2003) Đặc điểm của hoạt tính kháng cholinesterase của hai giống lai tacrine-huper-zine
A mới. Thần kinh học 44: 749 –755
Alves RRN, Alves HN (2011) Hiệu thuốc giả: các phương pháp chữa bệnh từ động vật được sử dụng trong các loại thuốc truyền thống
ở Mỹ Latinh. J Ethnobiol Dân tộc 7: 9
Andersen RA, Aaraas I, Gaare G, Fonnum F (1977) Sự ức chế acetylcholinesterase từ các loài khác nhau bởi các hợp chất hữu cơ-phốt
pho, cacbamat và methylsulpho-nylfluoride. Gen Pharmacol 8: 331 –334
Ashani Y, Peggins JO, Doctor BP (1992) Cơ chế sinh inhi của cholinesterase bởi huperzine A. Biochem Biophys Res Commun 184:
719 –726
Ayer WA, Berezowsky JA, Iverach GG (1962) Lycopodium alkaloids-II. Tứ diện 18: 567 –573
Ayer WA, Ma YT, Liu JS và cộng sự (1994) Macleanine, một loại độc nhất của Lycopodium alkaloid đơn sinh. Can J Chem 72: 128 –
130
Bai D (2007) Sự phát triển của huperzine A và B để điều trị bệnh Alzheimer . Pure Appl Chem 79: 469 –479
Bai DL, Tang XC, Ngài XC (2000) huperzin a, một đại lý trị liệu tiềm năng cho điều trị Alzheimer bệnh ‘s. Curr Med Chem 7: 355 –374
Bialer M, Johannessen SI, Kupferberg HJ và cộng sự (2007) Báo cáo tiến độ về thuốc chống động kinh mới: tóm tắt của hội nghị Eilat lần thứ
tám (EILAT VIII). Động kinh Res 73: 1 –52
Bialer M, Johannessen SI, Levy RH và cộng sự (2009) Báo cáo tiến độ về thuốc chống động kinh mới: tóm tắt của hội nghị Eilat lần thứ
chín (EILAT IX). Epilepsy Res 83: 1 –43
Bialer M, Johannessen SI, Levy RH và cộng sự (2010) Báo cáo tiến độ về thuốc chống động kinh mới: bản tóm tắt của hội nghị Eilat lần
thứ 10 (EILAT X). Epilepsy Res 92:89 –124
Boudinot E, Taysse L, Daulon S và cộng sự (2005) Ảnh hưởng của sự ức chế acetyl-cholinesterase và butyrylcholinesterase đối với hô
hấp ở chuột thích nghi hoặc không với việc giảm acetylcholin-esterase. Pharmacol Biochem Behav 80:53 –61
Brunhofer G, Fallarero A, Karlsson D và cộng sự (2012) Khám phá các hợp chất tự nhiên như là nguồn cung cấp giàn giáo đa chức năng
mới nhắm mục tiêu cholinesterase và sự kết hợp amyloid beta: trường hợp của chesionthrine. Bioorg Med Chem 20: 6669 –6679
Cadieux CL, Broomfield CA, Kirkpatrick MG và cộng sự (2010) So sánh trình tự acetylcholinesterase của người và chuột lang và tốc độ
tái hoạt động do oxyme hỗ trợ. Tương tác Chem Biol 187: 229 –233
Camps P, El Achab R, Morral J và cộng sự (2000) Giống lai tacrine-hu-perzine A mới (huprines): chất ức chế acetylcholinesterase liên kết chặt
có hiệu lực cao được quan tâm để điều trị bệnh Alzheimer . J Med Chem 43: 4657 –4666
Capurro V, Busquet P, Lopes JP và cộng sự (2013) Đặc điểm dược lý của memoquin, một hợp chất đa mục tiêu để điều trị bệnh Alzheimer . PLoS
ONE 8: e56870
Chang J (2000) Dược liệu: thuốc hay thực phẩm chức năng? Biochem Pharmacol 59: 211 –219
Cheng DH, Tang XC (1998) Nghiên cứu so sánh huperzine A, E2020, và tacrine về hành vi và các hoạt động cholinesterase. Pharmacol
Biochem Behav 60: 377 –386
Cheng DH, Ren H, Tang XC (1996) Huperzine A, một chất ức chế acetylcholinesterase mới đầy hứa hẹn. NeuroReport 8:97 –101
Chu DF, Fu XQ, Liu WH và cộng sự (2006) Dược động học và mối tương quan in vitro và in vivo của các vi cầu poly (axit lactic-co-
glycolic) được nạp huperzine A ở chó. Int J Pharm 325: 116 –123
Chu D, Tian J, Liu W và cộng sự (2007) Các vi cầu poly (axit lactic-co-glycolic) để giải phóng có kiểm soát huperzine A: nghiên cứu in
vitro và in vivo và ứng dụng trong điều trị chứng suy giảm trí nhớ của chuột. Chem Pharm Bull 55: 625 –628
Coleman BR, Ratcliffe RH, Oguntayo SA và cộng sự (2008) [ ? ] -Huperzine A điều trị bảo vệ chống lại chứng động kinh do N-methyl-
D-aspartate gây ra ở chuột. Tương tác Chem-Biol 175: 387 –395
Ding R, Sun BF, Lin GQ (2012) Tổng hợp hiệu quả của ( - ) -huperzine A. Org Lett 14: 4446 –4449
Ding R, Fu JG, Xu GQ và cộng sự (2014) Tổng hợp khác nhau của các alkaloid Lycopodium huperzine A, huperzine B và huperzine U.
J Org Chem 79: 240 –250
Dvir H, Jiang HL, Wong DM và cộng sự (2002) Cấu trúc tia X của Torpedo californica acetylcholinesterase phức hợp với
( ? -Huperzine A và () - ) -huperzine B: bằng chứng cấu trúc cho một trang web sắp xếp lại hoạt động. Hóa sinh 41: 10810 –10818
Eisenberg DM, Harris ESJ, Littlefield BA và cộng sự (2011) Khai thác một thư viện các cây Thuốc cổ truyền Trung Quốc (TCM) đã
được xác thực để đánh giá sinh học có hệ thống —các phương pháp và kết quả sơ bộ từ sự hợp tác Trung-Mỹ. Fitoterapia 82:17 –
33
FDA (1999) Bản ghi nhớ. Trong: http://www.fda.gov/ohrms/ dockets / dailys / 00 / jan00 / 010300 / rpt0055.pdf . Trích dẫn 10 Bộ 2014
Filliat P, Foquin A, Lallement G (2002) Ảnh hưởng của việc sử dụng huperzine A mãn tính đối với trí nhớ ở lợn guinea. Thuốc Chem
Toxicol 25: 9 –24
Gao X, Tang XC (2006) Huperzine A làm giảm rối loạn chức năng ty thể ở các tế bào PC12 được xử lý bằng beta-amyloid bằng cách
giảm sự tích tụ các gốc tự do oxy và cải thiện chuyển hóa năng lượng của ty thể. J Neurosci Res 83: 1048 –1057
Gao WY, Li YM, De Wang B, Zhu DY (1999) Huperzine H, một alkaloid Lycopodium mới từ Huperzia serrata . Chin Chem Lett 10:
463 –466
Gao W, Li Y, Jiang S, Zhu D (2000a) Ba Lycopodium alkaloid N-oxit từ Huperzia serrata . Planta Med 66: 664 –667
Gao Y, Tang XC, Guan LC, Kuang PZ (2000b) Huperzine A đảo ngược tình trạng thiếu hụt trí nhớ do scopolamine và muscimol gây ra
ở gà. Acta Pharmacol Sin 21: 1169 –1173
Gao X, Zheng CY, Yang L và cộng sự (2009) Huperzine A bảo vệ ty thể não chuột bị cô lập chống lại thủy triều beta-amyloid. Radic
Biol miễn phí Med 46: 1454 –1462
Gao WY, Wang BD, Li YM và cộng sự (2010) Một alkaloid và arbutin mới từ toàn cây Huperzia serrata . Chin J Chem 18: 614 –616
Garcia GE, Hicks RP, Skanchy D và cộng sự (2004) Nhận dạng và đặc điểm của chất chuyển hóa chính của huperzine trong máu chuột. J
Anal Toxicol 28: 379 –383
Garcıá-Aylloń MS, Riba-Llena I, Serra-Basante C và cộng sự (2010) Mức độ thay đổi của acetylcholinesterase trong huyết tương bệnh
Alzheimer. PLoS ONE 5: e8701
Gemma S. J Med Chem 49: 3421 –3425
Gordon RK, Nigam SV, Weitz JA và cộng sự (2001) Kênh ion thụ thể NMDA: vị trí gắn kết Huperzine A. J Anal Toxicol 21 (Suppl 1):
S47 –S51
Grunwald J, Raveh L, Bác sĩ BP, Ashani Y (1994) Huperzine A như một loại thuốc ứng cử viên tiền xử lý chống lại chất độc thần kinh
tox-icity. Cuộc sống khoa học 54: 991 –997
Ha GT, Wong RK, Zhang Y (2011) Huperzine như một phương pháp điều trị tiềm năng của bệnh Alzheimer : một đánh giá về hóa học,
dược lý học và các nghiên cứu lâm sàng. Hóa chất sinh học 8: 1189 –1204
Haudrechy A, Chassaing C, Riche C, Langlois Y (2000) Tổng hợp chính thức của ( ? ) -Huperzine A. Tứ diện 56: 3181 –3187
Holub J (1985) Chuyển các loài Lycopodium sang Huperzia : với ghi chú về phân loại chung trong họ Huperziaceae. Folia Geobot
Phytotaxon 20:67 –80
Howes M-JR, Houghton PJ (2003) Cây được sử dụng trong y học cổ truyền Trung Quốc và Ấn Độ để cải thiện trí nhớ và chức năng nhận
thức. Pharmacol Biochem Behav 75: 513 –527
Hu P, Cross ML, Yuan SQ và cộng sự (1992) Phân biệt khối phổ của huperzinine, N, N-dimethylhuperzine A và N-methylhuperzine B. Org Mass
Spectrom 27:99 –104
Huang J, He C (2010) Cấu trúc quần thể và đa dạng di truyền của Huperzia serrata (Huperziaceae) dựa trên các dấu hiệu đa hình chiều
dài đoạn khuếch đại (AFLP). Biochem Syst Ecol 38: 1137 –1147
Huang XT, Qian ZM, He X et al (2013) Giảm sắt trong não: một cơ chế dược lý mới của huperzine A trong điều trị bệnh
Alzheimer . Neurobiol Lão hóa 35: 1045 –1054
Inubushi Y, Ishii H, Yasui B và cộng sự (1967) Nghiên cứu về các đặc điểm của cây Lycopodium trong nước . VII. Các thành phần alkaloid
của Lycopodium serratum Thunb. véc tơ. dạng serratum . serratum (= Lycopodium serratum Thunb. var. thunbergii Makino)
và Lycopodium serratum Thunb. véc tơ. dạng serratum . chôn cất. Yakugaku Zasshi 87: 1394 –1403
Ji SG, Huo KK, Wang J, Pan SL (2008) Một nghiên cứu di truyền thực vật phân tử của họ Huperziaceae dựa trên trình tự rbcL và psbA-
trnH của lục lạp. J Syst Evol 46: 213 –219
Jia JY, Zhao QH, Liu Y và cộng sự (2013) Giai đoạn I nghiên cứu về dược động học và khả năng dung nạp của ZT-1, một tiền chất của
hu-perzine A, để điều trị bệnh Alzheimer . Acta Pharmacol Sin 34: 976 –982
Jiang J, Liu Y, Min K và cộng sự (2010) Hai Lycopodine Alka-loids mới từ Huperzia serrata . Helv Chim Acta 93: 1187 –1191 Jorda´ EG,
Verdaguer E, Jimeńez A và cộng sự (2004) ( ± ) -huprine Y, ( - ) -huperzine A và tacrine không cho thấy đặc tính bảo vệ thần kinh trong
mô hình apoptotic của tế bào thần kinh tế bào xương
sự thay đổi. J Alzheimers Dis 6: 577 –583
Katakawa K, Nozoe A, Kogure N và cộng sự (2007) Ancaloit liên quan đến fawcettimine từ Lycopodium serratum . J Nat Prod 70:
1024 –1028
Kitajima M, Takayama H (2012) Lycopodium alcaloid: isola-tion và tổng hợp bất đối xứng. Top Curr Chem 309: 1 –31 Kolgazi
M, Uslu U, Yuksel M và cộng sự (2013) Vai trò của con đường chống viêm cholin-ergic trong bệnh viêm ruột kết do axit axetic ở
chuột. Tương tác Chem Biol
205: 72 –80
Konrath EL, Neves BM, Passos CDS và cộng sự (2012) Ancaloit Huperzia quadrifariata và Huperzia phản xạ ức chế hoạt động của
ace - tylcholinesterase in vivo ở não chuột. Phyto-y 19: 1321 –1324
Kozikowski AP, Tu¨ckmantel W (1999) Hóa học, dược phẩm và hiệu quả lâm sàng của tác nhân nootropic Trung Quốc huperzine A.
Acc Chem Res 32: 641 –650
Laganie`re S, Corey J, Tang XC và cộng sự (1991) Nghiên cứu cấp tính và mãn tính với kháng cholinesterase huperzine A: tác dụng lên
các thông số cholinergic của hệ thần kinh trung ương. Dược lý thần kinh 30: 763 –768
Lallement G, Veyret J, Masqueliez C và cộng sự (1997) Hiệu quả của huperzine trong việc ngăn ngừa co giật do soman gây ra, những
thay đổi bệnh lý thần kinh và khả năng gây chết người. Fundam Clin Pharma-col 11: 387 –394
Lallement G, Baille V, Baubichon D và cộng sự (2002) Đánh giá giá trị của huperzine trong quá trình tiền xử lý ngộ độc
organophosphate. Độc tố thần kinh 23: 1 –5
Li YX, Zhang RQ, Li CR, Jiang XH (2007) Dược động học của huperzine A sau khi dùng đường uống cho người chưa dùng thuốc. Thuốc Eur J
Metab Pharmacokinet 32: 183 –187
Liang YQ, Tang XC (2004) So sánh tác dụng của huperzine A, donepezil và rivastigmine trên mức độ acetylcholine vỏ não và hoạt động
của acetylcholinesterase ở chuột. Neurosci Lett 361: 56 –59
Liang Y, Tang X (2006) Nghiên cứu so sánh huperzine A, donepezil và rivastigmine trên não bộ acetylcholine, dopa-mine,
norepinephrine, và 5-hydroxytryptamine mức độ ở chuột di chuyển tự do. Acta Pharmacol Sin 27: 1127 –1136
Liang YQ, Huang XT, Tang XC (2008) Huperzine A phục hồi rối loạn chức năng cholinergic và monoaminergic gây ra bởi việc tiêm
peptide beta-amyloid (1 –40) ở chuột. Tế bào Mol Neurobiol 28:87 –101
Lin LJ, Lin LZ, Cordell GA et al bài tập (1993) NMR của huperzin a, serratinine và lucidioline. Hóa thực vật 34: 1425 –1428
Little JT, Walsh S, Aisen PS (2008) Bản cập nhật về huperzine A như một phương pháp điều trị bệnh Alzheimer . Thuốc Opin Invest của
Chuyên gia 17: 209 –215
Liu JS, Yu CM, Zhou YZ et al (1986) Nghiên cứu về thành phần hóa học của huperzine-A và huperzine-B. Acta Chim Sin 44: 1035 –
1040
Liu HQ, Tan CH, Jiang SH, Zhu DY (2004) Huperzine V, một alkaloid Lycopodium mới từ Huperzia serrata . Chin Chem Lett 15: 303 –
304
Liu L, Xie G, Wang J, Sun J (2006) Nghiên cứu thực nghiệm về tác dụng bảo vệ của HupA trong điều trị ngộ độc isocarbophos. Zhonghua
Lao Dong Wei Sheng Zhi Ye Bing Za Zhi 24: 323 –325
Liu L, Wang J, Xie G, Sun J (2013) Ảnh hưởng của huperzine A đối với tổn thương thần kinh do ngộ độc organophosphate cấp tính ở
chuột. Wei Sheng Yan Jiu 42: 419 –423
Lu WH, Shou J, Tang XC (1988) Cải thiện tác dụng của huperzine A đối với khả năng phân biệt ở chuột già và chuột trưởng thành bị
suy giảm nhận thức thực nghiệm. Acta Pharmacol Sinica 9:11 –15
Lu JJ, Pan W, Hu YJ, Wang YT (2012) Thuốc đa mục tiêu: xu hướng nghiên cứu và phát triển thuốc. PLoS ONE 7: e40262
Lucey C, Kelly SA, Mann J (2007) Tổng hợp tổng hợp ngắn gọn và hội tụ (chính thức) của huperzine A. Org Biomol Chem 5: 301 –306
Lunardi P, Nardin P, Guerra MC và cộng sự (2013) Huperzine A, nhưng không phải tacrine, kích thích tiết S100B trong các tế bào hình
sao. Cuộc sống khoa học 92: 701 –707
Luo H, Li Y, Sun C và cộng sự (2010) So sánh 454-ESTs từ Huperzia serrata và Phlegmariurus carinatus cho thấy các gen giả định liên
quan đến luận điểm và điều hòa phát triển của Lycopodium alkaloid biosyn. BMC Plant Biol 10: 209
Ma X, Gang DR (2004) Ancaloit Lycopodium . Nat Prod Rep 21: 752 –772
Ma X, Gang DR (2008) Sản xuất trong ống nghiệm huperzine A, một ứng cử viên thuốc đầy hứa hẹn cho bệnh Alzheimer . Hóa học thực
vật 69: 2022 –2028
Ma XQ, Jiang SH, Zhu DY (1998) Các mẫu alkaloid ở Hu- perzia và một số chi liên quan của Lycopodiaceae Sensu Lato xuất hiện ở
Trung Quốc và sự đóng góp của chúng vào phân loại. Biochem Syst Ecol 26: 723 –728
Ma X, Wang H, Xin J và cộng sự (2003a) Xác định cytochrome P450 1A2 như là enzyme tham gia vào quá trình chuyển hóa tế bào vi mô của
huperzine A. Eur J Pharmacol 461: 89 –92
Phytochem Rev
DOI 10.1007/s11101-014-9384-y
Huperzine A from Huperzia serrata: a review of its sources,

chemistry, pharmacology and toxicology
Ana Ferreira • Ma´rcio Rodrigues • Ana Fortuna •
Amı´lcar Falcaõ • Gilberto Alves
Received: 13 July 2014 / Accepted: 23 October 2014

Springer Science+Business Media Dordrecht 2014
Abstract The use and popularity of herbal medi-cines poisoning and schizophrenia has also been described. In
has been increasing worldwide. In fact, today, the addition, many other pharmacological properties have
traditional Chinese medicine offers a vast repertory for been ascribed to HupA, namely its anti-inflam-matory,
pharmaceutical research, as is the case of Huperzia antinociceptive and anticonvulsant properties, which
serrata, a member of Huperziaceae family. This review was recently identified, promoting a growing interest on
reports the Lycopodium alkaloids that have been HupA research. Furthermore, its particular chemical
isolated from this plant. However, it was mainly structure and the fact that HupA is well tolerated in
focused on the huperzine A (HupA), a promising humans, even at doses well above those clinically
therapeutic option in several acute and chronic disor- required, along with its favorable pharma-cokinetics,
ders. The major therapeutic interest described for HupA also boosted an intense research in the pharmaceutical
has been directed to the treatment of acetyl-choline- industry. Therefore, several HupA-related features are
deficit dementia, including Alzheimer’s dis-ease. addressed in this review, including not only its
However, HupA was also shown to be effective on therapeutic properties, but also its chem-istry, biological
cerebrovascular dementia and other neurodegener-ative and chemical sources, structure– activity relationship,
disorders with an ischemic component, as well as on pharmacokinetics and toxicol-ogy, which are discussed
other kind of cognitive impairments; the value of HupA in detail covering the literature published from 1962 to
on myasthenia gravis, organophosphate 2014.
Keywords Huperziaceae Huperzia serrata

