Hücre Adezyon

Molekülleri 1
Doç. Dr. Nevin Karakuş
 Hücre Adezyonu
• Çok hücreli organizmalarda hücrelerin çoğu doku
olarak adlandırılan kompleks topluluklar halinde
organize olmuşlardır.
• Bu dokularda yer alan hücreler, hücre dışı matriks
(ECM) olarak adlandırılan, oldukça kompleks,
hücreler tarafından salgılanmış bir hücre dışı
makromolekül ağı ile temastadır.
• Bu matriks, hücre ve dokuları bir arada tutmaya
yardım eder.
 Hücre Adezyonu

• Bazı durumlarda hücreler, hücre zarındaki özel

bölgeler yardımıyla hücre dışı matrikse tutunurlar. Bu
bölgelere hücre-matriks bağlantıları denir.
• Bazı bölgelerde ise hücreler birbirleriyle doğrudan
temas kurarlar ve birbirlerine tutunurlar ki bu
bölgelere de hücre-hücre (hücrelerarası) bağlantılar
adı verilir.
 Hücre Adezyonu

• Hücreler arasındaki doğrudan etkileşimler, hücre

ile hücre dışı matriks arasındakiler gibi, çok
hücreli canlıların gelişimleri ve fonksiyonları için
son derece önemlidir.
 Hücre Adezyonu

• Bağışıklık sistemi hücreleri arasındaki etkileşimler

ve akyuvarları enfeksiyonlu doku bölgesine
yönlendiren etkileşimler gibi bazı hücre-hücre
etkileşimleri kısa sürelidir.
• Bunların dışında kararlı hücre-hücre bağlantıları,
hücrelerin doku içinde düzenlenmesinde anahtar
rol oynar. .
 Hücre Adezyonu

• Hücre adezyonuna aracılık etmenin yanısıra,

özelleşmiş hücre bağlantıları hücreler arasında
hızlı iletişim mekanizmalarını sağlar.
• Adezyonun viral enfeksiyonlar, kardiyovasküler
hastalıklar, kemik ve eklem hastalıkları gibi birçok
farklı hastalığın patogenezinde rol oynadığı
düşünülmektedir.
 Hücre Adezyon Molekülleri

• Farklı dokuların bir araya toplanıp, organlar

halinde organize olması hücre seviyesinde ortaya
çıkan moleküler ilişkiler sayesinde gerçekleşir.
• Hücreler sadece belirli tipteki diğer hücrelere
tutunurlar.
 Hücre Adezyon Molekülleri

• Böyle seçici hücre-hücre adezyonu, hücre

adezyon molekülleri denilen transmembran
proteinler aracılığıyla gerçekleşir.
• Bu integral zar proteinleri CAM (Hücre Bağlayıcı
Moleküller) olarak adlandırılır.
 Hücre Adezyon Molekülleri

• CAM’lar, seçici hücre ile hücre veya hücre ile

hücre dışı matriks adezyonuna aracılık ederler.
• CAM’lar, plazma membranı içinden geçerek,
sitolazmadan ekstraselüler boşluğa kadar
yayılırlar.
 Hücre Adezyon Molekülleri

• Ekstraselüler boşlukta, spesifik olarak kendi

ligantlarına bağlanırlar.
• Ligantlar, diğer hücreler üzerindeki CAM’lar,
diğer hücre yüzeylerindeki belirli moleküller
ya da hücre dışı matriks bileşenleri olabilir.
 Hücre Adezyon Molekülleri
• Bütün CAM proteinleri 3 kısımdan oluşur.
• Hücre içi kısım; sitoplazmada uzanan hücre
iskelet proteinleri ile ilişki kurar.
• Transmembran kısım; alfa sarmal halde
hücre zarında tutunur.
• Ekstraselüler kısım; komşu hücreden uzanan
CAM’lar, moleküller veya hücre dışı matriks
elemanları ile bağlanır.
 Hücre Adezyon Molekülleri
• İki hücreyi bağlayan CAM’lar iki şekilde bağlanma
gösterirler:
• Homofilik bağlanma: her iki hücrede aynı
çeşit proteinin olması durumu
• Heterofilik bağlanma: iki hücre arasındaki
veya hücre-matriks arasındaki bağlantının
farklı iki çeşit CAM aracılığıyla olması durumu
 Hücre Adezyon Molekülleri
• Hücre bağlayıcı proteinler (CAM) oldukça fazla
çeşit ve sayıda olup 4 büyük grupta toplanırlar.
• Kaderinler
• İmmünoglobulin (Ig) süper ailesi üyeleri
(IgSF-CAM)
• İntegrinler
• Selektinler
 Hücre Adezyon Molekülleri

