Dư C Đông

08/08/2021
GIỚI THIỆU VỀ DƯỢC ĐỘNG HỌC

• DƯỢC ĐỘNG HỌC (Pharmacokinetics)
 Pharmacokinetics = Pharmakon:“thuốc” +
Kinetikos: “chuyển vận”
GIỚI THIỆU DƯỢC ĐỘNG HỌC  Nghiên cứu tác động của cơ thể đối với thuốc
• DƯỢC LỰC HỌC (Pharmacodynamic)
 Nghiên cứu tác động của thuốc lên cơ thể
 Cơ chế tác động
 Tác dụng phụ - tác động bất lợi
 Lợi ích lâm sàng - ứng dụng lâm sàng
GIỚI THIỆU VỀ DƯỢC ĐỘNG HỌC GIỚI THIỆU VỀ DƯỢC ĐỘNG HỌC
DƯỢC LÝ HỌC (Pharmacology)
Pharmakon (thuốc) + Logos (tranh luận hợp lý)
Dược lực học Tác động
 Dược động học (Pharmacokinetic)
dược lý
 Dược lực học (Pharmacodynamic)
Cơ thể
Dược động học
 Hấp thu
 Phân bố
Số phận của thuốc trong cơ thể
 Chuyển hóa
(tác động của cơ thể đối với thuốc)
 Thải trừ
1
08/08/2021
PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU DĐH • Xây dựng qui trình nghiên cứu
– Căn cứ vào mục tiêu nghiên cứu
Nghiên cứu cơ bản : thú vật, người khỏe mạnh
– Chặt chẽ, thông số đánh giá phù hợp
– Biện giải được kết quả
Các thông số : T1/2, Cmax, Tmax…, so sánh SKD
Nghiên cứu ứng dụng lâm sàng: người bệnh
Điều chỉnh cách điều trị nhằm

đạt hiệu quả và hạn chế tác dụng phụ
CÁC GIAI ĐOẠN NGHIÊN CỨU • Mục tiêu nghiên cứu
 Xây dựng quy trình nghiên cứu: + Hoạt chất mới
+ Thuốc mới
Mục đích, đối tượng, về thuốc dùng nghiên cứu, + Hiệu chỉnh liều lượng
cách lấy mẫu + Thay đổi công thức, qui trình bào chế
 Định lượng thuốc trong dịch sinh học + Tìm hiểu về tương tác thuốc
+ Tương đương sinh học
Yêu cầu đặc tính của PPĐL
• Đối tượng nghiên cứu
Các phương pháp: miễn dịch, sắc ký - Tế bào (in vitro)
 Tính toán các thông số - Động vật (in vivo)
 Suy diễn kết quả - Người tình nguyện khỏe mạnh (thử lâm sàng)
- Bệnh nhân
2
08/08/2021
• Thuốc nghiên cứu
Độc chất học
- Liều lượng
- Đường sử dụng
- Liều duy nhất hay liều lập lại Động học độc chất
Động học thuốc
Dược lâm sàng

Dược lý học-
Hoạt chất mới
• Lấy mẫu phân tích
Hóa dược
- Máu, huyết tương, huyết thanh
DƯỢC ĐỘNG HỌC
- Phân, nước tiểu
- Bảo quản mẫu
- Thời gian lấy mẫu
Sinh dược học
- Nồng độ đỉnh, nồng độ đáy
- Nồng độ ở trạng thái ổn định
Bào chế học
GIỚI THIỆU VỀ DƯỢC ĐỘNG HỌC

• Phân tích, định lượng thuốc nghiên cứu
– Yêu cầu về phương pháp:
• Tính chính xác, tính đúng, tính lập lại
• Tính đặc hiệu
• Độ nhạy
– Yêu cầu về thực hành: SỐ PHẬN CỦA THUỐC
• Tính có sẳn, tính dễ thực hiện
• Tính hợp lý (phương pháp, chi phí) TRONG CƠ THỂ
– Phương pháp định lượng:
• Dụng cụ: HPLC, GC-MS, EP
• Miễn dịch: FPIA, CMIA, CEDIA, EMIT, ELISA
FPIA: Fluorescence Polarization Immunoassay CMIA: Chemiluminescent microparticle immunoassay
CEDIA: Cloned Enzyme Donor Immunoassay EMIT: Enzyme Multiplied Immunoassay Technique
3
08/08/2021

 HẤP THU (ABSORPTION)
 PHÂN BỐ (DISTRIBUTION)
 CHUYỂN HÓA (METABOLISM)
 THẢI TRỪ (ELIMINATION)
SỰ HẤP THU THUỐC
DƯỢC ĐỘNG HỌC HẤP THU

MÀNG TẾ BÀO
HẤP THU – PHÂN BỐ - CHUYỂN HÓA – THẢI TRỪ
• Lớp phospholipid kép • Thấm nước, phân tử
• Dịch lỏng, linh động nhỏ (4Ao – 40Ao)
4
08/08/2021
HẤP THU HẤP THU

• KHUẾCH TÁN THỤ ĐỘNG • KHUẾCH TÁN THỤ ĐỘNG
• KHUẾCH TÁN THUẬN LỢI – Khuếch tán trong môi trường nước (khuếch tán
• VẬN CHUYỂN CHỦ ĐỘNG qua lỗ, khuếch tán qua pore)
• VẬN CHUYỂN KHÁC – Khuếch tán qua lớp lipid kép
• Nhập bào – Khuếch tán qua khoảng khe giữa các tế bào
• Xuất bào – Đặc điểm
• Theo khuynh độ nồng độ
• Không cần năng lượng
• Không cần chất mang
HẤP THU HẤP THU

Khuếch tán
KHUẾCH TÁN THỤ ĐỘNG qua lớp lipid:
Khuếch tán trong môi O2, CO2
trường nước Khuếch tán

qua lỗ (pore):
• Mô kẻ, bào tương, nội mô…
H2O
• Khuếch tán qua lỗ (pore)
• Mao mạch não, tinh hoàn:
không có dạng “pore” Khuếch tán
nhờ chất
mang: glucose
Tuân theo định luật Fick:

ệ í ệ ố ấ
Thông lượng F(Flux) = (C1-C2)x
ề à ô ườ ấ
(Số phân tử/đv thời gian)
5
08/08/2021
HẤP THU HẤP THU

KHUẾCH TÁN THỤ ĐỘNG KHUẾCH TÁN THỤ ĐỘNG
Khuếch tán trong môi trường nước (khuếch tán qua lỗ) • Khuếch tán qua lớp lipid
Hệ số phân bố (Partition/Distribution coefficient : P
hoặc D )
P= hoặc D =
• Log P, Log D < 0: Thuốc dễ tan trong nước

→ khó vượt qua màng tế bào
• Log D7,4 = 1-3 là lý tưởng
HẤP THU HẤP THU

KHUẾCH TÁN THỤ ĐỘNG KHUẾCH TÁN THỤ ĐỘNG
• Khuếch tán qua lớp lipid • Khuếch tán qua lớp lipid
– Tính tan trong lipid Phương trình Henderson – Hasselbalch
– Mức độ ion hóa (acid yếu, kiềm yếu) Log
ạ ó
= pKa – pH
ạ ô ó
– Hệ số phân chia lipid – nước (n-octanol/H2O)
– pH của môi trường
• Acid yếu: pH = pKa – Log [HA]/[A-]
– Tuân theo phương trình Henderson –
Hasselbalch • Kiềm yếu: pH = pKa – Log[BH+]/[B]
6
08/08/2021
HẤP THU HẤP THU

Thuốc: pKa = 4.4 – acid yếu hấp thu tốt ở dạ dày hay
ruột non? Hấp thu không phụ
Giới hạn Vùng chịu ảnh
ACID thuộc vào pH
bao nhiêu phân tử ? bao nhiêu phân tử ? hấp thu hưởng của pH
HA A-
Huyết tương
pH = 7.4 pKa 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
Hàng rào lipid
Vùng chịu ảnh Giới hạn
Hấp thu không phụ hưởng của pH
Dịch vị BASE thuộc vào pH hấp thu
pH = 1.4
bao nhiêu phân tử ? bao nhiêu phân tử ? Ảnh hưởng pH ở ruột và pKa của thuốc trên sự hấp thu
HA A- ở đường tiêu hóa
HẤP THU HẤP THU

Drug pKa Drug pKa
1 1000 Weak acids Weaks base
HA A-
Huyết tương Acetaminophen 9.5 Chlorpheniramin 9.2
pH = 7.4
Hàng rào lipid Ampicillin 2.5 Lidocain 7.9
Ciprofloxacin 6.1 Morphin 7.9

Dịch vị
pH = 1.4 Furosemid 3.9 Chloroquin 10.8
HA A- Ibuprofen 4.4 Albuterol 9.3
1000 1 (salbutamol)
Aspirin 3.5 Bupivacain 8.1
7
08/08/2021
HẤP THU HẤP THU

Dịch cơ thể pH Sulfadiazin Pyrimethamin
(acid, pKa 6.5) (baze, pKa 7)
Cdịch /Cmáu Cdịch /Cmáu
Nước tiểu 5.0 – 8.0 0.12 – 4.65 72.24 – 0.79
Sữa 6.4 – 7.6 0.2 – 1.77 2.56 – 0.89
Ruột 7.5 – 8.0 1.23 – 3.54 0.94 – 0.79
Dạ dày 1.92 – 2.59 0.11 85993 - 18386
Dịch tuyến 6.45 – 7.4 0.21 3.25 – 1.0

tiền liệt
Dịch âm đạo 3.4 – 4.2 0.11 2848 - 452
HẤP THU HẤP THU

KHUẾCH TÁN THỤ ĐỘNG • KHUẾCH TÁN THUẬN LỢI
Khuếch tán qua khoảng giữa các tế bào • Không cần năng lượng
Mô dưới da, cơ • Cần chất mang
Cấu trúc ít chặt • Theo khuynh nồng độ
Cho phép thấm vào mạch
máu: MW ~ 5000
Mao mạch/TKTW, mô biểu
mô: liên kết tế bào rất chặt
gây hạn chế sự vận chuyển
giữa các tế bào
8
08/08/2021
HẤP THU HẤP THU

VẬN CHUYỂN CHỦ ĐỘNG VẬN CHUYỂN CHỦ ĐỘNG
- Cần chất mang nằm trên màng tế bào Chất vận chuyển
- Ngược khuynh nồng độ  Protein màng
- Tốn năng lượng  Kiểm soát thu nhận chất dinh dưỡng, ion
- Có hiện tượng bão hòa, cạnh tranh  Loại trừ chất thải, độc tố, xenobiotic
 Các họ chất vận chuyển
Họ ABC (ATP-binding cassette)
Họ SLC (solute carrier transporter)
HẤP THU HẤP THU

Các loại chất vận chuyển VẬN CHUYỂN CHỦ ĐỘNG
o Uniporter (đơn vận Ảnh hưởng của các chất vận chuyển
chuyển): chỉ 1 ion/phân tử
theo 1 hướng Dược động học: Chất vận chuyển/TB biểu mô
o Symporter (đồng vận ruột, gan, thận: hấp thu, chuyển hóa, thải trừ,
chuyển): nhiều ion/phân phân bố đặc hiệu
tử theo 1 hướng Dược lực học: đích tác động của thuốc
o Antiporter (đối vận
Đề kháng thuốc: p – glycoprotein
chuyển): trao đổi các ion
hay phân tử Tác động bất lợi của thuốc
o Pump (bơm): cần năng
lượng, chủ yếu vận
chuyển – trao đổi các ion
9
08/08/2021
HẤP THU HẤP THU

VẬN CHUYỂN CHỦ ĐỘNG
 P-glycoprotein
 Vai trò: Loại trừ các phân tử lạ ra khỏi TB
 Thuộc họ chất vận chuyển ABC
 Multidrug-resistance type 1 (MDR1 transporter)
 Não, tinh hoàn, TB ung thư…
HẤP THU
Dịch lọc TB biểu mô Nephron Mô kẻ
CÁC LOẠI VẬN CHUYỂN KHÁC
 Nhập bào (endocytosis)
Thực bào (phagocytosis): thuốc kháng ung thư
Ẩm bào (pinocytosis): vit A,D
Receptor-mediated endocytosis: vit B12
 Xuất bào (exocytosis):acetylcholin
10
08/08/2021
HẤP THU HẤP THU

CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN SỰ HẤP THU
 Sự hòa tan
Thuốc chỉ hấp thu ở dạng hòa tan
Dung dịch nước > dầu, dịch treo, rắn
 Nồng độ
Dạng khuyếch tán qua lipid: nồng độ cao → tăng hấp
thu
 pH
Ảnh hưởng đến mức độ ion hóa
 Tuần hoàn
Hệ thống mao mạch, co giãn mạch, lưu lượng máu
 Bề mặt
Diện tích hấp thu tăng  hấp thu tăng
HẤP THU HẤP THU

CÁC ĐƯỜNG HẤP THU THUỐC
Hấp thu gián tiếp Hấp thu trực tiếp
• Qua da • Tiêm dưới da
• Qua hệ hô hấp • Tiêm bắp
Mũi • Tiêm tĩnh mạch
Phế quản, phổi • Tiêm tủy sống
• Qua hệ tiêu hóa
Niêm mạc dưới lưỡi
Niêm mạc dạ dày
Xuất bào Niêm mạc ruột
Niêm mạc trực tràng
11
08/08/2021
Scopolamin ngừa say xe ?
HẤP THU HẤP THU

SỰ HẤP THU QUA DA
Yếu tố ảnh hưởng đến hấp thu thuốc qua da
 Tính tan trong lipid
 Diện tích tiếp xúc HẤP THU QUA
 Hydrat hóa lớp sừng ĐƯỜNG TIÊU HÓA
 Loại tá dược
 Độ dày lớp sừng
 Chà xát, xoa bóp da
 Tuổi
12
08/08/2021
HẤP THU HẤP THU

HẤP THU QUA NIÊM MẠC MIỆNG/DƯỚI LƯỠI HẤP THU QUA NIÊM MẠC MIỆNG/DƯỚI LƯỠI
Hấp thu qua niêm mạc miệng: ƯU ĐIỂM NHƯỢC ĐIỂM
 Niêm mạc lưỡi
 Niêm mạc sàn miệng  Niêm mạc miệng mỏng  Diện tích hấp thu
 Niêm mạc mặt trong hai má  Hệ thống mao mạch dồi không lớn
 Không bị biến đổi lần đầu ở gan dào  Khó ngậm lâu trong
 Sử dụng cho những miệng mà không nuốt
chất bị phân hủy ở gan nước bọt
và đường tiêu hóa  Không sử dụng được
đối với chất có mùi vị
khó chịu
HẤP THU HẤP THU

Sublingual tablets HẤP THU QUA NIÊM MẠC DẠ DÀY
• Nitroglycerin  Hạn chế
• Vitamin B12 Mao mạch ít phát triển
• … Chất nhày nhiều
pH acid
 Acid yếu ??
 Kiềm yếu ??
13
08/08/2021
HẤP THU Tác động vượt qua lần đầu

HẤP THU QUA NIÊM MẠC DẠ DÀY
 Hạn chế
Mao mạch ít phát triển
Chất nhày nhiều

pH acid
 Acid yếu dễ hấp thu
 Kiềm yếu kém hấp thu Thuốc
HẤP THU HẤP THU

HẤP THU QUA NIÊM MẠC RUỘT NON HẤP THU QUA NIÊM MẠC RUỘT NON
Hệ thống mao mạch rất phát triển CÁC YẾU TỐ ĐIỀU TIẾT SỰ HẤP THU CỦA THUỐC
Diện tích hấp thu rất rộng  Sự hòa tan
Thời gian lưu ở ruột non lâu  Cơ chế làm rỗng dạ dày
Nhu động ruột giúp phân tán thuốc  Lưu lượng máu ở ruột
Chuyển hóa lần đầu qua gan
 Các yếu tố khác: thức ăn, tuổi tác, tương tác thuốc,
bệnh lý
14
08/08/2021
HẤP THU HẤP THU

SỰ HÒA TAN CƠ CHẾ LÀM RỖNG DẠ DÀY
Thuốc chỉ hấp thu ở dạng hòa tan  Tăng tốc độ làm rỗng dạ dày thường làm tăng tốc
Dung dịch nước > dầu, dịch treo, rắn động hấp thu thuốc
Dạng muối K+ hay Na+ hấp thu tốt hơn dạng acid  Giảm tốc độ làm rỗng dạ dày sẽ làm giảm tốc độ
hay base hấp thu thuốc
Kích thước của các phần tử rắn hay dạng kết tinh
của thuốc càng nhỏ thì hấp thu càng tốt
HẤP THU HẤP THU

CƠ CHẾ LÀM RỖNG DẠ DÀY LƯU LƯỢNG MÁU Ở RUỘT
Cơ chế đưa thuốc từ dạ dày xuống ruột non
 Chiều dài ruột non: 4– 5m
Nội tiết
tố  Diện tích bề mặt 300 m2
Thể TKTW  Dạ dày: 250ml/ phút
tích, số (cảm
lượng xúc, đau
thức ăn đớn)  Ruột non: 1000ml/ phút
Tốc độ
làm
rỗng dạ
dày
Thức ăn
Luyện Thuốc
tập, thể
(metoclo
dục
pramid)
Tư thế RUỘT NON LÀ NƠI HẤP THU THUỐC CHỦ YẾU
15
08/08/2021
HẤP THU HẤP THU

SỰ HẤP THU QUA NIÊM MẠC TRỰC TRÀNG
SỰ HẤP THU THUỐC TRỰC TIẾP
 Tránh được một phần tác động của gan
Tiêm dưới da (SC - subcustaneous)
 Mức độ hấp thu kém hơn ruột non
Tiêm bắp (IM - intramuscular)
 Liều dùng nhỏ hơn liều uống
Tiêm tĩnh mạch (IV - intraveneous)
 Dùng được với thuốc có mùi, bệnh nhân bị hôn mê,
nôn mửa
 Có tác dụng tại chỗ: trĩ, viêm
trực tràng
HẤP THU HẤP THU

SỰ HẤP THU QUA ĐƯỜNG HÔ HẤP SỰ HẤP THU THUỐC TRỰC TIẾP
 Dạng hơi, lỏng dễ bay hơi, khí dung  Đặc điểm hấp thu
 Diện tích hấp thu lớn (~140 m2) Khuếch tán thụ động do chênh lệch nồng độ
 Liều dùng ~ liều tiêm dưới da Các lỗ ở mao mạch tương đối
 Ưu điểm
Hấp thu nhanh, liều dùng nhỏ hơn liều uống
Dùng được với thuốc có mùi vị khó chịu, không
tan trong lipid, hủy hoại/PO
Nôn mửa, hôn mê
 Nhược điểm
Bất tiện (vô trùng, kỹ thuật)
Kém an toàn, đắt tiền, gây đau
16
08/08/2021
HẤP THU HẤP THU

TIÊM DƯỚI DA (SC) TIÊM (TRUYỀN) TĨNH MẠCH (IV)
- Hệ thống mao mạch dưới da ít hơn cơ  hấp thu  Thể tích tiêm lớn, hấp thu trọn vẹn
chậm, ổn định, tác dụng kéo dài.  Tác động tức thời
- Ngọn dây TK cảm giác nhiều hơn ở cơ  đau, hoại  Liều dùng chính xác, kiểm soát
tử, tróc da  Không IV:
- VD: viên cấy dưới da, insulin SC Chất gây kích ứng
Chất thân dầu
Chất không tan
Chất gây tiêu huyết
HẤP THU HẤP THU

TIÊM BẮP (IM) ĐƯỜNG THẤM QUA THANH MẠC
(SEROSA)
 Hấp thu nhanh hơn SC  Bì mô lát rất mỏng  dễ hấp thu
 Ít đau hơn SC thuốc
Tiêm màng phổi, phúc mô, hoạt
dịch (KS, corticosteroid…)
Đường phúc mô gần bằng đường
tĩnh mạch
ĐƯỜNG TỦY SỐNG
Đưa thuốc vào hệ thần kinh
Viêm màng não, ung thư não
TÁC ĐỘNG TẠI CHỔ
Niêm mạc: mũi-hầu, âm đạo, niệu
đạo
Mắt
17
08/08/2021
Đường đi của thuốc trong cơ thể
18
08/08/2021
HẤP THU
DIỆN TÍCH DƯỚI ĐƯỜNG CONG– AREA UNDER CURVE
Nồng độ
AUC (Area Under

THÔNG SỐ DƯỢC ĐỘNG CỦA QUÁ Curve) : Diện tích
TRÌNH HẤP THU dưới đường cong

(biểu thị tượng trưng
cho lượng thuốc được
đưa vào vòng tuần
hoàn ở dạng còn hoạt
tính sau một khoảng
thời gian)
Thời gian
HẤP THU HẤP THU

SINH KHẢ DỤNG – BIOAVAILABILITY
 Phần khả dụng F (%)
Mức độ hay tỉ lệ % và vận tốc của Vận tốc hấp thu
thuốc đến vòng tuần hoàn ở thể AUC giữa PO vs IV
𝐀𝐔𝐂𝐏𝐎 𝑫
còn tác dụng (dạng gốc và chất SKD tuyệt đối: 𝐅 = 𝒙
𝐀𝐔𝐂𝐈𝐕 𝑫
chuyển hóa có hoạt tính)
Cmax, Tmax, Ka
Phần khả dụng

F AUC giữa 2 dạng thuốc PO (mẫu A và thử B)
𝐀𝐔𝐂𝑩
SKD tương đối: 𝐅 = 𝐀𝐔𝐂𝑨
ề ố đượ ấ 𝐀𝐔𝐂𝐏𝐎
F= ề ố đượ ử ụ
= 𝐀𝐔𝐂𝐈𝐕
1
08/08/2021
HẤP THU HẤP THU

SINH KHẢ DỤNG – BIOAVAILABILITY SINH KHẢ DỤNG – BIOAVAILABILITY
Nồng độ Nồng độ
SINH KHẢ DỤNG TUYỆT ĐỐI
IV Cmax
PO
Cmax
Dùng cùng liều
Thời gian Tmax Thời gian

Dùng khác liều
AUC đường PO và đường IV AUC đường PO dạng mẫu và
dạng thử nghiệm
HẤP THU HẤP THU

SINH KHẢ DỤNG – BIOAVAILABILITY Đường dùng Sinh khả Đặc điểm
SINH KHẢ DỤNG TƯƠNG ĐỐI dụng(%)
Khi so với một dạng bào chế mẫu ở cùng liều và cùng Tĩnh mạch(IV) 100 (theo Khởi phát rất nhanh
đ/nghĩa)
đường cho thuốc
Bắp thịt(IM) 75 -100 Lượng lớn, có thể đau
Dưới da (SC) 75 - 100 Lượng ít, có thể đau
Uống (PO) 5 - 100 Thuận tiện, chuyển hóa lần đầu
Trực tràng(PR) 30 - 100 Ít chuyển hóa lần đầu <PO
Thường dùng để đánh giá tương đương sinh học của Hít (Inh) 5 - 100 Khởi phát rất nhanh
2 dạng bào chế
Qua da(TDS) 80-100 Hấp thu rất chậm, tác động kéo dài
2
08/08/2021
HẤP THU • Cho thuốc A có AUC = 800 mcg/l.h, AUC thuốc B =