A. Ferreira M. Rodrigues G. Alves (&) CICS-UBI – Lycopodium alkaloids Huperzine A Alzheimer’s
Health Sciences Research Centre, Faculty of Health
disease
Sciences, University of Beira Interior, Av. Infante D.
Henrique, 6200-506 Covilha˜, Portugal e-mail:
gilberto@fcsaude.ubi.pt
Abbreviations
A. Ferreira M. Rodrigues A. Fortuna A. ACh Acetylcholine
Falcaõ G. Alves
CNC – Centre for Neuroscience and Cell Biology,
AChE Acetylcholinesterase
University of Coimbra, 3004-517 Coimbra, Portugal AD Alzheimer’s disease
bid Twice-daily
M. Rodrigues A. Fortuna A. Falcaõ BuChE Butyrylcholinesterase
Laboratory of Pharmacology, Faculty of Pharmacy,
University of Coimbra, Po´lo das Cieˆncias da Sau´de, Cmax Peak concentration
Azinhaga de Santa Comba, 3000-548 Coimbra, Portugal CNS Central nervous system
123
Phytochem Rev
CYP Cytochrome P450 2011). In this context, the traditional Chinese medi-cine
HupA Huperzine A offers a rich repertory for pharmaceutical research,
im Intramuscular among which the family Huperziaceae stands out
ip Intraperitoneal (Zangara 2003). A single genus, the Huperzia Bernh,
iv Intravenous comprised this family in 1944 (Rothmaler 2008).
LD50 Median lethal dose However, the taxonomy of this family became complex
NMDA N-Methyl-D-aspartate and hotly debated among taxonomists due to the
po Per os inclusion of the genus Phleg-mariurus (Herter) Holub
sc Subcutaneous by Holub in 1964 (Holub 1985; Ji et al. 2008), being the
family Huperziaceae divided into two separate genera—
Huperzia and Phlegmariurus (Ma et al. 1998, 2006).
The family Huperziaceae comprises 150–400 species
Introduction (Luo et al. 2010; Szypuła et al. 2013). In China, 29
species, 2 varieties and 2 forma of Huperzia and 19
The widespread use of herbs and plants as medicinal species of Phlegmariurus have been found until 2006
agents has dramatically increased in recent years (Tyagi (Ma et al. 2006). Nevertheless, an important source of
and Delanty 2003; Zhu et al. 2004), estimating that 80 electron-ically available botanical systematic data, The
% of the world’s population relies primarily on Plant List, records 250 accepted species within
traditional medicines for their health care needs (Alves Huperzia genus (The Plant List). In some classification
and Alves 2011). The herbal therapies are often the only systems a more broadly Lycopodiaceae family is
available in many developing countries, contrary to defined including the genera of the Huperziaceae
what happens with pharmaceuticals, which is related to family, whereas in other classifications the genus
the economic and cultural factors underlying them Huperzia, as well as the genus Phlegmariurus, are
(Schachter 2009). Although only less than 20 % of all treated in a separate Huperziaceae family (Ma and Gang
plant species have been chemically or biolog-ically 2004). In fact, the subdivision of the Lycopodiaceae has
evaluated, medicinal plants remain an important source been matter of considerable disagreement. In some
of new chemical entities or new lead com-pounds, and classi-fication systems the separation of Lycopodiales
they are frequently used as starting materials for into two separate families—Lycopodiaceae and
semisynthetic analogs with improved pharmacological Huperzi-aceae—was made on the basis of recognized
properties (Zhu et al. 2004; Bai 2007). Interestingly, differ-ences in important characteristics (e.g., branching
about 30 % of the modern drugs have been developed of the stem, spore-types, gametophyte-types), being the
based on phytochemicals that naturally exist in plants. separation of Huperzia genus to the Huperziaceae
The cardiac glycosides from foxglove (Digitalis family justified because its features differ substantially
purpurea), atropine from deadly nightshade (Atropa from those of other groups included in Lycopodiaceae
belladonna) and galantamine, an acetylcholinesterase family (Holub 1985). This taxonomic system is used in
(AChE) inhibitor naturally pro-duced by Galanthus some countries and it is supported by chemotaxo-nomic
nivalis L., are some relevant examples of the current analysis (Ma and Gang 2004; Ma et al. 2005). As a
impact of herbal medicines (Tyagi and Delanty 2003). result, this classification system was followed in the
present review. Huperziaceae is an ancient group of
In 1974, aiming at fulfill an unmet need through plants commonly known as the firmosses or fir
modern systems, the developing countries were clubmosses. They are mainly distributed in China, but
encouraged to use traditional herbal medicines by the also appear in America and Europe (Ji et al. 2008). The
World Health Organization (Tyagi and Delanty 2003). plants of this family grow very slowly and are usually
Actually, although the traditional medicine has deep required fifteen to 20 years from spore germination to
roots in societies of some countries, like Ayurv-eda in maturity (Ma et al. 2007; Ma and Gang 2008; Luo et al.
India, Kampo medicines in Japan, and Chinese herbal 2010). Among the species included in the family
medicines in China, the popularity of herbal medicinal Huperziaceae, 33 species have been used for medic-inal
products has been increasing worldwide at a striking purposes (Ji et al. 2008), being, therefore, of great
rate (Tyagi and Delanty 2003; Eisenberg et al.
123
Phytochem Rev
interest for the scientific community, including phar- used as an anti-inflammatory agent, as well as an
maceutical and medicinal research. Particularly the antidote for organophosphate poisoning (Zangara
therapeutic potential of huperzine A (HupA), a 2003; Mukherjee et al. 2007; Ma et al. 2007; Sharma
naturally occurring alkaloid compound isolated from 2010; Wu et al. 2011; Zhang 2012). These medicinal
Huperzia serrata, has been increasingly recognized properties ascribed to H. serrata are mainly due to its
(Ma et al. 2007). In order to make clearer the biologically active alkaloid compounds, named
information presented throughout this work, it should Lyco-podium alkaloids (Ji et al. 2008).
be mentioned that the term HupA is used whenever it Apart from H. serrata, other species of Huperzia
is intended to refer to the racemic mixture [(±)- have likewise been studied due to their diverse
HupA]. On the other hand, the differentiation of the pharmacological properties. Studies conducted in
two stereoisomers of HupA as (-)-HupA and (?)- adult male Wistar rats (Vallejo et al. 2007, 2009)
HupA (Fig. 1) will be properly performed revealed that the Huperzia saururus has effects on
(Haudrechy et al. 2000; Ding et al. 2012). memory retention and learning process which were
Therefore, this review extensively discusses the explained by the marked effects on the hippocampal
available knowledge about the medicinal properties of synaptic plasticity (Ortega et al. 2006). Moreover, the
HupA, addressing also other relevant topics such as its species Huperzia quadrifariata and Huperzia reflexa
biological sources, chemistry properties, chemical appear to demonstrate an important
synthesis and structure–activity relationship, together anticholinesterase activity, both in in vitro and in
with its pharmacokinetics and toxicology aspects. vivo conditions (Konrath et al. 2012).
Biochemical constituents
Huperzia serrata
Several Lycopodium alkaloids with diverse chemical
Huperzia serrata (Thunb. Ex Murray) Trev. (synonym structures have already been isolated from the H.
Lycopodium serratum Thunb. ex Murray), also called serrata and they are still inspiring several research
Quian Ceng Ta, is today identified as a member of the groups to design new alkaloid compounds; however,
family Huperziaceae (Kozikowski and Tu¨ckmantel few reports have been published on their biological
1999; Ma et al. 2007), which belongs to the Huperzia activities (Gao et al. 1999; Wu and Gu 2006; Jiang et
genus (Luo et al. 2010). Although with a higher al. 2010).
incidence in the eastern, southern and southeastern areas The majority of Lycopodium alkaloids are liposol-
of Asia, Oceania and Central America, H. serrata has a uble (Jiang et al. 2010) and they are distinguished into
worldwide distribution (Ma et al. 2006; Huang and He four major structural classes, being the main repre-
2010). H. serrata has been extensively used for diseases sentative compounds of each class shown in Fig. 2. The
that affect the cardiovascular or neuromuscular systems, four classes of Lycopodium alkaloids found in H.
or those related to the cholinesterase activity including serrata include fawcettimine-type (Fig. 3), lycodine-type
fever, contusions, strains, hematuria, and schizophrenia; (Fig. 4), lycopodine-type (Fig. 5), and a set of
it has also been miscellaneous-type compounds (Fig. 6). The most
Fig. 1 Stereoisomers of huperzine A (Haudrechy et al. 2000; Ding et al. 2012)
123
Phytochem Rev
Fig. 2 Representative
compounds of the four major
classes of Lycopodium
alkaloids from H. serrata:
fawcettimine (A), lycodine
(B), lycopodine (C), and
phlegmarine (D) (Tan et al.
2003a; Ma and Gang 2004;
Ma et al. 2007; Yuan et al.
2012)
part of alkaloid compounds that inhibit the AChE Apart from Lycopodium alkaloid compounds,
enzyme belong to the lycodine-type class and com-prise which have been the most extensively investigated,
HupA, 6b-hydroxyHupA, huperzine B, N-meth- other naturally occurring bioactive compounds are
ylhuperzine B and huperzinine (Fig. 4) (Wu and Gu commonly found in Huperziaceae plants (Luo et al.
2006; Ma et al. 2007; Wu et al. 2011). Among them, 2010). Particularly regarding the H. serrata, triter-
HupA is the foremost compound of interest since it penes like serrat-14-en-3b,21a,29-triol (Fig. 7A)
revealed to be the most potent as AChE inhibitor (Wu et (Zhou et al. 2004), flavones like 5,50 -dihydroxy-20 ,40
al. 2011). It is also important to highlight that Wang et -dimethoxyflavone-7-O-b-D-(600 -O-Z-p-couma-
al. (2002b) demonstrated that huperzine B can protect royl)-glucopyranoside (Fig. 7B) (Yang et al. 2008),
the neuron-like rat pheochromocytoma (PC12) cells and also phenolic acids were identified (Ma et al.
against oxygen-glucose deprivation-induced injury, 2007; Luo et al. 2010).
probably due to the alleviation of disturbances of
oxidative and energy metabolism. Several Lycopo-dium
alkaloids from the fawcettimine class have likewise Huperzine A
been studied as AChE inhibitors. According to Tan et
al. (2000a, 2002a), the huperzine P and huperzine R HupA was isolated from H. serrata for the first time in
(Fig. 3) were also able to inhibit the AChE enzyme, but 1986 (Liu et al. 1986; Ma et al. 2006; Bai 2007; Ma et
their inhibitory potency was less pronounced than that al. 2007). Over the years, HupA has been exten-sively
shown by HupA. In opposition, 11a- studied by Chinese investigators, particularly due to the
hydroperoxyphlegmariurine B, 7-hydroperoxy- frequent use of firmoss H. serrata in traditional Chinese
phlegmariurine B and phlegmariurine B, also from the medicine for the treatment and prevention of dementia
fawcettimine class (Fig. 3) had no anticholines-terase (Ma and Gang 2004; Ma et al. 2006). Up to date, it has
activity (Tan et al. 2003b). On the other hand, the been repeatedly proven that HupA is a potent AChE
Lycopodium alkaloid 12-deoxyhuperzine O of inhibitor relatively free of cholinergic toxicity (Rafii et
lycopodine-type (Fig. 5) was recently reported as a al. 2011; Zhang 2012; Yu et al. 2013; Lunardi et al.
naturally occurring alkaloid in H. serrata, and it was 2013). Furthermore, HupA also showed to be an
found to be an antagonist of the N-methyl-D-aspartate antagonist of cerebral NMDA receptors and, therefore,
(NMDA) receptor, with an half maximal inhibitory it is expected that HupA can be administered to subjects
concentration (IC50) value of 0.92 lM (Yang et al. with epilepsy (Bialer et al. 2007, 2009, 2010; Yu et al.
2010). 2013).
123
Phytochem Rev
Fig. 3 Fawcettimine-type
Lycopodium alkaloids from
Huperzia serrata (Inubushi
et al. 1967; Ayer et al. 1994;
Zhu et al. 1994; Gao et al.
1999; Tan et al. 2000a, b,
2002a, b, c; d, 2003a, b
Morita et al. 2000;
Takayama et al. 2001; Ma
and Gang 2004; Katakawa
et al. 2007; Ma et al. 2007;
Jiang et al. 2010; Gao et al.
2010; Yang et al. 2010;
Yuan et al. 2012; Kitajima
and Takayama 2012)
123
Phytochem Rev
HupA seems to efficiently improve the age-associ- Fig. 5 Lycopodine-type Lycopodium alkaloids from Huperzia c
ated learning and memory impairment in animals and serrata (Inubushi et al. 1967; Lin et al. 1993; Wang et al. 1998,
2007; Morita et al. 2000; Tan et al. 2002e; Takayama et al. 2003;
humans, and it is also promising in the treatment of
Tan and Zhu 2004; Ma and Gang 2004; Ma et al. 2007; Wang
acetylcholine (ACh)-deficit dementia, including the et al. 2009b; Jiang et al. 2010; Yang et al. 2010; Yuan et al. 2012;
Alzheimer’s disease (AD) (Lallement et al. 2002; Kitajima and Takayama 2012)
Zangara 2003; Ma and Gang 2004; Jiang et al. 2010).
The drug ‘‘Shuangyiping’’, a tablet formulation of and Gang 2008; Perry and Howes 2011). As a result,
HupA produced from extracts of H. serrata, was HupA rapidly became a cult supplement in the smart-
developed in 1996 and it was approved as a new drug drugs market and a best-selling product (Zangara
for the symptomatic treatment of AD in China (Ma 2003). HupA is widely available without prescription,
et al. 2007). In 1997, HupA was classified by the Food in health food stores or via internet, labeled as a
and Drug Administration as a dietary supplement memory aid in its synthesized form (Zangara 2003;
(Schachter 2009; Bialer et al. 2010; Wu et al. 2011), Bialer et al. 2007, 2009; Sharma 2010). Considering
and it was marketed in the United States of America as these aspects, some critical remarks related to the
powdered H. serrata in a twice-daily (bid) tablet or marketing of HupA as dietary supplement should be
capsule formats (200–400 lg day-1) for memory done. In fact, just because HupA is classified by the
impairment (Xu et al. 1995; Chu et al. 2006, 2007; Ma Food and Drug Administration as a dietary
Fig. 4 Lycodine-type Lycopodium alkaloids from Huperzia 2007; Ma et al. 2007; Jiang et al. 2010; Yang et al. 2010; Yuan
serrata (Ayer et al. 1962; Hu et al. 1992; Dvir et al. 2002; Tan et al. 2012; Kitajima and Takayama 2012)
et al. 2003a; Zhu et al. 2004; Ma and Gang 2004; Toribio et al.
123
Phytochem Rev
123
Phytochem Rev
Fig. 6 Miscellaneous-type Lycopodium alkaloids from Huperzia serrata (Inubushi et al. 1967; Miao et al. 1989; Gao et al. 2000a; Liu
et al. 2004; Ma and Gang 2004; Ma et al. 2007; Yuan et al. 2012)
supplement, it does not certify its safety and efficacy. the last years, including not only its therapeutic
Actually, few supplements have been submitted to effects, but also its botanical sources, chemistry
rigorous studies to support their claims. Indeed, the properties, chemical synthesis, structure–activity
regulation for this supplements is not as strict as to rela-tionship, pharmacokinetics and toxicology,
drugs, and in the case of HupA the therapeutic range which will be described in next sections.
does not seem to be as wide as one might think;
indeed, side effects appear to occur at therapeutic Natural sources and synthesis
doses, although with a mild intensity (Xu et al. 1995;
Pepping 2000; Zangara 2003; Ma et al. 2007; Sharma Although H. serrata is the original herbal source of
2010). In fact, herbal medicines are often not deeply HupA, this compound is also produced in other species
investi-gated regarding to its mechanisms of action, of Huperziaceae family that have close taxonomic
toxicity, and clinical effects, and the studies relationships to H. serrata. Moreover, HupA equally
conducted fre-quently fail in many requirements of occurs in other plant families including Lycopodia-ceae
the evidence-based medicine, being the efficacy of and Selaginella. In H. serrata there is less than 0.02 %
medicinal herbs mainly supported by empirical data by weight content of HupA (Bialer et al. 2007, 2010)
and the traditional use (Chang 2000). and the yields of the compound in dried herb range from
Nevertheless, due to its unique chemical structure 0.0047 to 0.025 %, depending on the collecting seasons,
(Ma and Gang 2008), good pharmacokinetic proper-ties growing regions, process of col-lecting the herbs and
(Ha et al. 2011), and the fact that HupA is well tolerated extraction techniques (Bai 2007; Ha et al. 2011).
in humans, even at doses well above those clinically Therefore, large quantities of H. serrata are required in
required, an intense research on this com-pound has order to yield practical usable quantities of HupA (Tang
been performed by pharmaceutical industry (Tun et al. et al. 1994). In the Huperzia genus, H. serrata, H.
2011). Indeed, multiple aspects about this herteriana and H. ovatifolia have higher contents of
phytochemical compound have been studied during HupA than other species; while in
123
Phytochem Rev
Fig. 7 Other compounds from Huperzia serrata: serrat-14-en-3b,21a,29-triol (A) (Zhou et al. 2004) and 5,50 -dihydroxy-20 ,40 -
dimethoxyflavone-7-O-b-D-(600 -O-Z-p-coumaroyl)-glucopyranoside (B) (Yang et al. 2008)
Phlegmariurus genus still appear to possess higher

levels of HupA than the species of Huperzia genus.
Regardless, although some other species in Huperzi-
aceae family produce larger amounts of HupA, they
are less desirable candidates as natural sources of
HupA, not only because they are more difficult to
obtain, but also because they are scarcer than H.
serrata (Ma and Gang 2008). It is also important to
highlight that the plants of H. serrata that grow in
humid forests are significantly more rich in HupA
than those growing in less humid environments (Ma
et al. 2005).
The fast growing demand and the high price of the
Fig. 8 Structural similarity between huperzine A (HupA) and raw material are increasing the pressure on the natural
acetylcholine (ACh) (Bai et al. 2000)
habitats and the H. serrata has become a threatened
plant in China due to the over-exploitation and habitat
fragmentation (Huang and He 2010). Furthermore,
besides not being particularly abundant, these plants
also grow extremely slowly (Ma et al. 2007; Ma and
Gang 2008; Ding et al. 2012). Thus, owing to the
unique bioactivity of HupA and its low yield from
plants, several research groups have devoted intensive
efforts in developing methods to synthesize HupA in
high quantities. This chemical synthesis strategy
initiated by Qian and Ji (1989) and Xia and Kozikow-
Fig. 9 Requeriments of huperzine A for its high anti- ski (1989), was followed by Lucey et al. (2007) and,
acetylcholinesterase activity: amine group (1); a-pyridone ring more recently, by Ding et al. (2014), who reported a
(2); exocyclic ethylydene residue (3); three-carbon bridge and
its double bound (4); and methyl group (5) (Ashani et al. 1992; more efficient total synthesis of HupA. The synthetic
Ma and Gang 2004; Ma et al. 2007) HupA resultant from these investigations is a racemic
mixture. However, regarding to the in vitro inhibitory
the Phlegmariurus genus, the highest content in HupA effects on AChE enzyme, the racemic mixture of HupA
was found in P. carinatus and P. mingcheensis species is three times less potent than (-)-HupA and,
(Ma et al. 2005; Bai 2007). However, the species of the consequently, the formal synthesis of each pure
123
Phytochem Rev
Fig. 10 A Representation of the gorge and the catalytic and the ligand (HupA) and the enzyme (Glu glutamic acid, Gly
peripheral sites of huperzine A (HupA) (Pang and Kozikowski glycine, His histidine, Phe phenylalanine, Ser serine, Trp
1994) and B a zoom-in look at the binding pocket of tryptophan, Tyr tyrosine) (Raves et al. 1997; Ha et al. 2011)
acetylcholinesterase showing the main interactions between
Fig. 11 Representation of the regulatory sites of N-methyl-D- (?)-5-methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-

