Универзитете „Св.

Кирил и Методиј“ – Скопје

Медицински факултет

ТЕРАПИЈА ПРИ ЗАБОЛУВАЊЕ ОД

КОРОНАВИРУС
ДИПЛОМСКА РАБОТА
ВОВЕД
Тивкиот таинствен непријател на здравјето и животот на луѓето – вирусот
Ковид-19, со екстремна брзина, за само неколку месеци целосно ја освои територијата
на светот а не освои и нас... Ни го смени начинот на живот, ни го наруши ритамот на
целокупното човештво. Сите сме во ист кош, не е изземен ниту еден човек без разлика
на нацијата, религијата, богатството, сиромаштијата, полот, годините..
Актуелната тема која неизбежно е дел од нашето секојдневие, ми беше мотив да
го напишам и спојам овој труд, во кој воглавно ќе зборувам за граѓаните кои се
темелот на се што се случува, од нас зависи дали и како ќе живееме.
Доста разочарувачки е фактот дека, и покрај огромните напори, овде сме каде
што сме само поради самите нас...
Светското зло е тука за да не напаѓа нас, можеби за дел од нас е веќе касно но
време е ние конечно да го победиме.
ПОЈАВА И ПОИМ НА ВИРУСОТ КОВИД – 19
Коронавирусите (CoV) се големо семејство на вируси кои предизвикуваат
болести кои се движат од обична настинка до потешки заболувања. Тие се проширени
кај многу видови на животни и ретко се развиваат, пренесуваат и заразуваат луѓе и
потоа се прошируваат меѓу нив. Човечките коронавируси за прв пат биле
идентификувани во 1960 година и до 2019 година биле познати 6 видови на
коронавируси од кои 4 од нив се почести како: 229E (алфа коронавирус), NL63 (алфа
коронавирус), OC43 (бета коронавирус) и HKU1 (бета коронавирус).
На 31 декември 2019 година, беа регистрирани неколку случаи на пневмонија во
Вухан, во провинцијата Хубеи, Кина каде повеќето од нив пријавиле изложеност на
голем пазар на морска храна каде се продаваат многу видови на живи животни.
Преелиминарните податоци покажуваат дека 2019 – nCoV е сличен со САРС – CoV и
дека може да се користи како рецептор ACE2. Од 11 февруари 2020 година, болеста
предизвикана од овој вирус се нарече COVID-19 (CO – се поврзува со Коронавирусот;
VI – се поврзува со вирусот; D – се поврзува со болеста (Disease) а 19 се поврзува со
годината) додека вирусот се нарече SARSCoV-2.
Коронавирусот циркулира кај животни, а некои од коронавирусите имаат
можност да бидат пренесени од животните кај луѓето. Веќе е докажано дека
коронавирусот исто така се пренесува од еден човек кај друг.
Како и другите респираторни болести, новата инфекција од КОВИД-19 може да
предизвика благи симптоми како настинка, болки во грлото, кашлица и треска, или
потешки симптоми како пневмонија и тешкотии при дишењето. Во неколку случаи
предизвикува и смрт. Поголема можност за развивање на посериозно заболување е кај
постарите луѓе и оние со основни медицински проблеми, како што се висок крвен
притисок, срцеви проблеми и дијабетес.
Зачетоците на актуелната пандемија со Ковид-19 бea детектирани во градот
Вухан, Народна Република Кина, каде на крајот на 2019 година се дијагностицирани
првите случаи на оваа нова заразна болест. Ковид-19 се шири исклучително брзо,
најпрвин на територијата на Народна Република Кина, а набргу потоа и во поголемиот
дел од светот, поради што Светската здравствена организација (СЗО) на 30 јануари
2020 година прогласи состојба на закана по јавното здравје од меѓународни размери,
додека на 11 март 2020 година прогласи пандемија. Веќе во март 2020 година, Европа
прераснува во најголемо жариште на пандемијата, при што особено тешко се погодени
Италија и Шпанија. Во одговор на ширењето на заразата, државите членки на ЕУ
преземаа низа мерки насочени кон зголемување на социјалната дистанца, намалување
на движењето и меѓусебната интеракција меѓу луѓето, како и изолација на
потенцијалните извори на инфекцијата.
Во борбата против пандемијата, многу земји воведоа вонредна состојба,
организираа карантин, затворање на границите и полициски час. Детските градинки,
училиштата и универзитетите се затворени во повеќе од 160 држави во светот.
Прекинат е јавниот и меѓународниот превоз на патници, затворени се угостителски
објекти и производствени капацитети, со што пандемијата доведе до глобални социо-
економски нарушувања. Бројни меѓународни собири, културни, религиозни и спортски
настани се одложени или се откажани.
Во Република Северна Македонија првиот импортиран случај на коронавирус
Ковид-19 e регистриран на 26 февруари 2020 година. За две недели се појави првиот
кластер на случаи во Дебар, со што започнува локална трансмисија на болеста во
Дебар, потоа во Скопје, за набргу да се појави широка распространета трансмисија на
целата територија на државата
Како да се заштитите од заболувањето со КОВИД-19?
 Мијте ги рацете често, користејќи сапун и вода, подолго од 1 минута,
внимавајќи да ги опфатите сите делови од дланката и прстите.
 Избегнувајте близок контакт со болни лица или лица кои се вратиле од
патување од земја со висок или среден ризик.
 Користете средства за дезинфекција или алкохолни марамчиња.
 При кашлање или кивање покријте ги носот и устата со марамче за еднократна
употреба и веднаш потоа фрлете го на безбедно место. Доколку немате марамче,
покријте ги носот и устата со рака свиткана во лактот.
 Следете ги препораките на Министерството за здравство и редовно
информирајте се од надлежните институции за најновите вести и насоки.
АНТИВИРУСНА ТЕРАПИЈА
Бидејќи репликацијата на САРС-КоВ-2 води кон многу клинички манифестации
на КОВИД-19, антивирусни терапии се испитуваат за третман на КОВИД-19. Овие
лекови го инхибираат вирусниот влез (преку ангиотензин-конвертирачкиот ензим 2
[ACE2] рецептор и трансмембранска серинска протеаза 2 [TMPRSS2]), фузија на
вирусна мембрана и ендоцитоза, или активноста на протеазата слична на химотрипсин
SARS-CoV-2 (3CLpro ) и РНК-зависна РНК полимераза. Бидејќи вирусната
репликација може да биде особено активна во почетокот на КОВИД-19, антивирусната
терапија може да има најголемо влијание пред болеста да премине во
хиперинфламаторна состојба што може да ги карактеризира подоцнежните фази на
болеста, вклучително и критични заболувања. Поради оваа причина, неопходно е да се
разбере улогата на антивирусни лекови во лекувањето на блага, умерена, тешка и
критична болест, со цел да се оптимизира третманот за луѓето со КОВИД-19.