750 mcg/l.h ở cùng liều dùng. Tính sinh khả dụng
TƯƠNG ĐƯƠNG SINH HỌC tương đối của thuốc A so với thuốc B, cho biết hai
Tương đương về bào chế thuốc có tương đương sinh khả dụng hay không?
• Cùng hoạt chất
• Cùng hàm lượng, nồng độ
• Cùng dạng bào chế, đường dùng
Tương đương sinh học
Tốc độ và mức độ hấp thu (sinh khả
dụng) khác nhau không có ý nghĩa • Giá trị lớn nhất của SKD tuyệt đối là bao nhiêu?
trong điều kiện thử nghiệm thích
hợp( ≤20%)
• Giá trị lớn nhất của SKD tương đối là bao nhiêu?
• Tính sinh khả dụng F của một thuốc A (liều 500 mg),
đường uống. Biết rằng tổng lượng thuốc trong máu
đo được là 300 mg
SỰ PHÂN BỐ THUỐC
• Tính sinh khả dụng đường uống của thuốc B, biết TRONG CƠ THỂ
AUC(PO) = 0.5 g/l.h; AUC (IV) cùng liều là 1500
mg/l.h
3
08/08/2021
PHÂN BỐ
Các khoang phân bố chính của cơ thể
Khoang cơ thể - Thể tích Ví dụ
NƯỚC
Tổng lượng nước trong cơ Phân tử nhỏ, tan trong nước
thể (0.6L/kg) (ethanol)
Nước ngoại bào (0.2 L/kg) Phân tử lớn, tan trong nước
(gentamycin)
Máu (0.08 L/kg) – Huyết Phân tử rất lớn, phân tử gắn
tương (0.04 L/kg) mạnh với protein huyết tương
(heparin)
CHẤT BÉO (0.2 – 0.35 L/kg) Phân tử tan trong lipid
XƯƠNG (0.07 L/kg) Một số ion (flour, chì,…)
PHÂN BỐ PHÂN BỐ
SỰ PHÂN BỐ THUỐC Khi vào hệ tuần hoàn chung, thuốc có thể ở dạng tự
Sau hấp thu: phân bố ở máu, mô kẽ, dịch nội bào do hay dạng liên kết với protein trong huyết tương
 Phân bố ban đầu
 Lệ thuộc: cung lượng tim, lưu lượng máu
ĐIỂM GẮN ĐẦU TIÊN
Lưu lượng máu cao: não, phổi, gan, thận • Máu – vai trò vận chuyển
Lưu lượng máu thấp hơn: mô mỡ, da… • Các loại protein gắn thuốc: Albumin: 50-60%,
 Bị giới hạn bởi các rào cản (hàng rào máu não…) Globulin, 1- glycoprotein acid, Lipoprotein
 Phân bố lại (tái phân bố)
 Sau khi p/bố ở các mô có lưu lượng máu cao → Tái
phân bố ở các mô có ái lực cao T T Protein
T
 Thuốc có thể lưu trữ trong mô mà nó có ái lực cao T
 Nồng độ trong máu giảm  thuốc từ mô phóng thích lại
vào máu  kéo dài thời gian tác động của thuốc Dạng tự do Dạng kết hợp
4
08/08/2021
ĐẶC ĐIỂM DẠNG TỰ DO ĐẶC ĐIỂM CỦA SỰ GẮN KẾT THUỐC-PROTEIN
 Phân tán vào mô  Được đánh giá bằng tỷ lệ % (0-100)
 Có hoạt tính dược lực
 Được lọc qua cầu thận  Hai tính chất quan trọng
 Tỷ lệ gắn kết với protein không là yếu tố dự đoán Số điểm gắn trên protein
tác dụng dược lực của một thuốc Ái lực gắn kết với protein
ĐẶC ĐIỂM CỦA SỰ GẮN KẾT THUỐC-PROTEIN ĐẶC TÍNH CỦA HAI KIỂU GẮN VỚI PROTEIN
- Thuận nghịch
LOẠI I LOẠI II
- Không chuyên biệt
Tính chất của thuốc Acid yếu Base yếu và chất không ion hóa
- Không hoạt tính
- Không chuyển hóa Ion hóa ở pH HT Có Có/không – tùy thuốc
- Không đào thải Protein gắn kết Albu 1- glycoprotein acid
- Có hiện tượng cạnh tranh – bão hòa điểm gắn Ái lực Mạnh Yếu
Số điểm gắn kết Ít (<4) Nhiều (>30)
Khả năng bão hòa Có Không
Nguy cơ tương tác Có Không chắc
5
08/08/2021
HAI KIỂU GẮN VÀ NGUY CƠ TƯƠNG TÁC PHÂN LOẠI THUỐC THEO TỶ LỆ GẮN KẾT
Acid yếu – ái lực mạnh Base yếu – ái lực yếu Mức độ gắn Tỷ lệ gắn Ví dụ
n > 30 kết kết
n<4
Mạnh > 75% Digoxin, phenytoin, rifampicin,
propranolol…
Trung bình 35- 75% Aspirin, theophyllin,
phenobarbital
Yếu < 35% Paracetamol, INH, gentamycin…
Phải lưu ý thuốc có tỷ lệ gắn > 90% và

Tỷ lệ gắn kết 95% Tỷ lệ gắn kết 95% có khoảng trị liệu hẹp
CHÚ Ý VỀ SỰ GẮN KẾT VỚI PROTEIN HT
CÁC THUỐC ACID YẾU CÁC THUỐC BASE YẾU
 Dạng tự do: có hoạt tính
 Kháng vitamin K  Propranolol
 Kháng viêm không  Methadon
 Có hiện tượng cạnh tranh
steroid NSAID  Quinidin  Trẻ em: thuốc ít gắn với protein huyết tương  phải
 Glucocorticoid  Timolol dùng liều thấp
 Thuốc lợi tiểu  Lidocain  Thuốc gắn với protein cao: liều cao ban đầu
 Thuốc hạ đường huyết  Verapamil  Protein huyết tương giảm (người cao tuổi,…): thận
 Các barbiturat  Pindolol trọng độc tính
 Thuốc hạ cholesterol
6
08/08/2021
Khi vào mô, thuốc có thể ở dạng tự do hay dạng liên KHẢ NĂNG GẮN THUỐC VỚI PROTEIN
kết với protein trong mô
• T – protein/ mô > T – protein/ HT : T có ái lực với mô
ĐIỂM GẮN THỨ HAI
• T – protein/ mô < T – protein/ HT : T có ái lực với HT
- Tại các mô, cơ quan
 Các thụ thể (receptor) chuyên biệt: tác động dược
lực của thuốc
 Các điểm nhận (acceptor): Dự trữ thuốc
 Các enzyme: Chuyển hóa thuốc
CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN SỰ PHÂN BỐ ĐẶC TÍNH LÝ HÓA CỦA THUỐC
THUỐC Ở MÔ
– Khả năng gắn kết thuốc với protein
– Đặc tính lý hóa của thuốc: tỷ lệ D/N Tính tan trong nước
Khả năng tuần hoàn
– Sự tưới máu ở cơ quan (mô) Tính tan trong dầu

Khả năng đi qua
– Ái lực đặc biệt của thuốc với một số mô màng TB
7
08/08/2021
SỰ TƯỚI MÁU Ở MÔ, CƠ QUAN ÁI LỰC ĐẶC BIỆT CỦA THUỐC VỚI MỘT SỐ MÔ
 Ái lực với điểm tác động
Yếu tố điều hòa sự phân bố thuốc ở mô
VD: indomethacin và phenylbutazon  vị trí sưng viêm
Vận tốc Vận tốc  Tập trung về cơ quan chuyển hóa và bài tiết
Tưới máu ở mô Phân bố thuốc Hầu như các thuốc  gan : biến đổi sinh học
 thận : đào thải
SỰ TƯỚI MÁU Ở MÔ, CƠ QUAN ÁI LỰC ĐẶC BIỆT CỦA THUỐC VỚI MỘT SỐ MÔ
Cơ quan/ mô Lưu lượng máu (mL/ phút) Phản ứng hóa học liên kết giữa thuốc+mô/cơ quan
Gan 1350  Tetracyclin (phản ứng chelat hóa)  Mô xương,

Thận 1100 men răng
Tim 1200
 Các thuốc thân dầu (gắn nhiều với lipid)  Mô mỡ,
Phổi 5000
Não 700 TKTW
Cơ 750  Các quinolon (tích tụ)  Mô sụn, gân
Da 300
Mô mỡ 200
8
08/08/2021
PHÂN BỐ
THỂ TÍCH PHÂN BỐ BIỂU KIẾN (Vd)
Thể tích phân bố biểu kiến Vd

THÔNG SỐ DƯỢC ĐỘNG CỦA QUÁ
TRÌNH PHÂN BỐ Vd = Liều dùng /Cp (L/ kg)
Vd là thể tích mà trên lý thuyết lượng thuốc đưa vào cơ

thể được phân tán để có cùng nồng độ trong huyết
tương (Cp)
- Thông số dược động của giai đoạn phân bố  Phản ánh sự liên quan giữa số lượng thuốc trong cơ
- Không phải là một thể tích thật sự thể và nồng độ thuốc trong huyết tương
- Thông số liên quan giữa nồng độ thuốc/huyết tương  Dùng để đánh giá sự phân bố thuốc trong cơ thể
với tổng lượng thuốc trong cơ thể
9
08/08/2021
THỂ TÍCH PHÂN BỐ BIỂU KIẾN (Vd) THỂ TÍCH PHÂN BỐ BIỂU KIẾN (Vd)
 Vd dùng để dự đoán về khả năng phân bố thuốc V Thuốc Tỷ lệ gắn với protein
trong cơ thể < 10 l Aspirin 50-70
(Cho P=70kg) Naproxen 97
 V < 1 L/kg : thuốc phân bố kém ở mô, tập trung (0.15l/kg) Probenecid 90
trong huyết tương/ dịch ngoại bào 10-50 l Acid valproic 85

(0.15 – 0.75l/kg) Gentamycin 20-30
 V > 5 L/kg : thuốc phân bố chủ yếu ở mô Theophyllin 20-5
 V càng lớn  sự phân bố ở các mô càng cao 50-200 l Acebutolol 30-40

(0.75 – 3 l/kg) Lidocain 60-65
(không dự đoán được thuốc tập trung ở mô nào) Paracetamol 20-40
THỂ TÍCH PHÂN BỐ BIỂU KIẾN (Vd) THỂ TÍCH PHÂN BỐ BIỂU KIẾN (Vd)
Ý nghĩa lâm sàng V Thuốc Tỷ lệ gắn với protein
200-1000 l Propranolol 93
 Có thể tính liều dùng nhờ Vd: (3 – 15 l/kg) Pethidin 15-45
Pentazocin 55-75
IV: D = V d x Cp
Ngoài IV: D = (Vd x Cp) / F 1000-5000 l Chloropromazin 95
(15 – 75l/kg) Haloperidol 92
Nortriptilin 90-95
 Muốn tăng nồng độ thuốc:
> 5000 l Chloroquin
∆D = Vd x (Cp2 - Cp1) / F (> 75 l/kg)
10
08/08/2021
PHÂN BỐ
PHÂN PHỐI THUỐC VÀO NÃO Biết thể tích phân bố biểu kiến của thuốc A = 700 L
 Thuốc phân cực  khó qua hàng rào máu não (cho người 70 kg). Tính liều thuốc A cần dùng là bao
 Màng não bị viêm  thuốc dễ thấm qua nhiêu để đạt nồng độ trị liệu là 20 mcg/L. Biết sinh khả
dụng của thuốc A là 70%
 Bào thai, trẻ sơ sinh  hàng rào máu não chưa
hoàn chỉnh
 Thuốc không thấm qua hàng rào máu não  tiêm
tủy sống
PHÂN BỐ
PHÂN PHỐI THUỐC QUA NHAU THAI Biết thể tích phân bố biểu kiến của thuốc A = 7l/kg
 Mạch máu phôi thai + mạch máu mẹ  hàng rào (cho người 70 kg). Tính liều thuốc A cần dùng là bao
nhau thai nhiêu để đạt nồng độ trị liệu là 20 mcg/ml. Biết sinh
 90% thuốc qua nhau thai không được chuyển hóa khả dụng của thuốc A là 80%
 độc tính trên thai nhi
11
08/08/2021
Biết thể tích phân bố biểu kiến của thuốc A = 7l/kg CHUYỂN HÓA
(cho người 70 kg). Tính liều thuốc A cần dùng là bao
nhiêu để đạt nồng độ trị liệu là 20 mcg/ml. Biết sinh MỤC ĐÍCH CỦA SỰ CHUYỂN HÓA
khả dụng của thuốc A là 80%  Chấm dứt, thay đổi hoạt tính của thuốc
THUỐC Thường: THUỐC KHÔNG TÁI HẤP THU

PHÂN CỰC KHÔNG CHUYỂN HÓA ĐÀO THẢI NGUYÊN VẸN
QUA THẬN
Sau một thời gian, BS muốn tăng liều lên 50mcg/ml.
hỏi liều cần tăng phải là bao nhiêu nếu hiện tại nồng
độ thuốc trong máu tại thời điểm đo là 15 mcg/ml THUỐC KHÔNG
CHUYỂN HÓA
ÍT PHÂN PHÂN CỰC
PHÂN CỰC CỰC
TÁI HẤP THU ĐÀO THẢI
CHUYỂN HÓA
MỤC ĐÍCH CỦA SỰ CHUYỂN HÓA
- Chất tan/lipid → chất tan/nước → bài tiết
- Chất có hoạt tính dược lực → giảm, mất hoạt tính
SỰ BIẾN ĐỔI SINH HỌC CỦA dược lực
- Chuyển hóa → tăng hoạt tính, độc tính
THUỐC TRONG CƠ THỂ - Tiền dược (Prodrug) → Thuốc
12
08/08/2021
CHUYỂN HÓA CHUYỂN HÓA
KẾT QUẢ CỦA SỰ CHUYỂN HÓA Thay đổi hoạt tính Tác động dài
Biến đổi cấu trúc hóa học của thuốc
Thay đổi hoạt tính của thuốc
THUỐC CHẤT CHUYỂN HÓA
Có hoạt Tác động ngắn

Vô hoạt
tính
Có hoạt
Vô hoạt
tính
(độc tính ?) Tác động ngắn
Thay đổi hoạt tính

Tăng độc tính
Tiền dược Có hoạt tính
Chuyển hóa
Không hoạt tính Có hoạt tính
13
08/08/2021

HIỆU ỨNG VƯỢT QUA LẦN ĐẦU (First past effect) Hệ số ly trích E (extraction)
(xảy ra sau sự hấp thu qua màng tiêu hóa)  Tỷ lệ thuốc bị chuyển hóa lần đầu tại mô đó
Là sự mất mát của thuốc (do hiện tượng biến đổi sinh C − CV
E= A
học) trước khi thuốc vào đến hệ tuần hoàn chung) CA
CA: nồng độ thuốc khi vào cơ quan
CV: nồng độ thuốc khi ra khỏi cơ quan
 E = 0 → không chuyển hóa lần đầu
Thuốc Thuốc Thuốc
 E = 1 → chuyển hóa lần đầu hoàn toàn
Vòng tuần hoàn
Tĩnh mạch cửa chung
Điểm xảy ra mất mát :

Màng sinh học
GAN, DẠ DÀY, RUỘT, PHỔI, THẬN, NÃO

HIỆU ỨNG VƯỢT QUA LẦN ĐẦU (First past effect) HIỆN TƯỢNG CHUYỂN HÓA LẦN ĐẦU Ở DẠ DÀY- RUỘT
- pH acid của dịch vị có thể làm mất hoạt tính của
thuốc
- Các enzym ở ruột chủ yếu biến thuốc  chất dễ tan
trong nước  thải qua nước tiểu, mật
- Hệ số ly trích ở ruột: Ei
 Ei = 0  không bị CH lần đầu ở ruột
 Ei = 1  CH lần đầu hoàn toàn ở ruột
Chlorpromazin, dexamethason,pethidin,sulfamid
14
08/08/2021

HIỆN TƯỢNG CHUYỂN HÓA LẦN ĐẦU Ở PHỔI HIỆN TƯỢNG CHUYỂN HÓA LẦN ĐẦU Ở GAN
- Phổi: nơi cuối cùng thuốc có thể bị thất thoát trước Microsomal enzym ở gan:
khi vào hệ tuần hoàn chung  Monooxygenase (mixed function oxidase)
- Ep thay đổi từ 0 1  Có trên lưới nội chất trơn
- Thuốc chịu sự chuyển hóa ở phổi sau khi được tiêm  Chuyển hóa phần lớn thuốc
tĩnh mạch  Các phản ứng oxy hóa, khử, thủy phân, liên hợp
 Chlorpromazin, imipramin, d- Methadon,…  CYP (cytochrom P450 – CYP)
 FMO (Flavin containing monooxygenase)
 EH (epoxide hydrolase)
 Có thể bị cảm ứng, ức chế

HIỆN TƯỢNG CHUYỂN HÓA LẦN ĐẦU Ở GAN HIỆN TƯỢNG CHUYỂN HÓA LẦN ĐẦU Ở GAN
 Vị trí chuyển hóa chính Non - microsomal enzym
 Có đầy đủ các hệ enzym  Enzym không đặc hiệu
 Hệ số ly trích ở gan EH = 0  1  Có trong bào tương, ty thể
 Xúc tác phản ứng oxy hóa, khử, thủy phân, liên hợp
 Không bị cảm ứng
 Protein oxidase, esterases, amidase, …
Chú ý:
Trẻ sơ sinh: ít có các enzym này  độc tính
15
08/08/2021
CYP 450 - Hệ thống enzyme gan chính

FELODIPIN
chuyển hóa thuốc ở pha 1 (phản ứng oxy hóa)

Hệ Cytochrome P450 VAI TRÒ CỦA CYP450 TRONG CHUYỂN HÓA THUỐC Ở GAN
 Lưới nội chất trơn

Thành phần (tương đối) % số thuốc được chuyển
 Sắc tố của các CYP ở gan hóa bởi CYP
 Hấp thu cực đại ở bước sóng CYP2E1 7%
CYP2D6 2%
450nm
 CYP450 (CYP)
 Hemoprotein màng: chuyển
điện tử qua Fe2+ và Fe3+
 Họ các hemoprotein: xác định
được trên 1000 loại, ~50 loại Vị trí gắn của cơ chất CYP2E1
5%
có hoạt tính ở người.
16
08/08/2021

CYP Enzym Mô (ngoài gan)
BIẾN ĐỔI SINH HỌC Ở GAN
1A1 Phổi, thận, tiêu hóa, da, nhau thai, mô khác
1B1 Da, thận, tuyến tiền liệt, tuyến vú, mô khác Biến đổi cấu trúc hóa học của thuốc
2A6 Phổi, màng mũi, mô khác
2B6 Đường tiêu hóa, phổi ROH ROR’
2C Tiêu hóa, hầu, phổi
2D6 Đường tiêu hóa
2E1 Phổi, nhau thai, mô khác Sản phẩm/ pha 1 Sản phẩm/ pha 2
2F1 Phổi, nhau thai
2J2 Tim Vô hoạt: Thường không có hoạt tính
3A Tiêu hóa, phổi, nhau thai, tử cung, thận
4B1 Phổi, nhau thai Có hoạt tính: Diazepam, beta - blocker
4A11 Thận Độc tính: Cloramphenicol, paracetamol
BIẾN ĐỔI SINH HỌC Ở GAN PHẢN ỨNG OXID HÓA
Oxy hóa
Khử Liên Thải
RH ROH ROR’
Khử alkyl hợp Trừ
Thủy giải
Giai đoạn 1 Giai đoạn 2
Phân cực Dễ tan trong

hơn nước RH + NADPH + H+ + O  ROH + NADP + H2O
17
08/08/2021

PHẢN ỨNG OXID HÓA PHẢN ỨNG KHỬ
Hydroxyl hóa dây nhánh Phản ứng khử nitro: cloramphenicol
PHẢN ỨNG THỦY GIẢI

Amid: Lidocain
amidase

PHẢN ỨNG OXID HÓA PHẢN ỨNG LIÊN HỢP
Hydroxyl hóa vòng thơm - Liên kết chất nội sinh  dễ tan, dễ đào thải, mất
hoạt tính
- Có thể tạo chất không tan: sulfamid và acid acetic
- Được thực hiện nhờ các transferase
18
08/08/2021
Liên hợp với acid glucuronic • Liên hợp với glycin

• Liên hợp với sulfat
• Phản ứng methyl hóa
Liên hợp với acid acetic
PDYD: Dihydropyrimidin dehydrogenase

GST: Glutathion S-tranferase
NAT:N – acetyltransferase
TPMT: Thiopurin methyltransferase
UGT: UDP – glucuronosyltransferase
SLUT: sulfotransferase
19
08/08/2021

CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG
Các yếu tố thuộc về thuốc :  Yếu tố di truyền:
o Tính chất của hoạt chất
• Hệ enzyme chuyển hóa thuốc
o Liều lượng
• Sự chuyển hóa của INH qua phản ứng acetyl hóa:
o Đường sử dụng
 dân số acetyl hóa nhanh
o Sự bão hòa
 dân số acetyl hóa chậm

CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG
Yếu tố Enzym  Tuổi tác:
Dinh dưỡng 1A1; 1A2; 1B1; 2A6; 2C8,9,19; 2D6; 3A4,5 • Trẻ sơ sinh : hệ thống enzyme gan chưa hoàn
Hút thuốc 1A1; 1A2; 2E1 chỉnh  chậm thải trừ thuốc  tích tụ thuốc
Rượu 2E1
• Người cao tuổi : chuyển hóa ở gan giảm do:
Thuốc điều trị 1A1; 1A2; 2A6; 2B6; 2C; 2D6; 3A3; 3A4,5
 khối lượng gan 
Môi trường 1A1; 1A2; 1B; 2A6; 2E1; 3A3; 3A4,5
Di truyền 1A; 2A6; 2C9,19; 2D6; 2E1  hoạt tính enzyme gan 
 lượng máu tới gan 
20
08/08/2021

SỰ ỨC CHẾ (INHIBITOR)
CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG
 Nhiều chất (thuốc) ức chế enzym microsom gan
 Tăng tác dụng, tăng độc tính
 Prodrug: giảm tác dụng, giảm độc tính
CYP 450
Cảm ứng
SỰ CẢM ỨNG (INDUCER)

 Tăng tổng hợp (hiểu hiện) enzym
 Giảm tác dụng, giảm độc tính
Ức chế
 Prodrug: tăng hoạt tính, tăng độc tính
Ức chế enzyme gan Cảm ứng enzyme gan

[ Inhibitors ] [ Inducers ]
Cimetidin, PPIs Barbiturat
Kháng nấm Carbamazepin

(Ketoconazol, Fluconazol)
Sulfamethoxazol Rifampicin
Cloramphenicol
Phenylbutazol… Rượu (mãn tính)…
21
08/08/2021
CHUYỂN HÓA Thuốc A được uống với liều 500mg. Biết Ei = 0,3. Eh =
0,4. Sự mất mát ở các cơ quan khác là không đáng kể
Tính lượng thuốc được hấp thu vào vòng tuần hoàn
chung ở dạng còn hoạt tính (liều hữu hiệu của thuốc
trong máu)?
CHUYỂN HÓA
Grapefruit
(Inhibitor)
St. John’s wort

(Inducer)
SỰ ĐÀO THẢI THUỐC
22
08/08/2021
ĐÀO THẢI ĐÀO THẢI

NGUYÊN TẮC ĐÀO THẢI O
O
A
• Thận C
 Chất tan trong nước qua nước tiểu T
T
• Tiêu hóa
• Hô hấp  Chất không tan theo phân
• Dịch tiết  Chất khí, dễ bay hơi qua phổi
• Nước tiểu
• Nước bọt
• Dịch vị
• Dịch mật
• Dịch ruột
• Hơi thở
• Sữa
• Mồ hôi

ĐÀO THẢI QUA THẬN ĐÀO THẢI QUA MẬT
Phụ thuộc 3 cơ chế:
Lọc qua cầu thận • Chất đào thải: không tan, không hấp thu, phân tử lượng lớn,
• Tỷ lệ thuốc tự do chất bài tiết trong nước bọt, dịch vị, dịch mật, dịch tiêu hóa
• Độ lọc cầu thận (GFR) • Tái hấp thu trở lại gan qua tĩnh mạch cửa  chu kỳ gan ruột
Bài tiết chủ động qua biểu mô
Chu kỳ gan ruột:
ống thận
• OAT (organic anion transporter)  Chloramphenicol, morphin,
• OCT (organic cation transporter) chlorpromazin, indomethacin…
Tái hấp thu thụ động qua biểu  Acid mật, vitamin D, B9,
mô ống thận estrogen…
• Khuếch tán thụ động   tgian tác dụng
• pH nước tiểu  Bảo quản được các chất
Glucuronidase
 Chú ý: KS diệt hệ VK ruột
23
08/08/2021
ĐÀO THẢI
ĐỘ THANH LỌC
Độ thanh lọc của thuốc khi qua 1 cơ quan
Ca − Cv
Cl = Q.E, với E =
Ca
THÔNG SỐ DƯỢC ĐỘNG CỦA QUÁ
TRÌNH ĐÀO THẢI Q: hệ số tưới máu qua cơ quan
Ca Cv
E: hệ số li trích thuốc qua cơ quan
Ca: nồng độ thuốc khi vào cơ quan
Cv: nồng độ thuốc khi đi ra khỏi cơ
quan
Nếu E > 0,7: Cv  0 & E  1  Q là yếu tố giới hạn sự li trích

Nếu E < 0,3: Cv  Ca & E  0  Cl ít ảnh hưởng bởi Q

ĐỘ THANH LỌC ĐỘ THANH LỌC CỦA THUỐC KHI QUA 1 CƠ QUAN
• Độ thanh lọc của một chất là thể tích tính bằng ml
của huyết tương được một cơ quan (thường là gan Tốc độ thanh thải
Cl =
hay thận) loại bỏ hoàn toàn chất đó trong thời gian Nồng độ thuốc/HT
một phút rate of elimination kidney
Clkidney=
• Gọi ClT là độ thanh lọc toàn phần của một thuốc C
ClT = ClR + ClER rate of elimination liver
ClR: Độ thanh lọc ở thận Clliver=
C
ClER: Độ thanh lọc ở các cơ quan khác (ClER = ClH
rate of elimination other
+ ClP +…) Clother=
C
Clsystemic = Clkidney + Clliver + Clother
24
08/08/2021
ĐÀO THẢI
ĐỘ THANH LỌC CỦA THUỐC KHI TRUYỀN IV • Penicillin có Cl= 15mL/min. Tính tốc độ thanh thải
• Truyền tĩnh mạch liên tục với tốc độ truyền hằng của penicillin khi Cp= 2µg/mL
định X (mg/h)
• Đo nồng độ trong huyết tương lúc ổn định Css
• Trạng thái ổn định: tốc độ thuốc vào = tốc độ thanh thải • Thuốc A có Cl = 20 ml/min. Tính tốc độ truyền thuốc,
biết rằng nồng độ thuốc trong huyết tương ở trạng
thái ổn định là Css = 5 mcg/ml
X
Cl =
Css
ĐÀO THẢI
Thuốc A vào cơ quan có nồng độ 25mcg/ml. Ra khỏi
cơ quan đó có nồng độ 20mcg/ml. Lưu lượng máu ở
ĐỘ THANH LỌC CỦA THUỐC KHI TRUYỀN IV
cơ quan này là 2 lít/ phút.
• Tiêm bolus IV Q (mg)
 Tính hệ số ly trích
• Đo nồng độ trong huyết tương ở nhiều thời điểm
• Tính AUC0∞
 Tính độ thanh lọc