aspartate (NMDA) receptor containing a recognition site for imine maleate (MK-801) also binds. The channel can be
NMDA, a cation-selective ion channel, and binding sites for blocked by magnesium (Mg2?) (Reynolds and Miller 1988;
glycine, zinc and phencyclidine (PCP)-like compounds, where Gordon et al. 2001)
enantiomer was attempted (Bai et al. 2000; Wu and Moreover, with the aim of surpass the low content
Gu 2006). Indeed, today, the synthesis of (?)-HupA of HupA in the raw plant material, Ma and Gang
and the eutomer (-)-HupA is described in literature (2008) developed a method to propagate in vitro
(Fig. 1), even though these processes are not yet tissues of Phlegmariurus squarrosus, a member of
industrialized (White et al. 2013). Huperziaceae family that produces high levels of
123
Phytochem Rev
Table 1 Analogs of huperzine A (Hup A) (Zhou and Zhu 2000; Camps et al. 2000; Ros et al. 2001; Alcala´ et al. 2003; Ma and Gang
2004; Gemma et al. 2006; Jia et al. 2013)
Analogs of HupA Structural changes in relation to HupA Consequences of the structural
changes on compounds activity
(±)-10,10-Dimethyl-HupA
Introduction of two methyl groups in The axial methyl group into the C-10
the C-10 position position increased the inhibitory
potency against AChE (8-fold
increase)
The corresponding equatorial isomer
was about 1.5-fold less active than
HupA
H-3
Combination of tacrine with the Good anti-AChE activity, but much
possible effective structural essence less selectivity than HupA
of HupA (A and B rings) connected
by an alkane tether
Huprines
Combination of tacrine with the Higher anticholinesterase activity
bridgehead ring of HupA than HupA and tacrine
Increase the levels of AChE in the
synaptic cleft more effectively than
tacrine
Good selectivity in the ratio of AChE
to BuChE activity
The replacement of F of (±)-huprine
Z by Cl in (±)-huprine Y probably
improves the binding to AChE and
explains its greater potency
IsovaniHupA
Selected from the collection of Schiff Activity close to that of HupA in
bases at the HupA amino group some indexes
Stability problems
(-)-10-Spiro-cyclopropyl-HupA
Introduction of a cyclopropane group In vitro activity similar to that of (-)-
at C-10 position HupA
123
Phytochem Rev
Table 1 continued
Analogs of HupA Structural changes in relation to Consequences of the structural changes on
HupA compounds activity
5-Substituted analogs
Introduction of different The compounds exhibit 50 % of AChE inhibitory
substituents in the C-5 activity of HupA at the concentration of 35 mM
position. (A) and 47 mM (B)
A R=OH
B R=F
ZT-1
Pro-drug, rapidly absorbed and Inhibition of AChE is more selective and the
converted into HupA; analogue is less toxic in mice than HupA
Schiff base made by a Similar properties to HupA regarding the ability
condensation reaction between to cross the blood–brain barrier, oral
HupA and 5-Cl–O-vanillin. bioavailability, and longevity of action
A phase I study showed good tolerability in
humans
Others
HupA-tacrine hybrids Biological profile markedly improved in relation
characterized by to those of tacrine and HupA
3-methylbicyclo-[3.3.1]non-3- Potent cholinesterase multisite inhibitors of
ene scaffolds human cholinesterases, showing comparable
inhibitory activities for AChE and BuChE
A R1 = NH2 R2 = CH3
B R1 = NH2 R2 = H
C R1 = CO2CH3 R2 = H
AChE acetylcholinesterase, BuChE butyrylcholinesterase
HupA. The authors referred that the in vitro propa-gated moiety fused with a bicycle-ring system bearing a
tissues may represent an excellent source for HupA due primary amino group (Raves et al. 1997; Patocka 1998;
to the production of higher levels of this compound than Zhao et al. 2007; Ha et al. 2011). Its empirical formula
the natural plant (Ma and Gang 2008). is C15H18N2O and its molecular weight is 242.32 g
mol-1 (Zangara 2003; Zhao et al. 2007; Schachter
Chemistry and physicochemical properties
2009). HupA is optically active and it naturally exists as
the pure isomer of (-)-HupA, also named L-HupA
HupA [(-)-HupA and (?)-HupA, Fig. 1], chemically which is much more active than (?)-HupA, also called D-
designated as 9-amino-13-ethylidene-11-methyl-4- HupA (Fig. 1) (Haudrechy et al. 2000; Zangara 2003;
azatricyclo[7.3.1.0(3.8)]trideca-3(8),6,11-trien-5-one, is Wu and Gu 2006; Ha et al. 2011; Ding et al. 2012).
an unsaturated sesquiterpene Lycopodium alkaloid HupA is very stable, with a white-crystal appearance,
related to the quinolizidines (Howes and Houghton and it is soluble in aqueous acids and chloroform
2003; Mukherjee et al. 2007; Schachter 2009; Zhang et (Raves et al. 1997; Patocka 1998; Zangara 2003).
al. 2009). Structurally, HupA is a fairly unique According to Ashani et al. (1992) no detectable changes
molecule due to its compact and stringent skeleton that in the chemical structure of HupA were detected in the
contains an ethylidene group and an aromatic pyridone long-term incubation at 24 LC
123
Phytochem Rev
with AChE or butyrylcholinesterase (BuChE), or structural features of ACh (Fig. 8). Actually, a
following 96 h of incubation with 0.1 N hydrochloric reasonable structural similarity is found between the
acid or sodium hydroxide, suggesting that the opening nitrogen, oxygen and carbonyl groups of ACh, and the
of the pyridone ring is not likely to occur. These data corresponding amino-nitrogen, nitrogen and carbonyl
corroborate the high stability of HupA. At this point it is groups of HupA. It seems that the amino-nitrogen atom
worthy to mention that the abbreviations BuChE and of HupA is as distant of the carbonyl group of pyridine
BChE have been randomly used in the literature for ring as the quaternary nitrogen atom is from the ester
butyrylcholinesterase; however, in this case, to main- carbonyl in ACh and, therefore, the 5-ami-nomethyl-
tain the consistency the abbreviation BuChE was used 2(1H)-pyridone part of HupA is recognized as its
throughout the article. pharmacophoric moiety (Bai et al. 2000). The
simultaneous presence of the amine group, the a-
Structure–activity relationship pyridone ring, the exocyclic ethylidene residue, the
three-carbon bridge with its double bound, and the
Studies of computer-generated superposition of HupA methyl of the bridge properly aligned are required for
and ACh suggested that HupA possesses the basic HupA retain its high inhibitory effect on AChE enzyme
(Fig. 9) (Ashani et al. 1992; Ma and Gang 2004; Ma et
al. 2007). Thus, the elimination or substitution of at
least one of these structural features is responsible by a
dramatic reduction in HupA inhibitory activity on
AChE (Ma and Gang 2004).
In fact, it is not surprising that small molecular
differences determine notoriously the AChE inhibi-
tory activity since the spatial configuration of HupA
itself strongly determines the activity. Indeed, the (-)-
HupA was found to be more potent than (?)-HupA
Fig. 12 Chemical structure of the major metabolite of huper- relatively to the inhibition of the AChE enzyme (Fig.
zine A: the 13,14-epoxy-huperzine A (Garcia et al. 2004) 1). Thus, according to Saxena et al. (1994), the
Fig. 13 Acetylcholinesterase inhibitors clinically used as therapeutic drugs for treatment of Alzheimer’s disease (Ding et al. 2012)
123
Phytochem Rev
molecular mechanics energy minimization of the residues in the active site gorge of AChE has also been
complexes formed between each of the two stereoiso- recognized (Raves et al. 1997; Patocka 1998). Thus,
mers of HupA and fetal bovine serum AChE, Torpedo although only one strong hydrogen bond is established
AChE, or human BuChE revealed that (-)-HupA gave a between the pyridone oxygen of the ligand and a protein
better fit than (?)-HupA; importantly the tyrosine residue, (-)-HupA has three potential hydrogen-bond
337(330) is implicated in the stereoselectivity of the donor and acceptor sites (Raves et al. 1997). Briefly, the
drug (Saxena et al. 1994). A similar biological action principal interactions between (-)-HupA and AChE are
mechanism between the (±)-HupA and (-)-HupA was the following: (1) direct and strong hydrogen bonds
found on rat brain cholinergic function, both in vitro between the carbonyl group of HupA and the hydroxyl
and in vivo (Hanin et al. 1993; Tang et al. 1994). oxygen of tyrosine 130, located at the peripheral site of
However, the racemic mixture has a weaker biological the enzyme, as well as between the ethylidene methyl
activity than the natural product, probably due to the group and the main-chain oxygen of histidine 440, a
presence of (?)-HupA, which is the less potent modality of the catalytic triad; (2) indirect hydrogen
enantiomer (Hanin et al. 1993; Tang et al. 1994; Ma and bonds mediated by one or two water molecules within
Gang 2004; Wang et al. 2011b). Actually, (?)-HupA the active site gorge which are, themselves, hydrogen-
showed to inhibited the AChE 38-fold less potently than bonded to other water molecules or to side-chain and
(-)-HupA, with inhibition constant (Ki) values of 300 backbone atoms of the protein; (3) cation-p interactions
nM and 8 nM, respectively (Ma and Gang 2004). of the primary amino group of HupA with the aromatic
Despite these differences in the biolog-ical activity rings of tryptophan 84 and phenylalanine 330 at the
against the AChE, both enantiomers have much higher choline site, as well as the ionic interactions with
affinities for AChE than BuChE (Cole-man et al. 2008). carboxyl groups of glutamic acid 199 and aspartic acid
72; and
According to Ashani et al. (1992), the number and (4) several important hydrophobic interactions, par-
type of aromatic amino acid residues in the catalytic ticularly with the side chains and main-chain atoms
pocket region of the cholinesterase enzymes (AChE of tryptophan 84, phenylalanine 331 and histidine
and BuChE) may contribute to the thermodynamic 440 (Fig. 10B) (Pang and Kozikowski 1994; Raves et
stability of HupA-cholinesterase complex. Several al. 1997; Kozikowski and Tu¨ckmantel 1999; Dvir et
studies were performed in order to understand the al. 2002). These structural biology investigations
highly potent and selective AChE inhibition found that HupA directly binds to the opening of the
mediated by HupA. They include not only computer- active site in AChE, preventing the access of the
aided docking studies (Pang and Kozikowski 1994; endogenous substrate (Raves et al. 1997).
Dvir et al. 2002), but also X-ray crystallography The NMDA receptor is constituted by a recognition
studies (Raves et al. 1997; Kozikowski and site for NMDA, a cation-selective ion channel, and
Tu¨ckmantel 1999). It was recognized that HupA binding sites for glycine, zinc and phencyclidine-like
binds to the bottom of the gorge in Torpedo AChE compounds, where the (?)-5-methyl-10,11-dihydro-5H-
above trypto-phan 84 (catalytic domain, Fig. 10A) dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imine maleate also binds.
and to the opening of the gorge with its ammonium Additionally, the channel can be blocked by magnesium
group partially interacting with the indole ring of (Fig. 11) (Reynolds and Miller 1988). It was
tryptophan 279 (peripheral site, Fig. 10A). The serine demonstrated that HupA interacts with the NMDA ion
200 and histidine 440 residues were also recognized channels inducing a dose-dependent
at the active site (Fig. 10A) (Sussman et al. 1991; inhibition of the binding of two other NMDA antag-
Pang and Kozikowski 1994). onists: [3H](?)-5-methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo
Effectively, the crystal structure of the optically pure [a,d]cyclohepten-5,10-imine maleate and [3H]
(-)-HupA–AChE complex showed an unex-pected thienylcyclohexylpiperidine. As result, HupA showed to
orientation for HupA with surprisingly few strong direct interact with the NMDA receptor ion channel complex
interactions with protein residues, which explains its and it appeared to bind in the brain synap-tosomal
high affinity for the enzyme (Raves et al. 1997). plasma membranes, but not to the glycine, polyamine or
Moreover, the importance of individual hydro-phobic NMDA ligand-specific sites. The non-competitive
interactions between HupA and aromatic binding results suggest that HupA binds
123
Phytochem Rev
and blocks the NMDA receptor ion channel, with moderately for spleen, lung and heart, and in a smaller
subsequent calcium mobilization, at or near the extent to the brain (Wang et al. 1988). However, after
phencyclidine (the parent compound of thienyl- iv injection of HupA to mouse, an autoradiographic
cyclohexylpiperidine) and (?)-5-methyl-10,11-dihy- study showed that the compound was present in all
dro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imine maleate regions of the brain, but it was particularly concen-
ligand sites, without psychotomimetic side effects trated in frontoparietal cortex, striatal cortex, hippo-
(Gordon et al. 2001). campus, and nucleus accumbens (Tang et al. 1994). It
was also found that the extent of HupA bound to plasma
proteins is only about 17 % (Wang et al. 1988). On the
Analogs of huperzine A
other hand, the majority of the compound was excreted
in the urine in 24 h, with only 2.4 % being
Following the interest of looking for more effective
recovered in feces; indeed, a chromatographic analysis
drugs against AD, several analogs of HupA have been
of urine revealed that [3H]HupA was excreted as
prepared. However, due to the rigidity of HupA prototype and also as a metabolite. Interestingly, in
molecular structure, the majority of structurally sim-
pregnant mice, a small amount of radioactivity was
plified analogs were inactive or less active than HupA shown in the fetus after iv administration of
(Ma and Gang 2004). Indeed, only few of them [3H]HupA (Wang et al. 1988).
demonstrated obvious AChE inhibitory activity. Table 1
According to Ma et al. (2003a), the metabolism of
summarizes the most relevant data about these HupA
HupA evaluated using rat liver microsomes is primar-
derivative compounds, which include the (±)-10,10-
ily mediated by the cytochrome P450 (CYP) 1A2
dimethyl-HupA, H-3, (±)-huprine X, (±)-huprine Y, (±)-
isoenzyme, with a probable secondary contribution of
huprine Z, isovaniHupA, 5-isosteres of HupA, (-)-10-
CYP3A1/2; in opposition, the CYP2C11 and CYP2E1
spiro-cyclopropyl-HupA, and ZT-1 (Zhou and Zhu
isoforms do not seem to be involved in the metabolism
2000; Ros et al. 2001; Alcala´ et al. 2003; Ma and Gang
of HupA (Ma et al. 2003a). The major metabolite of
2004; Jia et al. 2013). Besides the H-3 and the huprines
HupA in the rat blood was demonstrated to be the
previously mentioned, other tacrine-HupA hybrids have
13,14-epoxy-HupA (Fig. 12) (Garcia et al. 2004). This
also been developed as AChE inhibitors (Camps et al.
compound was isolated from blood and liver samples,
2000; Gemma et al. 2006). In fact, some of these new
and subsequently analyzed by electrospray ionization
chemical entities were specifically designed to establish
mass spectrometry and proton nuclear magnetic
tight interac-tions, through different binding modes,
resonance spectroscopy (Garcia et al. 2004).
with the midgorge recognition sites of human AChE
Using a liquid chromatography–tandem mass spec-
and human BuChE, and also with the catalytic or
trometric (LC–MS/MS) method, Wang et al. (2004)
periph-eral sites. They showed a markedly improved
constructed the plasma concentration–time curve of
biolog-ical profile in relation to those of tacrine and
HupA in dogs after the last intramuscular (im)
HupA (Table 1) (Gemma et al. 2006).
injection of a sustained-release formulation (10 lg kg-
1
per day for 15 days). The peak concen-tration
(Cmax) was 0.36 ng mL-1 and it was achieved at 48 h
Pharmacokinetics post-dosing; the elimination half-life was 54.8 h, and
the area under the concentration–time curve (AUC)
The pharmacokinetics of HupA has been studied not was 92.6 ng h mL-1 (Wang et al. 2004).
only in different animal species but also in healthy Until now, the data available on the pharmacoki-
human volunteers (Tang and Han 1999; Little et al. netics of HupA in humans is limited, probably due to
2008). the difficulty of quantifying the compound in the
In mice, following intravenous (iv) or per os (po) systemic circulation following its administration at
administration of [3H]HupA, the blood levels declined therapeutic doses (Li et al. 2007; Bialer et al. 2010).
as a biphasic profile and the absolute bioavailability was Qian et al. (1995) studied the pharmacokinetics of
considerably high (96.9 %) (Wang et al. 1988; Tang and HupA in six Chinese volunteers after a single supra-
Han 1999; Wang et al. 2006a). Moreover, HupA was therapeutic oral dose of 0.99 mg (tablets). Taking
mainly distributed for kidney and liver, into account the time course of HupA plasma
123
Phytochem Rev
concentrations achieved, its pharmacokinetic behavior attractive non-invasive alternative for CNS-delivery
seems to fit to one-compartment open model assuming a of HupA (Yue et al. 2007).
first order absorption process. The values of C max and Other formulations for different administration
routes have also been studied. Ye et al. (2008)
time to reach Cmax (Tmax) were respectively 8.4 lg L-1
compared the pharmacokinetics of HupA in beagle dogs
and 79.6 min post-dosing. The estimated value for the after single and multiple dose regimens using controlled
elimination half-life was 288.5 min, allowing a bid or drug-release patches and conventional tab-lets. They
three-times-daily dosing in humans. In sum-mary, showed that HupA patches were able to a sustained
HupA is rapidly absorbed from the gastrointes-tinal deliver or controlled drug release in vivo. Thus, the
tract and quickly distributed into the body, being
transdermal administration of HupA lowered Cmax
eliminated at a moderate rate (Qian et al. 1995). The
pharmacokinetics of HupA was also investigated in value, prolonged the time to reach Cmax (Tmax), and
twelve healthy human volunteers (males and females, produced relatively constant serum concentrations up to
age ranged from 20 to 25 years) after its administra-tion 84 h after the administration of a single transder-mal
as a single dose of 0.4 mg (tablets). In this study, dose of 0.2 mg cm-2 HupA patches. Furthermore,
quantifiable levels of HupA were found in plasma after following application of the patches, HupA concentra-
5-10 min post-dosing and the overall results showed a tions in serum increased for approximately 12-24 h and
pharmacokinetics of HupA fitted to a two-compart- the blood concentrations were maintained approxi-
mental open model and a biphasic profile with a rapid mately at 2.1 ng mL-1 for up to 84 h. On the other hand,
distribution phase followed by a slower elimination the serum concentrations were maintained within the
phase (Li et al. 2007). range of 2.4–4.3 ng mL-1 during a 2-week wearing
period after multiple dosing of HupA, and the degree of
Routes of administration and formulations fluctuation at the steady-state of transdermal (0.51 ±
0.1) and po (1.99 ± 0.2) administration was significantly
As HupA can influence the cholinergic system which different (Ye et al. 2008).
results in significant peripheral side effects, it is The use of HupA loaded poly(D,L-lactic-co-glycolic
important to improve its brain-targeting efficiency. acid) microspheres for controlled release of the drug was
Thus, Zhao et al. (2007) showed that the intranasal also studied in dogs and in mice (Chu et al. 2006, 2007).
administration of HupA as an in situ gel formulation The increase of the molecular weight of poly(D,L-lactic-co-
significantly increased the distribution of the drug into glycolic acid) in relation to HupA and the small particle
the rat brain tissue, especially into the cerebrum and the size of microspheres resulted in the prolongation of the
hippocampus. Actually, the extent of systemic and brain release period of HupA both in vitro and in vivo.
exposure to HupA was found to be lower after oral Moreover, the release of HupA from microspheres after
administration than following intranasal admin- subcutaneous (sc) injection was faster than that after im
istration. As result, an in situ gel system developed for injection (Chu et al. 2006). In addition, using the passive
intranasal delivery of HupA enabled the rapid absorp- avoidance test, the therapeutic potential of HupA
tion to the systemic circulation, avoiding the first-pass microspheres intragastrically administered to mice was
metabolism, and it may, hence, represent a viable and improved in relation to that achieved with a suspension
non-invasive strategy for delivering the drug into the formulation (Chu et al. 2007).
brain (Zhao et al. 2007). Likewise, in order to evaluate On the other hand, a clinical study developed by
the interest of the intranasal route to deliver HupA into Xu et al. (1999) compared the efficacy and safety of
the central nervous system (CNS), Yue et al. (2007) 200 lg of HupA administered po, bid, in capsules and
investigated the plasma and cerebrospinal fluid levels of tablets, to patients with AD. Accordingly, the formu-
HupA after its administration to Sprague–Dawley rats lation (capsules vs. tablets) did not influence the
by three different routes (iv, intragastric and intranasal). effects of HupA.
The obtained data demonstrated that the intranasal
administration provided high systemic and Drug interactions
cerebrospinal levels of HupA which were similar to
those achieved by iv administration. Thus, it was clearly The treatment of patients with HupA often needs a
demonstrated that the intranasal route is an long course medication and the combination of drugs
123
Phytochem Rev
is often required. As a result, this may originate Ruan et al. 2013). Moreover, HupA seems to be an
pharmacokinetic-based drug interactions particularly interesting therapeutic choice for the treatment of
by inhibiting or inducting CYP isoenzymes. Conse- myasthenia gravis and schizophrenia, being also
quently, it is useful to identify the effects of HupA on possible that HupA can be used for the improvement
CYP expression and activity as this may predict the of patient cognition ability (Sun et al. 1999; Pepping
consequences of co-administration of HupA with 2000; Ma et al. 2007).
other drugs. Each one of these therapeutic properties will be
In this context, Ma et al. (2003b) examined the described in detail in the following sections of the
effects of HupA on the activity and expression of present review.
several CYP isoforms. The results indicated that the
activity and expression of liver CYP1A2, 2C11, 2B1/
2, 2E1 and 3A isoenzymes are not affected in rats Alzheimer’s disease
treated with HupA at the dose of 0.1 mg kg-1;
however, at higher doses (1 and 2 mg kg-1) HupA As previously mentioned, HupA showed to be prom-
may elicit a slight inductive response in CYP1A2 issory firstly in the treatment of AD, the most common
(Ma et al. 2003b). Hence, as CYP1A2 is involved in form of dementia (Lallement et al. 2002; Ma et al.
the metabolism of several commonly used drugs, 2007). Pathologically, this disease is characterized by
further studies should be performed in order to assess the excessive extracellular accumulation of b-amyloid
whether HupA causes clinically relevant interactions peptide, in the form of senile plaques and intracellular
with other CYP1A2 substrates and/or inhibitors (Zhu neurofibrillary tangles (Xiao et al. 2000b; Zhang et al.
et al. 2004). Nevertheless, to the best of our knowl- 2004; Liang et al. 2008; Wang et al. 2011a). Due to the
edge, no in vivo drug interactions involving HupA lack of symptomatic or preventive therapeutic strate-
have been yet reported in the literature. gies effective for an escalating dementia ‘‘epidemic’’