Ремдесивир
Ремдесивир е интравенозен нуклеотиден про -лек на аденозин аналог.
Ремдесивир се врзува за вирусната РНК-зависна РНК полимераза и ја инхибира
репликацијата на вирусот преку предвремено прекинување на транскрипцијата на РНК.
Покажа ин витро активност против САРС-КоВ-2. Во модел на резус макак на
САРС-КоВ-2 инфекција, третманот со ремдесивир започна веднаш по инокулацијата;
животните третирани со ремдесивир имаа пониско ниво на вирус во белите дробови и
помало оштетување на белите дробови од контролните животни.
Ремдесивир е одобрен од Администрацијата за храна и лекови (ФДА) за третман
на СОВИД-19 кај хоспитализирани возрасни и педијатриски пациенти (на возраст од ≥
12 години и тежина ≥40 кг). Достапен е и преку Овластување за итна употреба на ФДА
(ЕУА) за третман на КОВИД-19 кај хоспитализирани педијатриски пациенти со тежина
од 3,5 кг до <40 кг или на возраст <12 години и тежина ≥3,5 кг. Ремдесивир треба да се
администрира во болница или здравствена заштита што може да обезбеди слично ниво
на грижа за стационарната болница.
Ремдесивир е проучен во неколку клинички испитувања за третман на КОВИД-
19. Безбедноста и ефикасноста на комбинираната терапија на ремдесивир со
кортикостероиди не биле строго проучени во клиничките испитувања; сепак, постојат
теоретски причини дека комбинираната терапија може да биде од корист кај некои
пациенти со тешка КОВИД-19.
Следење и негативни ефекти
Ремдесивир може да предизвика гастроинтестинални симптоми (на пример,
гадење), зголемено ниво на трансаминаза, зголемување на протромбинското време (без
промена на меѓународниот нормализиран сооднос) и реакции на преосетливост.
Тестови за функцијата на црниот дроб и протромбинско време треба да се добијат кај
сите пациенти пред да се администрира ремдесивир и за време на третманот како што е
клинички индицирано. Ремдесивир можеби ќе треба да се прекине доколку нивоата на
аланин трансаминаза (АЛТ) се зголемат на> 10 пати над горната граница на нормалата
и треба да се прекинат доколку се забележи зголемување на нивото на АЛТ и знаци
или симптоми на воспаление на црниот дроб.