Q
Cl =
AUC0∞
25
08/08/2021
ĐÀO THẢI
Biết sức lọc cầu thận của bệnh nhân là 120ml/phút. THỜI GIAN BÁN THẢI – T ½
Thuốc X ở dạng gắn với protein huyết tương 40%.
Thuốc X không bị tái hấp thu hay bài tiết chủ động ở
V
ống thận. Tính độ thanh thải ở thận của thuốc X. T½ = 0.693
ClT

THỜI GIAN BÁN THẢI – T ½ Ý NGHĨA CỦA T ½
• T ½ = thời gian cần thiết để nồng độ thuốc trong T½ dùng để xác định nhịp dùng thuốc trong ngày
huyết tương giảm đi một nửa = thời gian cần để một – Nếu T ½ ngắn (vài phút - 4h): nhiều lần/ngày (4 – 5 lần)
nửa lượng thuốc được đào thải ra khỏi cơ thể – Nếu T ½ = 4 – 10h: dùng 2 liều (q12h)
• Đối với một thuốc nhất định và trên một người, T ½ – Nếu T ½ > 12h: 1 liều /ngày (qd)
không phụ thuộc liều sử dụng (với điều kiện ở trong • Liều chọn sử dụng phải đạt nồng độ tối thiểu trong HT để
giới hạn trị liệu) có hiệu lực mong muốn
% liều thuốc
• Khi suy gan, thận  Cl & Vd  Số lần T ½
bị thải trừ
• T ½ không tương quan với sự gắn kết trên protein T ½ không đổi  T ½ ko phải là chỉ số 1 50%
huyết tương của thuốc tốt để đánh giá sự thay đổi về k.năng
2 75%
đào thải thuốc của cơ thể
3 87,5%
5 97%
7 99%
26
08/08/2021
ĐÀO THẢI
Ý NGHĨA CỦA T ½ Thuốc A có thời gian bán thải là 8h.
Ước tính tgian đạt Css: TCss đạt sau ~ 4 – 5 lần T½ 1. Sau 32h thì nồng độ thuốc trong máu còn lại là
‒ Morphin có T½ = 3h  Css ~ 12h bao nhiêu %
‒ Digoxin có T½ = 40h  Css ~ 160h
‒ Chloroquin có T½ = 200h  Css ~ 5 tuần
This image cannot currently be display ed.
2. Tính % thuốc tại thời điểm sau 5 lần T1/2
3. Sau thời gian bao lâu thì thuốc bị thải trừ 99%
ĐÀO THẢI
• Một thuốc A có tổng hàm lượng thuốc trong máu là TÍNH TOÁN LIỀU LƯỢNG
500 mg, thời gian bán thải là 5h. Tốc độ liều
1. Tính lượng thuốc trong máu sau 15h Độ thanh thải x Nồng độ trị liệu
Tốc độ liều =
Sinh khả dụng
2. khi tăng hàm lượng thuốc lên 10 lần thì sau bao VD: Nồng độ trị liệu của thuốc X là 10mg/L. Độ thanh
lâu thì nồng độ thuốc còn lại 2500 mg thải: 2,8L/h/70kg. Tính tốc độ truyền IV?
3. Thuốc A nên được dùng mấy lần/ngày
27
08/08/2021
ĐÀO THẢI ĐÀO THẢI THEO DƯỢC ĐỘNG HỌC BẬC 1
TÍNH TOÁN LIỀU LƯỢNG Động học tuyến tính = Động học bậc 1
Liều nạp (loading dose)
Nồng độ trị liệu • Tốc độ đào thải tỉ lệ với
Liều nạp = Thể tích phân bố x nồng độ thuốc /HT
Sinh khả dụng
• Đào thải một tỉ lệ hằng
định theo thời gian
Liều Duy trì (maintenace dose) • T ½ hằng định & Cl
Tốc độ liều hằng định
Liều duy trì = Khoảng cách liều x
Sinh khả dụng • Nồng độ thuốc giảm
theo hàm mũ & không
phụ thuộc nồng độ
thuốc ban đầu
ĐÀO THẢI ĐÀO THẢI THEO DƯỢC ĐỘNG HỌC BẬC 0

Động học không tuyến tính
Nồng độ thấp nhất cho tác = Động học bậc 0 = Động học bão hòa
Khởi Tác động tối đa động không mong muốn
phát
trong huyết tương
tác
Nồng độ thuốc
Khoảng trị liệu - Ở trạng thái bão hòa

động (therapeutic window)
- Một lượng thuốc hằng
định đào thải/đơn vị thời
gian
Nồng độ thấp nhất cho đáp - Nồng độ thuốc giảm theo
Thời gian ứng mong muốn hàm bậc 1 (tuyến tính)
tác động - Phụ thuộc nồng độ thuốc
ban đầu
Thời gian - Tốc độ đào thải không lệ
- Khoảng trị liệu thuộc nồng độ thuốc trong
- Thời gian tác động huyết tương
- Nồng độ ổn định Css: tốc độ hấp thu = tốc độ thanh thải
28
08/08/2021
ĐÀO THẢI THEO DƯỢC ĐỘNG HỌC BẬC 0 CÁC MÔ HÌNH DƯỢC ĐỘNG
NGUYÊN NHÂN • DƯỢC ĐỘNG HỌC 1 NGĂN

Nồng độ thuốc tăng nhanh hơn sự tăng liều • DƯỢC ĐỘNG HỌC 2 NGĂN
– Bão hòa enzyme biến đổi sinh học ở gan • DƯỢC ĐỘNG HỌC NHIỀU NGĂN
(phenytoin)
– Bão hòa chất chủ vận cần thiết ở tiểu quản thận
Nồng độ thuốc tăng chậm hơn sự tăng liều
– Bão hòa hấp thu (bão hòa transporters)
– Sự kém hòa tan của thuốc
– Bão hòa gắn kết với protein HT   Clhepatic &
 Clrenal (ceftriazon)
DƯỢC ĐỘNG HỌC 1 NGĂN
Ngăn trung tâm Thải trừ
CÁC MÔ HÌNH DƯỢC ĐỘNG
29
08/08/2021
DƯỢC ĐỘNG HỌC 1 NGĂN DƯỢC ĐỘNG HỌC 1 NGĂN

PO
- Đơn giản hóa sự phân bố thuốc

- Thuốc phân bố đều trong huyết tương và các mô có
0  Cmax: 1 > 2 + 3
lưu lượng tưới máu cao
C max: 1 = 2 + 3
- Thay đổi nồng độ thuốc/huyết tương  thay đổi/mô
C max  ∞ : 1< 2+ 3
1 = hấp thu 2 = chuyển hóa 3 = thải trừ
Cp = C0 x e-Kel.T Ngăn Ngăn các mô

IV bolus Cp : nồng độ ở thời điểm T trung tâm cơ thể
C0 : nồng độ thuốc ban đầu
-Kel: hằng số thải trừ
T: thời điểm Thải trừ
1: hấp thu Phân bố + thải trừ

2: chuyển hóa
3: thải trừ
Thải trừ
30
08/08/2021
- Áp dụng rộng rãi hơn 0  Cmax: 1> 2+3+4

- Nồng độ thuốc giảm nhanh ở ngăn trung tâm  Thuốc Cmax: 1 = 2+3+4
IV
phân bố vào ngăn 2 và thải trừ (chủ yếu ở ngăn trung Cmax  ∞: 1 < 2+3+(4)
bolus
tâm) Dốc alpha: 2+3+4 Dốc beta: 2+3
- Mô khác nhau sẽ tích lũy thuốc khác nhau
1=hấp thu, 2=chuyển hóa, 3=thải trừ,
4=chuyển từ C1 C2, 5= chuyển từ
C2 C1
DƯỢC ĐỘNG HỌC 2 NGĂN DƯỢC ĐỘNG HỌC NHIỀU NGĂN
Động học trong huyết thanh của

amikacin IM 15 mg/kg ở người có
chức năng thận bình thường
0  Cmax: 1> 2+3+4 1=hấp thu, 2=chuyển hóa, 3=thải

Cmax: 1 = 2+3+4 trừ, 4=chuyển từ C1 C2, 5=
Cmax  ∞: 1 < 2+3+(4) chuyển từ C2 C1
Dốc alpha: 2+3+4
Dốc beta: 2+3
31
08/08/2021
Tương tác dược động
Hấp thu Phân bố Chuyển hóa Thải trừ

TƯƠNG TÁC THUỐC TRONG Absorption Distribution Metabolism Elimination
PHA DƯỢC ĐỘNG HỌC
• Tăng – giảm td trị liệu

Hậu quả lâm sàng • Có phản ứng phụ không mong muốn
• Xuất hiện độc tính
1 3
Khái niệm về tương tác thuốc
 Là hiện tượng mà tác dụng của 1 thuốc có sự

thay đổi khi dùng chung với thuốc khác, thực Tương tác trong
phẩm, nước uống, hay các yếu tố môi trường… hấp thu
 Tương tác thuốc có thể có lợi hoặc bất lợi
 Phân loại
 Tương tác dược động
 Tương tác dược lực
22 4
1
08/08/2021
Cơ chế Cách vận chuyển thuốc qua màng
Thay đổi yếu tố hóa lý

1. Thay đổi độ ion hóa hoặc độ tan của thuốc
2. Tạo phức
Dạng không ion hóa
3. Tạo lớp ngăn cơ học qua màng dễ dàng
Thay đổi yếu tố dược lý

4. Tốc độ làm rỗng dạ dày Dạng ion hóa không
thể qua màng
5. Nhu động ruột
6. Hệ vi khuẩn ruột
Ảnh hưởng lên sự vận chuyển tích cực & P-gp
5
Ảnh hưởng của sự ion hóa lên khả năng hấp thu thuốc 7
Thay đổi độ ion hóa của thuốc Vận chuyển thụ động
[𝒄𝒐𝒏𝒋 𝒃𝒂𝒔𝒆]
𝒑𝑲𝒂 = 𝒑𝑯 + 𝑳𝒐𝒈
[𝒄𝒐𝒏𝒋 𝒂𝒄𝒊𝒅]
Base yếu Acid yếu

B + H+  BH+ A- + H+  AH
−
[𝐁] [𝐀 ]
𝒑𝑯 = 𝒑𝑲𝒂 + 𝑳𝒐𝒈 + 𝒑𝑯 = 𝒑𝑲𝒂 + 𝑳𝒐𝒈
[𝐁𝐇 ] [𝐇𝐀]
Hấp thu
Base Hấp thu không phụ thuộc pH Vùng chịu ảnh hưởng của pH
giới hạn
pKa 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13
Hấp thu Vùng chịu
Acid Hấp thu không phụ thuộc pH
giới hạn ảnh hưởng của pH
6 8
2
08/08/2021
Vận chuyển thụ động Thay đổi độ ion hóa hoặc độ tan của thuốc
 Các acid hoặc base mạnh thường tồn tại ở dạng ion Ketoconazol vs Cimetidine
hóa → hấp thu giới hạn  Độ acid ở dạ dày cần để hòa tan
 Các acid hoặc base rất yếu thường tồn tại ở dạng và hấp thu ketoconazol
không ion hóa → hấp thu tốt, không tùy thuộc vào pH  Cimetidin gây giảm tiết acid, tăng
ở đường tiêu hóa
pH dạ dày
 Các acid hoặc base yếu thì tỷ lệ ion hóa tùy thuộc
→ giảm sự hấp thu của ketoconazol.
nhiều vào pH đường tiêu hóa → Nếu dùng chung với
→ uống ketoconazol, >2 giờ sau
1 thuốc làm thay đổi pH cơ thể thì sẽ làm thay đổi sự
uống cimetidin
hấp thu thuốc (dễ bị tương tác)
9 11
Thay đổi độ ion hóa hoặc độ tan của thuốc Thay đổi độ ion hóa hoặc độ tan của thuốc
Tetracyclin vs Cimetidine
A citric, A tartaric,
NaHCO3
Vit C
 
pH pH
Giảm hấp thu thuốc có tính Giảm hấp thu

acid yếu (pKa ~ 2.5 – 7.5): các base yếu (pKa ~ 5 -11):
Nsaid, Antivitamin K, propoxyphene, reserpin … Cimetidine ức chế tiết acid  giảm hấp thu tetracyclin !
Penicillin… 10 12
3
08/08/2021
Tạo phức chelat Tạo phức
Cyclin, Quinolon + X (Ca2+, Fe2+, Mg2+, Al3+) → tạo

phức không hấp thu Cholestyramine
Giải quyết: uống cách xa nhau
Digoxin
X Warfarin Phức chất
X
Thyroxin không hấp thu
…
Giải quyết: Uống cách xa nhau
13 15
Tạo phức Tạo lớp ngăn cơ học
Antacid, sucralfat gây giảm hấp thu thuốc khác
Cơ chế tác dụng nhóm Giải quyết: Uống cách xa nhau

Resin (Cholestyramin)
14 16
4
08/08/2021
Thay đổi tốc độ làm rỗng dạ dày Thay đổi tốc độ làm rỗng dạ dày
 Một số thuốc gây tăng/ giảm tốc độ làm rỗng dạ  Metochlopramid vs Cyclosporin
dày và nhu động ruột • Increases cyclosporine bioavailability.
 Đa số thuốc hấp thu ở ruột tốt hơn ở dạ dày →
• Metoclopramide-induced increase in gastric
Tốc độ làm rỗng dạ dày tăng sẽ làm tăng tốc độ
emptying may interfere with gastrointestinal
hấp thu thuốc (giảm Tmax)
degradation of cyclosporine.
 Nhu động ruột tăng làm giảm thời gian tiếp xúc
của thuốc với bề mặt hấp thu, mức độ hấp thu • Serum cyclosporine concentrations and risk of
(AUC, F%) có thể tăng, giảm hoặc không đổi toxicity may be increased.
17 19
Thay đổi nhu động ruột Thay đổi nhu động ruột
 Metochlorpramid làm rỗng dạ dày nhanh   tốc  Metochlopramid vs Digoxin

độ h/thu thuốc khác, mức độ hấp thu có thể tăng • Minor
hoặc giảm • Reduce digoxin serum concentrations
 Muối Al3+ làm giảm tốc độ làm rỗng dd  ↓ tốc độ
• Metoclopramide-induced stimulation of gastric
h/thu thuốc khác, mức độ hấp thu có thể tăng
motility, which may decrease digoxin absorption.
hoặc giảm
• Rapidly dissolving preparations such as digoxin
solution in capsules do not appear to be affected.
18 20
5
08/08/2021
Biến đổi hệ vi khuẩn đường ruột Ảnh hưởng lên sự vận chuyển tích cực
 Một phần digoxin PO bị VK ruột Eubacterium

lentum chuyển thành dihydrodigoxin không có
hoạt tính
 Macrolid (Erythromycin, Clarithromycin…) ức chế
Phenytoin
Eubacterium lentum → giảm lượng digoxin bị bất
hoạt → tăng hấp thu digoxin
Giảm hấp thu acid folic 23

21
Biến đổi hệ vi khuẩn đường ruột Ảnh hưởng thông qua P-gp
 P-glycoprotein: protein vận chuyển các cơ chất từ

Inactive metabolites
Dihydrodigoxin… trong ra ngoài tế bào
Eubacterium  P-gp có nhiều ở tế bào ung thư và một số mô: ruột
lentum
~40% Digoxin non, gan, thận, hàng rào máu não...
PO
Vi khuẩn
đường ruột
 [digoxin]/máu
22 24
6
08/08/2021
Ảnh hưởng thông qua P-gp Ảnh hưởng thông qua P-gp
Quinidin – Digoxin:
 Hấp thu: Quinidin ức chế P-gp  tăng hấp thu digoxin

 P/bố: quinidine cạnh tranh/protein mô → Vddigoxin
 Thải trừ: Quinidin cạnh tranh đào thải với digoxin →
Clrenal & nonrenal của digoxin
Hậu quả:  [Digoxin tự do]/Máu  phải giảm liều

Digoxin
Rifampicin cảm ứng P-gp  giảm hấp thu digoxin
25 27
Ảnh hưởng thông qua P-gp Ảnh hưởng thông qua P-gp
P-gp Inhibitors P-gp Inducers

 Erythromycin, clarithromycin  Carbamazepine
, azithromycin
 phenytoin
 Itraconazole, ketoconazole
 Captopril, carvedilol,
 Rifampin
felodipine, verapamil,  St John’s wort
diltiazem,
 Amiodarone, dronedarone,
 quinidine, ranolazine
Quinidin gây ức chế P-gp  tăng hấp thu digoxin 26 28
7
08/08/2021
Cơ chế
 Cạnh tranh điểm gắn tại protein huyết tương

TƯƠNG TÁC TRONG  Thuốc có ái lực mạnh hơn đẩy thuốc có ái lực
PHÂN BỐ yếu hơn ra khỏi điểm gắn với protein HT
→ tăng tỷ lệ thuốc tự do của thuốc có ái lực yếu
hơn
→ nguy cơ tăng tác dụng phụ và độc tính
29 31
Cơ chế Cơ chế
 Ức chế tương tranh khi 2 thuốc cùng gắn vào Đặc điểm của các chất bị ảnh hưởng nhiều khi bị
protein đẩy ra khỏi điểm gắn với protein HT
 Ức chế không tương tranh khi thuốc sd làm thay  Vd nhỏ (~0,15l/kg)
đổi cấu trúc albumin như Aspirin, thuốc acid yếu  Khả năng gắn mạnh (>90%)
 Có ái lực mạnh với protein HT
 Số điểm gắn ít /albumin
 Là các acid yếu
 Giới hạn trị liệu hẹp
30 32
8
08/08/2021
CƠ CHẾ Tương tác xảy ra ở huyết tương
 Tương tác xảy ra ở huyết tương

Diazepam Valproic acid
 NSAIDs và SU
 Acid valproic và diazepam
 Phenylbutazon và warfarin  Valproat đẩy diazepam khỏi gắn kết protein huyết
 Tương tác xảy ra ở mô tương
 Quinidin và digoxin  Valproat ức chế chuyển hóa diazepam

 → tăng nồng độ tự do của diazepam → buồn
ngủ, an thần nặng, hôn mê
33 35
Tương tác xảy ra ở huyết tương Tương tác xảy ra ở huyết tương
Warfarin Phenylbutazone
Sulfonylure Nsaids
(Gliclazid, glipizid…) (Aspirin, diclofenac…)  Phenylbutazon đẩy warfarin ra khỏi protein
h/tương
Sulfonylurea (glibenclamid, gliclazid, glimeprid) + Aspirin:

 Phenylbutazon ức chế chuyển hóa warfarin S
Aspirin đẩy SU khỏi protein liên kết trong huyết tương  Phenylbutazon gây nguy cơ xuất huyết kéo dài
→ hạ đường huyết quá mức
→ Phối hợp 2 thuốc gây tăng nguy cơ xuất huyết
34 36
9
08/08/2021
37 39
KẾT QUẢ CỦA SỰ CHUYỂN HÓA
TƯƠNG TÁC TRONG

CHUYỂN HÓA
Thay đổi hoạt tính của thuốc
Có hoạt
Vô hoạt
tính
Có hoạt (độc tính ?)

Vô hoạt
38 tính 40
10
08/08/2021
Hoạt tính enzym gan
 Cảm ứng enzyme gan
 Thường xảy ra chậm, đạt mức tối đa sau 7 – 10 ngày và

GAN THẬN
cũng mất đi chậm sau khi ngừng chất cảm ứng.
 Rifampin có thể cảm ứng enzyme chỉ sau vài liều

Calciferol Calcidiol Calcitriol
 Ức chế enzyme gan
 Thường xảy ra nhanh, có thể bắt đầu khi nồng độ chất

Sau chuyển hóa calciferol tạo calcitriol có hoạt tính ức chế enzyme đạt đủ nồng độ ở mô
41 43
Hoạt tính enzym gan CYP Substrate Inducers Inhibitors
Smoking,
Acetaminophen, antipyrine,
charcoal-broiled
Hoạt tính enzym gan 1A2
caffeine, clomipramine,
foods, cruciferous
Galangin, furafylline,
phenacetin, tacrine, tamoxifen, fluvoxamine
vegetables,
theophylline, warfarin
omeprazole
 Quyết định số phận thuốc trong cơ thể
Coumarin, tobacco nitrosamines, Tranylcypromine,
Rifampin,
 Thay đổi dưới td của thuốc 2A6 nicotine (to cotinine and
phenobarbital
menthofuran,
2′-hydroxynicotine) methoxsalen
Gồm 2 tác động Artemisinin, bupropion,

cyclophosphamide, efavirenz,
 Cảm ứng enzym gan   CH thuốc khác ifosfamide, ketamine,
Phenobarbital,
2B6 S-mephobarbital, S-mephenytoin Ticlopidine, clopidogrel
cyclophosphamide
(N-demethylation to nirvanol),
 Ức chế enzym gan   CH thuốc khác methadone, nevirapine, propofol,
selegiline, sertraline, Ticlopidine
Rifampin,
42 2C8 Taxol, all-trans-retinoic acid Trimethoprim 44
barbiturates
11
08/08/2021
CYP Substrate Inducers Inhibitors CYP Substrate Inducers Inhibitors
Celecoxib, flurbiprofen, ibuprofen,

hexobarbital, losartan, phenytoin, Acetaminophen, alfentanil,
Barbiturates, Tienilic acid, amiodarone, astemizole, cisapride,
2C9 tolbutamide, trimethadione,
rifampin sulfaphenazole cocaine, cortisol, cyclosporine, Azamulin,
sulfaphenazole, S-warfarin,
ticrynafen dapsone, diazepam, clarithromycin,
dihydroergotamine, dihydropyridines, erythromycin,,
Barbiturates,
diltiazem, erythromycin, ethinyl grapefruit juice
carbamazepine,
estradiol, gestodene, indinavir, (furanocoumarins),
2C18 Tolbutamide, phenytoin Phenobarbital glucocorticoids,
3A4 lidocaine, lovastatin, macrolides, itraconazole,
pioglitazone,
methadone, miconazole, midazolam, ketoconazole,
phenytoin,
mifepristone, nifedipine, paclitaxel, ritonavir,
rifampin,
Diazepam, S-mephenytoin, N3-benzylnirvanol progesterone, quinidine, rapamycin, troleandomycin
2C19 Barbiturates, St. John’s wort
naproxen, nirvanol, omeprazole, N3-benzylphenobarbital ritonavir, saquinavir, spironolactone, fluconazole
rifampin sulfamethoxazole, sufentanil, diltiazem,
propranolol Fluconazole
tacrolimus, tamoxifen, terfenadine,
testosterone, tetrahydrocannabinol,
triazolam, troleandomycin, verapamil
Acetaminophen, chlorzoxazone,
4-Methylpyrazole,
2E1 enflurane, halothane, ethanol Ethanol, isoniazid
disulfiram
(a minor pathway) has similar substrate and inhibitor profiles, but except for a few drugs is
45 3A5 47
generally less active than CYP3A4
CYP Substrate Inducers Inhibitors

Cảm ứng men gan
Bufuralol, bupranolol, clomipramine, Cơ chế cảm ứng

clozapine, codeine, debrisoquin,
 Thuốc gây tương tác làm tăng tổng hợp enzym (protein)
dextromethorphan, encainide,
flecainide, fluoxetine, guanoxan,  Thuốc làm tăng lưu lượng máu đến enzym
haloperidol, hydrocodone,
4-methoxy-amphetamine, metoprolol, Quinidine,   hoạt tính enzym   chuyển hóa những thuốc dùng
2D6 Unknown
mexiletine, oxycodone, paroxetine, paroxetine kèm
phenformin, propafenone,
propoxyphene, risperidone, selegiline Thuốc gây tương tác còn có thể làm tăng chuyển hóa của
(deprenyl), sparteine, chính nó
tamoxifen, thioridazine, timolol,
tricyclic antidepressants
46 48
12
08/08/2021
Ức chế men gan
Cơ chế
 Ức chế cạnh tranh: 2 thuốc cùng được chuyển hóa

bởi 1 enzym. Thuốc nào có ái lực với enzym mạnh
hơn sẽ cạnh tranh với thuốc còn lại  tăng nồng độ
thuốc còn lại
 Ức chế không cạnh tranh: thuốc ức chế chỉ gắn lên và

khóa enzym lại và không bị enzym chuyển hóa
49 51
Hệ quả lâm sàng

Do cảm ứng men gan
 Nếu chất chuyển hóa không hoạt tính: Nồng độ ban đầu
không đạt ngưỡng trị liệu, giảm tác dụng
 Nếu là tiền dược →Tăng tác dụng trị liệu
Do ức chế men gan
 Tích lũy nồng độ thuốc → nguy cơ tăng tác dụng và tác

dụng phụ của thuốc bị tương tác
 Nếu là tiền dược → không tạo được chất chuyển hóa có

hoạt tính → giảm tác dụng trị liệu
50 52
13
08/08/2021
Ví dụ về cảm ứng men gan Ví dụ về cảm ứng men gan
Phenobarbital
Phenobarbital CYP3A4 inactive
Phenobarbital cảm ứng enzym gan  Sau Hạn chế SD

vài tuần sẽ tự làm tăng chuyển hóa chính thuốc ngủ
nó  C giảm, T1/2 giảm  giảm hiệu quả (< 2 – 3 tuần)
Rifampicin gây cảm ứng enzym gan → tăng chuyển hóa
trị liệu  cần tăng liều
ketoconazol → giảm nồng độ ketoconazol trong máu
53 55
Ví dụ về cảm ứng men gan Ví dụ về cảm ứng men gan
Phenobarbital Css/Dose
 Cyclosporin là
+
thuốc chống thải
Rifampicin
ghép
Nifedipin CYP3A4 inactive
 Rifampicin 600mg
qd + Cyclosporin 
Nifedipin là thuốc trị tăng huyết áp.
Cyclosporin
Phenobarbital cảm ứng enzym gan  tăng chuyển hóa Nifepidin chết do thải ghép
 giảm nồng độ Nifedipin  Không kiểm soát được huyết áp 10 80 90 100 110 120 time
bệnh nhân  theo dõi tăng liều Nifedipin
Ghép tim Thải ghép
54 56
14
08/08/2021
Ví dụ về cảm ứng men gan St. John's Wort - the herb of happiness
Griseofulvin
CYP3A4 inactive
Griseofulvin cảm ứng enzym gan