Although no pharmacokinetic interactions have like AD, the research into ethnobotanicals for memory
been reported, it is noteworthy that taking into or cognition has increased over the last years (Perry and
account the main mechanism of action ascribed to Howes 2011). A significant correlation has been
HupA, additive cholinergic effects are expected reported between the cholinergic neurodegeneration in
when the drug is co-administered with other the CNS and the cognitive deficit found in patients with
medications that increase ACh levels in the central or AD (Cheng et al. 1996; Bai et al. 2000; Ma and Gang
peripheral tissues (Pepping 2000). 2004; Liang et al. 2008; Wang et al. 2009a). As a result,
the enhancement of cholinergic neurotransmis-sion has
been the major strategy used to palliate the cognitive
Therapeutic properties symptoms (Cheng et al. 1996; Bai et al. 2000; Ma and
Gang 2004). The cholinergic neurons mainly affected
HupA seems to be a valuable therapeutic option in a are those localized in the basal forebrain and in brain
variety of acute and chronic disorders (Gordon et al. regions that are involved in learning and memory
2001). Although the use of HupA is primarily described (Liang et al. 2008; Wang et al. 2011a). Indeed, some
for the treatment of AD, the drug may be also beneficial drugs that target the cholinergic system have been
in cerebrovascular type dementia (Zhou et al. 2001b). approved by the Food and Drug Administration for the
Indeed, it is effective in the improvement of several treatment of AD symptoms, including tacrine,
cognitive impairments, such as multi-infarct dementia, donepezil, rivastigmine and galan-tamine (Fig. 13)
brain trauma and benign senescent forgetfulness (Wu et (Zhang 2012; Ding et al. 2012). The latter, unlike the
al. 2011). Furthermore, other pharmacological other three, is a natural alkaloid, original from
properties have been ascribed to HupA, including anti- Galanthus nivalis L. and related plants (Amaryllidaceae
inflammatory, antinocicep-tive and anticonvulsant family) (Ma and Gang 2008). Although all of them are
activities and its potential against organophosphate AChE inhibitors, and proved to be successful in
poisoning, which extends drug value for the treatment alleviating some AD symptoms of mild to moderate
of multiple conditions (Pepping 2000; Bialer et al. intensity, none of these agents prevent disease
2007; Schachter 2009; progression (Ma and Gang 2004; Ma
123
Phytochem Rev
et al. 2007; Konrath et al. 2012). Additionally, these Acetylcholinesterase inhibition HupA is a potent,
AChE inhibitors produce excessive side effects related reversible, highly specific, centrally active and selective
to the activation of the peripheral cholinergic systems AChE inhibitor (Zhu and Giacobini 1995; Tang and
including, for example, the stomach-related side-effects Han 1999; Zhu et al. 2004; Ma et al. 2006, 2007). As, in
(nausea and vomiting) presented by rivastig-mine and general, the AChE inhibitors increase the availability of
the liver toxicity produced by tacrine in more than 29 % ACh in central cholinergic synapses, compounds with
of patients, which led to their withdrawal from the this kind of pharmacological properties are promising
market (Tang and Han 1999; Ma et al. 2007). drug candidates for the treatment of AD (Zhao and Tang
Theoretically, as a selective AChE inhibitor, 2002). In this context, Tang et al. (1989) performed the
HupA may improve the symptoms of AD patients, first comprehensive study directed to assess the effects
not interfering with the pathogenesis process of the of HupA on AChE activity (evaluating the ACh levels
disease. However, due to the fact that the overstim- and its release), and on the cholinergic receptors. They
ulation of glutamate receptor, particularly the NMDA found that HupA could produce a long-term inhibition
receptor, is involved in the pathogenesis of this of AChE activity in rat brain (up to 360 min) and
disease, HupA, as potent NMDA receptor antagonist increase the ACh levels up to 40 % at 60 min. The
with few side effects, may be used as a preventive degree of elevation of ACh brain levels after HupA was
agent that slows down or block the pathogenesis maximal in frontal (125 %) and parietal (105 %) cortex.
process in the early stage of AD (Wang et al. 1999). In frontal cortex and also in whole brain, an inverse
It is also worthy to note that HupA has no relationship was observed between ACh levels and
presynaptic or postsynaptic activity, and therefore, it AChE activities following the treatment with HupA
does not influence the synthesis or the release of (Tang et al. 1989). Importantly, the inhibitory potency
ACh (Pepping 2000). of HupA against AChE was similar or superior to that
HupA has been found to reverse or attenuate of physostigmine, galantamine, donepezil and tacrine,
cognitive deficits in several animal models. Addition- which are already approved for AD (Fig. 13) (Xiao et
ally, some clinical trials have also demonstrated that al. 2002; Zangara 2003; Ma and Gang 2004; Park et al.
HupA significantly relieves memory deficits in aged 2010). Furthermore, in contrast to the drugs
subjects, patients with benign senescent forgetfulness, aforementioned, HupA is a poor inhibitor of human
AD and vascular dementia (Wang and Tang 2005). BuChE and highly selective for AChE, which may
Moreover, several studies indicate that the drug may be explain its tolerability profile clinically favorable in AD
effective against the reduced ACh levels in the brain patients (Zhu 1991; Filliat et al. 2002; Zangara 2003;
and glutamate-induced neuronal death, which are two of Zhu et al. 2004; Ma and Gang 2004; Bai 2007; Wang et
the most common neuronal disorders observed in AD al. 2009a). Compared to physostigmine, HupA was
(Pepping 2000; Bai et al. 2000). Thus, the value of found to exhibit a threefold higher inhibitory effect
HupA as therapeutic agent for the treatment of AD against AChE (Zhu 1991), and it displayed, in rodents, a
would be enhanced by its pharma-cologically dual relative potency in inhibiting brain AChE activity 64-
actions (Bai et al. 2000). As a result, the AChE times higher than that of tacrine and eightfold superior
inhibition and, consequently, the improve-ment of to that shown by donepezil (Cheng et al. 1996; Wang
cognitive ability, together with the neuropro-tective and Tang 1998b; Cheng and Tang 1998). Additionally,
activity of HupA are mainly responsible by the benefits in opposition to other AChE inhibitors (Hallak and
showed by HupA in the treatment of AD. Furthermore, Giacobini 1989), repeated doses of HupA do not
HupA exhibits other essential require-ments to be increase the tolerance for AChE inhibition (Laganie`re
therapeutically useful in AD and other memory disorder et al. 1991), and the AChE inhibition seems to
diseases (Tang and Han 1999; Gao et al. 2000b), preferentially occur in the cortex and hippocampus
including its high bioavailability after oral areas, which are the cerebral regions where the
administration, ability to penetrate into the CNS, long presynaptic cholinergic markers are significantly
duration of action and minimal side effects (Wang and reduced in AD (Cheng and Tang 1998; Pepping 2000).
Tang 1998b; Wang et al. 2002a; Toribio et al. 2007; Ma In fact, when compared with donepezil and
et al. 2007; Wu et al. 2011; Lunardi et al. 2013). rivastigmine, (-)-HupA showed the longest effects in the
elevation of cortical ACh levels (Liang and Tang
123
Phytochem Rev
2004). The results shown by Liang and Tang (2006) 11-fold, respectively (Rudakova et al. 2011). More-
also indicated that (-)-HupA has a significant higher over, another report refers that rat or rabbit plasma
potency than donepezil (11-fold higher) and has lower BuChE than AChE activity, while mouse
rivastigmine (twofold higher) on increasing medial or guinea pig plasma has more BuChE than AChE
prefrontal cortex ACh and dopamine levels. activity (Garcıá-Aylloń et al. 2010). Relatively to
In fact, regarding some studies performed in rats, (-)- BuChE, for example, it can be expressed in multiple
HupA appears to preferentially inhibit the tetra-meric molecular forms, being its catalytic activity also
AChE in multiple brain areas, being, along with dependent on the tissue distribution and species
donepezil, the most potent inhibitor of tetrameric AChE involved. These inter-species differences are prob-
in the cortex and, along with physostigmine, the most ably explained by subtle changes in the amino acid
potent inhibitor of tetrameric AChE in the hippocampus sequence as it can be seen by comparing the BuChE
(Zhao and Tang 2002). from human and rat, in which the amino acids of the
More recently, a screening study reported an active site region differ in eight residues (Paulikova´
inhibitory activity for (-)-HupA of 96.29 and 11.85 % et al. 2006). Thus, the differences between species
against the human cholinesterases isoforms AChE need to be taken into account because they may
and BuChE, respectively, using a concentration of 2 greatly influence the results and final conclusions.
mg mL-1. Therefore, the (-)-HupA stereoisomer
showed high selectivity as AChE inhibitor
(Brunhofer et al. 2012). Cognitive decline The ability of HupA to improve the
HupA can also produce a dose-dependent increase performance in neurobehavioral tasks that involve
of the levels of several neurotransmitters (e.g., ACh, learning and memory, in which the central cholinergic
norepinephrine and dopamine). Thus, following system plays an important role (Xiong and Tang 1995),
intra-peritoneal (ip) administration of (-)-HupA in the may be at least partly explained by its action as an
rat at the doses of 0.1, 0.3, and 0.5 mg kg-1, the brain AChE inhibitor, which leads to an increase of ACh
levels of AChE increased by 54, 129, and 220 %, levels in the synaptic cleft (Gao et al. 2000b).
respec-tively. In turn, norepinephrine and dopamine Moreover, compared with donepezil and tacrine, the
levels were respectively increased by 121 and 129 % improved effect of HupA in memory deficits is more
above the baseline with 0.3 mg kg-1, and 143 and potent on working memory than on reference memory.
153 % with 0.5 mg kg-1. These data suggest that This is particularly important for AD patients because
HupA has both cortical and subcortical effects. In their severe cognitive deficits on the memory of recent
opposition, the levels of serotonin in the rat brain events (Bai 2007). As a result, HupA is regarded as a
were not altered through HupA administration (Zhu promising clinical drug for the therapy of cognitive
and Giacobini 1995). impairment observed in elderly people and patients with
Hence, HupA fits closely with the established AD (Gao et al. 2000b). Recently, the findings of the
criteria for an ideal AChE inhibitor to be used in study performed by Lunardi et al. (2013) reinforced the
clinical studies (Cheng and Tang 1998). It has been idea that (-)-HupA does not act exclusively on the ACh
observed in elderly people that HupA increases the balance to improve the cognitive deficit observed in AD
ACh levels and it has a positive effect on the cerebral patients. In fact, the compound seems to act via
cholinergic system during the recovery from general nicotinic receptors when evaluating the astroglial
anesthesia (Wang et al. 2006a). S100B secretion, which is an astrocyte-derived protein
Despite all these studies, some enzymes may that has been proposed to be a marker of brain injury
significantly differ between species and it should be (Lunardi et al. 2013).
considered during the prediction of the most suitable Tang et al. (1986) and Lu et al. (1988) studied the
properties of potential new compounds. In this con-text, effects of HupA on learning and retrieval discrimina-
it has been reported that cholinesterase activity in tion processes performed by rats, and suggested that the
human blood is higher than in rodents. Actually, the effects occurred at the central cholinergic system. Thus,
human blood AChE is 4- and 6-fold more active than employing the in a Y-maze test to rats, HupA appeared
the corresponding enzyme in mouse and rat. On the to facilitate their learning and retrieval processes, being
other hand, for BuChE these proportions are of 2- and such effects antagonized by scopolamine or atropine
123
Phytochem Rev
(Tang et al. 1989). The effects of HupA on learning and through adrenergic mechanisms. Accordingly, these
memory retention were superior to those of physostig- results also corroborate the potential application of
mine and it was also found that HupA could reverse the HupA for clinical treatment of AD patients, since
scopolamine-induced memory deficits in rats more multiple neurotransmitters are decreased in these
easily than donepezil and tacrine (Tang et al. 1989; patients (Ou et al. 2001).
Cheng et al. 1996). In this context, the treatment with Resorting to the passive avoidance task test, the
HupA for eight consecutive days (0.25 mg kg-1, po, effects of HupA on disruption of spatial memory
once a day) was as potent as the acute treatment on induced by scopolamine and muscimol [(a c-amino-
attenuating the scopolamine-induced amnesia in rats butyric acid A (GABAA) agonist] in chick were also
(Xiong and Tang 1995). HupA (0.2 mg kg-1, ip) has studied. By this means, HupA improved the process
also been shown to ameliorate the nucleus basalis of memory formation, exhibiting a bell-shaped dose–
response curve. These resulted not only from HupA
magnocellularis lesion-induced spatial working mem-
action as a highly potent and selective inhibitor of
ory impairment in Sprague–Dawley rats (Xiong et al.
AChE, but also from its antagonist effects mediated
1998). Moreover, the daily oral administration of (-)-
through the c-aminobutyric acid A (GABAA)
HupA (0.1 mg kg-1) chronically to hypoperfused rats
receptor (Gao et al. 2000b).
improved the cognitive dysfunction in the late phase.
A significant improvement of the memory defi-
This effect derived not only from HupA actions in the
ciencies in aged and AD patients treated with HupA has
cholinergic system, but also from the effects of the
compound on the oxygen free radical system and energy been importantly demonstrated in several clinical trials
metabolism. Thus, HupA showed potential for the (Ma and Gang 2004). Most of these clinical studies
treatment of dementia caused not only by cholin-ergic were performed in China, and their results indicated that
dysfunction, but also by decreasing the cerebral blood HupA is an effective and safe drug that improves
flow (Wang et al. 2000). The findings reported by cognitive function, including in patients with AD (Ma et
Wang et al. (2001) revealed that the daily administra- al. 2006; Ma et al. 2007). In a multicenter, prospective,
tion of (-)-HupA (ip) for twelve consecutive days to rats double-bind, parallel, pla-cebo controlled, randomized
produced a significant reversal of the b-amyloid clinical trial, HupA was orally administrated at the dose
peptide-(1-40)-induced deficit in the water maze learn- of 0.2 mg to patients with AD and demonstrated to
ing task. Consequently, the beneficial effects of HupA improve cognitive and behavioral functions in
includes favorable changes in the expression of apop- approximately 58 % of the patients (Xu et al. 1995).
tosis-related proteins and in the extent of apoptosis in Other clinical trials demon-strated that HupA
widespread regions of the brain (Wang et al. 2001). significantly improves memory deficits in elderly
HupA has also been reported to improve the cognitive people with benign senescent forgetfulness and patients
function of rats recovering from general anesthesia due with AD (Zangara 2003; Ma et al. 2007). Zhang et al.
to its inhibition of brain cholinesterases (Zhang et al. (1991) conducted a randomized, double-blind trial to
2008). evaluate the effect of HupA on the treatment of senile
Taking into account all the aforementioned works, it memory disorders (multi-infarct dementia, senile and
is undoubted that HupA exerts beneficial effects on pre-senile simple memory disorders). Specifically, a
memory deficits in various rodent models of amnesia. dose of 0.05 mg of HupA (im, bid) or placebo was
In order to investigate the antiamnesic action of HupA given to a first group of patients for four weeks, and a
in non-human primates, Ye et al. (1999) evaluated the dose of 0.03 mg of HupA (im, bid) or placebo was
ability of HupA to reverse the deficits in spatial administered to a second group for two weeks. In both
memory produced by scopolamine in young adult conditions, the treatment with HupA showed significant
monkeys or those that naturally occur in aged mon-keys improve-ments (Zhang et al. 1991; Zangara 2003; Ma et
using a delayed-response task. In both groups, the al. 2007). Additionally, another trial was conducted in
administration of HupA (0.01-0.1 mg kg-1, im) 80 individuals, including patients diagnosed with vascu-
improved the spatial working memory by a choliner-gic lar dementia (n = 25) and AD (n = 55). Using the
mechanism (Ye et al. 1999). HupA also improved the popular Chinese memory quotient test, a better score for
memory impairments induced by the administra-tion of the group treated with HupA (0.1 mg four times
reserpine or yohimbine to monkeys, probably
123
Phytochem Rev
daily) was found in relation to the control group (Ha treatment of a variety of neurological disorders (Ma
et al. 2011). These findings were similarly corrobo- et al. 2013). However, although HupA is a drug of
rated by Zhang et al. (2002). Accordingly, in this interest to treat AD, the lack of efficacy of (-)-HupA
study, HupA showed to be a safe and effective in the prevention of colchicine-induced apoptosis in
medicine to AD, improving the cognition, behavior, cerebellar granule neurons suggests that it cannot
daily life activities and mood of the treated patients prevent neuronal loss due to cytoskeleton alterations
(Zhang et al. 2002). (Jorda´ et al. 2004). Hence, the mechanisms
In United States of America, an open-label pilot suggested to be involved in the multiple
study was performed to evaluate the administration neuroprotective effects induced by HupA include the
of HupA to patients diagnosed with AD, and, once activation of both muscarinic and nicotinic ACh
again, the results suggested that HupA improves the receptors, the enhancement of the production of
cogni-tive function measured by the mini-mental neurotrophic factors and the blocking of
state examination. Importantly, HupA revealed to be overstimulated NMDA receptors (Tang et al. 2005a,
very well tolerated at doses up to 200 lg bid (Little et b; Wang et al. 2006c; Wu et al. 2011).
al. 2008). More recently, based on phase II clinical
study, Rafii et al. (2011) stated that the treatment Protection against hypoxic-ischemic toxicity
with HupA (200 lg, bid, over 16 weeks) did not cause
significant changes in mild to moderate patients with HupA proved to be beneficial in cerebrovascular
AD, but the higher dose of HupA 400 lg, bid, dementia and other neurodegenerative disorders with an
induced cognitive benefits. underlying ischemic component (Zhou et al. 2001a, b).
In fact, Zhou et al. (2001a) demonstrated the benefits of
Neuroprotection There are several evidences suggesting HupA in the neuron-like rat pheochromo-cytoma
the interest of HupA as an useful neuroprotective agent (PC12) cells against oxygen-glucose depriva-tion-
(Kozikowski and Tu¨ckmantel 1999). These potential induced toxicity, most likely by alleviating disturbances
effects of HupA are related to its ability to regulate the of the oxidative and energy metabolism. These results
expression of apoptotic proteins (Wang et al. 2001; were confirmed and extended by Zhou et al. (2001b),
Zhou et al. 2001b; Xiao et al. 2002; Zhou and Tang who similarly investigated the protec-tive effects of
2002), protect mitochondria (Gao and Tang 2006; Gao HupA on transient global ischemia in gerbils. The
et al. 2009), attenuate oxidative stress (Shang et al. results of this study support that the oral treatment with
1999; Xiao et al. 1999; Xiao et al. 2000a, b), and HupA 0.1 mg kg-1, bid, reduces the memory
modulate the metabolism of b-amyloid precursor impairment and neuronal degeneration in the CA1
protein (Zhang et al. 2004; Liang et al. 2008; Wang et region of the gerbils, and partially restored the choline
al. 2011a, 2012). HupA has also been found to exert acetyltransferase activity in the hippocampus.
effects on the nitric oxide-induced (Zhao and Li 1999; Consequently, the ability of HupA to attenuate the
Zhao and Li 2002) and glutamate-mediated memory deficits and neuronal damages after ischemia
neurotoxicity (Raves et al. 1997; Ved et al. 1997; Wang may be advantageous in cerebrovascular type demen-
et al. 1999; Pepping 2000; Bai et al. 2000; Zangara tia. The findings of this study also suggest that HupA
2003). Interestingly, HupA appears to reduce the iron has therapeutic and neurotrophic effects in cerebral
levels in the brain, which is a novel mechanism ischemia stemming displayed by multiple mecha-nisms,
recognized to interfere in the pathologic process of AD which includes cholinergic function. Indeed, it was
(Huang et al. 2013). More recently, it was demonstrated recognized that ACh can potentiate the protective
that HupA also promotes the hippocampal neurogenesis actions of nerve growth factor against the ischemic
in vitro and in vivo, enhancing significantly the insults (Zhou et al. 2001b). The mitochondrial
proliferation of cultured hippocampal neural stem cells dysfunction induced in a middle cerebral artery
through a mechanism that involves the extracellular occlusion rat model was also ameliorated by treating the
signal-regulated kinase activation. These findings animals with HupA 0.1 mg kg-1, which may partially
suggest a new neurogenesis-related mechanism for contribute to HupA protective effects on brain damages
HupA, showing again its interest for the prevention and after 24 h of reperfusion. Indeed, the mitochondrial
dysfunction has been proved to
123
Phytochem Rev
contribute to ischemia-induced brain damage (Zheng oxidative stress plays a major role in the chronic
et al. 2008). inflammatory process named ‘‘inflamm-aging’’,
Moreover, HupA may also be beneficial in hyp- which is characterized by the low-grade
oxic–ischemic encephalopathy in neonatal rats, inflammation that occurs during aging and in age-
which is a major cause of acute mortality and chronic associated diseases. Actually, AChE inhibitors
disability in survivors. Accordingly, this compound, demonstrated to enhance the cholinergic transmission
administered at a dose of 0.1 mg kg-1 (ip) during and to act as anti-inflammatory agents under those
5 weeks, significantly attenuates the cognitive circumstances (Ruan et al. 2013).
deficits and the brain injury in neonatal rats after Aiming at investigating whether HupA has anti-
hypoxic– ischemic brain insult (Wang et al. 2002a). inflammatory properties similar to those ascribed to
These potential therapeutic properties of HupA were other AChE inhibitors, Wang and Tang (2007) tested
also confirmed latter by the same authors (Wang et the anti-inflammatory effect of HupA in in vitro
al. 2003). More recently, a study performed in male conditions applying an ischemia model based on
Sprague–Dawley rats also suggested that the supple- oxygen–glucose deprivation in C6 rat glioma cells. The
mentation with oral HupA at 0.1 mg kg-1 improves treatment with 1 lM HupA inhibited the activa-tion of
the cognitive deficits, reduces the oxidative stress the nuclear translocation of nuclear factor-kappa B,