• Selektinler, integrinler ve çoğu kadherin

aracılığıyla gerçekleşen hücre adezyonu, Ca2+,
Mg2+, veya Mn2+ gerektirir.
 Hücre Adezyon Molekülleri
-Kaderinler-

• Homofilik bağlanma sağlayan CAM süper ailesinin

önemli üyelerinin yer aldığı büyük bir ailedir.
• Bir dokunun bütünlüğünü sağlamak ve korumak
amacıyla hücrelerin birada tutulmasında önemli rol
oynarlar.
• Bu proteinler iki hücreyi birbirine bağlayabilmek için
hücre dışı kalsiyuma ihtiyaç duyarlar.
 Hücre Adezyon Molekülleri
-Kaderinler-

• Kaderinin aracılık ettiği adezyon uzun süreli olur

ve doku yapısını sağlayıp korumada önemlidir.
• Kaderinlerin büyük çoğunluğu görev yaptığı
organa göre adlandırılmış olup, 4 grup altında
toplanırlar
 Hücre Adezyon Molekülleri
-Kaderinler-
• Transmembran bağlayıcı
bu proteinler, başka bir
hücre üzerindeki kaderine
bağlanan ekstraselüler
bölgeler içerirler.
• Kaderinler sitoplazma
içinde aktin filamentlere
bağlanan intraselüler
bölgeler içerir.
 Hücre Adezyon Molekülleri
-Kaderinler-

• İki hücre kaderin yoluyla

birbirine bağlanırsa, aktin
hücre iskeleti de dolaylı
olarak bağlanır.
 Hücre Adezyon Molekülleri
-Kaderinler-
• Kaderinler, tek geçişli
transmembran proteinler
olup 700-750 amino asit
uzunlukta glikoproteinlerdir.
• Bu büyük glikoproteinin
karboksil (C) ucu
sitoplazmada, amino (N)
ucu hücrelerarası alanda yer
alır.
 Hücre Adezyon Molekülleri
-Kaderinler-

• Molekülün hücre dışında

uzanan kısmı yaklaşık 100
amino asit uzunlukta olup
kaderin tekrarı olarak
adlandırılan tekrar
kısımlarından oluşmuştur.
 Hücre Adezyon Molekülleri
-İmmünoglobulin (Ig) süper
ailesi üyeleri (IgSF-CAM)-
• Hücre-hücre adezyon moleküllerinin diğer bir
ailesi olup immünoglobulinlerin (antikorlar) belirli
yapısal özelliklerini paylaştıkları için bu adla
anılırlar.
• Hücre-hücre adezyonunun ince ayarlamasını ve
düzenlemesini yaparlar.
 Hücre Adezyon Molekülleri
-İmmünoglobulin (Ig) süper
ailesi üyeleri (IgSF-CAM)-
• Az sayıda genden alternatif splicing ile oluşmuş,
oldukça farklı moleküllerin yer aldığı büyük bir
protein ailesidir.
• Kalsiyuma bağlı olmadan hücreleri bağlayan
proteinlerdir.
• Hücreleri homofilik ve heterofilik olarak bağlarlar.
 Hücre Adezyon Molekülleri
-İmmünoglobulin (Ig) süper
ailesi üyeleri (IgSF-CAM)-
• Bu CAM’ların hücre
dışında uzanan
kısımlarında çok sayıda
immunglobulin tekrar
bölgeleri bulunur.
• Bu bölgelerin sayısı,
proteinin tipine bağlı
olarak, 70 ile 100
arasında değişir.
 Hücre Adezyon Molekülleri
-İmmünoglobulin (Ig) süper
ailesi üyeleri (IgSF-CAM)-
• İmmunoglobulin süperailesinin bazı üyeleri,
yaralanma ve zorlanma sırasında kan damarlarını
kaplayan endotelyal hücrelere lökosit
adezyonunu kolaylaştırırlar.
• Bu adezyon molekülleri ailesinin ligantları,
integrinlerin yanısıra immünoglobulin
süperailesinin başka üyelerini de içerir.
 Hücre Adezyon Molekülleri
-İmmünoglobulin (Ig) süper ailesi
üyeleri (IgSF-CAM)-
• Bu büyük protein ailesi içinde üzerinde en çok
çalışılmış olanlar:
• Nöronal hücre bağlayıcı protein molekülleri
(N-CAM)
• Hücrelerarası hücre bağlayıcı protein
molekülleri (I-CAM)
 Hücre Adezyon Molekülleri
-İmmünoglobulin (Ig) süper ailesi
üyeleri (IgSF-CAM)-