→ giảm nồng độ và hiệu quả thuốc ngừa thai
→ nguy cơ có thai ngoài ý muốn
→ dùng thêm biện pháp ngừa thai dự phòng
57 59
Ví dụ về cảm ứng men gan
O-demethylation
CYP2D6
CODEIN MORPHINE
Hoạt tính giảm đau > codein
CYP2D6 có nhiều phenotype
Loại chuyển hóa bình thường
Loại chuyển hóa siêu nhanh → nguy cơ ngộ độc morphin
Loại chuyển hóa chậm→ nguy cơ khộng đạt hiệu quả
giảm đau
58 60
15
08/08/2021
Ví dụ về ức chế men gan
Dihydroergotamin
+ Troleandomycin
Macrolid (Troleandomycin) ức chế enzym gan → giảm chuyển

hóa dihydroergotamin → tăng nồng độ dihydroergotamin
→ tăng tác dụng phụ của dihydroergotamin (co mạch gây hoại
tử đầu chi)
61 63
Ví dụ về ức chế men gan
Erythromycin
-
Theophyllin CYP3A4  Css
Macrolid (Erythromycin) ức chế enzym gan

→ tăng nồng độ theophyllin
→ tăng tác dụng phụ của theophyllin (Nôn, buồn nôn, đánh
trống ngực, co giật)
62 64
16
08/08/2021
Ví dụ về ức chế men gan Ví dụ về ức chế men gan
Cimetidine First pass effect

Erythromycin, Clarithromycin
Ketoconazol, Itraconazol Imipramin,
Hydralazin, 
- Morphine, SKD
Propranolol
Astemizol CYP Kéo dài QT … (PO)
450 Torsade de point
Terfenadin
 Một số thuốc (propranolol, morphin…) có Eh cao, thuốc mất
Một số kháng sinh -mycin, kháng nấm -azol ức chế enzym gan mát ở gan nhiều nên nên SKD thấp
→ tăng nồng độ astemizol, terfenadin  Cimetidine làm giảm lưu lượng máu qua gan
→ tăng tác dụng phụ của astemizol, terfenadin (kéo dài  giảm chuyển hóa qua gan lần đầu  tăng sinh khả dụng
khoảng QT, loạn nhịp tim) của propranolol, benzodiazepin…
65 67
Chloramphenicol vs Phenytoin
 Chloramphenicol ức chế men gan
 Ức chế chuyển hóa Phenytoin   nồng độ phenytoin trong
máu  độc tính: “Hiện tượng rung giật nhãn cầu”
 Giải quyết: 2 hướng
 Bỏ Chloramphenicol
 Giảm liều phenytoin thật từ từ, không giảm đột ngột vì sẽ gây
phản ứng ngược: Co giật mạnh !
66 68
17
08/08/2021

Một thuốc ức chế CYP3A4 sẽ gây ứ/chế sự c/hóa của  Warfarin S mạnh hơn warfarin R
Atorvastatin, simvastatin, lovastatin  Warfarin S chuyển hóa qua CYP…
Một thuốc ức chế CYP2C9 sẽ gây ứ/chế sự c/hóa của …  Warfarin R chuyển hóa qua CYP…
 Một thuốc ức chế CYP….sẽ gây nguy cơ tăng độc
Một thuốc ức chế CYP2C19 sẽ gây ức chế sự c/hóa của…
tính của warfarin nhiều nhất
Ví dụ phối hợp clarithromycin + simvastatin  Ví dụ: Warfarin + kháng nấm azol
 Kháng nấm azol ức chế enzym gan (3A4 hoặc 2C9
 Tăng nguy cơ tăng TDP của simvastatin
tùy thuốc) → giảm chuyển hóa warfarin → tăng độc
 Tiêu cơ vân, đau cơ, yếu cơ… tính warfarin, nguy cơ xuất huyết
69 71
CYP2C9
In a recent study of 38,762 Medicare patients taking warfarin, researchers found that azole
antifungals and all classes of antibiotics increased the risk of bleeding within two weeks, but
to different degrees (American Journal of Medicine, Feb 2012)
70 72
18
08/08/2021
Tương tác trong quá trình đào thải
 Hai đường đào thải chính:

nước tiểu & đường phân –
mật
 Quá trình đào thải ở thận
thường xảy ra tương tác
 Các GĐ đào thải qua thận
 Lọc tiểu cầu
 Tái hấp thu thụ động
 Bài tiết chủ động
73 75
Tương tác trong quá trình đào thải tại thận
Lọc tiểu cầu

TƯƠNG TÁC TRONG  Quá trình tương tác ở đây ít xảy ra
ĐÀO THẢI  Cơ chế:
 Do sự đẩy thuốc ra khỏi phức hợp với albumin
 nồng độ thuốc tự do tăng cao  tăng lọc qua
cầu thận
 Do thay đổi lưu lượng máu tới thận và GFR
74 76
19
08/08/2021
Tương tác trong quá trình đào thải tại thận Tương tác trong quá trình đào thải tại thận
Tương tác thông qua thay đổi lưu lượng thận Tái hấp thu thụ động
 Cơ thể có chất Prostaglandin (PGE2) làm giãn mạch

 Ứng dụng để giải độc các thuốc
 Ngộ độc thuốc có tính acid yếu (Sulfamid,
 NSAIDs ức chế sx PGE2 → co mạch → giảm lưu lượng
barbiturat) → truyền Natri bicarbonat → tăng pH
máu tới thận → làm giảm đào thải thuốc dùng kèm
nước tiểu, chuyển thuốc về dạng ion hóa, không
 Indomethacin (nhóm NSAIDS) vs Lithium  tăng nồng độ
tái hấp thu được → tăng thải trừ, làm giảm nồng
lithium huyết rõ rệt → độc tính độ trong máu
77 79
Tái hấp thu thụ động Tái hấp thu thụ động
 Các yếu tố ảnh hưởng  Ứng dụng để giải độc các thuốc
 Nồng độ và tính thân lipid của thuốc  Ngộ độc thuốc base yếu (TCA, amphetamin,
 Khả năng ion hóa của thuốc (dạng không ion hóa quinin…) → dùng vitamin C, amonium clorid→
được tại hấp thu)
giảm pH nước tiểu, chuyển thuốc về dạng ion
→ pH nước tiểu và pKa của thuốc ảnh hưởng sự ion
hóa, không tái hấp thu được → tăng thải trừ, làm
hóa của thuốc  thay đổi pH nước tiểu sẽ làm thay đổi
giảm nồng độ trong máu
sự tái hấp thu của thuốc
78 80
20
08/08/2021
Tương tác trong quá trình đào thải tại thận
Bài tiết chủ động
 Methotrexat + aspirin/salicylat/NSAID
 Giảm đào thải methotrexat
 Tăng độc tính methotrexat (mất bạch cầu, giảm tiểu
cầu, thiếu máu, độc trên thận, loét niêm mạc)
 Theo dõi chặt chẽ độc tính, đặc biệt là ức chế tủy
xương và độc tính trên đường tiêu hóa

81 83

 Probenecid vs Penicillin, Cephalosporin, PAS, Indomethacin,
A.Nalidixic, Dapson  Phenylbutazon + Gliclazid/Tolbutamid

 Probenecid tương tranh với Penicillin tại vị trí gắn với protein
trên ống tiết  kéo dài thời gian tác dụng của Penicillin  Giảm đào thải gliclazid, tolbutamid
 Quinidin – Digoxin
 Quinidin tương tranh với Digoxin ở nơi đào thải tại thận 
 Tăng tác dụng hạ đường huyết
tăng tác dụng Digoxin  Giảm ~ ½ liều Digoxin

 Không nên dùng phối hợp này
82 84
21
08/08/2021
Tương tác trong quá trình đào thải qua mật
Kháng sinh vs thuốc ngừa thai

 Ethinylestradiol có chu kỳ gan ruột
 K/s diệt VK ruột (tiết estradiol-beta-glucuronidase)
 phá vỡ chu kỳ gan ruột của ethinylestradiol
 giảm hiệu lực thuốc ngừa thai ĐẾN TƯƠNG TÁC
85
Tương tác trong quá trình đào thải qua mật Các yếu tố ảnh hưởng đến tương tác
Bệnh nhân
 Tình trạng bệnh lý: hen suyễn, loạn nhịp tim, tiểu đường,
động kinh, nhược giáp, suy gan
 Suy giảm chức năng cơ quan  dễ bị tương tác thuốc
 Đôi khi tương tác khi có bệnh lý
 Thiếu máu bất sản
86 88
22
08/08/2021
Các yếu tố ảnh hưởng đến tương tác

Tuổi tác
 Trẻ em và người già thường dễ bị tương tác hơn
 Người già thường suy gan, suy thận
Chủng tộc
 Khiếm khuyết gen qui định các enzym CYP450  ứ chất

nền  độc tính
Chế độ sống
 Chế độ dinh dưỡng, thói quen hút thuốc, uống rượu….
89 91
Ảnh hưởng của rượu Ảnh hưởng của rượu
 Rượu ức chế liên hợp glucuronic của một số  Đ/v quá trình hấp thu: ít bị thay đổi (tùy V rượu, có dùng
thuốc rượu kèm với thức ăn hay không)
 Rượu làm tăng tác dụng của các thuốc ức chế  Đ/v sự gắn kết / protein HT: có thể thay đổi do 
TKTW như barbituric, benzodiazepin, anti H1… albumin máu
 Chlorpropamid, Metronidazol, ketoconazol,  Đ/v sự chuyển hóa: có nhiều ảnh hưởng quan trọng:
disulfiram… vs Rượu  hội chứng Antabuse  Uống 1 lượng rượu duy nhất (cấp tính)  ức chế
(disulfiram): Đỏ mặt, tim chậm, tụt huyết áp, chóng enzyme gan
mặt, khó thở, tụt đường huyết, mờ mắt…  Uống rượu thường xuyên (mạn tính)  cảm ứng
enzym gan
90 92
23
08/08/2021
Ảnh hưởng của rượu Ảnh hưởng của rượu
 VD: paracetamol / người nghiện rượu  dễ ngộ độc Hệ quả lâm sàng
NAPQI
 Các thuốc kém chuyển hóa lần đầu ở gan + gắn
mạnh/pro HT thường nhạy cảm với hoạt tính men
gan do rượu
 Cần lưu ý tương tác dược lực: rượu +
phenobarbital / antiH1 / BZD  tăng hiệu lực ức
chế TKTƯ
93 95
Ảnh hưởng của rượu Ảnh hưởng của thức ăn
 Một nghiên cứu cho thấy ảnh hưởng của rượu bia  Thức ăn  thay đổi SKD (hấp thu & HỨ VQLĐ)
dùng lượng thấp hàng ngày trên bệnh nhân sử dụng  Hấp thu:
 Bữa ăn làm chậm sự làm rỗng dạ dày → làm chậm hấp thu
warfarin.
thuốc, tỷ lệ hấp thu có thể tăng, giảm hoặc không thay đổi
 Tăng hiệu lực chống đông của warfarin làm tăng
 HỨ vượt qua lần đầu:
INR.
 Thức ăn ảnh hưởng sự phân hủy thuốc ở dạ dày
 Các prenyl-flavonoid trong bia có thể làm giảm
 Thức ăn gây c/ứng hoặc ư/chế men ruột, gan  việc dùng
chuyển hóa warfarin do ức chế CYP1A2 và CYP3A4 thuốc trong hay sau bữa ăn ảnh hưởng lên SKD (labetalol,
 Sự ngưng sử dụng bia hàng ngày cho thấy hiệu lực phenacetin…)
kiểm soát chống đông ở BN được cải thiện  Hậu quả LS: ít nghiêm trọng
94 96
24
08/08/2021
Sự hấp thu của thuốc sẽ Ảnh hưởng của thuốc lá

Giảm Chậm Tăng Không đổi
Aspirin Aspirin Carbamazepin Aspirin

 Thuốc lá cảm ứng CYP1A1 & CYP1A2 (chất nền
Ampicillin Acid valproic Diazepam Ampicillin của 1A2 là olanzapine, theophyllin, warfarin,
Amoxicillin Amoxicillin Dicoumarol Amoxicillin
Cefalexin Cefalexin Labetalol Erythromycin clozapine…) → tăng chuyển hóa theophyllin 
Doxycyclin Cimetidin Lithium Hydralazin
tăng Cl, giảm nồng độ và thời gian bán thải
Erythromycin Diclofenac Propoxyphen Glibenclamid
Isoniazid Digoxin Phenytoin Oxazepam theophyllin
Penicillin V Furosemid Propranolol Prednisolon
 Ngừng thuốc lá cần 2 – 4 tuần để có sự giảm t/d
Tetracyclin Paracetamol Hydralazin Ranitidin
Rifampicin Metronidazol HCTZ Theophyllin cảm ứng men gan  giảm liều theophyllin từ từ
Theophyllin
Ảnh hưởng của thức ăn / sự hấp thu thuốc 97 99
Ảnh hưởng của thuốc lá Ảnh hưởng của thuốc lá
 Khói thuốc lá chứa ~ 40 – 50 chất gây ung thư Lạm dụng thuốc lá gây
 Thuốc lá – Estrogen: nguy cơ tim mạch, đột quị,   bài tiết corticoid  tăng chuyển hóa thuốc
 Nicotin gây ph.thích acid béo  đẩy thuốc khỏi
nhồi máu cơ tim, huyết khối tăng lên khi người nơi gắn kết
nghiện thuốc lá dùng thuốc ngừa thai  Giảm albumin/ máu
  ure, uric acid & creatinine  RLCN thận
Làm tăng Cl Không ảnh
thuốc hưởng Bảng: Ảnh hưởng của thuốc
Antipyrin Diazepam lá trên độ thanh lọc của một
Imipramin Pethidin
số chất
Pentazocin Phenytoin
Phenacetin Warfarin
Theophyllin Ethanol
98 100
25
08/08/2021
Ảnh hưởng của thuốc lá
Hậu quả lâm sàng

 Khó lập ngtắc chính xác trong trị liệu đv người
nghiện TL
 Cần theo dõi trị liệu  biện pháp thích hợp
101
26
08/08/2021
CẤU TẠO CỦA GAN
DƯỢC ĐỘNG HỌC VÀ THIỂU

NĂNG GAN  Nhận máu: từ tim qua
động mạch gan (20%)
+ từ đường tiêu hóa
qua TM cửa (80%)
 Máu đổ vào xoang
mạch  trao đổi chất
 TM gan  TM chủ
dưới  tim
1 3
CẤU TẠO CỦA GAN CẤU TẠO CỦA GAN
 Cơ quan lớn nhất trong

cơ thể, nặng 1.5 kg
Kupffer cell
 2 thùy: phải, trái Ito cell
2 4
1
08/08/2021
CHỨC NĂNG CỦA GAN CÁC BỆNH VỀ GAN

 Chuyển hóa
 Giải độc Diễn biến bệnh gan
 Dự trữ Gan bình thường 20 – 25 năm 25 – 35 năm

 Tạo mật
 Tổng hợp protein: Viêm gan
albumin (áp lực keo,
vận chuyển,…) Xơ gan
 Cân bằng nội môi
 Nội tiết và một số chức Tác nhân gây bệnh
Ung thư gan
tấn công gan
năng khác (thải trừ
bilirubin, thuốc, chất
ngoại sinh)
5 7
NGUYÊN NHÂN GÂY BỆNH CỦA GAN CÁC BỆNH VỀ GAN

 Viêm gan siêu vi A, B, C
 Nhiễm độc cấp: chì, CCl4, diethylnitrosamin,…
 Viêm gan do rượu
 Nhiễm độc mạn: kim loại (sắt, arsen,…), rượu…  Viêm gan do mỡ
 Viêm gan do thuốc, hóa chất
 Nhiễm khuẩn: virus siêu vi A, B, C…  Viêm gan do nhiễm chất sắt,
 Thiếu dinh dưỡng  Viêm gan do nhiễm chất đồng

 Suy gan
 Dị ứng  Xơ gan
 Sỏi mật
 Thuốc
 Áp xe gan
 Ung thư gan
 Viêm gan tự miễn
6 8
2
08/08/2021
CÁC BIẾN ĐỔI SINH LÝ Ở NGƯỜI SUY GAN CÁC BIẾN ĐỔI VỀ SINH LÝ VÀ DƯỢC ĐỘNG
Bệnh Lưu lượng Khối lượng Chức năng Sự thay đổi hấp thu của verapamil ở BN suy gan
máu ở gan gan tế bào gan
Thông số dược Người khỏe Người suy gan
Xơ gan
động học mạnh
Trung   hay  
bình   
Nặng Sinh khả dụng 20% 50 – 60%
Viêm gan
Do siêu vi  hay   hay  
Do rượu  hay   hay  
Tmax 2 giờ ½ giờ
: giảm : tăng : không đổi
9 11
CÁC BIẾN ĐỔI VỀ SINH LÝ VÀ DƯỢC ĐỘNG ĐỘ THANH LỌC Ở GAN ClH
SỰ HẤP THU 3 YẾU TỐ CHÍNH CHI PHỔI ClH

 Các chất có EH cao: do giảm sự bắt giữ và  Lưu lượng máu đến gan (QH)
chuyển hóa ở gan  F gia tăng, Tmax giảm  Thành phần thuốc tự do (fu)
• VD: Verapamil  Hoạt tính enzym gan (độ thanh lọc nội Cli)
SỰ PHÂN BỐ fu x Cl𝒊
 ClH = QH. mà ClH = QH.EH
 % gắn với protein huyết tương giảm  V tăng Q𝑯 fu x Cl𝒊
• VD: propranolol fu x Cl𝒊

 EH =
Q𝑯 fu x Cl𝒊
10 12
3
08/08/2021
ĐỘ THANH LỌC Ở GAN CLH
Ảnh hưởng của suy gan trên DĐH tùy thuộc tính chất của Thuốc A có Eh = 0.1. Fu = 1%. Vậy Clh phụ thuộc
thuốc  3 nhóm vào
 Nhóm 1: Thuốc có hệ số ly trích gan cao (EH ≥ 0.7)
A. Fu
 ClH = QH.EH  ClH thay đổi chủ yếu do QH
B. Cli
 Nhóm 2: Thuốc có EH thấp(EH ≤ 0.3) và fu thấp, tỷ lệ
gắn protein ht cao (> 75%) C. Qh
 ClH = fu.Cli  ClH thay đổi chủ yếu do fu D. Độ thanh lọc nội
 Nhóm 3: Thuốc có EH thấp(EH ≤ 0.3) và fu cao
 ClH = fu.Cli  ClH thay đổi chủ yếu do Cli
13 15
Thuốc A có Eh = 0.9. Fu = 2%. Vậy Clh phụ thuộc Thuốc A có Eh = 0.1. Fu = 98%. Vậy Clh phụ thuộc
vào vào
A. Fu A. Tỷ lệ thuốc tự do
B. Cli B. Lưu lượng máu tới gan
C. Qh C. Tỷ lệ thuốc gắn protein huyết tương
D. Độ thanh lọc nội D. Độ thanh lọc nội
14 16
4
08/08/2021
Thuốc A có Eh = 0.003. fu = 0,5%. Vậy Clh phụ thuộc Thuốc A có Eh = 0.05. Tỷ lệ thuốc gắn protein huyết
vào tương là 99%. Vậy Clh phụ thuộc vào
A. Hệ số thanh thải creatinin A. Hệ số thanh thải creatinin
B. Lưu lượng máu tới gan B. Lưu lượng máu tới gan
C. Tỷ lệ thuốc gắn protein huyết tương C. Tỷ lệ thuốc gắn protein huyết tương
D. Độ thanh lọc nội D. Độ thanh lọc nội
17 19
ĐỘ THANH LỌC Ở GAN CLH
Thuốc A có Eh = 0.05. Tỷ lệ thuốc gắn protein huyết LƯU LƯỢNG MÁU ĐẾN GAN (QH)
tương là 97%. Vậy Clh phụ thuộc vào  Khi thuốc có hệ số ly trích gan cao (EH ≥ 0.7)
A. Hệ số thanh thải creatinin  ClH = QH.EH  ClH thay đổi chủ yếu do QH
B. Lưu lượng máu tới gan Suy gan: QH giảm  ClH giảm
C. Tỷ lệ thuốc tự do Ví dụ: Propranolol, pentazocin, pethidin,
D. Độ thanh lọc nội propoxyphen
18 20
5
08/08/2021
ĐỘ THANH LỌC Ở GAN CLH ĐỘ THANH LỌC Ở GAN CLH

THÀNH PHẦN THUỐC TỰ DO (fu) HOẠT TÍNH ENZYM GAN (ĐỘ THANH LỌC NỘI Cli)
Suy gan:
 Giảm tổng hợp albumin Suy gan: Cli giảm  giảm chuyển hóa ở gan
 Thay đổi cấu trúc của albumin
 Tích lũy các sản phẩm nội sinh cạnh tranh gắn
với protein
 Hậu quả: tăng tỉ lệ thuốc ở dạng tự do
21 23
Thuốc Hệ số ly trích % gắn kết protein

ĐỘ THANH LỌC Ở GAN CLH 1. Độ thanh lọc thuốc ở gan tùy thuộc lượng máu đến gan
Propranolol 0.60 – 0.80 93
THÀNH PHẦN THUỐC TỰ DO (fu) Pethidin 0.60 – 0.95 60
Pentazocin 0.80
Suy gan: Tăng tỉ lệ thuốc ở dạng tự do Propoxyphen 0.95
 Nhóm 1 (Eh cao): ClH ít thay đổi, Vd và T1/2 có thể Morphin 0.50 – 0.75 35
2. Độ thanh lọc thuốc ở gan tùy thuộc thành phần thuốc tự do
tăng
Phenyltoin 0.03 90
 Nhóm 2 (Eh thấp, Fu thấp): ClH có thể tăng nếu Diazepam 0.03 98
Cli giảm ít, ClH thay đổi phức tạp/Cli giảm nhiều Warfarin 0.003 99
Clorpromazin 0.22 91-99
 Nhóm 3 (Eh thấp, Fu cao): ClH không thay đổi Quinidin 0.27 82
Digotoxin 0.005 97
3. Độ thanh lọc thuốc ở gan tùy thuộc hoạt tính enzym gan
Theophylin 0.09 59
Amobarbital 0.03 61
Paracetamol 0.43 25
Thiopental 0.28 72
22 Cloramphenicol 0.28 60-80
6
08/08/2021
HIỆU CHỈNH LIỀU Ở BỆNH NHÂN SUY GAN
Việc hiệu chỉnh liều ở BN suy gan phức tạp vì:

- Nhiều nguyên nhân khác nhau dẫn đến suy gan
- Khó xác định được mức độ suy gan bằng các thông số sinh học
- Thuốc có thể khác nhau về hệ số ly trích và các đường chuyển
hóa/gan  biến thiên dược động học cũng khác nhau
Các bước hiệu chỉnh liều ở gan
 Lựa chọn thuốc phù hợp cho bệnh nhân
 Nghiên cứu DĐH của thuốc tùy theo bệnh lý ở gan
 Hiệu chỉnh liều lượng
 Theo dõi thay đổi về hiệu quả lâm sàng
25
7
08/08/2021
CẤU TẠO CỦA THẬN

Hình thể trong: Chia 2 phần
 Phần trong rỗng gồm các đài thận (12 đài) và bể
thận
DƯỢC ĐỘNG HỌC  Phần ngoài:
Ở NGƯỜI SUY THẬN  Nhu mô thận cấu tạo bởi các đơn vị thận (1tr)
 Đơn vị thận gồm cầu thận và ống thận
 Nhiều ống thận tập trung đổ vào đài thận, bể
thận
1 3
CẤU TẠO CỦA THẬN CẤU TẠO CỦA THẬN
 Vị trí: nằm hai bên cột sống, ngang thắt lưng,

dưới cơ hoành, thận phải thấp hơn thận trái
 Hình thể ngoài:
 Hạt đậu, màu đỏ nâu, 120 – 130 g/thận, vỏ xơ
bao bọc
 Bờ trong có chỗ lõm vào là rốn thận  nơi
ĐM,TM, niệu quản đi ra
2 4
1
08/08/2021
VAI TRÒ CỦA THẬN VAI TRÒ CỦA THẬN
 Thận nhận 25% lượng máu từ tim