and inhibits the apoptotic cascade induced by acute attenuated the inducible nitric oxide syn-thase,
hypobaric hypoxia in the hippocampus of the cyclooxygenase-2 (COX-2) and nitric oxide
exposed rats (Shi et al. 2012). overexpression, promoting the survival of the C6 cells
Actually, associated with the properties previously subjected to oxygen–glucose deprivation (Wang and
described, it was recently suggested a cardioprotective Tang 2007). These neuroprotective effects demon-
potential for HupA in myocardial ischemic damage strated by HupA against cerebral ischemia-induced
using a rat model. In this context, several mechanisms brain injury may partly involve a cholinergic anti-
may contribute to this effect, including the anti- inflammatory pathway in which a7 nicotinic ACh
oxidative, anti-apoptotic and anti-inflammatory activ- receptors play an essential role (Wang and Tang 2007;
ities. Additionally, the infarct size was significantly Wang et al. 2008; Wang et al. 2010). In this context, in
reduced by HupA, which also inhibited the activity of the cell model of chronic hypoxia, HupA suppressed the
the myocardial enzymes creatine kinase, MB isoen- inflammatory factor tumor necrosis factor-a and the
zyme of creatine kinase, lactate dehydrogenase and overphosphorylation of c-Jun N-terminal kinases and
cardiac troponin T (Sui and Gao 2014). p38 mitogen-activated protein kinases. As result, these
effects of HupA could contribute to the amelio-ration of
Anti-inflammatory activity spatial cognitive impairment caused by chronic cerebral
hypoperfusion, being a potential therapeutic strategy
Chronic cerebral hypoperfusion, which involves for the clinical treatment of long-term inflammation
inflammatory processes and white matter lesions, is a diseases (Wang et al. 2010). The co-administration
common pathological feature that highly contributes to during 8 weeks of HupA
the progression of dementias (Wang et al. 2010). The (0.1 mg kg-1, sc) and D-galactose (300 mg kg-1, sc) not
inflammatory response is also involved in cerebral only significantly decreased hepatic function
ischemia as a consequence of the activation of glial cells impairment, reactive oxygen species generation and
and resident macrophages, and of the infiltration of oxidative damage, but also suppressed inflamm-aging
peripheral inflammatory cells into the brain (Wang and by inhibiting hepatic replicative senescence, AChE
Tang 2007; Wang et al. 2008). Thereby, the process of activity, IjBa degradation, nuclear factor-kappa B p65
inflammation contributes to the late stages of ischemic nuclear translocation and inflammatory responses.
injury, reduces the neuronal survival and worsens the Furthermore, there was a decrease in the expression
neurologic outcome. It was discovered that some AChE levels of pro-inflammatory cytokine messenger ribo-
inhibitors, besides inhibiting the AChE, also suppress nucleic acid and tumor necrosis factor-a, interleukin-1b
several inflammatory reactions such as T cell and interleukin-6, and an increase in the levels of the
proliferation, cytokine production and CNS anti-inflammatory cytokine interleukin-10. Hence, the
inflammation (Wang and Tang 2007). The protective effects of HupA resulted from the
123
Phytochem Rev
inhibition of AChE and from the activation of behavior. Moreover, the intrathecal pre-treatment with
cholinergic anti-inflammatory pathway (Ruan et al. atropine (15 lg), a nonspecific muscarinic antagonist,
2013). The treatment of Sprague–Dawley rats with largely blocked the antinociceptive effects induced by
HupA (0.1 mg kg-1 day-1, ip) for 3 days also dem- HupA (10 lg) in both rat models, confirming the spinal
onstrated to be beneficial in rat acetic acid-induced muscarinic activity of HupA (Park et al. 2010).
colitis model via inhibition of the release of reactive Recently, it was reported that (-)-HupA demonstrated
oxygen metabolites and pro-inflammatory cytokines, significant analgesic properties when administrated ip
partly by neutrophils infiltrating the injured tissue. In or intrathecally to adult female Sprague–Dawley rats
this study, HupA reduced the extent of colonic lesions, subjected to moderate static compression of T10 spinal
increased colonic malondialdehyde level, high mye- cord. This pain-ameliorating effect of (-)-HupA is
loperoxidase activity and nuclear factor-kappa B cholinergic dependent and the rats manifested no drug
expression in the colitis group, attenuated the eleva-tion tolerance following repeated bolus ip. More-over, (-)-
of serum interleukin-1b level due to colitis, and was HupA also appears to reduce neural inflam-mation,
effective to reverse colitis-induced high lucige-nin- retain higher numbers of calcium-impermeable GluR2-
enhanced chemiluminescence values and serum tumor containing AMPA (a-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-
necrosis factor-a levels (Kolgazi et al. 2013). isoxazolepropionate) receptors, and prevent Homer1a
up-regulation in dorsal horn sensory neurons. This
Antinociceptive activity compound may, hence, provide a safe and effective
option for chronic postneurotrau-ma pain by
HupA displays antinociceptive activity which is reestablishing homeostasis of sensory circuits (Yu et al.
primarily dependent of the stimulation of muscarinic 2013).
cholinergic receptors, but independent of opioid and a2-
adrenoceptors (Bialer et al. 2007; Park et al. 2010). The Anticonvulsant activity
administration of HupA at 1 mg kg-1 (ip) to the mouse
formalin pain model inhibited the pain behav-ior in all The anticonvulsant activity exhibited by HupA has
treated animals at all-time points. Moreover, a near been documented from several recent studies,
complete inhibition of pain was also produced by HupA making this compound of potential interest for
at the dose of 0.5 mg kg-1 (ip), which represents 60 % controlling epileptic seizures (Bialer et al. 2007;
of the median toxic dose (TD 50) (Bialer et al. 2007; Coleman et al. 2008; Bialer et al. 2009; Schachter
Bialer et al. 2010). Interestingly, in the sciatic ligature 2009; Schneider et al. 2009; Bialer et al. 2010).
model of neuropathic pain, similar results were obtained Epilepsy is one of the most common serious chronic
with HupA 1 mg kg-1 (ip) (Bialer et al. 2010). Despite neurological disorders and, although a wide variety
of pharmacological treatments is available to provide
these findings it should be noted that the HupA doses
that have demonstrated therapeutic potential as a better quality of life, more than 30 % of the patients
antinociceptive seem to be higher than the median toxic remains not seizure free mainly due to the
pharmacoresistance phenomena and, consequently,
dose (TD50) estimated for this compound. Thus, taking
an extensive research for the ideal antiepileptic drug
this information into account, it is not expected a
continues currently (Zhang et al. 2012). It is also true
favorable therapeutic index for the compound as
antinociceptive agent. In order to better characterize the
that patients with epilepsy have used a variety of
antinociceptive effects of HupA, Park et al. (2010) herbal therapies over thousands of years. In fact,
implanted intrathecal catheters in Holtzman rats to nowadays, herbal medi-cines are among the
assess the thermal escape latency using Hargreaves complementary and alternative medical therapies
thermal escape testing system and the flinching most commonly used in epilepsy (Schachter 2009).
behavior elicited by formalin test. From these assays, it Based on its proposed mechanism of action as a
was observed that the intrathecal administration of noncompetitive NMDA receptor antagonist, HupA
HupA induced a dose-dependent increase in the thermal has been evaluated as a potential anticonvulsant
escape latency with compound (Schachter 2009). Besides that, both (-)-
a median effective dose (ED50) of 0.57 lg and HupA and (?)-HupA block the NMDA channel
decreased in a dose-dependent manner the flinching similarly (Fig. 1) (Coleman et al. 2008). Thus,
123
Phytochem Rev
following oral administration of HupA (1 mg kg-1) to clinical trials should be performed in order to
Swiss-Webster mice, it was found that HupA pro-tected evaluate the tolerability and efficacy of HupA in
the animals against pentylenetetrazole-induced seizures, patients with epilepsy.
reaching the peak anticonvulsant activity (62.5 %
protection) at 1 h post-dosing; however, it was Organophosphate poisoning
ineffective against the maximal electroshock-induced
seizures in the same rodent species. The toxicity of Organophosphate compounds are very potent neuro-
HupA was investigated submitting treated mice to the toxic agents (Tonduli et al. 2001), recognized as
rotarod test; a median toxic dose (TD50) value of 0.83 potential threats in military and terrorism situations
mg kg-1 was achieved (Bialer et al. 2007, 2009; (Filliat et al. 2002; Lallement et al. 2002). These agents
Schachter 2009; Bialer et al. 2010). In the 6-Hz model, irreversibly inhibit the AChE enzyme in the peripheral
nervous system and CNS (Tonduli et al. 2001;
the values found for the median effective dose (ED50)
Lallement et al. 2002), leading to the accumu-lation of
after the administration of HupA (ip) were 0.28, 0.34
ACh and consequent release of excitatory amino acids,
and 0.78 mg kg-1 for stimulation currents of 22, 32 and which appear to be responsible for the toxicity of
44 mA, respectively. This data suggest a possible organophosphate nerve agents (Filliat et al. 2002;
advantage over marketed anticonvulsant drugs such as Coleman et al. 2008). Among the excitatory amino
phenytoin, carbamazepine, lamotrigine and topiramate,
acids released in organophosphate poisoning conditions,
since they displayed limited efficacy in the 6-Hz model
glutamate is one of the most potent one. Indeed, this
at doses devoid of behavioral toxicity. It is also
excitatory amino acid over-stimulates NMDA receptors,
suggested a further possible advantage of HupA over
contributing to uncontrolled sei-zures, development or
other active-drugs in this model, such as levetiracetam
(Bialer et al. 2007, 2009; Schachter 2009; Bialer et al. evolution of status epilepticus, neuronal damage and
2010). A preliminary study was performed using the neurobehavioral deficits (Cole-man et al. 2008; Wang et
radiotelemetry rat seizure/status epilepticus model, and al. 2013). It is worthy to note that the rapid ‘‘aging’’ of
demonstrated that the animals pre-treatment with (?)- the inhibited AChE enzyme leads to a non-functional
HupA did not exhibit the seizures usually induced by AChE and strongly limits the treatment options.
pilocarpine (a muscarinic agonist); in opposition, (-)- Furthermore, organophosphate agents also inhibit the
HupA did not exhibit the same protection effect (Fig. 1) BuChE enzyme which contrib-utes to their respiratory
(Coleman et al. 2008). The authors suggested that the toxicity (Coleman et al. 2008).
protection induced by (?)-HupA was a result of its in HupA appears as one of the most effective agents for
vivo NMDA antagonism, without inhibiting AChE. prophylaxis against the toxic effects of organo-
Indeed, this hypothesis was proved because the pre- and phosphate nerve gases used in chemical warfare like
post-exposure to (?)-HupA (3 mg kg-1, im) protected sarin and soman. Compared with the already com-
animals against NMDA-induced seizures, increasing monly available agents, such as pyridostigmine and
their survival (Coleman et al. 2008). physostigmine, HupA apparently has a better thera-
peutic index and longer half-life, protecting against not
Furthermore, Schneider et al. (2009) described, for only ACh-related toxicity but also glutamate-related
the first time, the use of HupA to treat partial behavioral toxicity induced by poisons (Pepping 2000).
seizures in dogs. Thus, when the compound was Consequently, HupA may provide a safe and long-
administered for more than 6 months as the only lasting prophylactic treatment against nerve agent
medication, it was successful in treatment of this type of poisoning in humans, particularly due to its remark-able
seizure. In this case, the seizure activity improved selectivity for AChE enzyme and its chemical stability
considerably in both frequency and intensity. As a (Grunwald et al. 1994). In addition, in contrast to
result, the authors stated that HupA might be an carbamates, such as physostigmine, HupA molecule is
alternative to conventional anticonvulsant medica-tions not modified upon the interaction with AChE enzyme
particularly in benign focal seizures (Schneider et al. and the HupA-AChE complex has a longer half-life
2009). Nevertheless, to better determine what types of time (Ashani et al. 1992; Gordon et al. 2001).
seizures can be controlled with HupA and for how long Consequently, the pre-treatment with HupA may be
the treatment is effective, appropriate promising against nerve agents toxicity by
123
Phytochem Rev
protecting AChE from the irreversible organophos- with HupA 500 lg kg-1 ip also prevented the epilep-
phate-induced phosphorylation (Gordon et al. 2001). tic activity induced by soman in male Sprague–
On the other hand, the BuChE enzyme is poorly Dawley rats. The AChE inhibition was reduced to 54
inhibited by HupA, hampering the respiratory % and the ACh levels significantly increased in
toxicity induced by the organophosphate nerve comparison to the baseline values. Accordingly,
agents (Filliat et al. 2002; Boudinot et al. 2005). HupA acts at the enzymatic level protecting the
Grunwald et al. (1994) also studied the ability of AChE, reduces the hypercholinergic activity at the
HupA to protect against nerve agent poisoning. For that, neuro-chemical level, and increases the gamma index
HupA was intraperitoneally administered to mice, and at the electrophysiological level, which represent
the median lethal dose (LD50) of the organophosphate three parameters responsible for seizure occurrence
nerve agent, soman (sc), was deter-mined at various in intoxicated animal (Tonduli et al. 2001). Conse-
time points after HupA pretreatment. HupA exhibited a quently, HupA appears to be a promising antidote as
protective ratio (LD50 in protected animals divided by a prophylactic drug against organophosphate com-
pounds (Lallement et al. 1997).
LD50 in untreated mice) of approximately 2, which was
Although each stereoisomer of HupA undoubtedly
maintained for at least 6 h after a single injection,
protect against NMDA-induced seizures, reduce glu-
without requiring a post-challenge drug therapy. The
tamate-induced toxicity and prevent soman-induced
authors reported that this long-lasting antidotal efficacy
toxicity, it is important to highlight that a unique
displayed by HupA was correlated with the time course
of the blood-AChE inhibition, and suggested that the combination of these two stereoisomers [40 mg kg-1
protective effect was a result from the temporary of (?)-HupA with 0.3 mg kg-1 of (-)-HupA, Fig. 1]
sequestration of the active site region of the AChE offers a better protection than the single (?)-HupA
enzyme (Grunwald et al. 1994). In guinea pigs, HupA isomer. Indeed, in comparison to (?)-HupA alone,
pretreatment with 0.5 mg kg-1 (ip) was found to totally this particular stereoisomer combination significantly
prevent seizures and the subsequent hippocampal increased the survival rate, reduced behavioral abnor-
neuropathological changes, ensuring the survival of all malities and inhibited the development of high power
animals for up to 24 h after intoxication with soman. In of electroencephalogram in guinea pigs exposed to
opposition, all animals pretreated with pyridostigmine high doses of soman. The stronger protection effect
exhibited epileptic seizures after soman poisoning, and observed may be result of the reversible AChE
five out of six animals died. This was the first evidence inhibition by (-)-HupA at low doses and the better
that HupA successfully protects against soman-induced neuroprotective effects of (?)-HupA at higher doses.
convulsions and neuropathological changes in the Additionally, this combination may also reduce the
hippocampus, as a consequence of its effect on toxicity of (-)-HupA for therapeutic application
peripheral and central AChE enzyme (Lallement et al. (Wang et al. 2013).
1997). These findings were corroborated in a recent Other data demonstrated that the combination of
study in which (?)-HupA 40 mg kg-1 signif-icantly HupA (50 lg kg-1 sc, 15 min before diisopropyl
reduced the behavioral signs of soman toxicity in guinea fluorophosphate) with imidazenil (2 mg kg-1 sc, 30
pigs and, importantly, preserved higher blood and brain min before diisopropyl fluorophosphate), which is a
AChE activity compared to pyrido-stigmine, partial agonist of benzodiazepine receptors, is a
demonstrating its less toxicity (Wang et al. 2011b). At potent and safe prophylactic therapeutic strategy to
this point it is important to highlight the overcome diisopropyl fluorophosphates toxicity in
pharmacotoxicological impact of the stereochemical mice (Pibiri et al. 2008).
properties of HupA; indeed, as referred by Wang et al. In mice, HupA also showed a protective effect on
(2011b), (-)-HupA is toxic at higher doses due to the blood and brain AChE and inhibited the acute
potent AChE inhibition which limits its use as poisoning induced by isocarbophos, another organo-
neuroprotective, while (?)-HupA is a weak inhibitor of phosphate compound (Liu et al. 2006, 2013). How-
AChE and therefore is a non-toxic compound even at
ever, it was also demonstrated that the administration
higher doses (e.g. 40 mg kg-1 in guinea pigs). of HupA has no effects on the neurotransmitter
Additionally, it was observed that the pre-treatment changes induced by the acute poisoning of phoxim
(Liu et al. 2013).
123
Phytochem Rev
In all these studies, as in others previously memory disorders in schizophrenic patients have
mentioned, the differences between species should be similarly been studied by some authors. In all those
considered. Specifically, for organophosphate poi- studies, the memory functions of patients were
soning, the guinea pig is a commonly used animal significantly improved after the treatment with HupA
model. In comparison with rat and mouse, guinea pig (Ma et al. 2007). The potential of HupA as add-on
appears to be a more relevant species for studying the therapy in schizophrenic patients who did not obtain
primate susceptibility to organophosphate poisoning. satisfactory response to antipsychotic treatments and
This fact is explain by its low relative concentration had apparent cognitive impairments were likewise
of serum carboxylesterase, which is an enzyme investigated in a small open-label clinical study (n =
known to bind organophosphates in vitro, acting as 19). This pilot clinical trial demonstrated the
an endog-enous bioscavenger (Cadieux et al. 2010). beneficial effects of HupA in treating cognitive and
However, Cadieux et al. (2010) reported some negative symptom clusters of schizophrenia over 12
differences between human and guinea pig AChE weeks (Zhang et al. 2007). In this context, a clinical
(Cadieux et al. 2010). In fact, previous studies also trial of phase II was performed in order to evaluate
reported some considerable differences between the potential of HupA in the cognitive and functional
AChE enzymes from frog, chicken and rat brain impairment in schizophrenia; although it was
regarding to the rate constants for AChE inhibition finished in the last year in the United States of
by some organophosphate compounds (Andersen et America, the results are not yet available (Woods
al. 1977). Consequently, the use of a specific animal 2013).
model to evaluate some therapeutic properties should
be careful selected in order to enable a suitable Cognitive ability
extrapolation of the results for humans.
Despite the recognized positive effects of HupA in
Myasthenia gravis patients with cognitive impairment and aged animals,
permitting to restore or ameliorate a compromised
The literature refers that HupA may improve the system to a normal level of functioning, the
symptoms of myasthenia gravis, which is a rare but compound may not be effective in enhancing
serious autoimmune neuromuscular disease (Pepping cognitive function beyond normal levels. This idea is
2000; Ma and Gang 2004). To the best of our supported by the lack of a clear effect of (-)-HupA on
knowledge, there is only one study that investigated the improvement cognitive function in normal young
whether HupA would be therapeutically successful in monkeys (Malk-ova et al. 2011). However, in a
the treatment of myasthenia gravis. In this open-label preliminary clinical study conducted in junior middle
study, the clinical manifestations of myasthenia school students complained of memory inadequacy,
gravis were controlled in the treatment group (n = HupA signifi-cantly improved the cognition ability.
59) administered with HupA 0.4 mg day-1 (im) for Accordingly, using a double-bind and matched pair
10 days, while in the control group (n = 69) the method, it was also found that the oral administration
patients were treated with neostigmine 0.5 mg day-1 of HupA (50 lg, bid) enhances the memory and
learning performance of the students (n = 34) (Sun et
(im) every other day and HupA 0.4 mg day-1 (im) on
al. 1999). In the same way, Filliat et al. (2002) also
the intervening day. The results revealed that the
described a memory enhancing effect after the
administration of HupA improved muscle weakness
in the 128 patients with myasthenia gravis. Overall, subchronic administration of HupA 1 lg h-1 to guinea
HupA exhibited a mean duration of action of 7 h pig, although such effect was limited only to the first
whereas the neostigmine showed a duration of action day of the test.
of only 4 h (Pepping 2000).
Toxicity
Schizophrenia
The clinical use of HupA is becoming known on a
In line with the effects of HupA on the cognitive widespread scale, not only because of its wide range of
impairment related with AD, the effect of HupA on therapeutic applications, but also because it is a well-
123
Phytochem Rev
tolerated drug with no serious adverse effects administered as a single oral dose (Little et al. 2008; Ha
reported up to date (Pepping 2000; Ou et al. 2001; et al. 2011). Additionally, data included in a
Wang et al. 2009a; Sharma 2010). Indeed, the side Memorandum from Food and Drug Administration
effects observed during HupA treatments are mild identified a favourable treatment index [LD50/median
and only observed at high doses, with no adverse effective dose (ED50)] of 23.1 for (-)-HupA follow-ing
signs observed at doses lower than 0.3-0.5 mg kg-1 in ip administration in mice, and of 72.9 following ip
rats, 0.1 mg kg-1 in monkeys and 0.5 mg kg-1 in administration in rats. In fact, this treatment index
humans (Filliat et al. 2002). Furthermore, no appear to be more favourable for HupA than that
tolerance phe-nomena occur after multiple dosing reported for neostigmine (8.6 in mice and 34.0 in rats
treatments in rat (Little et al. 2008). However, due to via ip testing) or for physostigmine (3.8 in mice and 7.2
the potent and strongly specific AChE inhibition, (-)- in rats via ip testing) (FDA 1999).
HupA has revealed some toxicity at doses greater Histopathological examinations following subacute
than 0.5 mg kg-1 (Skolnick 1997; Wang et al. toxicity studies showed no changes in liver, kidney,
2011b); whereas its synthetic stereoisomer is less heart, lung or brain after administration of HupA for
toxic because of its weaker inhibitory activity on 180 days, neither in rats (1.5 mg kg-1 po) nor in dogs
AChE (Wang et al. 2011b).