• N-CAM:
• Nöronlarda, özellikle morfogenezde oldukça
önemli görev üstlenirler.
• Kas, glia ve sinir hücrelerinin farklılaşmasına
katkıda bulunurlar.
 Hücre Adezyon Molekülleri
-İmmünoglobulin (Ig) süper ailesi
üyeleri (IgSF-CAM)-
• N-CAM:
• Hücre dışına uzanan kısmı 5 Ig tekrar bölgesi
ile 2 fibronektin tip III tekrar bölgesi taşır.
Sitoplazmada uzanan kısmı hücre iskeleti ile
temastadır.
• N-CAM’lar arasındaki homofilik bağlanma
sinir hücrelerinin gelişimi açısından önemlidir.
N-CAM
 Hücre Adezyon Molekülleri
-İmmünoglobulin (Ig) süper ailesi
üyeleri (IgSF-CAM)-
• I-CAM:
• Aktifleşmiş endotel hücrelerinde sentezlenir.
• Beyaz kan hücreleri tarafından sentezlenen
İntegrinler için hedef ligand olarak görev
yaparlar.
 Hücre Adezyon Molekülleri
İmmünoglobulin (Ig) süper ailesi
üyeleri (IgSF-CAM)
• I-CAM:
• İntegrinlere bağlanarak beyaz kan hücresi-
endotel bağlantısını gerçekleştirirler.
• Böylece damar endoteline bağlanan lökosit
endotel hücrelerinin arasından geçerek
inflamasyon bölgesine gider ve orada vücut
savunmasını gerçekleştirir.
 Hücre Adezyon Molekülleri
-İntegrinler-
• Kalsiyum bağımlı heterofilik bağlanan CAM’lardır.
• Hem hücre-hücre hem de hücre-ECM
adezyonuna integrinler aracılık ederler.
• Kollagen, fibronektin ve laminin gibi hücre dışı
matriks proteinlerini bağlamak için hayvan
hücrelerinde görev yapan önemli reseptörler
integrinlerdir.
 Hücre Adezyon Molekülleri
-İntegrinler-
• Diğer reseptörlere nazaran hücre yüzeyinde 10-
100 kat daha fazla bulunurlar.
• İntegrinler, hücrelerin ekstraselüler matrikse
tutunma ve cevap vermelerini sağladıkları için
hücredeki çok önemli reseptör proteinlerindendir.
• Ligantlarına göreceli olarak daha az bir çekim
gücüyle bağlanırlar.
 Hücre Adezyon Molekülleri
-İntegrinler-

• İntegrinler, birbiriyle nonkovalent ilişkili iki

transmembran glikoprotein alt birimden
meydana gelmiştir.
• Bu alt birimler α ve β zincir olarak
adlandırılır.
• α ve β zincirin her ikisi de glikozillenmiştir ve
nonkovalent bağlarla bir arada tutulurlar.
 Hücre Adezyon Molekülleri
-İntegrinler-
• α zincir 140.000 dalton kütleli bir polipeptid
zinciri olup küçük bir transmembran zincir ve
buna disülfit bağıyla bağlanmış hücre dışı
zincirden oluşur.
• Hücre dışı zincir 4 tane divalent katyon (Ca+2 veya
Mg+2 ) bağlayacak şekilde kıvrılmıştır.
• β zincir 100.000 dalton kütleye sahiptir ve
sisteince zengin tekrarlayan bölgelere sahiptir.
Hücre Adezyon Molekülleri
-İntegrinler-
 Hücre Adezyon Molekülleri
-İntegrinler-
• Bugün en az 8 β ve 19 α alt birimi olduğu
bilinmektedir.
• Farklı alfa ve beta zincirleri, integrinlere farklı
bağlanma özellikleri vermek üzere birleşirler.
• En az 9 farklı α zincirle dimer oluşturan β1 zinciri,
hemen hemen bütün omurgalı hücrelerinde bulunur.
• Örneğin: α5β1; fibronektin reseptörü, α6β1;
laminin reseptörüdür.
 Hücre Adezyon Molekülleri
-İntegrinler-