 Duy trì dịch ngoại bào và áp suất thẩm thấu, điều hòa
cân bằng acid – base, bài tiết các chất ngoại sinh
 Nội tiết
 Chuyển hóa
 Bài tiết: lọc, bài tiết, tái hấp thu
 Bài tiết qua thận: nhiều thuốc và chất CH bài tiết/ thận
(80%/24h đầu)  thuốc bài tiết qua thận bị tích lũy
trên BN suy thận
5 7
VAI TRÒ CỦA THẬN ĐỘ THANH LỌC Ở THẬN CỦA THUỐC
Độ thanh lọc ở thận của thuốc (ClR)

Thể tích máu hoặc huyết tương (ml) được thận lọc,
loại bỏ hoàn toàn thuốc ở dạng tự do (không đổi)
trong một đơn vị thời gian (1 phút)
Độ thanh lọc ở thận = sức lọc qua quản cầu + bài tiết
ở tiểu quản thận – Tái hấp thu ở tiểu quản thận
ỷ ệ ọ ở ả ầ ậ ỷ ệ à ế ỷ ệ á ấ
ClR = ồ độ ố ế ươ
Điều hòa huyết áp
6 8
2
08/08/2021
ĐỘ THANH LỌC Ở THẬN CỦA THUỐC
 Máu qua quản cầu thận với vận tốc 1200ml/phút,  SL thuốc thải qua thận = SL lọc cầu thận + SL bài
có khoảng 10% dịch huyết tương được lọc qua tiết chủ động – SL tái hấp thu thụ động
quản cầu thận vào ống thận  ClR = fu X GFR + BT - THT
 Sức lọc cầu thận (GFR) ~ 120ml/phút
 ClR = fu. GFR (BT = THT)
 ClR < fu.GFR (THT ưu thế)
 ClR > fu.GFR (BT ưu thế)
1200ml/phút
9 11
 ClR = fu. GFR (BT = THT)

 tổng lượng thuốc thải qua thận = lọc (fu x GFR)
+BT-THT
 ClR < fu.GFR (THT ưu thế)
 8<10 (5>3)
 ClR > fu.GFR (BT ưu thế)
 12>10 (5=BT>THT=3)
10
3
08/08/2021
ĐỘ THANH LỌC Ở THẬN CỦA THUỐC ĐỘ THANH LỌC Ở THẬN CỦA THUỐC
Độ thanh lọc ở thận của creatinin (ClCr) được sử dụng IBW: Estimated ideal body weight in (kg)
để dự đoán sức lọc cầu thận (GFR = Glomerular filtration  Males: IBW = 50 kg + 2.3 kg for each inch over 60 inches
 Females: IBW = 45.5 kg + 2.3 kg for each inch over 60
rate)
inches
Lý do:
 1cm = 0,3937 inches
 Creatinin chỉ được thải trừ ở thận ABW: Estimated adjusted body weight (kg)
 Ống lượn xa bài tiết một lượng không đáng kể  If the actual body weight is greater than 30% of the
 Không bị ống thận tái hấp thu calculated IBW, calculate the adjusted body weight
 Dễ định lượng và có độ chính xác cao (ABW):

ABW = IBW + 0.4(actual weight - IBW)
 Độ thanh thải creatinin bằng độ lọc cầu thận
13 15
ĐỘ THANH LỌC Ở THẬN CỦA THUỐC ĐỘ THANH LỌC Ở THẬN CỦA THUỐC
Công thức tính ClCr Nhược điểm

ClR (ml/phút) = ồ độ
ồ độ ướ ể
ờ
ướ ể .
ướ ể
- Creatinin được ống lượn xa bài tiết một lượng nhỏ
ế
- [Cr]/huyết tương xác định theo phương pháp Jaffe

Tính ClCr theo công thức COCKROFT – GAULT (so màu)  nồng độ creatinin > thực  không
phản ánh chính xác mức lọc cầu thận GFR
ml 140 − tuổi x 𝑡𝑟ọ𝑛𝑔 𝑙ượ𝑛𝑔 𝑘𝑔
Clcr♂ = - Cơ thể sản xuất creatinin không hằng định
phút 72 x Creatinin HT (mg/dl)
- Phụ thuộc vào khối lượng cơ  NLT ít cơ  cùng
Clcr ♀ = 0.85 Clcr ♂
[Cr] ht nhưng ClCr (GFR) thấp hơn
14 16
4
08/08/2021
THIỂU NĂNG THẬN (SUY THẬN) THIỂU NĂNG THẬN (SUY THẬN)
Phân loại GĐ suy thận dựa vào sức lọc cầu thận ước tính
NGUYÊN NHÂN
(eGFR)
Hiệu chỉnh ClCr theo Sda: S(m2) = [W(kg).H (cm)/3600] 1/2 Bệnh lý, tổn thương và ngộ độc cấp thuốc
Do đó: ClCr (ml/phút/1.73m2) = ClCr. 1.73/S  Cao huyết áp
 Đái tháo đường
Giai đoạn 1 GFR bình thường ≥ 90 ml/phút/1.73m2
 Thuốc độc thận: aminoglycosid, kim loại nặng (đồng, chì)
Giai đoạn 2 GFR giảm nhẹ trong khoảng 60 – 89 ml/phút/1.73m2
Bất kỳ hiện tượng nào làm giảm dòng máu thận sẽ dẫn
Giai đoạn 3a GFR giảm nhẹ - vừa trong khoảng 45 – 59
ml/phút/1.73m2 đến tổn thương và phù thận
Giai đoạn 3b GFR giảm vừa - mạnh trong khoảng 30 – 44  Dị ứng thận: một số chất gây phản ứng miễn dịch trên thận
ml/phút/1.73m2
Giai đoạn 4 GFR giảm mạnh trong khoảng 15 – 29 ml/phút/1.73m2
Giai đoạn 5 Suy thận khi GFR giảm xuống dưới mức 15
ml/phút/1.73m2 hoặc bắt đầu thẩm tách 17 19
ẢNH HƯỞNG CỦA SUY THẬN TRÊN DƯỢC ĐỘNG
THIỂU NĂNG THẬN
GIẢM SỨC LỌC CẦU THẬN GIẢM THẢI TRỪ QUA ỐNG THẬN
SỰ BÀI TIẾT CỦA THUỐC

+
HẤP THU + PHÂN BỐ + CHUYỂN HÓA
18 20
5
08/08/2021
ẢNH HƯỞNG CỦA SUY THẬN TRÊN DƯỢC ĐỘNG ẢNH HƯỞNG CỦA SUY THẬN TRÊN DƯỢC ĐỘNG
 HẤP THU PHÂN BỐ
 Suy thận mạn: ure bị phân cắt  sinh NH3, acid  Với thuốc là acid yếu (phenytoin, phenobarbital,
và đệm aspirin…)  tỉ lệ gắn kết “Thuốc – albumin” giảm
 pH dạ dày tăng  thay đổi hấp thu của thuốc   C thuốc tự do &  Vd
 Suy thận: sẽ làm tăng sinh khả dụng của thuốc,  Với thuốc là base yếu (morphin, diazepam,
làm tăng/giảm chuyển hóa lần đầu khi chức năng propranolol, quinidine…)
enzym chuyển hóa thuốc tăng/giảm  gắn kết “Thuốc – protein HT” / suy thận khó dự
đoán
21 23
PHÂN BỐ CHUYỂN HÓA

 Giảm nồng độ albumin/ huyết thanh (tăng bài tiết
 Phenytoin (Eh thấp, fu thấp): ở người suy thận fu
protein/albumin vào nước tiểu)
 Thay đổi cấu trúc, vị trí gắn kết của pro/alb  giảm ái lực tăng  gia tăng độ thanh lọc ở gan
với albumin  Propranolol: ảnh hưởng của chất nội sinh hoặc
 Tích lũy các phân tử hữu cơ (sản phẩm nội sinh)  cạnh
tranh gắn kết của thuốc với albumin  đẩy thuốc khỏi vị
chất chuyển hóa cảm ứng enzym gan  tăng biến
trí gắn với albumin đổi sinh học ở gan
  giảm liên kết giữa thuốc và protein HT, Tăng tác dụng
và tác dụng phụ của thuốc
22 24
6
08/08/2021
THẢI TRỪ THẢI TRỪ

Sự thải trừ thuốc qua thận tỷ lệ thuận với độ thanh Suy thận:  giảm sức lọc của thận + giảm bài tiết ở
lọc cầu thận tiểu quản thận
Cl T/thận = A. ClCr (A = hằng số chuyên biệt của thuốc)  giảm bài tiết thuốc ra khỏi cơ thể
Cl T = Cl R + Cl NR ; y = ax+b
 BN bệnh thận: giảm thải trừ thuốc ở dạng không
đổi qua nước tiểu hơn so với BN có chức năng thận
bình thường
25 27
THẢI TRỪ
B
Có 3 dạng thải trừ thuốc  Thuốc thải trừ chủ yếu qua gan/BN suy thận: không bị ảnh
A: qua thận C
hưởng
 Thuốc thải trừ chủ yếu qua thận/BN suy thận:
B: không qua thận
Cl thuốc
A  ClCr càng giảm  sức lọc thận giảm  tăng thời gian
C: qua thận + không qua
bán thải
thận  Tương quan nghịch giữa ClCr và T 1/2
 Thuốc nguyên chất hoặc chất chuyển hóa của thuốc có
ClCr (mL/min/1.73 m2)
hoạt tính hay độc tính  tích lũy thuốc  nguy hiểm
26
 Cần chỉnh liều khi ClCr < 30ml/phút
28
7
08/08/2021
ẢNH HƯỞNG CỦA SUY THẬN TRÊN DƯỢC ĐỘNG Nguyên tắc chỉnh liều ở BN suy thận
MỘT SỐ THUỐC ĐƯỢC THẢI TRỪ QUA THẬN

- Nồng độ thuốc/máu trên BN suy thận > trên BN bình
Aminoglycosid Furosemid
Allopurinol Ethambutol thường → Cần xem xét:
Amphetamin Lincomycin  Giảm liều ít khi ClCr < 50 – 60 ml/phút
Atropin Tetracyclin
Cephalosporin Penicillin  Giảm liều trung bình khi ClCr < 25 – 30 ml/phút
Cimetidin Vancomycin  Giảm liều nhiều khi ClCr < 15 ml/phút
Metyldopa Sulfonimid
Clopropamid Polymycin  Có 3 hướng chính:
Thuốc lợi tiểu Thiazid Methotrexat  Giảm liều – giữ nguyên số lần dùng thuốc
Tubocurarin Quinidin
 Giảm số lần dùng thuốc – không đổi liều
29  Hiệu chỉnh cả 2: giảm liều và giảm số lần dùng 31
ẢNH HƯỞNG CỦA SUY THẬN TRÊN DƯỢC ĐỘNG NGUYÊN TẮC HIỆU CHỈNH LIỀU
ẢNH HƯỞNG ĐỐI VỚI THỜI GIAN BÁN THẢI MỤC TIÊU
T ½ (h)  Duy trì C ở trạng thái cân bằng/BN suy thận ≈ C/người
80
bình thường
 cần thay đổi liều dùng hoặc khoảng cách dùng thuốc
• Hệ số hiệu chỉnh liều/BN suy thận:
40
Q IR = ClT/Cl T IR
Doxycyclin
Gentamicin
Tetracyclin
Rifampicin
Clcr (ml/phút)
0 60 120
30 32
8
08/08/2021
NGUYÊN TẮC HIỆU CHỈNH LIỀU NGUYÊN TẮC HIỆU CHỈNH LIỀU
CÁCH TÍNH HỆ SỐ HIỆU CHỈNH LIỀU BẰNG TOÁN ĐỒ
Cách tính hệ số hiệu chỉnh liều bằng toán đồ
 Theo toán đồ Bjornsson, hệ số hiệu chỉnh liều là FA
 FA liên quan đến 2 yếu tố:
 fe: tỉ lệ thuốc thải trừ ở dạng không đổi vào nước tiểu/BN bình thường
 Kf: mức độ suy thận = hệ số giữa ClCr của BN suy thận/BN bình thường
 Kf = ClCrIR/ ClCr
 Áp dụng FA để tính DIR theo công thức: D IR = D bt x FA
Hoặc D IR = D bt x Kf
 Trong đó:
 DIR: Liều điều chỉnh trên bệnh nhân suy thận
 Dbt: Liều trên BN chức năng thận bình thường
 Kf: Hệ số chức năng thận
33 35
NGUYÊN TẮC HIỆU CHỈNH LIỀU NGUYÊN TẮC HIỆU CHỈNH LIỀU
CÁCH TÍNH HỆ SỐ HIỆU CHỈNH LIỀU BẰNG TOÁN ĐỒ
CÁCH TÍNH HỆ SỐ HIỆU CHỈNH LIỀU BẰNG
Liều và khoảng cách liều (giờ) được tính theo công thức:
DI IR = DI bt/K f CÔNG THỨC
Trong đó: DIIR: khoảng cách liều điều chỉnh trên BN suy thận
DIbt: khoảng cách liều trên BN c/n thận bình thường Clthuốc 1
 Hệ số chỉnh liều: QIR = =
ĐIỀU KIỆN ÁP DỤNG TOÁN ĐỒ BJORNSSON Clthuốc/IR 1 − fe (1 − Kf)
 Chất chuyển hóa không có hoạt tính/ độc tính
 Sự chuyển hóa và phân bố không bị biến đổi Clcreatinin/IR
 Kf: mức độ suy thận Kf =
 Dược động của thuốc là tuyến tính Clcreatinin/ngbhường
 Lưu lượng tim, Cn gan không ảnh hưởng đến các thông số dược động
 Khó đạt được các điều trên
 fe: phần thuốc thải trừ ở dạng không đổi vào
nước tiểu
34 36
9
08/08/2021
NGUYÊN TẮC HIỆU CHỈNH LIỀU THẨM PHÂN MÁU (CHẠY THẬN NHÂN TẠO)
HIỆU CHỈNH LIỀU DỰA VÀO ClCr và BẢNG PHÂN LIỀU/ST Định nghĩa: chất thải/lỏng dư được lọc ra thông qua máu bằng
cách dùng 1 máy thẩm phân (dialyser), 1 màng cuộn tạo thành từ
Dựa vào ClCr  mức độ suy thận  liều hoặc k/cách dùng
hàng trăm sợi rỗng và 1 máy chạy thận bơm máu thông qua
thuốc
dialyser.
- Ví dụ: Hiệu chỉnh liều ceftazidim trên bệnh nhân suy thận Tiến hành:
- Máu nằm trên 1 mặt của màng TB
ST Độ thanh thải creatinin Liều duy trì Khoảng cách đưa
T (Cl:ml/phút) thuốc - Các dialysate ở phía bên kia TB
- Dialysate rút ra các chất lỏng/thải ra ngoài cơ thể thông qua các
1 31 – 50 ml/phút 1g Mỗi 12 giờ
bộ lọc, sau đó máu được lọc được bơm trở lại vào cơ thể
2 16 – 30 1g Mỗi 24 giờ - Chu kỳ: ~ 4 giờ, 3 lần/tuần
3 6 – 15 1g Mỗi 24 giờ
4 <5 0.5 g Mỗi 48 giờ
37 39
Chỉnh liều thuốc ở bệnh nhân thẩm phân Thẩm phân máu (hemodialysis)
Chức năng thận bình thường: DD khử trùng chứa ion, chất
chống đông …
 120ml/phút hay 2ml/ giây
Suy thận mạn: Máu
chưa lọc
 Nặng: < 10ml/phút
 Trung bình: 10 – 50 ml/phút
 Nhẹ: > 50ml/phút
chất
Thông thường áp dụng phương pháp thẩm phân khi: thải bị
loại bỏ
 Cl Cr < 10 ml/phút hay < 0.15 ml/giây
Hiệu chỉnh liều dựa vào khả năng thuốc bị loại bỏ qua
đường thẩm phân
Máu sạch
38 40
10
08/08/2021
Thẩm phân phúc mạc (peritoneal dialysis)
Thẩm phân máu (hemodialysis) 41 43
THẨM PHÂN PHÚC MẠC Bài tập 1

Định nghĩa: sử dụng màng tự nhiên của khoang bụng như bộ Bài tập 1
lọc của nó
 BN nữ, 79 tuổi , nặng 65kg, Srcr = 1.2 mg/dl
Tiến hành:
 Sử dụng 1 catheter lắp vĩnh viễn vào trong bụng  Tính hệ số thanh thải creatinine
 Khoang bụng được bơm đầy chất thẩm phân (dialysate)
trong một thời gian
 Dialysate rút ra các chất thải và chất lỏng dư ra khỏi máu
qua màng
 Dialysate chứa chất dịch + chất thải được xả ra và sau đó
được thay thế bằng dialysate mới
42 44
11
08/08/2021
Bài tập 2 Bài tập 2
 Thuốc A trải trừ chủ yếu ở dạng không đổi (70%) qua thận  Cách chỉnh liều 1: giữ liều 100mg, dùng q32h, T ½
 Liều IV 100mg, khoảng trị liệu 12 – 35 mcg/ml, T ½ = 8h,
= 32h
IV q8h – 3ll/ngày
Động học của thuốc A trong huyết tương BN có CN thận bình thường: Đường biểu diễn động học của thuốc gần giống người bình thường
sau liều thứ 2, C thuốc trong khoảng trị liệu, đạt Css ở lần IV thứ 5/6  Thích hợp cho thuốc có T ½ ngắn hoặc trung bình, không cần liều bổ sung
45 47
Bài tập 2 Bài tập 2
 ClTIR = ¼ ClT bthường, T ½ = 32h (gấp 4 lần  Cách chỉnh liều 2: liều 25mg, dùng q8h, T ½ = 32h
bthường)
 Hệ số chỉnh liều QIR = ClT/ClTIR ~ 4
 Chỉnh liều bằng 3 cách
 Giữ liều + giảm số lần dùng
 Giảm liều + giữ khoảng cách liều
 Giảm liều + giảm số lần dùng Ngưỡng trị liệu chỉ đạt sau lần IV thứ 3, các C trên ngưỡng sau 32h 
n/cơ không đạt hiệu quả ban đầu nếu thuốc hấp thu nhanh qua PO và
T½ ngắn → có thể cần dùng thêm liều nạp ban đầu
46 48
12
08/08/2021
Bài tập 2
 Cách chỉnh liều 3: liều 50mg, dùng q16h, T ½ = 32h
Ngưỡng trị liệu đạt ở giờ thứ 16, các C trên ngưỡng sau 32h
 cải thiện nguy cơ mất hiệu quả thuốc một ít so với cách 2
49
Bài tập 3
Một bệnh nhân nữ 70 tuổi bị bệnh đái tháo đường đã 5 năm nên
được bác sĩ cho đi xét nghiệm chức năng thận để tầm soát sớm
suy thận và để hiệu chỉnh liều của thuốc sử dụng. Bệnh nhân nặng
45 kg, xét nghiệm chức năng thận cho thấy creatinin huyết tương
là 1,0 mg/dL (bình thường 0,6 - 1,2 mg/dL). Bệnh nhân này đang
dùng metformin liều 2000 mg/ngày, chia 2 lần. Biết liều lượng của
metformin được điều chỉnh theo chức năng thận như bảng sau:
Mức độ suy giảm chức Độ thanh thải Liều metformin khuyến cáo
năng thận creatinin
Nhẹ 50 ≤ Cl ≤ 80 Giảm ¼ liều
(mL/phút)
Trung bình 15 ≤ Cl ≤ 50 Giảm ½ liều
(mL/phút)
Nặng Cl ≤ 15 (mL/phút) Ngưng dùng và đổi thuốc50
13
08/08/2021
Phân loại béo phì theo BMI

Phân loại béo phì theo BMI:
Theo WHO, NHLBI: chung
Theo WPRO: Đã hiệu chỉnh cho người châu Á
1 3
Đại cương béo phì Ảnh hưởng của béo phì / GĐ phân bố
 Thể trọng vượt quá 20% mức bình thường.  Giảm % nước toàn phần & tỉ lệ cơ bắp / cơ thể
 Gây nhiều biến đổi sinh lý, ảnh hưởng PK của  Tăng khối lượng mỡ
thuốc  ảnh hưởng hiệu quả điều trị.  Biến thiên Vd phụ thuộc vào nhiều yếu tố, đặc biệt
 Tần số cao xảy ra các bệnh lý tiểu đường, tăng là độ thân lipid của thuốc
huyết áp…
 BN béo phì thường bị LDL, VLDL, TG, HDL 
thay đổi sự gắn kết với protein huyết tương
2 4
1
08/08/2021
Ảnh hưởng của béo phì / GĐ phân bố Ảnh hưởng của béo phì / GĐ thải trừ
 VD: ảnh hưởng của tình trạng béo phì / PK của  BN béo phì thường kèm xơ gan, ĐTĐ, chế độ ăn uống
diazepam => ảnh hưởng sự biến đổi sinh học của thuốc
Thông số Nhóm chứng Béo phì  Thay đổi thể tích & lưu lượng máu qua gan  thay đổi
dược động của các chất chịu sự ly trích mạnh ở gan:
Trọng lượng (kg) 60.4 101.1
ClH = QH.EH
T ½ (h) 40 95  ClH: Độ thanh lọc ở gan
Vd (lít) 90.7 291.9  QH: lưu lượng máu đến gan
V/ kg trọng lượng thực 1.53 2.81

 EH: Hệ số ly trích ở gan
V/kg trọng lượng lý tưởng 1.46 4.81 5 7
Ảnh hưởng của béo phì / GĐ phân bố Ảnh hưởng của béo phì / GĐ thải trừ
 VD: ảnh hưởng của tình trạng béo phì / PK của  VD nghiên cứu/ PN béo phì
diazepam  Kéo dài thời gian bán thải của diazepam
 Tăng rõ rệt Vd  T ½ (Cl thay đổi ko có ý  Tốc độ thành lập desmethyldiazepam
nghĩa) (nordiazepam) chậm hơn
V
T½ = 0.693
ClT
6 8
2
08/08/2021
Ảnh hưởng của béo phì / GĐ thải trừ Chỉnh liều aminosid ở bệnh nhân béo phì
 Gia tăng thể tích máu và lưu lượng tim, thay đổi  Trọng lượng thực: TBW (Total body weight)
 Trọng lượng lý tưởng: IBW (Ideal body weight)
lưu lượng máu ở thận và vận tốc lọc ở quản cầu  Nam: IBW = 50 kg + 2.3 kg/ mỗi inch > 60 inch
thận => thay đổi bài tiết/ nước tiểu = 50 kg + 0.9 kg/ mỗi cm > 152cm
 Ví dụ: aminoglycoside (gentamicin): Tăng Cl/  Nữ: IBW = 45.5 kg + 2.3 kg/ mỗi inch > 60 inch
= 45.5 kg + 0.9 kg/ mỗi > 152cm
béo phì  Trọng lượng hiệu chỉnh: ABW (Adjusted body
 Thường đi kèm bệnh gan mật → biến thiên về bài weight)
 ABW = IBW + 0.4 (TBW – IBW)
tiết thuốc qua mật
 1cm= 0.3937 inches
9 11
Chỉnh liều aminosid ở bệnh nhân béo phì Chỉnh liều aminosid ở bệnh nhân béo phì
 Aminoglycoside kém tan trong mô mỡ.  Ví dụ:

 Liều aminosid tính theo cân nặng BN BN nam, 25 tuổi, cao 1m72, nặng 105kg được chỉ
 Người béo phì có tỉ lệ nước trong cơ thể thấp hơn định dùng gentamicin liều 3mg/kg mỗi 24h.
người bình thường Tính liều gentamicin sử dụng cho bệnh nhân?
 cần chỉnh liều aminosid cho BN béo phì  Trả lời:
IBW = 50 + (172 – 152 ) * 0.9 = 68 kg
ABW = 68 + 0.4 * (105 – 68) = 83 kg
Liều dùng = 83 * 3 = 249 mg/24h
10 12
3
08/08/2021
Sử dụng thuốc đối với phụ nữ có thai
 NSAIDs (aspirin, ibuprofen) gây nguy cơ trì hoãn

chuyển dạ, xuất huyết khi sinh
DƯỢC ĐỘNG HỌC  Ergotamin, methysergide: gây chuyển dạ sớm
Ở PHỤ NỮ CÓ THAI  Phenytoin, carmabazepin: khuyếm khuyết trêm

tim, mặt, chậm phát triển thần kinh
 Isotretinoin, thalidomide: quái thai
13 15
Sử dụng thuốc đối với phụ nữ có thai Thay đổi trong hấp thu thuốc
 Trong ba tháng đầu tiên của thai kỳ, có thể gây dị   bài tiết HCl ~40% trong 6 tháng đầu  pH dd
tật bẩm sinh. Nguy cơ này ngày càng tăng cao từ   hoạt tính pepsin,  bài tiết chất nhầy
tuần thứ 3 tới tuần thứ 11
  progesterone   làm rỗng dd & nhu động
 Trong hai phần ba thai kỳ tiếp theo: ảnh hưởng
ruột non  chậm hấp thu thuốc (- paracetamol)
phát triển và chức năng
  rõ rệt lưu lượng máu / ruột
 Trước và trong khi chuyển dạ: Những ảnh hưởng
bất lợi đối với mẹ và con sau khi sinh  Sự hấp thu ampicillin & paracetamol ko thay đổi /
PNCT
14 16
4
08/08/2021
Biến đổi trong giai đoạn phân bố Biến đổi trong GĐ chuyển hóa
  V nước toàn phần  Tăng sx hormone steroid