Согледувања кај пациенти со бубрежна инсуфициенција

Секоја вијала од 100 мг лимофилизиран прашок од ремдесивир содржи 3 g
сулфобутилетер бета-циклодекстрин натриум (SBECD), додека секоја 100 mg/20 ml
вијала раствор на ремдесивир содржи 6 g SBECD. На Пациент со СОВИД-19 кој прима
товарна доза на ремдесивир 200 мг, ќе добие од 6 до 12 г SBECD, во зависност од
формулацијата. Оваа количина на SBECD е во рамките на безбедносниот праг за
пациенти со нормална бубрежна функција. Акумулацијата на SBECD кај пациенти со
бубрежно оштетување може да резултира со токсичност на црниот дроб и бубрезите.
Лекарите може да размислат за преференцијално користење на формулацијата за
лиофилизиран прав (која содржи помалку SBECD) кај пациенти со бубрежно
оштетување.
Бидејќи и двете формулации на ремдесивир содржат SBECD, пациентите со
проценета стапка на гломеруларна филтрација (eGFR) од <50 ml/min беа исклучени од
некои клинички испитувања на ремдесивир; други испитувања имаа прекин на еГФР
од <30 мл/мин. Ремдесивир не се препорачува за пациенти со eGFR <30 ml/ мин поради
недостаток на податоци. Бубрежната функција треба да се следи пред и за време на
третманот со ремдесивир, како што е клинички индицирано.

Консидерации во бременоста
 Бремените пациенти беа исклучени од клиничките испитувања кои ја оценија
безбедноста и ефикасноста на ремдесивир за третман на КОВИД-19, но
 прелиминарните извештаи за употреба на ремдесивир кај бремени пациенти од
програмата за сочувствителна употреба на ремдесивир се смирувачки.
 Меѓу 86 бремени и постпартални хоспитализирани пациенти со тежок КОВИД-
19 кои примале сочувствителна употреба на ремдесивир, терапијата била добро
толерирана, со ниска стапка на сериозни несакани дејства.
 Ремдесивир не треба да се задржува кај бремени пациенти доколку е поинаку
индицирано.
Консидерации кај децата
 Безбедноста и ефективноста на употребата на ремдесивир за лекување на
СОВИД-19 не се евалуирани кај педијатриски пациенти на возраст под <12
години или тешки <40 кг.
 Ремдесивир е достапен преку FDA EUA за третман на СОВИД-19 кај
хоспитализирани педијатриски пациенти со тежина од 3,5 кг до <40 кг или на
возраст <12 години и тежина ≥3,5 кг.
 Клиничко испитување во моментов ја оценува фармакокинетиката на
ремдесивир кај деца