• 3 tip α zincir ile dimer oluşturan β2 zincirleri beyaz

kan hücrelerinin yüzeyinde bulunur ve
enfeksiyonlara karşı görev yapar.
• β2 integrinler hücre-matriks ilişkisinden daha
çok diğer hücre üzerinde yer alan özel ligandı
bağlayarak hücre-hücre ilişkisini sağlar.
 Hücre Adezyon Molekülleri
-İntegrinler-
• β2 integrinler enfeksiyon bölgelerinde, beyaz kan
hücrelerinin kan damarlarını astarlayan endotele
kuvvetlice tutunmalarını sağlar.
• β3 integrinler kan pulcukları gibi değişik
hücrelerde bulunurlar ve kan pıhtılaşması
sırasında fibrinojeni etkilerler.
 Hücre Adezyon Molekülleri
-İntegrinler-
• İntegrinler, hücre ile hücre adezyonuna aracılık
ettiklerinde ligantları, immunoglobulin
süperailesinin üyeleridir.
• İntegrinler bir hücreyi hücre dışı matrikse
bağladıklarında, kollajen ve fibronektin genellikle
onların ligantları olarak görev yaparlar.
 Hücre Adezyon Molekülleri
-İntegrinler-
• İntegrinlerin pek çoğunun intraselüler kısımları,
hücre iskeleti aktin filament demetlerine
bağlanmışlardır.
• İntegrinler, plazma membranı boyunca her iki
yönde de sinyal gönderebilirler (içten-dışa,
dıştan-içe sinyal gönderimi).
 Hücre Adezyon Molekülleri
-Selektinler-
• Selektinler, lökositler ile endotel hücreleri veya
kan trombositleri arasında geçici bağlantılara
aracılık eder.
• Daha kısa süreli hücre-hücre adezyonuna
aracılık eder.
• Selektinler, özellikle immün sistem için önemlidir.
• Beyaz kan hücrelerinin inflamasyon bölgesine
göç etmelerine aracılık ederler
 Hücre Adezyon Molekülleri
-Selektinler-
• Selektinlere
adlarını veren
içlerindeki «lektin»
veya yapılarının
ekstraselüler
kısmında bulunan
karbonhidrat
bağlayıcı
bölgelerdir.
 Hücre Adezyon Molekülleri
-Selektinler-
• Bir hücre
üzerindeki selektin,
başka bir hücre
üzerindeki
karbonhidrat
içeren ligant ile
etkileşime girer.
 Hücre Adezyon Molekülleri
-Selektinler-
• Kalsiyum bağımlı heterofilik bağlanan CAM’lardır.
• Selektinler, hücre yüzeyinde yer alan proteinler
olup geçici olarak endotel hücreleri ile kan
hücreleri arasında bağlantı oluşmasını sağlar
(selektinler, lökositlerin endotel hücrelerine ilk
yapışmasını sağlar).
 Hücre Adezyon Molekülleri
-Selektinler-
• 3 tip selektin tanımlanmıştır, bunlar:
• L-selektin akyuvarlarda (lökositlerde),
• P-selektin kan pulcuklarında (plateletlerde) ve
uyarılmış endotel hücrelerinde,
• E-selektin endotel hücrelerinde bulunur.
 Hücre Adezyon Molekülleri
-Selektinler-
• Selektinler, hücre zarında uzanan tek geçişli
transmembran proteinlerdir
• C uçları sitoplazmada yer alır.
• Hücre dışında uzanan kısımları; farklı sayıda
tekrar bölgeleri (P-selektinde 9, L-selektinde 2
adet), EGF benzeri bölge ve N uçta lektin bölgesi
taşır.
Hücre Adezyon Molekülleri
-Selektinler-
 Selektinler

• Selektinlerin uç kısımlarında yer alan lektin

benzeri bölge lökosit yüzeyinde bulunan belirli
karbonhidratlara bağlanır.
• Bu olay lökositlerin kandaki hızını azaltarak, kan
damarlarından ayrılıp enfeksiyon bölgesine
gitmelerine neden olur.
 Adezyon ve Hastalık
• Adezyon moleküllerinin hücre-hücre, hücre-
matriks etkileşimleri kesilir veya değişirse,
hastalık süreçleri tetiklenebilir.
• Adezyon moleküllerinin zayıflamış ifadesi,
immün hücrelerinin inflamasyon bölgesine
gidişlerinin kesilmesine sebep olabilir.
• Adezyon molekül ifadesindeki artış, astım ve
romatoid artrit gibi inflamatuar koşulların
oluşumuna sebep olabilir.