  V huyết tương ~ 50%, max ở tuần 30 – 34  Progesteron  hoạt tính enzyme gan   CH
  lưu lượng máu toàn phần → Lưu lượng máu tim,
các thuốc
thận, tử cung, phổi gia tăng. Lưu lượng ở gan không
 Lưu lượng máu qua gan không đổi.
hay đổi
  tỉ lệ albumin HT  giảm gắn kết protein HT (acid  Progesteron & estradiol ức chế tương tranh sự
yếu), tăng tỉ lệ thuốc tự do/ huyết tương oxy hóa ở gan nên làm giảm tốc độ thải trừ của
 VD: dẫn chất salicylate bị giảm gắn / protein HT  ethylmorphine và hexobarbital.
thay đổi phân bố trong cơ thể kể cả bào thai
17 19
Biến đổi trong giai đoạn phân bố Biến đổi trong GĐ thải trừ / thận
 Tích tụ mỡ / dưới da   Vd & kéo dài nồng độ  Clcr, GFR
cao của các thuốc thân lipid  Lưu lượng máu thận tăng gấp đôi
 Nhau thai, bào thai  vị trí phân bố mới cho thuốc  Các thuốc có Cl / thận chiếm ưu thế thì sẽ thải trừ
nhanh hơn & rút ngắn T ½ (betalactam, aminosid,
 Khó so sánh Vd ở PNCT vs PN ko có thai
lithium…)
  T ½ của diazepam, pethidine, thiopental do  Vd
các thuốc này
 Độ thanh lọc toàn phần của diazepam không thay đổi
18 20
5
08/08/2021
Biến đổi trong GĐ chuyển hóa PHÂN LOẠI TRẺ EM

PHÂN LOẠI TRẺ EM
 Hệ quả lâm sàng của thay đổi PK/PNCT:
Trẻ sinh non (premature) < 38 tuần thai
 Khó đánh giá do thai nghén là giai đoạn diễn tiến
Trẻ sơ sinh (newborn, neonate) 0 – 1 tháng tuổi
liên tục, đòi hỏi sự thích nghi liên tục của 1 thuốc
Trẻ con (infant, baby) 1 – 24 tháng
cho từng giai đoạn thai kì.
Trẻ em nhỏ (young child) 2 – 5 tuổi
 Thuốc sử dụng cho mẹ đồng thời là cho thai nhi
Trẻ em lớn (older child) 6 – 12 tuổi
 cần ngăn chặn sự tùy tiện khi dùng thuốc.
Trẻ vị thành niên (adolescent) 13 – 18 tuổi
Các cơ quan của trẻ em chưa phát triển hoàn chỉnh

21 23
SỰ HẤP THU Ở TRẺ EM

DƯỢC ĐỘNG HỌC Ở TRẺ EM  pH dạ dày tăng (pH 6 – 8 rồi 1 – 3 trong 24h đầu,
tương đương người trưởng thành khi trẻ 3 tuổi)
 Tăng thời gian lưu ở dạ dày (6 – 8 giờ ở trẻ sơ
sinh, tương đương người trưởng thành khi trẻ 6
– 8 tháng)
22 24
6
08/08/2021
SỰ HẤP THU Ở TRẺ EM SỰ HẤP THU Ở TRẺ EM

 Cấu trúc da chưa hoàn chỉnh, sự hấp thu qua da
tăng
 Povidin iod, hexachlorophene, hydrocortisone
 Thảm họa phấn rôm 1981: warfarin
 Lưu lượng máu trong cơ thay đổi → hấp thu qua
IM khó dự đoán, thường tăng nhanh → dùng
đường IV
25 27
SỰ HẤP THU Ở TRẺ EM SỰ PHÂN BỐ Ở TRẺ EM
 Thuốc giảm gắn kết với protein huyết tương

HẤP THU = PO THUỐC  Trẻ sơ sinh, thai nhi: tỉ lệ albumin giảm
 Albumin bào thai, khả năng gắn kết yếu
Tăng Ampicillin, erythromycin  Bilirubin và acid béo ở nồng độ cao
 Hậu quả
Paracetamol, phenytoin, • Thuốc dạng tự do cao, có thể xảy ra độc tính
Giảm
phenobarbital, rifampicin
• Sulfamid đẩy bilirubin khỏi protein HT → Tăng
Không đổi Diazepam, Digoxin Cbilirubin tự do → vàng da nhân não
26 28
7
08/08/2021
SỰ PHÂN BỐ Ở TRẺ EM SỰ PHÂN BỐ Ở TRẺ EM

THUỐC % gắn với protein THUỐC V (l/kg)
Trẻ sơ sinh Người lớn Trẻ sơ sinh Người lớn
Ampicillin 9-11 15-29 Phenobarbital 0.6 – 1.5 0.5 – 0.6
Diazepam 84 94-98 Diazepam 1.4 – 1.8 2.2 – 2.6
Digoxin 14-26 23-40 Digoxin 6.0 – 10.2 5.1 – 7.3
Phenobarbital 28-36 46-48 Gentamicin 0.8 – 1.6 0.3 – 0.7
Phenytoin 75-84 89-92 Ampicillin 0.5 0.2

29 31
SỰ PHÂN BỐ Ở TRẺ EM SỰ CHUYỂN HÓA Ở TRẺ EM
 Sự phân phối nước nội và ngoại TB thay đổi  Sự biến đổi sinh học ở gan giảm vì:
 V nước toàn phần (78%) > người lớn (58%)  Lưu lượng máu đến gan thấp
 Tỉ lệ khối lượng mỡ < người lớn → một số thuốc  Giảm khả năng bắt giữ/tế bào gan
thân dầu (diazepam) giảm Vd.  Hoạt tính enzym gan yếu
 Hàng rào máu não dễ thấm thuốc  Sự bài tiết mật yếu
 Do đó: Khó dự đoán Vd, có thể  , , hay 
30 32
8
08/08/2021
SỰ CHUYỂN HÓA Ở TRẺ EM SỰ CHUYỂN HÓA Ở TRẺ EM
 Các phản ứng oxid hóa khử, thủy phân, khử metyl
thường giảm
 Vd: sự hydroxyl hóa phenytoin và phenobarbital
bị giảm
33 35
SỰ CHUYỂN HÓA Ở TRẺ EM SỰ CHUYỂN HÓA Ở TRẺ EM
 Ở trẻ sơ sinh: Theophyllin  Sự khử metyl ở Nitơ của diazepam giảm < sự
 Chuyển hóa qua trung gian cytochrome P450 giảm hydroxyl hóa để cho oxazepam và
yếu → kéo dài thời gian bán thải. temazepam
 Hoạt tính N-methylase và N-methyltransferase → Tích lũy nordiazepam
tăng nên tạo cafein nhiều hơn
34 36
9
08/08/2021
SỰ THẢI TRỪ Ở TRẺ EM
 Thận chưa hiệu chỉnh về mặt giải phẫu, chức

năng (độ thanh lọc cầu thận đạt giá trị bthường
khi trẻ 6 – 7 tháng)  độ thanh lọc thuốc/thận/trẻ
sơ sinh rất yếu
Độ thanh lọc huyết tương của
gentamicin (ml/phút)
Trẻ sơ sinh và sinh non 12 – 34
Trẻ còn bú 50
Người trưởng thành 100 - 120

37 39
SỰ CHUYỂN HÓA Ở TRẺ EM SỰ THẢI TRỪ Ở TRẺ EM
 Phản ứng liên hợp ở GĐ II có thể suy giảm.

 VD: Glucurosyl transferase (liên hợp morphin,
chloramphenicol, bilirubin) chỉ hoàn thiện khi trẻ
được 3 tuổi
→ Sự giảm khả năng glucuro hợp dẫn đến tích
lũy cloramphenicol  GRAY BABY SYNDROME
38 40
10
08/08/2021
SỰ THẢI TRỪ Ở TRẺ EM NGƯỜI CAO TUỔI

THUỐC Thời gian bán thải (giờ)  Tỷ lệ tai biến ở người cao tuổi khi dùng thuốc tăng là do:
Trẻ sơ sinh Người lớn  Hiện tượng lão hóa được đặc trưng bởi sự suy giảm
Amoxicillin #4 #1 ngày càng nhiều các chức năng khác nhau trong cơ thể
Amikacin #6 #2  Mắc nhiều bệnh mãn tính  sử dụng thuốc có tác dụng
mạnh, khoảng an toàn hẹp
Digoxin # 80 # 35
 Dùng thêm thuốc ngoài chỉ định
Acid nalidixic #6 #2
 Nhầm lẫn trong sử dụng thuốc
Phenobarbital # 200 60 – 120  Tuổi tác ảnh hưởng đến dược động học
Phenytoin 30 - 60 1 – 40
Salicylat # 10 #5
41 43
NGƯỜI CAO TUỔI
DƯỢC ĐỘNG HỌC Ở NGƯỜI CAO TUỔI
42 44
11
08/08/2021
SỰ HẤP THU SỰ HẤP THU

 pH dạ dày tăng, sự tiết acid giảm 25 – 35%  Một số thuốc có sự hấp thu (slượng và vận tốc)
 Lưu lượng máu ở ruột giảm 45 – 60% ( từ 20 –
75t) không khác biệt giữa lớn tuổi và trẻ tuổi:
 Cơ chế làm rỗng dạ dày và nhu động ruột giảm  Paracetamol
 Sinh khả dụng (F%) ít thay đổi nhưng vận tốc
hấp thu thường bị chậm lại (T max kéo dài)  Sulfamid
 Indomethacin
45 47
SỰ HẤP THU SỰ PHÂN BỐ
 Một số thuốc có mức hấp thu cao hơn người trẻ Thay đổi do 3 yếu tố chính:
 Do pH dạ dày cao hơn: L-dopa, digoxin,  Giảm nhẹ gắn kết với protein huyết tương
 Nồng độ protein huyết tương ở người cao tuổi chỉ
erythromycin, ampicillin,…
giảm nhẹ
 Do sự giảm biến đổi sinh học ở gan:
 Pethidin giảm ái lực gắn kết với protein ở mô người
• Propranolol PO liều duy nhất có F% từ 20 – cao tuổi, giảm tỷ lệ gắn kết protein mô
30% ở người trẻ, tăng đến 90% ở người cao  Giảm lưu lượng máu ở cơ quan và mô
tuổi  Thay đổi các thành phần trong cơ thể ( khối lượng
mỡ,  lượng nước toàn phần)
46 48
12
08/08/2021
SỰ PHÂN BỐ SỰ PHÂN BỐ
Giảm lưu lượng máu ở cơ quan và mô

 Lưu lượng tim giảm: 0.75 – 1.01%/năm
 Lưu lượng qua gan giảm: 0.3 – 1.5%/năm
 Lưu lượng máu đến mô cơ giảm: 1- 3%/năm
 Lưu lượng máu đến mô nội tạng: 0.65%/năm
 Lưu lượng máu giảm  chậm và kéo dài quá
trình phân bố thuốc
49 51
SỰ PHÂN BỐ SỰ PHÂN BỐ
Thay đổi các thành phần trong cơ thể Hậu quả: Ảnh hưởng đến
20 tuổi Cơ thể 75 tuổi - Sự phân bố chọn lọc của một số thuốc
15% Mỡ 30% - Tăng V với các chất thân dầu (diazepam, lidocain)
23% Không/ít mỡ 17% → T1/2 diazepam ở người trẻ: 30h, người già: 60h
42% Nước nội tế bào 33% - Giảm V với các chất thân nước (antipyrin, digoxin)
20% Nước ngoại tế bào 20%
Trọng lượng một số cơ quan cũng thay đổi: tăng

(tim, phổi) và giảm (thận, gan)  suy giảm hoạt
động chức năng của các cơ quan 50 52
13
08/08/2021
SỰ CHUYỂN HÓA SỰ THẢI TRỪ

 Hoạt tính enzym thường giảm  ClCr ở người cao tuổi = 40 – 80ml/ph  suy giảm
 Sự cảm ứng enzym gan bởi rifampicin ở NCT không quan
chức năng thận
trọng bằng người trẻ tuổi
 Thuốc lá gây tăng chuyển hóa theophyllin ở NCT
 Biến đổi sinh học ở gan giảm (do QH và Cli đều
 Sự ức chế enzym gan bởi cimetidin ở NCT tương tự người giảm)
trẻ tuổi  T1/2 bị kéo dài
 Sự giảm biến đổi sinh học ở GĐ 1 ở NCT đã ảnh hưởng
 C thuốc thường cao > người trẻ tuổi
đến các thuốc ít hay không gắn kết với protein HT. Các
thuốc gắn kết mạnh với protein ít bị ảnh hưởng này.
53 55
SỰ CHUYỂN HÓA SỰ THẢI TRỪ

Liên quan giữa T1/2 và tuổi tác
THUỐC NGƯỜI TRẺ NGƯỜI CAO TUỔI
Clodiazepoxid 15 40
Antipyrin 12 17
Diazepam 30 60
Digoxin 30 75
Indomethacin 1.5 3
Kanamycin 2 5
Oxazepam 10 40
Paracetamol 2 4
Phenobarbital 60 120
54
Nordiazepam 70 150 56
14
08/08/2021
SỰ THẢI TRỪ HIỆU CHỈNH LIỀU
 T1/2 không phải là thông số tốt nhất để đánh giá sự TRẺ EM

thải trừ thuốc qua thận
V
T½ = 0.693 ệ í ơ ể( )
ClT D e= x Da
.
Da: liều dùng dành cho người trưởng thành

 Độ thanh lọc toàn phần là thông số thích hợp nhất
1.8 = diện tích toàn cơ thể ở người lớn nặng 70kg
để đo lường toàn bộ quá trình đào thải thuốc
57 59
HIỆU CHỈNH LIỀU HIỆU CHỈNH LIỀU
YẾU TỐ LIÊN QUAN NGƯỜI CAO TUỔI
 Cân nặng
.
 Tuổi ổ ọ ượ
DV= x Da
 Diện tích bề mặt
 Nồng độ thuốc/máu Da: liều dùng ở người trẻ tuổi
Dv: Liều dùng cho người cao tuổi
 Hiệu chỉnh liều trẻ em và người cao tuổi
1660: Hằng số liên quan đến chức
năng thận và diện tích toàn cơ thể
58 60
15
08/08/2021
HIỆU CHỈNH LIỀU

Acid valproic Diazepam Phenytoin
Amitriptilin Furosemid Pethidin
Ampicillin Gentamicin Theophylin
Clodiazepoxid Labetalol Vancomycin
Cimetidin Naproxen
Thuốc cần hiệu chỉnh liều ở người cao tuổi
61
HIỆU CHỈNH LIỀU
Aspirin Diclofenac Ceftriaxone

Atenolol Paracetamol Ranitidin
Captopril Piroxicam
Thuốc KHÔNG cần hiệu chỉnh liều ở người cao

tuổi
62
16
Giai ST
Cặp tương tác Nguyên nhân Kết quả - tác dụng phụ
đoạn T
NaHCO3 + thuốc có tính
Thay đổi độ ion Giảm hấp thu các thuốc có tính
1 acid yếu (Nsaid, Antivit K,
hóa acid yếu
Penicillin)
A.citric, A.tartaric, Vit C + Thay đổi độ ion Giảm hấp thu các thuốc có tính
2
thuốc có tính base yếu hóa base yếu
Thay đổi độ tan
3 Ketoconazol + Cimetidine Giảm hấp thu Ketoconazol
của thuốc
Thay đổi độ tan
4 Tetracyclin + Cimetidine Giảm hấp thu Tetracyclin
của thuốc
Cyclin, Quinolon + X Tạo phức không
5 Giảm hấp thu cả hai thuốc
(Ca2+, Fe2+, Al3+, Mg2+) hấp thu (chelat)
Hấp thu
Digoxin, Warfarin,
Tạo phức không Giảm hấp thu Digoxin, Warfarin,
6 Thyroxin +
hấp thu Thyroxin
Cholestyramine
Antacid, Sucralfat + các Tạo lớp ngăn cơ
7 Giảm hấp thu các thuốc khác
thuốc khác học
Metochlopramid + Thay đổi tốc độ
8 Tăng hấp thu Cyclosporin
Cyclosporin làm rỗng dạ dày
Metochlopramid + Thay đổi nhu
9 Giảm hấp thu Digoxin
Digoxin động ruột
Biến đổi hệ vi
Macrolid (Erythromycin,
10 khuẩn đường Tăng hấp thu Digoxin
Clarithromycin) + Digoxin
ruột
Rifampicin cảm
11 Rifampicin + Digoxin Giảm hấp thu Digoxin
ứng bơm P-gp
Quinidin ức chế
12 Quinidin + Digoxin Tăng hấp thu Digoxin
bơm P-gp
Nsaid (Aspirin, Nsaids đẩy SU khỏi protein Sul

1 Diclofenac) > Sulfonylure tự do,  độc tính  hạ đường
(Gliclazid, Glipizid) huyết quá mức
Cạnh tranh điểm
gắn protein /ht
Phân bố
Phenylbutazon đẩy Warfarin ra

2 Phenylbutazon > Warfarin khỏi protein huyết tương  dùng
chung tăng nguy cơ xuất huyết
Quinidin đẩy Digoxin ra khỏi

Cạnh trang điểm
3 Quinidin > Digoxin protein  giảm gắn kết Digoxin ở
gắn protein /mô
mô   VdDigoxin
Tăng chuyển hóa Nifedipin 
giảm nồng độ Nifedipin  không
1 Phenobarbital + Nifedipin
Phenobarbital kiểm soát được huyết áp bệnh
cảm ứng men nhân theo dõi tăng liều
gan Tăng chuyển hóa Phenobarbital
Phenobarbital (tự cảm
2   C,  T1/2  giảm hiệu quả trị
ứng)
liệu  tăng liều
Tăng chuyển hóa Cyclosporin
Rifapicin cảm
3 Rifampicin + Cyclosporin Rifampicin 600mg qd +
ứng men gan
Cyclosporin  chết do thải ghép
Giảm nồng độ và hiệu quả thuốc
Griseofulvin + thuốc tránh Griseofulvin cảm
4 ngừa thai  nguy cơ có thai ngoài
thai ứng men gan
ý muốn
St. John’s Wort
5 St. John’s Wort cảm ứng men Tăng chuyển hóa các thuốc khác
gan
Giảm chuyển hóa
Chuyển hóa
Macrolid Dihydroergotamin, tăng nồng độ

Troleandomycin
6 (Troleandomycin) + Dihydroergotamin
ức chế men gan
Dihydroergotamin  Tdp: Co mạch gây hoại tử
đầu chi
Erythromycin ức Tăng nồng độ Theophyllin
7 Erythromycin+Theophyllin
chế men gan  tdp: Đánh trống ngực, co giật
Ks –mycin, Tăng nồng độ Astemizol,
Astemizol, Terfenadin + kháng nấm – Terfenadin
8
(–mycin, -azol) azol ức chế men  tdp: kéo dài khoảng QT, loạn
gan nhịp tim
Ức chế chuyển hóa Phenytoin 
tăng nồng độ Phenytoin trong máu
 tdp: hiện tượng co giật nhãn
cầu
Chloramphenicol + Chloramphenicol
9 Hướng gq:
Phenytoin ức chế men gan
- bỏ Chloramphenicol
- giảm liều phenytoin thật từ từ,
không giảm đột ngộ vì sẽ gây
co giật mạnh
Cimetidine giảm
Cimetidine + Propranolol, Propranolol, Morphin giảm chuyển
10 lưu lượng máu
Morphin (EH cao, F thấp) hóa lần đầu qua gan, tăng SKD
qua gan
11 Clarithromycin + Clarithromycin Tăng tdp của simvastatin: tiêu cơ
simvastatin ức chế men gan vân, đau cơ, yếu cơ...
Indomethacin( nhóm
Giảm lưu lượng máu tới thận 
Đào thải
Nsaids) + Lithium Thay đổi lưu

làm giảm đào thải thuốc dùng kèm
1 Nsaids ức chế sx lượng thận
Tăng C lithium huyết rõ rệt 
Prostaglandin (PGE2)  (Thận)
độc tính
co mạch
Thuốc tính Acid yếu Tái hấp thu thụ Tăng pH nước tiểu thuốc về
2
(Sulfamid, barbiturat) + động dạng ion hoá, không tái hấp thu
Natri (Thận) được  tăng thải trừ  giảm C
bicarconat(NaHCO3) trong máu
Thuốc tính base yếu Giảm pH nước tiểu thuốc về
Tái hấp thu thụ
(TCA, amphetamin, dạng ion hoá, không tái hấp thu
3 động
quinin) + vit C, amonium được  tăng thải trừ  giảm C
(Thận)
clorid trong máu
Probenecid tương tranh với
Bài tiết chủ động Penicillin tại vị trí gắn protein trên
4 Probenecid + Penicillin
(Thận) ống tiết  kéo dài thời gian tác
dụng của Penicillin (tt có lợi)
KS diệt VK ruột Phá vỡ CK gan ruột của
Kháng sinh + thuốc ngừa
(tiết enzym Ethinylestradiol
5 thai ( Ethinylestradiol: có
gluconidase)  giảm hiệu lực thuốc ngừa thai
chu kỳ gan ruột)
(mật)
Inhibitors (ức chế) Inducers (cảm ứng)

 Erythromycin, clarithromycin,
azithromycin (KS)
 Itraconazole, ketoconazole ( kháng
 Carbamazepine, Phenytoin(Trị
nấm)
động kinh)
P - gp  Captopril, carvedilol felodipine,
Verapamil, diltiazem (trị tăng HA)
 Rifampin(Rifampicin) (KS trị lao)
 Amiodarone, dronedarone
 St John’s wort
 Quinidine, ranolazine (Chống loạn nhịp
tim)
 Cimetidin (loét dd)  Griseofulvin (kháng nấm)
 Chloramphenicol, Sulfamethoxazol  Phenobarbital ( chống co giật)
(KS)  Carbamazepine, Phenytoin(Trị
 Clarithromycin, Erythromycin, động kinh)
Men gan
troleandomycin (KS)  Rifampin(Rifampicin) (KS trị lao)
(CYP 3A4)  St John’s wort
 Itraconazole, ketoconazole, fluconazole
(kháng nấm)  Barbiturates (an thần)
 Diltiazem (trị tăng HA)  Glucocorticoids (kháng viêm)
 Grapefruit juice  Pioglitazone (trị đái tháo đường
DDH Người béo phì Phụ nữ có thai Trẻ em Người cao tuổi
  bài tiết HCl ~  pH dd   pH dd , sự tiết
40% trong 6 tháng   thời gian lưu ở dd acid  25-35%
đầu  pH dạ  Cấu trúc da chưa hoàn  ll máu ở ruột giảm
dày chỉnh, sự hấp thu qua da 45-60%
Hấp thu
  hoạt tính pepsin,   cơ chế làm rỗng dd

 bài tiết chất nhầy  ll máu/cơ thể thay đổi và nhu động ruột
  progesteron  hthu qua IM khó dự
F% ít thay đổi
 làm rỗng dd, nhu đoán, thường tăng
động ruột non  nhưng vận tốc
nhanh dùng đường
chậm hthu thuốc IV hthu thường bị
  ll máu/ruột chậm lại
 Giảm % nước  V nước TP  Thuốc  gắn kết với Thay đổi do 3 yt
toàn phần và tỉ  V HT ~ 50%, pro HT chính:
lệ cơ bắp/cơ thể max ở tuần 30-34 -Trẻ sơ sinh, trẻ em: TL   nhẹ gắn kết pro
 Tăng KL mỡ   ll máu TP  ll albumin  HT
 Biến thiên Vd máu tim, thận, tử -Albumin bào thai gắn kết -Nồng độ pro HT ở
phụ thuộc vào cung tăng; ll máu ở yếu NCT chỉ giảm nhẹ
nhiều yếu tố (độ gan kh thay đổi -Bilirubin và a.béo ở nồng Pethidin ái lực gắn
thân lipid của   tỉ lệ albumin HT độ cao kết với pro ở mô
thuốc)  giảm gắn kết pro -HQ: thuốc dạng tự do NCT, TL gắn Pro
 BN béo phì HT (acid yếu),  cao -> độc tính mô
Phân bố
thường bị TL thuốc tự do/HT -Sulfamid đẩy bilirubin   ll máu ở các cq và

(LDL, VLDL,  Tích tụ mỡ dưới da khỏi pro HT  Tăng mô  chậm và kéo
TG), HDL   Vd và kéo dài Cbilirubin TD  vàng da dài qt p.bố thuốc
thay đổi sự gắn nồng độ cao của các nhân não  Thay đổi các tp
kết với protein thuốc thân lipid  Sự phân phối nước nội trong cơ thể(  kl
HT  Nhau thai, bào thai và ngoại TB thay đổi mỡ,  lượng nước
 vị trí phân bố  V nước TP > ng lớn TP)
mới cho thuốc  TL KL mỡ < ng lớn  Hậu quả:
 Khó ss Vd ở PNCT thuốc thân dầu  Vd  Sự phân bố chọn lọc
& PNKCT  Hàng rào máu não dễ của 1 số thuốc
thấm thuốc  V với các chất
 khó dự đoán Vd thân dầu (diazepam,
  sx hormone Sự biến đổi sinh học ở lidocain) T1/2
Chuyển hoá
steroid gan giảm vì diazepam ở người