ХЛОРОКИН ИЛИ ХИДРОКСИХЛОРОКИН И/ИЛИ АЗИТРОМИЦИН

Хлорокин е антималаричен лек кој е развиен во 1934 година.
Хидроксихлорокин, аналог на хлорокин, е развиен во 1946 година.
Хидроксихлорокинот се користи за лекување на автоимуни болести, како што се
системски лупус еритематозус и ревматоиден артритис, покрај маларија.
И хлорокинот и хидроксихлорокинот ја зголемуваат ендозомалната pH
вредност, што ја инхибира фузијата помеѓу SARS-CoV-2 и клеточната мембрана на
домаќинот. Хлорокин ја инхибира гликозилацијата на клеточниот рецептор на
ангиотензин-конвертирачки ензим 2 (ACE2), што може да го попречи врзувањето на
SARS-CoV до клеточниот рецептор. Ин витро студиите сугерираат дека и хлорокинот
и хидроксихлорокинот можат да го блокираат транспортот на САРС-КоВ-2 од раните
ендозоми до ендолизозомите, веројатно спречувајќи ослободување на вирусниот
геном. И хлорокинот и хидроксихлорокинот, исто така, имаат имуномодулаторни
ефекти, за кои се претпоставува дека се уште еден потенцијален механизам на
дејствување за третман на СОВИД-19. Азитромицин има антивирусни и
антиинфламаторни својства. Кога се користи во комбинација со хидроксихлорокин, се
покажа дека има синергетски ефект врз САРС-КоВ-2 ин витро и во студии за
молекуларно моделирање. Сепак, и покрај демонстрацијата на антивирусна активност
во некои ин витро системи, ниту хидроксихлорокин плус азитромицин ниту
хидроксихлорокин сам не ги намалија вирусните оптоварувања на горниот или
долниот респираторен тракт или демонстрираа клиничка ефикасност во моделот на
резус макак.
Безбедноста и ефикасноста на хлорокин или хидроксихлорокин со или без
азитромицин и азитромицин само се оценети во рандомизирани клинички испитувања,
набљудувачки студии и/или еднорачни студии.

Хоспитализирани пациенти
Во големо рандомизирано контролирано испитување на платформа на
хоспитализирани пациенти, хидроксихлорокинот не ја намалил смртноста од 28 дена
во споредба со вообичаениот стандард за нега. Пациентите кои беа рандомизирани да
примаат хидроксихлорокин имаа подолг просечен престој во болница отколку оние
кои добија стандардна нега. Покрај тоа, кај пациенти кои не биле на инвазивна
механичка вентилација во моментот на рандомизација, оние кои примале
хидроксихлорокин имале поголема веројатност последователно да бараат интубација
или да умрат за време на хоспитализација отколку оние кои добиле стандардна нега.

Несакани ефекти
Хлорокинот и хидроксихлорокинот имаат слични профили на токсичност, иако
хидроксихлорокинот подобро се толерира и има помала инциденца на токсичност од
хлорокинот. Срцеви несакани дејства пријавени кај луѓе кои примале
хидроксихлорокин вклучуваат продолжување на QTc, Torsades de Pointes,
вентрикуларна аритмија и срцеви смртни случаи. Употребата на азитромицин, исто
така, е поврзана со продолжување на QTc, а неговата употреба во комбинација со
хидроксихлорокин е поврзана со повисока инциденца на продолжување на QTc и
срцеви несакани дејства кај пациенти со КОВИД-19.

ИВЕРМЕКТИН
 Ивермектин е антипаразитски лек одобрен од Управата за храна и лекови
(ФДУ), кој се користи за лекување на неколку занемарени тропски заболувања,
вклучително и онхоцеркијаза, хелминтијази и шуга. Исто така, се оценува за
потенцијален лек што може да ја намали стапката на пренос на маларија со убивање на
комарци кои се хранат со третирани луѓе и добиток. За овие индикации, ивермектин е
широко користен и генерално е добро толериран. 1,3 Ивермектин не е одобрен од ФДА
за третман на било која вирусна инфекција.