(0.6 mg kg-1, im) (Tang and Han 1999; Zangara 2003;
HupA adverse-effect profile seems to be favorable Zhang et al. 2004; Wang et al. 2006b; Ma et al. 2007).
with those of the conventionally prescribed AChE Additionally, although both HupA and tacrine increase
inhibitors (Tang and Han 1999; Pepping 2000; Ma et al. the activity of serum aspartate aminotrans-ferase and
2007). Indeed, HupA has less severe undesirable side alanine aminotransferase enzymes in rats,
effects associated with cholinergic activation, as histopathologic changes in liver were only induced by
confirmed by several toxicological studies conducted in
tacrine. Furthermore, in opposition to tacrine, atropine
different animal species (Yan et al. 1987; Wang and
reverted the hepatic acute effects of HupA, suggesting
Tang 1998a; Zangara 2003). Consequently, due to the
that the effects of HupA on rat liver were not related to
higher selectivity of HupA for the AChE enzyme
a direct hepatotoxicity (Ma et al. 2003c). In a recent
expressed in brain, its cholinergic adverse-effect profile
is considerably less severe than those of tacrine or study, where guinea pigs were exposed to (-)-HupA
donepezil in rats (Wang and Tang 1998b; Tang and Han at doses in the range of 5-625 lg kg-1, it was found an
1999; Pepping 2000). The adverse effects observed in increase of the levels of antioxidants, glutathione
guinea pigs consist mostly of fascicula-tion, which reductase and oxidative stress markers in a dose-
disappeared within 2–3 h after a dose of 0.5 mg kg-1 has dependent manner in several brain areas and cerebel-
been administered and 4 h after an administered dose of lum; similar effects were observed in liver, kidney
and spleen but with a milder intensity (Pohanka et al.
2 mg kg-1 (Filliat et al. 2002). Nevertheless, a large
2012). On the other hand, after the administration of
number of studies conducted in other animal species
HupA, no mutagenicity was found in rats and no
(mice, rats, rabbits and dogs) showed that HupA has
mild to no side effects or toxicity such as fasciculation teratogenic effects was detected in mice (0.019-0.38
or other cholinergic hyperactivity symptoms (Tang and mg kg-1, ip) or rabbits (0.02-0.2 mg kg-1, im) (Tang
Han 1999; Zhang et al. 2004). At this point, Wang and and Han 1999; Zangara 2003; Wang et al. 2006b). In
Tang (1998a) revealed that fasciculation and other addition, HupA did not induce deleterious effects on
cholinergic signs did not occur after administering spatial memory when administered subch-ronically
HupA at the dose of 0.48 mg kg-1 to rats. The LD50 of to guinea pig (Filliat et al. 2002).
HupA were 4.6 mg po, 3.0 mg sc, 1.8 mg ip and 0.63 Regarding the respiratory function, (-)-HupA did not
mg iv, in mice (Tang and Han 1999; Zangara 2003; appear to perturb respiration at a dose that inhibits
Wang et al. 2006b; Ma et al. 2007), whereas the value 40 % of AChE and, even at a lethal dose, HupA did not
for (-)-HupA after its ip administration was 2.4 mg kg -1 affect any important respiratory enzyme in mice
(Boudinot et al. 2005). However, due to the cholin-ergic
in rats (Wang et al. 2011b). Moreover, the LD50 for
activity induced by HupA, the appearance of
HupA was found to be 2–4 mg kg-1 in female rats and gastrointestinal-related side effects is expected. In fact,
greater than 4 mg kg-1 in male rats, when Zhang et al. (2013) found a significant inhibition of the
AChE activity in the stomach and duodenum
123
Phytochem Rev
and an increased gastrointestinal motility following a pathological conditions, but also due to its unique
single dose of HupA; in contrast, no significant chemical structure, with a compact and stringent
changes were identified in the AChE activity and skeleton, in addition to its favorable pharmacokinetic
gastrointestinal motility following multiple dose reg- profile; notwithstanding, the data available in humans
imens administered to mice, suggesting that the remains limited. It is also worthy to emphasize the fact
gastrointestinal adverse effects of HupA are only that HupA is well tolerated in humans, even at doses
transitory in mice. Therefore, after treatment of well above those required clinically, being the adverse
patients with HupA in multiple dose regimens only effects primarily related to the cholinergic system. As it
minimal gastrointestinal side effects are anticipated was herein discussed, although only few compounds
(Zhang et al. 2013). demonstrated obvious AChE inhibitory activity, sev-
Actually, in humans, similarly to the other AChE eral analogs of HupA have been prepared. In this
inhibitors, the adverse effects induced by therapeutic context, the research in this field and the manipulation
dosages of HupA are primarily related with the of appropriate structural parameters, alongside the
cholinergic system, but they tend to be manifested with investigation for new formulations and routes of
a milder intensity (Xu et al. 1995; Pepping 2000; administration, may allow further improvements in the
Zangara 2003; Ma et al. 2007; Sharma 2010), and therapeutic potency as well as a more ready penetration
particularly without the hepatotoxicity induced, for into the CNS.
example, by tacrine (Zangara 2003; Ma et al. 2007). The use of HupA in the treatment of AD is nowadays
Those cholinergic adverse effects, which have been well supported by several in vitro studies, as well as in
reported at a very low rate, include dizziness, nausea, vivo non-clinical and clinical studies. Hence, HupA
vomiting, diarrhea, gastrointestinal discomfort, hyper- seems to offer benefits for patients with AD and age-
activity, anorexia, gastroenteric symptoms, headaches associated memory decline. Moreover, the existing
and depressed heart rate (Xu et al. 1995; Pepping 2000; studies also suggest that HupA is poten-tially a more
Zangara 2003; Ha et al. 2011; Zhang et al. 2013). It is favorable AChE inhibitor than those conventionally
also important to highlight that, in a clinical study used and already approved for the treatment of AD.
performed with HupA, relevant bradycardia HupA also seems to have an interesting potential as a
abnormalities were reported and, therefore, the use of pre-treatment agent against chemical weapons as nerve
HupA in patients with cardiac diseases should be gases. On the other hand, the anticonvulsant properties
questionable (Pepping 2000). of HupA were also recently identified, but a deeper and
clinical charac-terization of its anticonvulsant profile
needs to be further investigated in order to assess the
Conclusion potential HupA in the treatment of epilepsy.
Additionally, the potential of HupA for the treatment of
Several years ago, herbs were the only source of myasthenia gravis and schizophrenia needs likewise to
medicines and, in spite of the wide variety of chemicals be more explored, as well as its role in the improvement
currently available in the modern medicine, the of cognitive ability. In fact, although the activity of
reemergence of its interest to treat various health HupA in the treatment of myasthenia gravis is one of
problems is nowadays a reality. Thus, more and more the most described therapeutic properties for this
people try to find answers on the knowledge and compound, there is only one study performed in humans
properties offered by the traditional and alternative which, besides dating from 1986, was per-formed with
medicines. Particularly the chemical, biological, phar- standards somewhat dubious for the modern science.
macological and therapeutic properties of Chinese Furthermore, additional research is required to evaluate
Huperziaceae species have recently been a target of possible drug interactions involv-ing HupA, which is a
several research works, owing mainly to the strong growing problem nowadays due to the frequent co-
relationship between its ethnopharmacological use and administration of various com-pounds; notwithstanding
the medicinal properties of important constituents this issue may have poten-tially serious consequences
including HupA (Ma et al. 2007). This compound is the for health, it is very often neglected.
foremost Lycopodium alkaloid isolated from H. serrata,
not only due to its therapeutic value in several
123
Phytochem Rev
While many compounds are starting to be used in therapeutic properties described for HupA, this agent
the conventional medicine in the western world, could represent a good example of multi-target com-
HupA, which seems to have several promising pounds. In fact, many of the natural products are multi-
medicinal properties particularly in AD and perhaps target agents, being a great source for drug discovery
also in epilepsy, is only recognized as a dietary due to their diverse and complex chemical structures
supplement by the Food and Drug Administration. (Lu et al. 2012). Actually, there are some efforts being
As a result, the medicinal properties of HupA need to made in this direction. For instance, Brunhofer et al.
be heavily exploited by large clinical trials in the (2012) explored the natural compounds as sources of
United States and/or in Europe, not only to confirm new bifunctional scaffolds targeting cholinesterases
its efficacy for all the therapeutic actions that have (AChE and BuChE) and b-amyloid aggregation, being
been claimed to this compound, but also to (-)-HupA included in this screening. Thus, the study
effectively validate its safety. The data obtained from aimed to identify compounds that could target two
such clinical trials are certainly required to support a mechanisms simultaneously associated with AD path-
wider use of HupA in the Western world, following ogenesis. This approach enabled to identify cheleryth-
the steps of other phytochemicals. However, in these rine as an inhibitor of AChE and BuChE, with dual
circum-stances and bearing in mind that the ability to inhibit Ab aggregation as well as to
Huperziaceae family is the main source of HupA, disaggregate the preformed Ab aggregates; hence,
new methods to propagate HupA containing plants chelerythrine is potentially a starting point to the
either in an agro-nomic context or in in vitro development of more successful anti-AD drugs (Brun-
conditions, as well as new and improved ways for its hofer et al. 2012). Consequently, a multi-target
chemical synthesis must be developed. Indeed, the approach appears to be a promising strategy to the drug
development of new strategies to obtain HupA would discovery, especially for multifactorial diseases, being
be very valuable to protect the increasingly HupA an interesting compound within this line.
threatened group of Huperziaceae family species.
The rational discovery of multi-target drugs has been Acknowledgments The authors thank the support of
Fundaçaõ para a Cieˆncia e a Tecnologia (FCT, Portugal)
the status over the past years and this trend will possibly through the fellowship SFHR/BD/84936/2012, involving the
continue in the future. With the emerging scientific POPH (Programa Operacional Potencial Humano) which is
advances in the medicinal chemistry and pharmacology co-funded by FSE (Fundo Social Europeu), and through the
areas, the discovery of new drugs able to simulta- strategic project Pest-OE/SAU/UI0709/2014.
neously modulate several therapeutic targets often
interconnected in the pathological mechanisms of
complex diseases will be an increasing goal (Lu et al. References
2012; Prati et al. 2014). According to some researches,
even if single-target drugs successfully inhibit or Alcala´ M, Vivas NM, Hospital S et al (2003) Characterisation
of the anticholinesterase activity of two new tacrine-
activate a specific target they cannot always induce the huper-zine A hybrids. Neuropharmacology 44:749–755
desired effect in the entire biological system. This may Alves RRN, Alves HN (2011) The faunal drugstore: animal-
be explained by the development of compensatory ways based remedies used in traditional medicines in Latin
in the organisms that affect the effectiveness of the drug America. J Ethnobiol Ethnomed 7:9
Andersen RA, Aaraas I, Gaare G, Fonnum F (1977) Inhibition
(Lu et al. 2012). In fact, a complex disease condition of acetylcholinesterase from different species by organo-
cannot be fully corrected by many single-target drugs phosphorus compounds, carbamates and methylsulpho-
(Zimmermann et al. 2007). In the case of AD, for nylfluoride. Gen Pharmacol 8:331–334
example, taking into account its multifactorial nature, a Ashani Y, Peggins JO, Doctor BP (1992) Mechanism of inhi-
bition of cholinesterases by huperzine A. Biochem
polypharmacology-based approach has been frequently Biophys Res Commun 184:719–726
reported to overcome some of the major limitations of Ayer WA, Berezowsky JA, Iverach GG (1962) Lycopodium
the currently available drugs. In fact, a single compound alkaloids-II. Tetrahedron 18:567–573
able to interact with multiple targets responsible for Ayer WA, Ma Y-T, Liu J-S et al (1994) Macleanine, a unique
type of dinitrogenous Lycopodium alkaloid. Can J Chem
disease mechanisms would have advan-tages over 72:128–130
single-target drugs as well as over cother-apies (Capurro Bai D (2007) Development of huperzine A and B for treatment
et al. 2013). Bearing in mind the several of Alzheimer’s disease. Pure Appl Chem 79:469–479
123
Phytochem Rev
Bai DL, Tang XC, He XC (2000) Huperzine A, a potential (?)-huperzine A and (-)-huperzine B: structural evidence
therapeutic agent for treatment of Alzheimer’s disease. for an active site rearrangement. Biochemistry 41:
Curr Med Chem 7:355–374 10810–10818
Bialer M, Johannessen SI, Kupferberg HJ et al (2007) Progress Eisenberg DM, Harris ESJ, Littlefield BA et al (2011) Devel-
report on new antiepileptic drugs: a summary of the eighth oping a library of authenticated Traditional Chinese
Eilat conference (EILAT VIII). Epilepsy Res 73:1–52 Medicinal (TCM) plants for systematic biological evalua-
Bialer M, Johannessen SI, Levy RH et al (2009) Progress tion—rationale, methods and preliminary results from a
report on new antiepileptic drugs: a summary of the ninth Sino-American collaboration. Fitoterapia 82:17–33
Eilat conference (EILAT IX). Epilepsy Res 83:1–43 FDA (1999) Memorandum. In: http://www.fda.gov/ohrms/
Bialer M, Johannessen SI, Levy RH et al (2010) Progress dockets/dailys/00/jan00/010300/rpt0055.pdf. Cited 10 Set
report on new antiepileptic drugs: a summary of the tenth 2014
Eilat conference (EILAT X). Epilepsy Res 92:89–124 Filliat P, Foquin A, Lallement G (2002) Effects of chronic
Boudinot E, Taysse L, Daulon S et al (2005) Effects of acetyl- administration of huperzine A on memory in guinea pigs.
cholinesterase and butyrylcholinesterase inhibition on Drug Chem Toxicol 25:9–24
breathing in mice adapted or not to reduced acetylcholin- Gao X, Tang XC (2006) Huperzine A attenuates mitochondrial
esterase. Pharmacol Biochem Behav 80:53–61 dysfunction in beta-amyloid-treated PC12 cells by reduc-
Brunhofer G, Fallarero A, Karlsson D et al (2012) Exploration ing oxygen free radicals accumulation and improving
of natural compounds as sources of new bifunctional mitochondrial energy metabolism. J Neurosci Res
scaffolds targeting cholinesterases and beta amyloid 83:1048–1057
aggregation: the case of chelerythrine. Bioorg Med Chem Gao WY, Li YM, De Wang B, Zhu DY (1999) Huperzine H, a
20:6669–6679 new Lycopodium alkaloid from Huperzia serrata. Chin
Cadieux CL, Broomfield CA, Kirkpatrick MG et al (2010) Chem Lett 10:463–466
Comparison of human and guinea pig Gao W, Li Y, Jiang S, Zhu D (2000a) Three Lycopodium
acetylcholinesterase sequences and rates of oxime- alkaloid N-oxides from Huperzia serrata. Planta Med
assisted reactivation. Chem Biol Interact 187:229–233 66:664–667
Camps P, El Achab R, Morral J et al (2000) New tacrine-hu- Gao Y, Tang XC, Guan LC, Kuang PZ (2000b) Huperzine A
perzine A hybrids (huprines): highly potent tight-binding reverses scopolamine- and muscimol-induced memory
acetylcholinesterase inhibitors of interest for the treatment of deficits in chick. Acta Pharmacol Sin 21:1169–1173
Alzheimer’s disease. J Med Chem 43:4657–4666 Gao X, Zheng CY, Yang L et al (2009) Huperzine A protects
Capurro V, Busquet P, Lopes JP et al (2013) Pharmacological isolated rat brain mitochondria against beta-amyloid pep-
characterization of memoquin, a multi-target compound for tide. Free Radic Biol Med 46:1454–1462
the treatment of Alzheimer’s disease. PLoS ONE 8:e56870 Gao W-Y, Wang B-D, Li Y-M et al (2010) A new alkaloid and
Chang J (2000) Medicinal herbs: drugs or dietary arbutin from the whole plant of Huperzia serrata. Chin J
supplements? Biochem Pharmacol 59:211–219 Chem 18:614–616
Cheng DH, Tang XC (1998) Comparative studies of huperzine Garcia GE, Hicks RP, Skanchy D et al (2004) Identification
A, E2020, and tacrine on behavior and cholinesterase and characterization of the major huperzine a metabolite
activities. Pharmacol Biochem Behav 60:377–386 in rat blood. J Anal Toxicol 28:379–383
Cheng DH, Ren H, Tang XC (1996) Huperzine A, a novel Garcıá-Aylloń M-S, Riba-Llena I, Serra-Basante C et al
promising acetylcholinesterase inhibitor. NeuroReport (2010) Altered levels of acetylcholinesterase in
8:97–101 Alzheimer plasma. PLoS ONE 5:e8701
Chu D-F, Fu X-Q, Liu W-H et al (2006) Pharmacokinetics and Gemma S, Gabellieri E, Huleatt P et al (2006) Discovery of
in vitro and in vivo correlation of huperzine A loaded huperzine A-tacrine hybrids as potent inhibitors of human
poly(lactic-co-glycolic acid) microspheres in dogs. Int J cholinesterases targeting their midgorge recognition sites.
Pharm 325:116–123 J Med Chem 49:3421–3425
Chu D, Tian J, Liu W et al (2007) Poly(lactic-co-glycolic acid) Gordon RK, Nigam SV, Weitz JA et al (2001) The NMDA
microspheres for the controlled release of huperzine A: in receptor ion channel: a site for binding of Huperzine A. J
vitro and in vivo studies and the application in the Anal Toxicol 21(Suppl 1):S47–S51
treatment of the impaired memory of mice. Chem Pharm Grunwald J, Raveh L, Doctor BP, Ashani Y (1994) Huperzine
Bull 55:625–628 A as a pretreatment candidate drug against nerve agent
Coleman BR, Ratcliffe RH, Oguntayo SA et al (2008) [?]- tox-icity. Life Sci 54:991–997
Huperzine A treatment protects against N-methyl-D- Ha GT, Wong RK, Zhang Y (2011) Huperzine a as potential
aspartate-induced seizure/status epilepticus in rats. Chem- treatment of Alzheimer’s disease: an assessment on
Biol Interact 175:387–395 chemistry, pharmacology, and clinical studies. Chem
Ding R, Sun B-F, Lin G-Q (2012) An efficient total synthesis Biodivers 8:1189–1204
of (-)-huperzine A. Org Lett 14:4446–4449 Hallak M, Giacobini E (1989) Physostigmine, tacrine and
Ding R, Fu J-G, Xu G-Q et al (2014) Divergent total synthesis metrifonate: the effect of multiple doses on acetylcholine
of the Lycopodium alkaloids huperzine A, huperzine B, metabolism in rat brain. Neuropharmacology 28:199–206
and huperzine U. J Org Chem 79:240–250 Hanin I, Tang XC, Kindel GL, Kozikowski AP (1993) Natural
Dvir H, Jiang HL, Wong DM et al (2002) X-ray structures of and synthetic Huperzine A: effect on cholinergic function
Torpedo californica acetylcholinesterase complexed with in vitro and in vivo. Ann N Y Acad Sci 695:304–306
123
Phytochem Rev
Haudrechy A, Chassaing C, Riche C, Langlois Y (2000) A Lallement G, Veyret J, Masqueliez C et al (1997) Efficacy of
formal synthesis of (?)-huperzine A. Tetrahedron huperzine in preventing soman-induced seizures, neuro-
56:3181–3187 pathological changes and lethality. Fundam Clin Pharma-
Holub J (1985) Transfers of Lycopodium species to Huperzia: col 11:387–394
with a note on generic classification in Huperziaceae. Lallement G, Baille V, Baubichon D et al (2002) Review of
Folia Geobot Phytotaxon 20:67–80 the value of huperzine as pretreatment of
Howes M-JR, Houghton PJ (2003) Plants used in Chinese and organophosphate poisoning. Neurotoxicology 23:1–5
Indian traditional medicine for improvement of memory Li YX, Zhang RQ, Li CR, Jiang XH (2007) Pharmacokinetics of
and cognitive function. Pharmacol Biochem Behav huperzine A following oral administration to human vol-
75:513–527 unteers. Eur J Drug Metab Pharmacokinet 32:183–187
Hu P, Cross ML, Yuan SQ et al (1992) Mass spectrometric Liang YQ, Tang XC (2004) Comparative effects of huperzine
differentiation of huperzinine, N,N-dimethylhuperzine A and A, donepezil and rivastigmine on cortical acetylcholine
N-methylhuperzine B. Org Mass Spectrom 27:99–104 level and acetylcholinesterase activity in rats. Neurosci
Huang J, He C (2010) Population structure and genetic Lett 361:56–59
diversity of Huperzia serrata (Huperziaceae) based on Liang Y, Tang X (2006) Comparative studies of huperzine A,
amplified fragment length polymorphism (AFLP) donepezil, and rivastigmine on brain acetylcholine, dopa-
markers. Biochem Syst Ecol 38:1137–1147 mine, norepinephrine, and 5-hydroxytryptamine levels in
Huang X-T, Qian Z-M, He X et al (2013) Reducing iron in the freely-moving rats. Acta Pharmacol Sin 27:1127–1136
brain: a novel pharmacologic mechanism of huperzine A Liang YQ, Huang XT, Tang XC (2008) Huperzine A reverses
in the treatment of Alzheimer’s disease. Neurobiol Aging cholinergic and monoaminergic dysfunction induced by
35:1045–1054 bilateral nucleus basalis magnocellularis injection of beta-
Inubushi Y, Ishii H, Yasui B et al (1967) Studies on the con- amyloid peptide (1–40) in rats. Cell Mol Neurobiol
stituents of domestic Lycopodium plants. VII. Alkaloid 28:87–101
constituents of Lycopodium serratum Thunb. var. serratum Lin L-J, Lin L-Z, Cordell GA et al (1993) NMR assignments
form. serratum (= Lycopodium serratum Thunb. var. of huperzine a, serratinine and lucidioline.
Thunbergii Makino) and Lycopodium serratum Thunb. var. Phytochemistry 34:1425–1428
serratum form. inter. Yakugaku Zasshi 87:1394–1403 Little JT, Walsh S, Aisen PS (2008) An update on huperzine A
Ji S-G, Huo K-K, Wang J, Pan S-L (2008) A molecular phylo- as a treatment for Alzheimer’s disease. Expert Opin
genetic study of Huperziaceae based on chloroplast rbcL Invest Drugs 17:209–215
and psbA-trnH sequences. J Syst Evol 46:213–219 Liu JS, Yu CM, Zhou YZ et al (1986) Study on the chemistry
Jia J-Y, Zhao Q-H, Liu Y et al (2013) Phase I study on the of huperzine-A and huperzine-B. Acta Chim Sin
pharmacokinetics and tolerance of ZT-1, a prodrug of hu- 44:1035–1040
perzine A, for the treatment of Alzheimer’s disease. Acta Liu HQ, Tan CH, Jiang SH, Zhu DY (2004) Huperzine V, a
Pharmacol Sin 34:976–982 new Lycopodium alkaloid from Huperzia serrata. Chin
Jiang J, Liu Y, Min K et al (2010) Two New Lycopodine Alka- Chem Lett 15:303–304
loids from Huperzia serrata. Helv Chim Acta 93:1187–1191 Jorda´ Liu L, Xie G, Wang J, Sun J (2006) Experimental study on
EG, Verdaguer E, Jimeńez A et al (2004) (±)-huprine Y, (-)- protective effects of HupA in the treatment of
huperzine A and tacrine do not show neuroprotective properties in isocarbophos poisoning. Zhonghua Lao Dong Wei Sheng
an apoptotic model of neuronal cytoskeletal Zhi Ye Bing Za Zhi 24:323–325
alteration. J Alzheimers Dis 6:577–583 Liu L, Wang J, Xie G, Sun J (2013) Effect of huperzine A on
Katakawa K, Nozoe A, Kogure N et al (2007) Fawcettimine- neural lesion of acute organophosphate poisoning in
related alkaloids from Lycopodium serratum. J Nat Prod mice. Wei Sheng Yan Jiu 42:419–423
70:1024–1028 Lu WH, Shou J, Tang XC (1988) Improving effect of
Kitajima M, Takayama H (2012) Lycopodium alkaloids: isola- huperzine A on discrimination performance in aged rats
tion and asymmetric synthesis. Top Curr Chem 309:1–31 and adult rats with experimental cognitive impairment.
Kolgazi M, Uslu U, Yuksel M et al (2013) The role of cholin- Acta Pharmacol Sinica 9:11–15