 Progesteron tăng  ll máu đến gan thấp trẻ: 30h, ng già 60h
hoạt tính men gan   k/năng bắt giữ/tb gan   V với các chất
CH các thuốc  Hoạt tính ez gan yếu thân nước (antipyrin,
 ll máu qua gan kh  Sự bài tiết mật yếu digoxin)
đổi
 Vmáu và lưu   Clcr, GFR Thận chưa hiệu chỉnh về
lượng tim, thay  ll máu thận tăng gấp mặt giải phẫu, chức năng( CH & TT:
đổi lưu lượng đôi độ thanh lọc cầu thận đạt  CH ở gan  (ClH QH
máu ở thận và  các thuốc có Cl/thận giá trị bình thường khi trẻ Cli )
vận tốc lọc ở chiếm ưu thế sẽ thải 6 – 7 tháng)  độ thanh  Thải trừ ở thận (
quản cầu thận trừ nhanh hơn & rút lọc thuốc/thận/trẻ sơ sinh GFR, ClCr ) 
Thải trừ
thay đổi bài ngắn T1/2 rất yếu chậm CH chậm TT

tiết/nước tiểu (betalactam,  C và T1/2 
 Thường đi kèm aminosid, lithium)
bệnh gan mật    T1/2 của
biến thiên về bài diazepam,
tiết thuốc qua pethidine, thiopental
mật do tăng Vd của các
thuốc này
 Chỉnh liều aminosid ở bệnh nhân béo phì
 Trọng lượng thực: TBW (Total body weight)
 Trọng lượng lý tưởng: IBW (Ideal body weight)
Nam: IBW = 50kg + 2.3kg/inch > 60 inch
=50kg + 0.9kg/cm > 152 cm
Nữ: IBW = 45.5kg + 2.3kg/inch > 60 inch
= 45.5kg + 0.9kg/cm > 152 cm
 Trọng lượng hiệu chỉnh: ABW (Adjusted body weight)
ABW = IBW + 0.4(TBW – IBW)
 1cm = 0.3937 inches
 Sử dụng thuốc đối với phụ nữ có thai
 NSAIDs ( aspirin, ibuprofen) gây nguy cơ trì hoãn chuyển dạ, xuất huyết khi sinh
 Ergotamin, methysergide: gây chuyển dạ sớm
 Phenytoin, carmabazepin: khiếm khuyết trên tim, mặt, chậm phát triển thần kinh
 Isotrentoin, thalidomide: quái thai
 Hiệu chỉnh liều ở trẻ em
𝑑𝑖ệ𝑛 𝑡í𝑐ℎ 𝑐ơ 𝑡ℎể (𝑚2 )
𝐷𝑒 = × 𝐷𝑎
1.8
Da : liều dùng cho người trưởng thành
1.8= diện tích toàn cơ thể ở người lớn nặng 70kg
 Hấp thu thuốc ở người cao tuổi
 thuốc có mức hthu cao hơn ng trẻ
-do pH dd cao hơn: L-dopa, digoxin, erythromycin, ampicillin,...
-Do sự giảm biến đổi sinh học ở gan: Propranolon PO liều duy nhất có F% thừ 20-30% ở ng trẻ,
tăng đến 90% ở ng cao tuổi
 thuốc có sự hthu kh khác biệt:
 Paracetamol
 Sulfamid
 Indomethacin
 Ảnh hưởng của rượu
 Rượu làm tăng tác dụng của các thuốc ức chế TKTW như barbituric, benzodiazenpin, anti H1
 Rượu + chlorpropamid, metronidazol, ketoconazol, disulfiram  hội chứng Antabuse
(disulfiram): đỏ mặt, tim chậm, tụt huyết áp, chóng mặt, khó thở, tụt đường huyết, mờ mắt
 Hấp thu: ít bị thay đổi
 Sự gắn kết/pro HT: có thể thay đổi do giảm albumin máu
 Chuyển hoá: có nhiều ảnh hưởng quan trọng:
 Uống 1 lượng rượu duy nhất (cấp tính)  ức chế enzym gan
 Uống rượu thường xuyên (mạn tính)  cảm ứng enzym gan
 Ảnh hưởng của thuốc lá
 Thuốc lá cảm ứng CYP1A1 và CYP1A2 (chất nền của 1A2 là olamzapine, theophyllin,
warfarin, clozapine)   CH theophyllin   Cl,  C và T1/2 theophyllin
 Ngừng thuốc lá cần 2 – 4 tuần để có sự giảm t/d cảm ứng men gan   liều theophyllin từ từ
 Lạm dụng thuốc lá gây:
 bài tiết corticoid   CH thuốc
 Nicotin gây phóng thích acid béo  đẩy thuốc ra khỏi nơi gắn kết
  albumin/máu
DƯỢC LÝ HỌC (Pharmacology)
 Pharmakon (thuốc) + Logos (tranh luận hợp lý)

Dược động học (Pharmacokinetic)
Dược lực học (Pharmacodynamic)
DƯỢC ĐỘNG HỌC (Pharmacokinetics)
 Pharmacokinetics = Pharmakon:“thuốc” +
Kinetikos: “chuyển vận”
Nghiên cứu tác động của cơ thể đối với thuốc
DƯỢC LỰC HỌC (Pharmacodynamic)
Nghiên cứu tác động của thuốc lên cơ thể
Cơ chế tác động
Tác dụng phụ - tác động bất lợi
Lợi ích lâm sàng - ứng dụng lâm sàng
DƯỢC LỰC HỌC THUỐC TÁC ĐỘNG LÊN CƠ THỂ
DƯỢC ĐỘNG HỌC CƠ THỂ TÁC ĐỘNG LÊN THUỐC
4 quá trình : Hấp thu phân bố chuyển hóa thải trừ
PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU DĐH
 Nghiên cứu cơ bản : thú vật, người khỏe mạnh ->Các thông số : T1/2,
Cmax, Tmax…, so sánh SKD
 Nghiên cứu ứng dụng lâm sàng: người bệnh ->Điều chỉnh cách điều trị
nhằm đạt hiệu quả và hạn chế tác dụng
CÁC GIAI ĐOẠN NGHIÊN CỨU
 Xây dựng quy trình nghiên cứu:
 Mục đích, đối tượng, về thuốc dùng nghiên cứu, cách lấy mẫu
 Định lượng thuốc trong dịch sinh học
 Yêu cầu đặc tính của PPĐL
 Các phương pháp: miễn dịch, sắc ký
 Tính toán các thông số
 Suy diễn kết quả
HẤP THU (ABSORPTION)
 MÀNG TẾ BÀO
Dịch lỏng, linh động
Lớp phospholipid kép
Thấm nước, phântử nhỏ (4Ao – 40Ao) 200-20000
 KHUẾCH TÁN THỤ ĐỘNG
Khuếch tán qua lỗ (porin)
Khuếch tán qua lớp lipid kép
Khuếch tán qua khoảng khe giữa các tế bào
Đặc điểm
Theo khuynh độ nồng độ
Không cần năng lượng
Không cần chất mang
Khuếch tán trong môitrường nước (khuếch tán qua lỗ)
Mô kẻ, bào tương, nội mô…
Khuếch tán qua lỗ (pore)
Mao mạch não, tinh hoàn: không có dạng pore
Tuân theo định luật Fick: Thông lượng F(Flux) = (C1-C2)x Diện
tích x hệ số thấm
(Số phân tử/đv thời gian)
Khuếch tán qua lớp lipid
Tính tan trong lipid
Mức độ ion hóa (acid yếu, kiềm yếu)
Hệ số phân chia lipid – nước
pH của môi trường
Tuân theo phương trình Henderson – Hasselbalch
– Acid yếu: pH = pKa – Log [HA]/[A-]
– Kiềm yếu: pH = pKa – Log[BH+]/[B]
Ảnh hưởng pH ở ruột và pKa của thuốc trên sự hấp thu ở đường tiêu hóa
Hấp thu không phụ
thuộc vào pH
ACID
Pka
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
12
BASE
Drug pKa Drug pKa

Weak acids Weaks base
Acetaminophen 9.5 Chlorpheniramin 9.2
Ampicillin 2.5 Lidocain 7.9
Ciprofloxacin 6.1 Morphin 7.9
Furosemid 3.9 Chloroquin 10.8
Ibuprofen 4.4 Albuterol 9.3
(salbutamol)
Aspirin 3.5 Bupivacain 8.1
Dịch cơ thể pH Sulfadiazin Pyrimethamin
(acid, pKa 6.5) (baze, pKa 7)
Cdịch /Cmáu Cdịch /Cmáu
Nước tiểu 5.0 – 8.0 0.12 – 4.65 72.24 – 0.79
Sữa 6.4 – 7.6 0.2 – 1.77 2.56 – 0.89
Ruột 7.5 – 8.0 1.23 – 3.54 0.94 – 0.79
Dạ dày 1.92 – 2.59 0.11 85993 - 18386
Dịch tuyến tiền liệt6.45 – 7.4 0.21 3.25 – 1.0
Dịch âm đạo 3.4 – 4.2 0.11 2848 - 452
 Khuếch tán qua khoảng giữa các tế bào
Mô dưới da, cơ
Cấu trúc ít chặt
Cho phép thấm vào mạch máu: MW ~ 5000
Mao mạch/TKTW, mô biểu mô: liên kết tế bào rất chặt gây hạn chế sự
vận chuyển giữa các tế bào
 VẬN CHUYỂN CHỦ ĐỘNG
Cần chất mang nằm trên màng tế bào
Ngược khuynh nồng độ, tốn năng lượng
Bão hòa, cạnh tranh
Uniporter: chỉ 1 ion/phân tử theo 1 hướng
Symporter: nhiều ion/phân tử theo 1 hướng
Antiporter: trao đổi các ion hay phân tử
Pump: cần năng lượng, chủ yếu vận chuyển – trao đổi các ion
Chất vận chuyển
Protein màng
Kiểm soát thu nhận chất dinh dưỡng, ion
Loại trừ chất thải, độc tố
Họ ABC (ATP-binding cassette): vận chuyển chủ động
Họ SLC (solute carrier transporter)
Dược động học: Chất vận chuyển/TB biểu mô ruột, gan, thận: hấp
thu, chuyển hóa, thải trừ, phân bố đặc hiệu
Dược lực học: đích tác động của thuốc
Đề kháng thuốc: p – glycoprotein Tác động bất lợi của thuốc
CÁC LOẠI VẬN CHUYỂN KHÁC
Nhập bào (endocytosis): vit B12
Thực bào (phagocytosis):thuốc kháng ung thư
Ẩm bào (pinocytosis): vit A,D
Xuất bào (exocytosis):acetylcholin
CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN SỰ HẤP THU
 Sự hòa tan :Thuốc chỉ hấp thu ở dạng hòa tan Dung dịch nước >
dầu, dịch treo, rắn
 Nồng độ
 pH: Ảnh hưởng đến mức độ ion hóa
 Tuần hoàn: Hệ thống mao mạch, co giãn mạch, lưu lượng máu
 Bề mặt: Diện tích hấp thu tăng -> hấp thu tăng
CÁC ĐƯỜNG HẤP THU THUỐC
Hấp thu gián tiếp
 Qua da
 Qua hệ hô hấp
Mũi, Phế quản, phổi
 Qua hệ tiêu hóa
Niêm mạc dưới lưỡi,Niêm mạc dạ dày,Niêm mạc ruột,Niêm mạc trực
tràng
Hấp thu trực tiếp

 Tiêm dưới da
 Tiêm bắp
 Tiêm tĩnh mạch
 Tiêm tủy sống
SỰ HẤP THU QUA DA
Yếu tố ảnh hưởng đến hấp thu thuốc qua da: Tính tan trong lipid,Diện tích tiếp
xúc, Hydrat hóa lớp sừng, Loại tá dược, Độ dày lớp sừng, Chà xát, xoa bóp
da,Tuổi
HẤP THU QUA NIÊM MẠC MIỆNG/DƯỚI LƯỠI
Hấp thu qua niêm mạc miệng:Niêm mạc lưỡi, Niêm mạc sàn miệng, Niêm mạc
mặt trong hai má, Không bị biến đổi lần đầu ở gan
ƯU ĐIỂM
 Niêm mạc miệng mỏng
 Hệ thống mao mạch dồi dào
 Sử dụng cho những chất bị phân hủy ở gan và đường tiêu hóa
NHƯỢC ĐIỂM
 Diện tích hấp thu không lớn
 Khó ngậm lâu trong miệng mà không nuốt nước bọt
 Không sử dụng được đối với chất có mùi vị khó chịu
HẤP THU QUA NIÊM MẠC DẠ DÀY
Hạn chế
 Mao mạch ít phát triển
 Chất nhày nhiều
 pH acid
Acid yếu dễ hấp thu
Kiềm yếu kém hấp thu
HẤP THU QUA NIÊM MẠC RUỘT NON

 Hệ thống mao mạch rất phát triển
 Diện tích hấp thu rất rộng
 Thời gian lưu ở ruột non lâu
 Nhu động ruột giúp phân tán thuốc
 Chuyển hóa lần đầu qua gan
CÁC YẾU TỐ ĐIỀU TIẾT SỰ HẤP THU CỦA THUỐC
 Sự hòa tan
Thuốc chỉ hấp thu ở dạng hòa tan Dung dịch nước > dầu, dịch treo, rắn
Dạng muối K+ hay Na+ hấp thu tốt hơn dạng acid
hay base
Kích thước của các phần tử rắn hay dạng kết tinh của thuốc càng nhỏ thì
hấp thu càng tốt
 Cơ chế làm rỗng dạ dày
Cơ chế đưa thuốc từ dạ dày xuống ruột non
Tăng tốc độ làm rỗng dạ dày thường làm tăng hấp thu thuốc
Giảm tốc độ làm rỗng dạ dày sẽ làm giảm hấp thu thuốc
 Lưu lượng máu ở ruột
Chiều dài ruột non: 4– 5m
Diện tích bề mặt 300 m2
Dạ dày: 250ml/ phút
Ruột non: 1000ml/ phút
RUỘT NON LÀ NƠI HẤP THU THUỐC CHỦ YẾU
 Các yếu tố khác: thức ăn, tuổi tác, tương tác thuốc, bệnh lý
SỰ HẤP THU QUA NIÊM MẠC TRỰC TRÀNG
 Tránh được một phần tác động của gan
 Mức độ hấp thu kém hơn ruột non
 Liều dùng nhỏ hơn liều uống
 Dùng được với thuốc có mùi, bệnh nhân bị hôn mê, nôn mửa
 Có tác dụng tại chỗ: trĩ, viêm trực tràng
SỰ HẤP THU QUA ĐƯỜNG HÔ HẤP

 Dạng hơi, lỏng dễ bay hơi, khí dung
 Diện tích hấp thu lớn (~140 m2)
 Liều dùng ~ liều tiêm dưới da
SỰ HẤP THU THUỐC TRỰC TIẾP
 Tiêm dưới da (SC - subcustaneous)
 Tiêm bắp (IM - intramuscular)
 Tiêm tĩnh mạch (IV - intraveneous)
Đặc điểm hấp thu
 Khuếch tán thụ động do chênh lệch nồng độ
 Các lỗ ở mao mạch tương đối
Ưu điểm
 Hấp thu nhanh, liều dùng nhỏ hơn liều uống
 Dùng được với thuốc có mùi vị khó chịu, không
 tan trong lipid, hủy hoại/PO Nôn mửa, hôn mê
Nhược điểm
 Bất tiện (vô trùng, kỹ thuật)
 Kém an toàn, đắt tiền, gây đau
TIÊM DƯỚI DA (SC)
 Hệ thống mao mạch dưới da ít hơn cơ -> hấp thu chậm, ổn định, tác dụng
kéo dài.
 Ngọn dây TK cảm giác nhiều hơn ở cơ -> đau, hoại tử, tróc da
 VD: viên cấy dưới da, insulin SC
TIÊM BẮP (IM)
 Hấp thu nhanh hơn SC
 Ít đau hơn SC
TIÊM (TRUYỀN)) TĨNH MẠCH (IV)

 Thể tích tiêm lớn, hấp thu trọn vẹn
 Tác động tức thời
 Liều dùng chính xác, kiểm soát
 Không IV:Chất gây kích ứng , Chất thân dầu, Chất không tan, Chất gây
tiêu huyết
ĐƯỜNG THẤM QUA THANH MẠC (SEROSA)
 Bì mô lát rất mỏng -> dễ hấp thu thuốc
 Tiêm màng phổi, phúc mô, hoạt dịch (KS, corticosteroid…)
 Đường phúc mô gần bằng đường tĩnh mạch
ĐƯỜNG TỦY SỐNG
 Đưa thuốc vào hệ thần kinh
 Viêm màng não, ung thư não
TÁC ĐỘNG TẠI CHỔ
 Niêm mạc: mũi-hầu, âm đạo, niệu đạo
 Mắt
Phần khả dụng F (%)
Mức độ hay tỉ lệ % và vận tốc của thuốc đến vòng tuần hoàn ở thể còn tác dụng
(dạng gốc và chất chuyển hóa có hoạt tính) -> Vận tốc hấp thu, Cmax, Tmax, Ka
Phần khả dụng F
F= Liều thuốc được hấp thu/ Liều thuốc được sử dụng
AUC: Diện tích dưới đường cong (biểu thị tượng trưng cho lượng thuốc được
đưa vào vòng tuần hoàn ở dạng còn hoạt tính sau một khoảng thời gian)

Dùng cùng liều: F = AUC(PO)/ AUC(IV )
Dùng khác liều F = AUC(PO)*Dose(IV )/AUC(IV )*Dose(PO)
SINH KHẢ DỤNG TƯƠNG ĐỐI

Khi so với một dạng bào chế mẫu ở cùng liều và cùng đường cho thuốc
F = AUC Test (PO)/AUC Standard (PO)
Thường dùng để đánh giá tương đương sinh học của 2 dạng bào chế
Đường dùng Sinh khả dụng(%) Đặc điểm
Tĩnh mạch(IV) 100 Khởi phát rất nhanh
Uống (PO) 5 - 100 Thuận tiện, chuyển hóa lần
đầu
Hít (Inh) 5 - 100 Khởi phát rất nhanh
Qua da(TDS) 80-100 Hấp thu rất chậm, tác động kéo
dài
TƯƠNG ĐƯƠNG SINH HỌC
Tương đương về bào chế
 Cùng hoạt chất
 Cùng hàm lượng, nồng độ
 Cùng dạng bào chế, đường dùng
Tốc độ và mức độ hấp thu (sinh khả dụng) khác nhau không có ý nghĩa trong
điều kiện thử nghiệm thích hợp( ≤20%)
F= AUC Test (PO)/ AUC Standard (PO)
PHÂN BỐ (DISTRIBUTION)
SỰ PHÂN BỐ THUỐC
Sau hấp thu: phân bố ở máu, mô kẽ, dịch nội bào

 Phân bố ban đầu
Lệ thuộc: cung lượng tim, lưu lượng máu
->Lưu lượng máu cao: não, phổi, gan, thận
->Lưu lượng máu thấp hơn: mô mỡ, da…
Bị giới hạn bởi các rào cản (hàng rào máu não…)
 Phân bố lại (tái phân bố)
Sau khi phân bố ở các mô có lưu lượng máu cao
-> Tái phân bố ở các mô có ái lực cao
->Thuốc có thể lưu trữ trong mô mà nó có ái lực cao
Nồng độ trong máu giảm
-> thuốc từ mô phóng thích lại vào máu
-> kéo dài thời gian tác động của thuốc
Các khoang phân bố chính của cơ thể
Khoang cơ thể Thể tích-Ví dụ
NƯỚC
Tổng lượng nước trong cơ thể (0.6L/kg) Phân tử nhỏ, tan trong nước
(ethanol)
Phân tử lớn, tan trong nước (gentamycin)
L/kg) – Huyết tương (0.04 L/kg) Phân tử rất lớn, phân tử gắn mạnh với protein
huyết tương (heparin)
CHẤT BÉO (0.2 – 0.35 L/kg) Phân tử tan trong lipid
XƯƠNG (0.07 L/kg) Một số ion (flour, chì,…)
 Khi vào hệ tuần hoàn chung, thuốc có thể ở dạng tự do hay dạng liên kết
với protein trong huyết tương
ĐIỂM GẮN ĐẦU TIÊN
Máu – vai trò vận chuyển
Các loại protein gắn thuốc: Albumin: 50-60%, Globulin, 1- glycoprotein acid,
Lipoprotein
ĐẶC ĐIỂM DẠNG TỰ DO
 Phân tán vào mô
 Có hoạt tính dược lực
 Được lọc qua cầu thận
 Tỷ lệ gắn kết với protein không là yếu tố dự đoán tác dụng dược lực của
một thuốc
ĐẶC ĐIỂM CỦA SỰ GẮN KẾT THUỐC-PROTEIN
 Được đánh giá bằng tỷ lệ % (0-100)
 Hai tính chất quan trọng
 Số điểm gắn trên protein
 Ái lực gắn kết với protein
ĐẶC ĐIỂM CỦA SỰ GẮN KẾT THUỐC-PROTEIN
 Được đánh giá bằng tỷ lệ % (0-100)
 Hai tính chất quan trọng
 Số điểm gắn trên protein
 Ái lực gắn kết với protein
ĐẶC TÍNH CỦA HAI KIỂU GẮN VỚI PROTEIN

LOẠI I LOẠI II
Tính chất của thuốc Acid yếu Base yếu và chất không ion hóa
Ion hóa ở pH HT Có Có/không – tùy thuốc
Protein gắn kết Albu Alpha 1- glycoprotein acid
Ái lực Mạnh Yếu
Số điểm gắn kết Ít (<4) Nhiều (>30)
Khả năng bão hòa Có Không
Nguy cơ tương tác Có Không chắc
HAI KIỂU GẮN VÀ NGUY CƠ TƯƠNG TÁC
Acid yếu – ái lực mạnh n<4
Base yếu – ái lực yếu n > 30
Tỷ lệ gắn kết 95% Tỷ lệ gắn kết 95%
CÁC THUỐC ACID YẾU
 Kháng vitamin K
 Kháng viêm không steroid NSAID Glucocorticoid
 Thuốc lợi tiểu
 Thuốc hạ đường huyết
 Các barbiturat
 Thuốc hạ cholesterol
CÁC THUỐC BASE YẾU
 Propranolol
 Methadon
 Quinidin
 Timolol
 Lidocain
 Verapamil
 Pindolol
Giai đoạn phân bố - Máu

PHÂN LOẠI THUỐC THEO TỶ LỆ GẮN KẾT
Mức độ gắn kết Tỷ lệ gắn Ví dụ
Mạnh > 75% Digoxin, phenyltoin, rifampicin,propranolol…
Trung bình 35- 75% Aspirin, theophyllin,phenobarbital
Yếu < 35% Paracetamol, INH, gentamycin…
Thuốc có tính acid có ái lực gắn mạnh hơn các thuốc có tính base
Phải lưu ý thuốc có tỷ lệ gắn > 90% và có khoảng trị liệu hẹp
CHÚ Ý VỀ SỰ GẮN KẾT VỚI PROTEIN HT
 Dạng tự do: có hoạt tính
 Có hiện tượng cạnh tranh
 Trẻ em: thuốc ít gắn với protein huyết tương  phải dùng liều thấp
 Thuốc gắn với protein cao: liều cao ban đầu
 Protein huyết tương giảm (người cao tuổi,…): thận trọng độc tính
Khi vào mô, thuốc có thể ở dạng tự do hay dạng liên kết với protein trong mô
ĐIỂM GẮN THỨ HAI
 Tại các mô, cơ quan
 Các thụ thể (receptor) chuyên biệt: tác động dược lực của thuốc
 Các điểm nhận (acceptor): Dự trữ thuốc
 Các enzyme: Chuyển hóa thuốc
CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN SỰ PHÂN BỐ THUỐC Ở MÔ

 Khả năng gắn kết thuốc với protein
 Đặc tính lý hóa của thuốc: tỷ lệ D/N
 Sự tưới máu ở cơ quan (mô)
 Ái lực đặc biệt của thuốc với một số mô
KHẢ NĂNG GẮN THUỐC VỚI PROTEIN

 T – protein/ mô > T – protein/ HT : T có ái lực với mô
 T – protein/ mô < T – protein/ HT : T có ái lực với HT
ĐẶC TÍNH HÓA LÝ CỦA THUỐC
Tính tan trong nước, Tính tan trong dầu -> Khả năng tuần hoàn , Khả năng đi
qua màng TB
SỰ TƯỚI MÁU Ở MÔ, CƠ QUAN
Yếu tố điều hòa sự phân bố thuốc ở mô
Vận tốc, Tưới máu ở mô <-> Vận tốc, Phân bố thuốc
Cơ quan/ mô Lưu lượng máu (mL/ phút)
Gan 1350
Thận 1100
Tim 1200
Phổi 5000
Não 700
Cơ 750
Da 300
Mô mỡ 200
ÁI LỰC ĐẶC BIỆT CỦA THUỐC VỚI MỘT SỐ MÔ
 Ái lực với điểm tác động
VD: indomethacin và phenylbutazon  vị trí sưng viêm Aminosid  thận, tai
trong
 Tập trung về cơ quan chuyển hóa và bài tiết
Hầu như các thuốc ->gan :biến đổi sinh học
Thận : đào thải
 Phản ứng hóa học liên kết giữa thuốc+mô/cơ quan