Предлог механизам на дејствување и образложение за употреба кај пациенти со

КОВИД-19
Извештаите од ин витро студиите сугерираат дека ивермектин дејствува со
инхибиција на протеинот нуклеарен транспорт на импортинот домаќин алфа/бета-1,
кои се дел од клучниот интрацелуларен транспортен процес што вирусите го
киднапираат за да ја подобрат инфекцијата со потиснување на антивирусниот одговор
на домаќинот. Покрај тоа, докинг ивермектин може да го попречи прицврстувањето на
протеинот на тежок акутен респираторен синдром коронавирус 2 (САРС-КоВ-2) на
мембраната на човечката клетка. Се смета дека Ивермектин е агент насочен кон
домаќин, што може да биде основа за неговата активност со широк спектар ин витро
против вирусите што предизвикуваат денга, Зика, ХИВ и жолта треска. И покрај оваа
ин витро активност, ниту едно клиничко испитување не пријавило клиничка корист за
ивермектин кај пациенти со овие вируси. Некои студии за ивермектин, исто така,
објавија потенцијални антиинфламаторни својства, за кои се претпоставува дека се
корисни за луѓето со СОВИД-19.
Се покажа дека Ивермектин ја инхибира репликацијата на SARS-CoV-2 во
клеточните култури. Сепак, фармакокинетичките и фармакодинамичките студии
сугерираат дека постигнувањето на плазматските концентрации неопходни за
антивирусна ефикасност откриена ин витро, ќе бара администрација на дози до 100
пати повисоки од оние што се одобрени за употреба кај луѓе. Иако се чини дека
ивермектин се акумулира во ткивото на белите дробови, предвидените концентрации
на системската плазма и ткивото на белите дробови се многу пониски од 2 µM, полу-
максималната инхибиторна концентрација (IC50) против САРС-КоВ-2 ин витро.
Поткожната администрација на ивермектин 400 µg/kg немаше ефект врз вирусните
оптоварувања на SARS-CoV-2 кај хрчаци. Сепак, имаше намалување на миризливиот
дефицит (измерен со помош на тест за наоѓање храна) и намалување на односот на
интерлеукин (ИЛ) -6: ИЛ-10 во ткивата на белите дробови. Некои клинички студии не
покажаа никакви придобивки или влошување на болеста по употреба на ивермектин,
додека други објавија пократко време за решавање на манифестациите на болеста кои
се припишуваат на СОВИД-19, поголемо намалување на нивото на воспалителни
маркери, 26 пократко време на вирусен клиренс, 21 или помала смртност стапки во
пациенти кои примале ивермектин отколку кај пациенти кои примале споредбени
лекови или плацебо.

Мониторинг, негативни ефекти и интеракции помеѓу лекови и лекови

o Ивермектин генерално добро се поднесува. Негативните ефекти може да
вклучуваат вртоглавица, пруритис, гадење, ордијареа.
o Невролошки несакани ефекти се пријавени со употреба на ивермектин за
третман на анхоцеркијаза и други паразитски заболувања, но не е јасно дали
овие негативни ефекти се предизвикани од ивермектин или основните состојби.
o Ивермектин е помал супстрат на цитохром Р 3А4 и супстрат на пгликопротеин.
o Ивермектин обично се дава на празен стомак со вода; сепак, администрацијата
на ивермектин со храна ја зголемува неговата биорасположивост.
o ФДА издаде предупредување во април 2020 година дека ивермектин наменет за
употреба кај животни не треба да се користи за лекување на СОВИД-19 кај
луѓето.

Консидерации во бременоста
Во студиите на животни, ивермектин се покажа дека е тератоген кога се дава во
дози кои се матротоксични. Овие резултати предизвикуваат загриженост во врска со
администрацијата на ивермектин кај луѓе кои се во рана фаза од бременоста (пред 10
-та гестациска недела). Систематски преглед и мета-анализа од 2020 година ја разгледа
инциденцата на лоши исходи на мајката и фетусот откако ивермектин се користеше за
неговите антипаразитски својства за време на бременоста. Сепак, студијата не беше во
можност да воспостави каузална врска помеѓу употребата на ивермектин и лошите
исходи на мајката или фетусот поради квалитетот на доказите. Постојат бројни
извештаи за ненамерна употреба на ивермектин во рана бременост без очигледни
негативни ефекти. Затоа, постојат недоволни докази за да се утврди безбедноста при
употреба на ивермектин кај бремени луѓе, особено оние во подоцнежните фази од
бременоста.
Една студија објави дека концентрациите на ивермектин секретирани во
мајчиното млеко по единечна орална доза биле релативно ниски. Ниту една студија не
ја оцени концентрацијата на ивермектин во мајчиното млеко кај пациенти кои примале
повеќе дози.

Консидерации кај децата

Ивермектин се користи кај деца со тежина> 15 кг за третман на хелминтични
инфекции, педикулоза и шуга. Безбедноста при употреба на ивермектин кај деца со
тежина помала од 15 кг не е добро утврдена. Ивермектин е генерално добро толериран
кај деца, со профил на несакани ефекти сличен на оној кај возрасните. Во моментов,
нема достапни педијатриски податоци од клинички испитувања за да се информира
употребата на ивермектин за третман или превенција на СОВИД-19 кај деца.