ergic anti-inflammatory pathway in acetic acid-induced Lu J-J, Pan W, Hu Y-J, Wang Y-T (2012) Multi-target drugs:
colonic inflammation in the rat. Chem Biol Interact the trend of drug research and development. PLoS ONE
205:72–80 7:e40262
Konrath EL, Neves BM, Passos CDS et al (2012) Huperzia Lucey C, Kelly SA, Mann J (2007) A concise and convergent
quadrifariata and Huperzia reflexa alkaloids inhibit ace- (formal) total synthesis of huperzine A. Org Biomol
tylcholinesterase activity in vivo in mice brain. Phyto- Chem 5:301–306
medicine 19:1321–1324 Lunardi P, Nardin P, Guerra MC et al (2013) Huperzine A, but
Kozikowski AP, Tu¨ckmantel W (1999) Chemistry, pharma- not tacrine, stimulates S100B secretion in astrocyte cul-
cology, and clinical efficacy of the chinese nootropic tures. Life Sci 92:701–707
agent huperzine A. Acc Chem Res 32:641–650 Luo H, Li Y, Sun C et al (2010) Comparison of 454-ESTs
Laganie`re S, Corey J, Tang XC et al (1991) Acute and from Huperzia serrata and Phlegmariurus carinatus
chronic studies with the anticholinesterase huperzine A: reveals putative genes involved in Lycopodium alkaloid
effect on central nervous system cholinergic parameters. biosyn-thesis and developmental regulation. BMC Plant
Neuro-pharmacology 30:763–768 Biol 10:209
123
Phytochem Rev
Ma X, Gang DR (2004) The Lycopodium alkaloids. Nat Prod Paulikova´ I, Hrabovska´ A, Helia O, Devıńsky F (2006)
Rep 21:752–772 Inter-tissue and inter-species comparison of
Ma X, Gang DR (2008) In vitro production of huperzine A, a butyrylcholinester-ases. Biologia (Bratisl) 61:709–712
promising drug candidate for Alzheimer’s disease. Phyto- Pepping J (2000) Huperzine A. Am J Heal Pharm 57:530–534
chemistry 69:2022–2028 Perry E, Howes M-JR (2011) Medicinal plants and dementia
Ma X-Q, Jiang S-H, Zhu D-Y (1998) Alkaloid patterns in Hu- therapy: herbal hopes for brain aging? CNS Neurosci Ther
perzia and some related genera of Lycopodiaceae Sensu 17:683–698
Lato occurring in China and their contribution to classifi- Pibiri F, Kozikowski AP, Pinna G et al (2008) The
cation. Biochem Syst Ecol 26:723–728 combination of huperzine A and imidazenil is an effective
Ma X, Wang H, Xin J et al (2003a) Identification of cytochrome strategy to prevent diisopropyl fluorophosphate toxicity
P450 1A2 as enzyme involved in the microsomal metab- in mice. Proc Natl Acad Sci U S A 105:14169–14174
olism of huperzine A. Eur J Pharmacol 461:89–92 Pohanka M, Zemek F, Bandouchova H, Pikula J (2012) Toxi-
Ma X-C, Wang H-X, Xin J et al (2003b) Effects of huperzine cological scoring of Alzheimer’s disease drug huperzine in a
A on liver cytochrome P-450 in rats. Acta Pharmacol Sin guinea pig model. Toxicol Mech Methods 22:231–235
24:831–835 Prati F, Uliassi E, Bolognesi ML (2014) Two diseases, one
Ma X-C, Xin J, Wang H-X et al (2003c) Acute effects of hu- approach: multitarget drug discovery in Alzheimer’s and
perzine A and tacrine on rat liver. Acta Pharmacol Sin neglected tropical diseases. Med Chem Commun 5:853–
24:247–250 861
Ma X, Tan C, Zhu D, Gang DR (2005) Is there a better source Qian L, Ji R (1989) A total synthesis of (±)-huperzine A. Tet-
of huperzine A than Huperzia serrata? Huperzine A rahedron Lett 30:2089–2090
content of Huperziaceae species in China. J Agric Food Qian BC, Wang M, Zhou ZF et al (1995) Pharmacokinetics of
Chem 53:1393–1398 tablet huperzine A in six volunteers. Acta Pharmacol Sin
Ma X, Tan C, Zhu D, Gang DR (2006) A survey of potential 16:396–398
huperzine A natural resources in China: the Rafii MS, Walsh S, Little JT et al (2011) A phase II trial of
Huperziaceae. J Ethnopharmacol 104:54–67 huperzine A in mild to moderate Alzheimer disease.
Ma X, Tan C, Zhu D et al (2007) Huperzine A from Huperzia Neurology 76:1389–1394
species-an ethnopharmacolgical review. J Raves ML, Harel M, Pang YP et al (1997) Structure of acetyl-
Ethnopharmacol 113:15–34 cholinesterase complexed with the nootropic alkaloid, (-)-
Ma T, Gong K, Yan Y et al (2013) Huperzine A promotes huperzine A. Nat Struct Biol 4:57–63
hippocampal neurogenesis in vitro and in vivo. Brain Res Reynolds IJ, Miller RJ (1988) Multiple sites for the regulation
1506:35–43 of the N-methyl-D-aspartate receptor. Mol Pharmacol
Malkova L, Kozikowski AP, Gale K (2011) The effects of hu- 33:581–584
perzine A and IDRA 21 on visual recognition memory in Ros E, Aleu J, Go´mez de Aranda I et al (2001) The pharma-
young macaques. Neuropharmacology 60:1262–1268 cology of novel acetylcholinesterase inhibitors, (±)-hup-
Miao ZC, Yang ZS, Feng R (1989) The structure rines Y and X, on the Torpedo electric organ. Eur J
determination of a new alkaloid phlegmariuine-N by Pharmacol 421:77–84
long-range two-dimensional and NOE difference NMR Rothmaler W (2008) Pteridophyten-Studien I. Reper Spec Nov
spectroscopy. Acta Pharmacol Sin 24:114–117 Regni Veg 54:55–82
Morita H, Arisaka M, Yoshida N, Kobayashi J (2000) Serrat- Ruan Q, Liu F, Gao Z et al (2013) The anti-inflamm-aging and
ezomines A-C, new alkaloids from Lycopodium serratum hepatoprotective effects of huperzine A in d-galactose-
var. serratum. J Org Chem 65:6241–6245 treated rats. Mech Ageing Dev 134:89–97
Mukherjee PK, Kumar V, Mal M, Houghton PJ (2007) Ace- Rudakova EV, Boltneva NP, Makhaeva GF (2011)
tylcholinesterase inhibitors from plants. Phytomedicine Comparative analysis of esterase activities of human,
14:289–300 mouse, and rat blood. Bull Exp Biol Med 152:73–75
Ortega MG, Vallejo MG, Cabrera JL et al (2006) Huperzia Saxena A, Qian N, Kovach IM et al (1994) Identification of
saururus, activity on synaptic transmission in the hippo- amino acid residues involved in the binding of Huperzine
campus. J Ethnopharmacol 104:374–378 A to cholinesterases. Protein Sci 3:1770–1778
Ou LY, Tang XC, Cai JX (2001) Effect of huperzine A on Schachter SC (2009) Botanicals and herbs: a traditional approach
working memory in reserpine- or yohimbine-treated to treating epilepsy. Neurotherapeutics 6:415–420
monkeys. Eur J Pharmacol 433:151–156 Schneider BM, Dodman NH, Faissler D, Ogata N (2009) Clin-
Pang YP, Kozikowski AP (1994) Prediction of the binding ical use of an herbal-derived compound (Huperzine A) to
sites of huperzine A in acetylcholinesterase by docking treat putative complex partial seizures in a dog. Epilepsy
studies. J Comput Mol Des 8:669–681 Behav 15:529–534
Park P, Schachter S, Yaksh T (2010) Intrathecal huperzine A Shang YZ, Ye JW, Tang XC (1999) Improving effects of hu-
increases thermal escape latency and decreases flinching perzine A on abnormal lipid peroxidation and superoxide
behavior in the formalin test in rats. Neurosci Lett 470:6–9 dismutase in aged rats. Acta Pharmacol Sin 20:824–828
Patocka J (1998) Huperzine A—an interesting anticholinester- Sharma VK (2010) Herbal help in Alzheimer’s type of
ase compound from the Chinese herbal medicine. Acta cognitive disorders : a comprehensive review. Drug
Med (Hradec Kra´love´) 41:155–157 Invent Today 2:320–324
123
Phytochem Rev
Shi Q, Fu J, Ge D et al (2012) Huperzine A ameliorates Tang XC, Han YF (1999) Pharmacological profile of
cognitive deficits and oxidative stress in the hippocampus huperzine A, a novel acetylcholinesterase inhibitor from
of rats exposed to acute hypobaric hypoxia. Neurochem Chinese herb. CNS Drug Rev 5:281–300
Res 37:2042–2052 Tang XC, Han YF, Chen XP, Zhu XD (1986) Effects of hu-
Skolnick AA (1997) Old Chinese herbal medicine used for perzine A on learning and retrieval process of discrimina-tion
fever yields possible new Alzheimer disease therapy. performance in rats. Acta Pharmacol Sinica 7:507–511 Tang
JAMA 277:776 XC, De Sarno P, Sugaya K, Giacobini E (1989) Effect of
Sui X, Gao C (2014) Huperzine A ameliorates damage huperzine A, a new cholinesterase inhibitor, on the central
induced by acute myocardial infarction in rats through cholinergic system of the rat. J Neurosci Res 24:276–285 Tang
antioxidant, anti-apoptotic and anti-inflammatory XC, Kindel GH, Kozikowski AP, Hanin I (1994) Com-parison
mechanisms. Int J Mol Med 33:227–233 of the effects of natural and synthetic huperzine-A on rat brain
Sun QQ, Xu SS, Pan JL et al (1999) Huperzine-A capsules cholinergic function in vitro and in vivo.
enhance memory and learning performance in 34 pairs of J Ethnopharmacol 44:147–155
matched adolescent students. Acta Pharmacol Sin Tang L-L, Wang R, Tang X-C (2005a) Effects of huperzine A
20:601–603 on secretion of nerve growth factor in cultured rat cortical
Sussman JL, Harel M, Frolow F et al (1991) Atomic structure astrocytes and neurite outgrowth in rat PC12 cells. Acta
of acetylcholinesterase from Torpedo californica: a proto-typic Pharmacol Sin 26:673–678
acetylcholine-binding protein. Science 253:872–879 Szypuła Tang L-L, Wang R, Tang X-C (2005b) Huperzine A protects
WJ, Mistrzak P, Olszowska O (2013) A new and fast method SHSY5Y neuroblastoma cells against oxidative stress
to obtain in vitro cultures of Huperzia selago (Huperziaceae) damage via nerve growth factor production. Eur J Phar-
sporophytes, a club moss which is a source macol 519:9–15
of huperzine A. Acta Soc Bot Pol 82:313–320 The Plant List. In: www.theplantlist.org. Cited 10 Sept 2014
Takayama H, Katakawa K, Kitajima M et al (2001) A new type Tonduli LS, Testylier G, Masqueliez C et al (2001) Effects of
of Lycopodium alkaloid, lycoposerramine-A, from Lyco- Huperzine used as pre-treatment against soman-induced
podium serratum Thunb. Org Lett 3:4165–4167 seizures. Neurotoxicology 22:29–37
Takayama H, Katakawa K, Kitajima M et al (2003) Ten new Toribio A, Delannay E, Richard B et al (2007) Preparative
Lycopodium alkaloids having the lycopodane skeleton isolation of huperzines A and B from Huperzia serrata by
isolated from Lycopodium serratum Thunb. Chem Pharm displacement centrifugal partition chromatography. J
Bull 51:1163–1169 Chromatogr A 1140:101–106
Tan C-H, Zhu D-Y (2004) Lycopodine-type Lycopodium alka- Tun MKM, Wu¨stmann D-J, Herzon SB (2011) A robust and
loids from Huperzia serrata. Helv Chim Acta 87:1963– scalable synthesis of the potent neuroprotective agent (-)-
1967 huperzine A. Chem Sci 2:2251
Tan C-H, Jiang S-H, Zhu D-Y (2000a) Huperzine P, a novel Tyagi A, Delanty N (2003) Herbal remedies, dietary supple-
Lycopodium alkaloid from Huperzia serrata. Tetrahedron ments, and seizures. Epilepsia 44:228–235
Lett 41:5733–5736 Vallejo MG, Ortega MG, Cabrera JL et al (2007) Huperzia
Tan X-J, Wang H-Q, Jiang H-L et al (2000b) Structure assign- saururus increases memory retention in rats. J Ethnophar-
ment of 8 alpha-OH phlegmariurine B—a combined macol 111:685–687
NMR and density functional theory investigation. Vallejo MG, Ortega MG, Cabrera JL et al (2009) Sauroine, an
Tetrahedron Lett 58:1386–1392 alkaloid from Huperzia saururus with activity in wistar
Tan C-H, Chen G-F, Ma X-Q et al (2002a) Huperzine R, a rats in electrophysiological and behavioral assays related
novel 15-carbon Lycopodium alkaloid from Huperzia to memory retention. J Nat Prod 72:156–158
serrata. J Nat Prod 65:1021–1022 Ved HS, Koenig ML, Dave JR, Doctor BP (1997) Huperzine A, a
Tan C-H, Chen G-F, Ma X-Q et al (2002b) Three new phleg- potential therapeutic agent for dementia, reduces neuronal
mariurine B type Lycopodium alkaloids from Huperzia cell death caused by glutamate. NeuroReport 8:963–968
serrata. J Asian Nat Prod Res 4:227–231 Wang H, Tang XC (1998a) Anticholinesterase effects of hu-
Tan C-H, Ma X-Q, Chen G-F et al (2002c) Huperzine W, a perzine A, E2020, and tacrine in rats. Acta Pharmacol Sin
novel 14 carbons Lycopodium alkaloid from Huperzia 19:27–30
serrata. Chin Chem Lett 13:331–332 Wang T, Tang XC (1998b) Reversal of scopolamine-induced
Tan C-H, Ma X-Q, Chen G-F, Zhu D-Y (2002d) Two novel deficits in radial maze performance by (-)-huperzine A:
Lycopodium alkaloids from Huperzia serrata. Helv Chim comparison with E2020 and tacrine. Eur J Pharmacol
Acta 85:1058–1061 349:137–142
Tan C-H, Ma X-Q, Jiang S-H, Zhu D-Y (2002e) Three new Wang R, Tang XC (2005) Neuroprotective effects of
hydroxylated serratidine alkaloids from Huperzia serrata. huperzine A. A natural cholinesterase inhibitor for the
Nat Prod Lett 16:149–153 treatment of Alzheimer’s disease. Neurosignals 14:71–82
Tan C-H, Ma X-Q, Chen G-F, Zhu D-Y (2003a) Huperzines S, Wang ZF, Tang XC (2007) Huperzine A protects C6 rat
T, and U: new Lycopodium alkaloids from Huperzia ser- glioma cells against oxygen–glucose deprivation-induced
rata. Can J Chem 318:315–318 injury. FEBS Lett 581:596–602
Tan C-H, Ma X-Q, Zhou H et al (2003b) Two novel hydroper- Wang YE, Feng J, Lu WH, Tang XC (1988) Pharmacokinetics
oxylated Lycopodium alkaloids from Huperzia serrata. of huperzine A in rats and mice. Acta Pharmacol Sin
Acta Bot Sin 45:118–121 9:193–196
123
Phytochem Rev
Wang B-D, Jiang S-H, Gao W-Y et al (1998) Structural iden- nonamyloidogenic pathways in APPswe/PS1dE9 trans-
tification of huperzine O. Acta Chim Sin 40:842–845 genic mice. J Neurosci Res 90:508–517
Wang XD, Zhang JM, Yang HH, Hu GY (1999) Modulation Wang Y, Wei Y, Oguntayo S et al (2013) A combination of [?]
of NMDA receptor by huperzine A in rat cerebral cortex. and [-]-huperzine A improves protection against soman
Acta Pharmacol Sin 20:31–35 toxicity compared to [?]-huperzine A in guinea pigs.
Wang LM, Han YF, Tang XC (2000) Huperzine A improves Chem-Biol Interact 203:120–124
cognitive deficits caused by chronic cerebral hypoperfu- White JD, Li Y, Kim J, Terinek M (2013) A novel synthesis of (-)-
sion in rats. Eur J Pharmacol 398:65–72 huperzine A via tandem intramolecular aza-Prins cycli-
Wang R, Zhang HY, Tang XC (2001) Huperzine A attenuates zation-cyclobutane fragmentation. Org Lett 15:882–885
cognitive dysfunction and neuronal degeneration caused Woods S (2013) Huperzine for Cognitive and functional impair-
by beta-amyloid protein-(1–40) in rat. Eur J Pharmacol ment in schizophrenia (NCT00963846). In: Clin. Web site.
421:149–156 http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00963846?term=
Wang LS, Zhou J, Shao XM, Tang XC (2002a) Huperzine A huperzine?and?Schizophrenia&rank=1. Cited 17 Jun 2013
attenuates cognitive deficits and brain injury in neonatal
rats after hypoxia-ischemia. Brain Res 949:162–170 Wu Q, Gu Y (2006) Quantification of huperzine A in Huperzia
Wang Z-F, Zhou J, Tang X-C (2002b) Huperzine B protects serrata by HPLC-UV and identification of the major con-
rat pheochromocytoma cells against oxygen–glucose depri- stituents in its alkaloid extracts by HPLC-DAD-MS-MS.
vation-induced injury. Acta Pharmacol Sin 23:1193–1198 J Pharm Biomed Anal 40:993–998
Wang L, Zhou J, Shao X, Tang X (2003) Huperzine A Wu T-Y, Chen C-P, Chen C-P, Jinn T-R (2011) Traditional
attenuates cognitive deficits and brain injury after hypoxia- Chinese medicines and Alzheimer’s disease. Taiwan J
ischemic brain damage in neonatal rats. Zhonghua er ke za zhi Obs Gynecol 50:131–135
41:42–45 Xia Y, Kozikowski AP (1989) A practical synthesis of the
Wang Y, Chu D, Gu J et al (2004) Liquid chromatographic- Chinese ‘‘nootropic’’ agent huperzine A: a possible lead
tandem mass spectrometric method for the quantitation of in the treatment of Alzheimer’s disease. J Am Chem Soc
huperzine A in dog plasma. J Chromatogr B 803:375–378 111:4116–4117
Wang G, Zhang S, Zhan H (2006a) Effect of huperzine A on Xiao XQ, Yang JW, Tang XC (1999) Huperzine A protects rat
cerebral cholinesterase and acetylcholine in elderly patients pheochromocytoma cells against hydrogen peroxide-
during recovery from general anesthesia. Nan induced injury. Neurosci Lett 275:73–76
Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao 26:1660–1662 Xiao XQ, Wang R, Han YF, Tang XC (2000a) Protective
Wang R, Yan H, Tang X (2006b) Progress in studies of huper- effects of huperzine A on b-amyloid25–35 induced
zine A, a natural cholinesterase inhibitor from Chinese oxidative injury in rat pheochromocytoma cells. Neurosci
herbal medicine. Acta Pharmacol Sin 27:1–26 Lett 286:155–158
Wang Z, Tang L, Yan H et al (2006c) Effects of huperzine A Xiao XQ, Wang R, Tang XC (2000b) Huperzine A and tacrine
on memory deficits and neurotrophic factors production attenuate beta-amyloid peptide-induced oxidative injury.
after transient cerebral ischemia and reperfusion in mice. J Neurosci Res 61:564–569
Phar-macol Biochem Behav 83:603–611 Xiao XQ, Zhang HY, Tang XC (2002) Huperzine A attenuates
Wang H-B, Tan C-H, Tan J-J et al (2007) Lycopodium amyloid beta-peptide fragment 25-35-induced apoptosis in
alkaloids from Huperzia serrata. Helv Chim Acta 90:153–157 rat cortical neurons via inhibiting reactive oxygen species
Wang Z-F, Wang J, Zhang H-Y, Tang X-C (2008) Huperzine formation and caspase-3 activation. J Neurosci Res 67:30–36
A exhibits anti-inflammatory and neuroprotective effects Xiong Z-Q, Tang X-C (1995) Effect of huperzine A, a novel
in a rat model of transient focal cerebral ischemia. J acetylcholinesterase inhibitor, on radial maze performance in
Neuro-chem 106:1594–1603 rats. Pharmacol Biochem Behav 51:415–419
Wang B-S, Wang H, Wei Z-H et al (2009a) Efficacy and Xiong ZQ, Cheng DH, Tang XC (1998) Effects of huperzine
safety of natural acetylcholinesterase inhibitor huperzine A on nucleus basalis magnocellularis lesion-induced
A in the treatment of Alzheimer’s disease: an updated spatial working memory deficit. Zhongguo yao li xue bao
meta-ana-lysis. J Neural Transm 116:457–465 19:128–132
Wang H-B, Tan C-H, Tan J-J et al (2009b) Two new N-oxide Xu SS, Gao ZX, Weng Z et al (1995) Efficacy of tablet huper-
Lycopodium alkaloids from Huperzia serrata. Nat Prod zine-A on memory, cognition, and behavior in
Res 23:1363–1366 Alzheimer’s disease. Acta Pharmacol Sin 16:391–395
Wang J, Zhang HY, Tang XC (2010) Huperzine a improves Xu SS, Cai ZY, Qu ZW et al (1999) Huperzine-A in capsules
chronic inflammation and cognitive decline in rats with and tablets for treating patients with Alzheimer disease.
cerebral hypoperfusion. J Neurosci Res 88:807–815 Acta Pharmacol Sin 20:486–490
Wang C-Y, Zheng W, Wang T et al (2011a) Huperzine A Yan XF, Lu WH, Lou WJ, Tang XC (1987) Effects of huperzine
activates Wnt/b-catenin signaling and enhances the non- A and B on skeletal muscle and the electroencephalogram.
amyloidogenic pathway in an Alzheimer transgenic Zhongguo yao li xue bao 8:117–123
mouse model. Neuropsychopharmacology 36:1073–1089 Yang Y-B, Yang X-Q, Xu Y-Q et al (2008) A New Flavone
Wang Y, Wei Y, Oguntayo S et al (2011b) [?]-Huperzine A Glycoside from Huperzia serrata. Chin J Nat Med 6:408–
protects against soman toxicity in guinea pigs. 410
Neurochem Res 36:2381–2390 Yang Y-F, Qu S-J, Xiao K et al (2010) Lycopodium alkaloids
Wang Y, Tang XC, Zhang HY (2012) Huperzine A alleviates from Huperzia serrata. J Asian Nat Prod Res 12:1005–
synaptic deficits and modulates amyloidogenic and 1009
123
Phytochem Rev
Ye JW, Cai JX, Wang LM, Tang XC (1999) Improving effects Zhang L, Song Y, Lu C et al (2013) The effects of huperzine
of huperzine A on spatial working memory in aged mon- A on gastrointestinal acetylcholinesterase activity and
keys and young adult monkeys with experimental cogni- motility after single and multiple dosing in mice. Exp
tive impairment. J Pharmacol Exp Ther 288:814–819 Ther Med 5:793–796
Ye JC, Zeng S, Zheng GL, Chen GS (2008) Pharmacokinetics Zhao HW, Li XY (1999) Ginkgolide A, B, and huperzine A
of huperzine A after transdermal and oral administration inhibit nitric oxide production from rat C6 and human
in beagle dogs. Int J Pharm 356:187–192 BT325 glioma cells. Acta Pharmacol Sin 20:941–943
Yu D, Thakor DK, Han I et al (2013) Alleviation of chronic Zhao H-W, Li X-Y (2002) Ginkgolide A, B, and huperzine A
pain following rat spinal cord compression injury with inhibit nitric oxide-induced neurotoxicity. Int Immuno-
multi-modal actions of huperzine A. Proc Natl Acad Sci pharmacol 2:1551–1556
USA 110:E746–E755 Zhao Q, Tang XC (2002) Effects of huperzine A on acetyl-
Yuan J, Zhou X, Wang S et al (2012) Advances in studies on cholinesterase isoforms in vitro: comparison with tacrine,
chemical constituents of Huperzia serrata and their phar- donepezil, rivastigmine and physostigmine. Eur J Phar-
macological effects. Chinese Tradit Herb Drugs 43:399–407 macol 455:101–107
Yue P, Tao T, Zhao Y et al (2007) Huperzine A in rat plasma Zhao Y, Yue P, Tao T, Chen Q (2007) Drug brain distribution
and CSF following intranasal administration. Int J Pharm following intranasal administration of huperzine A in situ
337:127–132 gel in rats. Acta Pharmacol Sin 28:273–278
Zangara A (2003) The psychopharmacology of huperzine A: Zheng CY, Zhang HY, Tang XC (2008) Huperzine A attenuates
an alkaloid with cognitive enhancing and neuroprotective mitochondrial dysfunction after middle cerebral artery
properties of interest in the treatment of Alzheimer’s dis- occlusion in rats. J Neurosci Res 86:2432–2440
ease. Pharmacol Biochem Behav 75:675–686 Zhou J, Tang XC (2002) Huperzine A attenuates apoptosis and
Zhang H-Y (2012) New insights into huperzine A for the mitochondria-dependent caspase-3 in rat cortical neurons.
treatment of Alzheimer’s disease. Acta Pharmacol Sin FEBS Lett 526:21–25
33:1170–1175 Zhou GC, Zhu DY (2000) Synthesis of 5-substituted analogues of
Zhang RW, Tang XC, Han YY et al (1991) Drug evaluation of huperzine A. Bioorg Med Chem Lett 10:2055–2057
huperzine A in the treatment of senile memory disorders. Zhou J, Fu Y, Tang XC (2001a) Huperzine A and donepezil
Acta Pharmacol Sin 12:250–252 protect rat pheochromocytoma cells against oxygen-glu-
Zhang Z, Wang X, Chen Q et al (2002) Clinical efficacy and cose deprivation. Neurosci Lett 306:53–56
safety of huperzine Alpha in treatment of mild to moderate Zhou J, Zhang HY, Tang XC (2001b) Huperzine A attenuates
Alzheimer disease, a placebo-controlled, double-blind, cognitive deficits and hippocampal neuronal damage after
randomized trial. Zhonghua Yi Xue Za Zhi 82:941–944 transient global ischemia in gerbils. Neurosci Lett
Zhang HY, Yan H, Tang XC (2004) Huperzine A enhances the 313:137–140
level of secretory amyloid precursor protein and protein Zhou H, Li Y-S, Tong X-T et al (2004) Serratane-type triterp-
kinase C-alpha in intracerebroventricular beta-amyloid- enoids from Huperzia serrata. Nat Prod Res 18:453–459 Zhu
(1–40) infused rats and human embryonic kidney 293 X-Z (1991) Development of natural products as drugs acting
Swedish mutant cells. Neurosci Lett 360:21–24 on central nervous system. Mem Inst Oswaldo Cruz
Zhang Z-J, Tong Y, Wang X-Y et al (2007) Huperzine A as 86:173–175
add-on therapy in patients with treatment-resistant schizo- Zhu XD, Giacobini E (1995) Second generation cholinesterase
phrenia: an open-labeled trial. Schizophr Res 92:273–275 inhibitors: effect of (L)-huperzine-A on cortical biogenic
Zhang S, Wang G, Luo G et al (2008) Effects of huperzine A amines. J Neurosci Res 41:828–835
on cognitive function of rats recovering from general anes- Zhu D-Y, Jiang S-H, Huang M-F et al (1994) Huperserratinine
thesia. Nan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao 28:225–227 Zhang from Huperzia serrata. Phytochemistry 36:1069–1072
L, Cao H, Wen J, Xu M (2009) Green tea polyphenol (-)- Zhu XZ, Li X-Y, Liu J (2004) Recent pharmacological studies
epigallocatechin-3-gallate enhances the inhibitory effect on natural products in China. Eur J Pharmacol 500: 221–
of huperzine A on acetylcholinesterase by increasing the 230
affinity with serum albumin. Nutr Neurosci 12:142–148 Zimmermann GR, Leha´r J, Keith CT (2007) Multi-target ther-
Zhang C, Kwan P, Zuo Z, Baum L (2012) The transport of apeutics: when the whole is greater than the sum of the
antiepileptic drugs by P-glycoprotein. Adv Drug Deliv parts. Drug Discov Today 12:34–42
Rev 64:930–942
123

HupA 1 TV+TA - TLCM

Uploaded by

Document Information

Original Title

Copyright

Available Formats

Share this document

Share or Embed Document

Sharing Options

Did you find this document useful?

Is this content inappropriate?

Copyright:

Available Formats

HupA 1 TV+TA - TLCM

Uploaded by

Copyright:

Available Formats

Huperzine A và Shankhapushpi trong Sức khỏe não bộ

Giới thiệu................................................. ...................................................... 101

6.1 GIỚI THIỆU

6.3 BỆNH CỦA ALZHEIMER

6.4.1 Đặc điểm hóa lý

Đặc điểm hóa lý của HupA

Đặc điểm hóa lý Dữ liệu

HÌNH 6.1 Cấu trúc của HupA.

6.4.3 HupA và sử dụng trị liệu

Các lợi ích sức khỏe đa dạng của HupA

3. Cải thiện sự tập trung và tập trung

4. Điều trị nhận thức và suy giảm trí nhớ

5. Cải thiện sự dẫn truyền thần kinh đến cơ bắp

6. Giảm mệt mỏi cơ

13. Ngăn ngừa độc tính khí thần kinh

15. Viêm xương khớp và đau khớp

16. Tăng cường chức năng miễn dịch

6.4.5 Cơ chế phân tử của bảo vệ thần kinh

6.4.6 Nghiên cứu con người

6.4.8 Nhược cơ: Rối loạn thần kinh cơ

6.5.1 An toàn và Lưu trữ

6.5.2 Thành phần hóa học

6.5.3 Nghiên cứu và Nghiên cứu lâm sàng

Cải thiện rõ rệt: Điểm từ 24 đến 31

Cải thiện vừa phải: Điểm từ 16 đến 23

Cải thiện nhẹ: Điểm từ 8 đến 15

Không thay đổi: Điểm từ 0 đến 8

6.5.4 Cơ chế hoạt động

6.6 KẾT LUẬN

NGƯỜI GIỚI THIỆU

114 Dược phẩm cho sức khỏe não bộ

Med Biol 863: 95 –116.

20: 1023 –35.

Huperzine A và Shankhapushpi trong Sức khỏe não bộ 115

Huperzine A and Shankhapushpi in Brain Health

Chapter · October 2017

Debasis Bagchi Mihir Bagchi

SEE PROFILE SEE PROFILE

Evaluation of botanical extracts as sports nutrition View project

METAL TOXICITY View project

The user has requested enhancement of the downloaded file.

6.2 BENEFITS OF NUTRACEUTICALS AND FUNCTIONAL

FIGURE 6.1 Structure of HupA.

6.4.3 HupA and Therapeutic Use

6.4.4 Learning Ability, Memory Enhancement,

HupA (CogniUp) was found to improve cognitive performance in a broad range of

HupA (CogniUp) has demonstrated to improve performance in mice and rats

again to make acetylcholine. People with AD exhibit a deficiency of acetylcholine

6.4.5 Molecular Mechanisms of Neuroprotection

6.4.8 Myasthenia Gravis: A Neuromuscular Disorder

6.4.9 Nerve Agent and Pesticide Toxicity

tension, and attenuate focus. According to Ayurveda, it is considered as a remarkable

6.5.1 Safety and Storage

FIGURE 6.2 Chemical structures of scopoletin, convolvine, convolvidine, and scopoline.

6.5.3 Research and Clinical Studies

Complete improvement: 100% improvement (score between 32 and 40)

SP works as nootropic by altering the availability of brain supply of neurochemicals

1. Increases brain protein content (Dandiya, 1990)

Overall, preclinical and clinical studies of SP demonstrated remarkable short-

DOI 10.1007 / s11101-014-9384-y

Huperzine A từ Huperzia serrata: đánh giá các

Chi Phlegmariurus dường như vẫn sở hữu mức HupA

hiệu lực ức chế chống lại AChE (tăng gấp 8 lần)

6.2 BENEFITS OF NUTRACEUTICALS AND FUNCTIONAL

6.4.3 HupA and Therapeutic Use

6.4.4 Learning Ability, Memory Enhancement,

6.4.5 Molecular Mechanisms of Neuroprotection

6.4.8 Myasthenia Gravis: A Neuromuscular Disorder

6.4.9 Nerve Agent and Pesticide Toxicity

6.5.1 Safety and Storage

6.5.3 Research and Clinical Studies