 Tetracyclin (phản ứng chelat hóa) -> Mô xương, men răng
 Các thuốc thân dầu (gắn nhiều với lipid) ->Mô mỡ, TKTW
 Các quinolon (tích tụ)  Mô sụn, gân

Vd = Liều dùng /Cp (L/ kg)
Vd là thể tích mà trên lý thuyết lượng thuốc đưa vào cơ thể được phân tán để có
cùng nồng độ trong huyết tương (Cp)
 Phản ánh sự liên quan giữa số lượng thuốc trong cơ thể và nồng độ thuốc
 Dùng để đánh giá sự phân bố thuốc trong cơ thể
 Vd dùng để dự đoán về khả năng phân bố thuốc trong cơ thể
V < 1 L/kg : thuốc phân bố kém ở mô, tập trung trong huyết tương/
dịch ngoại bào
V > 5 L/kg : thuốc phân bố chủ yếu ở mô
 V càng lớn  sự phân bố ở các mô càng cao (không dự đoán được thuốc
tập trung ở mô nào)
 Ý nghĩa lâm sàng
Có thể tính liều dùng nhờ Vd:
IV: D = Vd x Cp
Ngoài IV: D = (Vd x Cp) / F
Muốn tăng nồng độ thuốc:
∆D = Vd x (Cp2 - Cp1) / F
V Thuốc Tỷ lệ gắn với protein
< 10 l (Cho P=70kg) (0.15l/kg) Aspirin 50-70
Naproxen 97
Probenecid 90
10-50 l (0.15 – 0.75l/kg) Acid valproic 85
Gentamycin 20-30
Theophyllin 20-5
50-200 l (0.75 – 3 l/kg) Acebutolol 30-40
Lidocain 60-65
Paracetamol 20-40
200-1000 l (3 – 15 l/kg) Propranolol 93
Pethidin 15-45
Pentazocin 55-75
1000-5000 l (15 – 75l/kg) Chloropromazin 95
Haloperidol 92
Nortriptilin 90-95
> 5000 l (> 75 l/kg) Chloroquin
PHÂN PHỐI THUỐC VÀO NÃO
 Thuốc phân cực ->khó qua hàng rào máu não
 Màng não bị viêm ->thuốc dễ thấm qua
 Bào thai, trẻ sơ sinh ->hàng rào máu não chưa hoàn chỉnh
 Thuốc không thấm qua hàng rào máu não ->tiêm tủy sống
PHÂN PHỐI THUỐC QUA NHAU THAI
 Mạch máu phôi thai + mạch máu mẹ ->hàng rào nhau thai
 90% thuốc qua nhau thai không được chuyển hóa-> độc tính trên thai nhi
CHUYỂN HÓA (METABOLISM)

MỤC ĐÍCH CỦA SỰ CHUYỂN HÓA
Chấm dứt, thay đổi hoạt tính của thuốc
Thuốc phân cực Thường: không chuyển hóa -> thuốc không tái thu đào thải
nguyên vẹn qua thận
Thuốc không phân cực chuyển hóa -> ít phân cực -> phân cực
Tái hấp thu đào thải

KẾT QUẢ CỦA SỰ CHUYỂN HÓA
Biến đổi cấu trúc hóa học của thuốc->Thay đổi hoạt tính của thuốc
Có hoạt tính Vô hoạt tính
Vô hoạt tính Có hoạt
HIỆU ỨNG VƯỢT QUA LẦN ĐẦU (First past effect)
(xảy ra sau sự hấp thu qua màng tiêu hóa)
Là sự mất mát của thuốc (do hiện tượng biến đổi sinh học) trước khi thuốc vào
đến hệ tuần hoàn chung)
Điểm xảy ra mất mát :GAN, DẠ DÀY, RUỘT, PHỔI, THẬN, NÃO
HIỆN TƯỢNG CHUYỂN HÓA LẦN ĐẦU Ở DẠ DÀY- RUỘT
 pH acid của dịch vị có thể làm mất hoạt tính của thuốc
 Các enzym ở ruột chủ yếu biến thuốc -> chất dễ tan trong nước -> thải
qua nước tiểu, mật
 Hệ số ly trích ở ruột Ei là tỉ lệ lượng thuốc hấp thu bị ly trích ở ruột do
hiện tượng chuyển hóa lần đầu
Ei = 0 ->không bị CH lần đầu ở ruột
Ei = 1 -> CH lần đầu hoàn toàn ở ruột
Chlorpromazin, dexamethason,pethidin,sulfamid
HIỆN TƯỢNG CHUYỂN HÓA LẦN ĐẦU Ở PHỔI
 Phổi: nơi cuối cùng thuốc có thể bị thất thoát trước khi vào hệ tuần hoàn
chung
 Ep thay đổi từ 0-> 1
 Thuốc chịu sự chuyển hóa ở phổi sau khi được tiêm tĩnh mạch
Chlorpromazin, imipramin, d- Methadon,…
HIỆN TƯỢNG CHUYỂN HÓA LẦN ĐẦU Ở GAN
 Vị trí chuyển hóa chính
 Có đầy đủ các hệ enzym
 Hệ số ly trích ở gan EH = 0 -> 1
Microsomal enzym ở gan:
 Monooxygenase (mixed function oxidase)
 Có trên lưới nội chất trơn
 Chuyển hóa phần lớn thuốc
 Các phản ứng oxy hóa, khử, thủy phân, liên hợp
 CYP (cytochrom P450 – CYP)
 FMO (Flavin containing monooxygenase)
 EH (epoxide hydrolase)
 Có thể bị cảm ứng, ức chế
Non - microsomal enzym
 Enzym không đặc hiệu
 Có trong bào tương, ty thể
 Xúc tác phản ứng oxy hóa, khử, thủy phân, liên hợp
 Không bị cảm ứng
 Protein oxidase, esterases, amidase, …
Chú ý:
Trẻ sơ sinh: ít có các enzym này -> độc tính
FELODIPIN
Hệ Cytochrome P450
 Lưới nội chất trơn
 Sắc tố
 Hấp thu cực đại ở bước sóng 450nm
 CYP450 (CYP)
 Hemoprotein màng: chuyển điện tử qua Fe2+ và Fe3+
 Họ các hemoprotein: xác định được trên 1000 loại, ~50 loại có hoạt tính ở
người.
CYP 450 - Hệ thống enzyme gan chính chuyển hóa thuốc ở pha 1 (phản ứng oxy
hóa)
VAI TRÒ CỦA CYP450 TRONG CHUYỂN HÓA THUỐC Ở GAN
CYP Enzym Mô (ngoài gan)
1A1 Phổi, thận, tiêu hóa, da, nhau thai, mô khác
1B1 Da, thận, tuyến tiền liệt, tuyến vú, mô khác
2A6 Phổi, màng mũi, mô khác
2B6 Đường tiêu hóa, phổi
2C Tiêu hóa, hầu, phổi
2D6 Đường tiêu hóa
2E1 Phổi, nhau thai, mô khác
2F1 Phổi, nhau thai
2J2 Tim
3A Tiêu hóa, phổi, nhau thai, tử cung, thận
4B1 Phổi, nhau thai
4A11 Thận
BIẾN ĐỔI SINH HỌC Ở GAN

->Biến đổi cấu trúc hóa học của thuốc
Oxy hóa
RH-> Khử ->ROH -> Liên hiệp -> ROR’ -> thải trừ
Thủy giải
Giai đoạn 1 Giai đoạn 2
Phân cực hơn Dễ tan trong nước
->Biến đổi cấu trúc hóa học của thuốc
ROH-> ROR’
Sản phẩm/ pha 1 Sản phẩm/ pha 2
Vô hoạt: Thường không có hoạt tính
Có hoạt tính: Diazepam, beta - blocker
Độc tính: Cloramphenicol, paracetamol
PHẢN ỨNG OXID HÓA
RH + NADPH + H+ + O  ROH + NADP + H2O
Hydroxyl hóa dây nhánh
Hydroxyl hóa vòng thơm
PHẢN ỨNG KHỬ
Phản ứng khử nitro: cloramphenicol
PHẢN ỨNG THỦY GIẢI
Amid: Lidocain
PHẢN ỨNG LIÊN HỢP
 Liên kết chất nội sinh  dễ tan, dễ đào thải, mất hoạt tính
 Có thể tạo chất không tan: sulfamid và acid acetic
 Được thực hiện nhờ các transferase
Liên hợp với acid glucuroni, Liên hợp với acid acetic, Liên hợp với glycin,Liên
hợp với sulfat
PDYD: Dihydropyrimidin dehydrogenase
GST: Glutathion S-tranferase
NAT:N – acetyltransferase
TPMT: Thiopurin methyltransferase
UGT: UDP – glucuronosyltransferase
SLUT: sulfotransferase
 Các yếu tố thuộc về thuốc :
Tính chất của hoạt chất
Liều lượng
Đường sử dụng o Sự bão hòa
 Yếu tố di truyền:
Hệ enzyme chuyển hóa thuốc
Sự chuyển hóa của INH qua phản ứng acetyl hóa:
dân số acetyl hóa nhanh
dân số acetyl hóa chậm
 Tuổi tác:
Trẻ sơ sinh : hệ thống enzyme gan chưa hoàn chỉnh -> chậm thải
trừ thuốc -> tích tụ thuốc
Người cao tuổi : chuyển hóa ở gan giảm do:
 khối lượng gan giảm
 hoạt tính enzyme gan giảm
 lượng máu tới gan giảm
THẢI TRỪ (ELIMINATION)
NGUYÊN TẮC ĐÀO THẢI
Thận Chất tan trong nước qua nước tiểu
Tiêu hóa Chất không tan theo phân
Hô hấp
Dịch tiết Chất khí, dễ bay hơi qua phổi
Nước tiểu
Nước bọt
Dịch vị
Dịch mật
Dịch ruột
Hơi thở
Sữa
Mồ hôi
Qt đào thải thuốc qua thận gồm
3 cơ chế:
Lọc qua cầu thận: Thuốc tự do, GFR
Bài tiết chủ động qua biểu mô ống thận: OAT (organic anion transporter),
OCT (organic cation transporter)
Tái hấp thu thụ động qua biểu mô ống thận: Khuếch tán thụ động, pH
nước tiểu
ĐÀO THẢI QUA MẬT
Chất đào thải: không tan, không hấp thu, phân tử lượng lớn, chất bài tiết trong
nước bọt, dịch vị, dịch mật, dịch tiêu hóa
Tái hấp thu trở lại gan qua tĩnh mạch cửa -> chu kỳ gan ruột
Chu kỳ gan ruột:

 Chloramphenicol, morphin, chlorpromazin, indomethacin…
 Acid mật, vitamin D, B9, estrogen…
 Tăng thời gian tác dụng
 Bảo quản được các chất
 Chú ý: KS diệt hệ VK ruột
THÔNG SỐ CỦA QUÁ TRÌNH ĐÀO THẢI
ĐỘ THANH LỌC
 Độ thanh lọc của một chất là thể tích tính bằng ml của huyết tương được
một cơ quan (thường là gan hay thận) loại bỏ hoàn toàn chất đó trong thời
gian một phút
 Gọi ClT là độ thanh lọc toàn phần của một thuốc
ClT = ClR + ClER
ClR: Độ thanh lọc ở thận
ClER: Độ thanh lọc ở các cơ quan khác (ClER = ClH+ClP +…)
Độ thanh lọc của thuốc khi qua 1 cơ quan
Cl = Q.E = với E = Ca – Cv/ Ca
Q: hệ số tưới máu qua cơ quan
E: hệ số li trích thuốc qua cơ quan
Ca: nồng độ thuốc khi vào cơ quan
Cv: nồng độ thuốc khi đi ra khỏi cơ quan
Nếu E > 0,7: Cv -> 0 & E ->1 ->Q là yếu tố giới hạn sự li trích
Nếu E < 0,3: Cv ->Ca & E -> 0 -> Cl ít ảnh hưởng bởi Q
ĐỘ THANH LỌC CỦA THUỐC KHI QUA 1 CƠ QUAN

Tốc độ thanh thải
Cl = Tốc độ thanh thải/ ( Nồng độ thuốc/HT
Cl kidney= rate of elimination kidney/ C
Cl liver= rate of elimination liver/ C
Cl other= rate of elimination other/ C
Clsystemic = Clkidney + Clliver + Clother
ĐỘ THANH LỌC CỦA THUỐC KHI TRUYỀN IV
 Truyền tĩnh mạch liên tục với tốc độ truyền hằng định X (mg/h)
 Đo nồng độ trong huyết tương lúc ổn định Css
 Trạng thái ổn định: tốc độ thuốc vào = tốc độ thanh thải
Cl = X/ Css
 Tiêm bolus IV Q (mg)
Đo nồng độ trong huyết tương ở nhiều thời điểm
Tính AUC 0->∞
Cl = Q/ AUC0->∞
Khoảng trị liệu
Thời gian tác động
Nồng độ ổn định Css: tốc độ hấp thu = tốc độ thanh thải
ĐÀO THẢI THEO DƯỢC ĐỘNG HỌC BẬC 1
 Động học tuyến tính = Động học bậc 1
 Tốc độ đào thải tỉ lệ với nồng độ thuốc /HT
 Đào thải một tỉ lệ hằng định theo thời gian
 T ½ hằng định & Cl hằng định
 Nồng độ thuốc giảm theo hàm mũ & không phụ thuộc nồng độ thuốc ban
đầu
ĐÀO THẢI THEO DƯỢC ĐỘNG HỌC BẬC 0

Động học không tuyến tính= Động học bậc 0 = Động học bão hòa
 Ở trạng thái bão hòa
 Một lượng thuốc hằng định đào thải/đơn vị thời gian
 Nồng độ thuốc giảm theo hàm bậc 1 (tuyến tính)
 Phụ thuộc nồng độ thuốc ban đầu
 Tốc độ đào thải không lệ thuộc nồng độ thuốc trong huyết tương
NGUYÊN NHÂN
 Nồng độ thuốc tăng nhanh hơn sự tăng liều
Bão hòa enzyme biến đổi sinh học ở gan (phenytoin)
Bão hòa chất chủ vận cần thiết ở tiểu quản thận
 Nồng độ thuốc tăng chậm hơn sự tăng liều
Bão hòa hấp thu (bão hòa transporters)
Sự kém hòa tan của thuốc
Bão hòa gắn kết với protein HT-> tăng Clhepatic & Clrenal
(ceftriazon)
BT penicillin có CL = 15mL/min. Tính tốc độ thanh thải của penicillin khi Cp=
2µg/mL
Thuốc A có Cl = 20 ml/min. Tính tốc độ truyền thuốc, biết rằng nồng độ thuốc
trong huyết tương ở trạng thái ổn định là Css = 5 mcg/ml
THỜI GIAN BÁN THẢI – T ½
 T ½ = thời gian cần thiết để nồng độ thuốc trong huyết tương giảm đi một
nửa = thời gian cần để một nửa lượng thuốc được đào thải ra khỏi cơ thể
 Đối với một thuốc nhất định và trên một người, T ½ không phụ thuộc liều
sử dụng (với điều kiện ở trong giới hạn trị liệu)
 T ½ không tương quan với sự gắn kết trên protein huyết tương của thuốc
T½ = 0.693 V/ Cl T
Ý NGHĨA CỦA T ½
T½ dùng để xác định nhịp dùng thuốc trong ngày
 Nếu T ½ ngắn (vài phút - 4h): nhiều lần/ngày (4 – 5 lần)
 Nếu T ½ = 4 – 10h: dùng 2 liều (q12h)
 Nếu T ½ > 12h: 1 liều /ngày (qd)
Liều chọn sử dụng phải đạt nồng độ tối thiểu trong HT để có hiệu lực mong
muốn
Khi suy gan, thận -> giảm Cl & tăng Vd -> T ½ không đổi ->T ½ ko phải là chỉ
số tốt để đánh giá sự thay đổi về k.năng đào thải thuốc của cơ thể
Ước tính tgian đạt Css: TCss đạt sau ~ 4 – 5 lần T½
 Morphin có T½ = 3h  Css ~ 12h
 Digoxin có T½ = 40h  Css ~ 160h
 Chloroquin có T½ = 200h  Css ~ 5 tuần
CÁC MÔ HÌNH DƯỢC ĐỘNG
 DƯỢC ĐỘNG HỌC 1 NGĂN
 DƯỢC ĐỘNG HỌC 2 NGĂN
 DƯỢC ĐỘNG HỌC NHIỀU NGĂN
 Đơn giản hóa sự phân bố thuốc
 Thuốc phân bố đều trong huyết tương và các mô có lưu lượng tưới máu
cao
 Thay đổi nồng độ thuốc/huyết tương  thay đổi/mô
 Thải trừ theo động học bậc 0
C = C x e-Kel.T
Cp : nồng độ ở thời điểm T
C0 : nồng độ thuốc ban đầu
-Kel: hằng số thải trừ
T: thời điểm 1: hấp thu
2: chuyển hóa
3: thải trừ
0 -> Cmax: 1 > 2 + 3
C max: 1 = 2 + 3
C max ->∞ : 1< 2+ 3
1 = hấp thu 2 = chuyển hóa 3 = thải trừ

Ngăn Ngăn các mô trung tâm cơ thể
Áp dụng rộng rãi hơn
Nồng độ thuốc giảm nhanh ở ngăn trung tâm  Thuốc phân bố vào ngăn 2 và
thải trừ (chủ yếu ở ngăn trung tâm)
Mô khác nhau sẽ tích lũy thuốc khác nhau
Thải trừ theo động học bậc 1
0  Cmax: 1> 2+3+4 1=hấp thu, 2=chuyển hóa, 3=thải
Cmax: 1 = 2+3+4 trừ, 4=chuyển từ C1 C2, 5=
Cmax  ∞: 1 < 2+3+(4) chuyển từ C2 C1
Dốc alpha: 2+3+4
Dốc beta: 2+3
0  Cmax: 1> 2+3+4
IV Cmax: 1 = 2+3+4
Cmax  ∞: 1 < 2+3+(4)
bolus
Dốc alpha: 2+3+4 Dốc beta: 2+3
1=hấp thu, 2=chuyển hóa, 3=thải trừ,

4=chuyển từ C1 C2, 5= chuyển từ
C2 C1
DƯỢC ĐỘNG HỌC NHIỀU NGĂN

Động học trong huyết thanh của amikacin IM 15 mg/kg ở người có chức năng
thận bình thường
THÔNG SỐ CỦA QUÁ TRÌNH HẤP THU
HẤP THU
Phần khả dụng F (%)
Mức độ hay tỉ lệ % và vận tốc của thuốc đến vòng tuần hoàn ở thể còn tác dụng
(dạng gốc và chất chuyển hóa có hoạt tính)
DIỆN TÍCH DƯỚI ĐƯỜNG CONG– AREA UNDER CURVE
Nồng độ AUC: Diện tích dưới đường cong (biểu thị tượng trưng cho lượng
thuốc được đưa vào vòng tuần hoàn ở dạng còn hoạt tính sau một khoảng
thời gian)
AUC giữa PO vs IV
SKD tuyệt đối: =
AUC giữa 2 dạng thuốc PO (mẫu A và thử B)
SKD tương đối: =

Dùng cùng liều
F = AUC(PO)/ AUC(IV )
Dùng khác liều F= AUC(PO) x Dose(IV ) / AUC(IV ) x Dose(PO)
SINH KHẢ DỤNG TƯƠNG ĐỐI

Khi so với một dạng bào chế mẫu ở cùng liều và cùng đường cho thuốc
F= AUC Test (PO)/ AUC Standard (PO)
Thường dùng để đánh giá tương đương sinh học của 2 dạng bào chế
Đường dùng Sinh khả dụng(%) Đặc điểm
Tĩnh mạch(IV) 100 Khởi phát rất nhanh
Uống (PO) 5 - 100 Thuận tiện, chuyển hóa lần đầu
Hít (Inh) 5 - 100 Khởi phát rất nhanh
Qua da(TDS) 80-100 Hấp thu rất chậm, tác động kéo dài
TƯƠNG ĐƯƠNG SINH HỌC
Tương đương về bào chế
 Cùng hoạt chất
 Cùng hàm lượng, nồng độ
 Cùng dạng bào chế, đường dùng
Tốc độ và mức độ hấp thu (sinh khả dụng) khác nhau không có ý nghĩa trong
điều kiện thử nghiệm thích hợp( ≤20%)
F= AUCTest (PO)/ AUCStandard (PO)
Bài tập
Tính sinh khả dụng F của một thuốc A (liều 500 mg),đường uống. Biết rằng
tổng lượng thuốc trong máuđo được là 300 mg
Tính sinh khả dụng đường uống của thuốc B, biết AUC(PO) = 0.5 g/l.h; AUC
(IV) cùng liều là 1500 mg/l.h
Cho thuốc A có AUC = 800 mcg/l.h, AUC thuốc B = 750 mcg/l.h. Tính sinh khả
dụng tương đối của thuốc A so với thuốc B, cho biết hai thuốc có tương đương
sinh khả dụng hay không?
THÔNG SỐ CỦA QUÁ TRÌNH PHÂN BỐ
PHÂN BỐ
Vd = Liều dùng /Cp (L/ kg)
Vd là thể tích mà trên lý thuyết lượng thuốc đưa vào cơ thể được phân tán để có
cùng nồng độ trong huyết tương (Cp)
 Phản ánh sự liên quan giữa số lượng thuốc trong cơ thể và nồng độ thuốc
 Dùng để đánh giá sự phân bố thuốc trong cơ thể
 Vd dùng để dự đoán về khả năng phân bố thuốc trong cơ thể
 V < 1 L/kg : thuốc phân bố kém ở mô, tập trung trong huyết tương/ dịch
ngoại bào
 V > 5 L/kg : thuốc phân bố chủ yếu ở mô
 V càng lớn  sự phân bố ở các mô càng cao (không dự đoán được thuốc
tập trung ở mô nào)
Ý nghĩa lâm sàng

IV: D = Vd x Cp
Muốn tăng nồng độ thuốc: ∆D = Vd x (Cp2 - Cp1) / F
V thuốc Tỷ lệ gắn với protein
< 10 l Aspirin 50-70
(Cho P=70kg) Naproxen 97
(0.15l/kg) Probenecid 90
10-50 l Acid valproic 85
(0.15 – 0.75l/kg) Gentamycin 20-30
Theophyllin 20-5
50-200 l Acebutolol 30-40
(0.75 – 3 l/kg) Lidocain 60-65
Paracetamol 20-40
200-1000 l Propranolol 93
(3 – 15 l/kg) Pethidin 15-45
Pentazocin 55-75
1000-5000 l Chloropromazin 95
(15 – 75l/kg) Haloperidol 92
Nortriptilin 90-95
> 5000 l Chloroquin
(> 75 l/kg)
MỘT SỐ CÔNG THỨC CƠ BẢN
Thể tích phân bố
Vd = Liều dùng (IV) /Cp
IV: D = Vd x Cp
Muốn tăng nồng độ thuốc: ∆D = Vd x (Cp2 - Cp1) / F
Bài tập
Biết thể tích phân bố biểu kiến của thuốc A = 700 L (cho người 70 kg). Tính liều
thuốc A cần dùng là bao nhiêu để đạt nồng độ trị liệu là 20 mcg/L. Biết sinh khả
dụng của thuốc A là 70%
Biết thể tích phân bố biểu kiến của thuốc A = 7l/kg (cho người 70 kg). Tính liều
thuốc A cần dùng là bao nhiêu để đạt nồng độ trị liệu là 20 mcg/ml. Biết sinh
khả dụng của thuốc A là 80%
Biết thể tích phân bố biểu kiến của thuốc A = 7l/kg(cho người 70 kg). Tính liều
thuốc A cần dùng là bao nhiêu để đạt nồng độ trị liệu là 20 mcg/ml. Biết sinh
khả dụng của thuốc A là 80% Sau một thời gian, BS muốn tăng liều lên
50mcg/ml. hỏi liều cần tăng phải là bao nhiêu nếu hiện tại nồngđộ thuốc trong
máu tại thời điểm đo là 15 mcg/ml
THÔNG SỐ CỦA QUÁ TRÌNH ĐÀO THẢI
Một thuốc A có tổng hàm lượng thuốc trong máu là 500 mg, thời gian bán thải
là 5h.
Trả lời các câu hỏi sau:
1. Tính lượng thuốc trong máu sau 15h
2. khi tăng hàm lượng thuốc lên 10 lần thì sau bao lâu thì nồng độ thuốc còn lại
2500 mg
Thuốc A nên được dùng mấy lần/ngày
Thuốc A có thời gian bán thải là 8h.
Sau 32h thì nồng độ thuốc trong máu còn lại là bao nhiêu %
Tính % thuốc tại thời điểm Css, biết Css đạt được sau 5 lần T1/2
Sau thời gian bao lâu thì thuốc bị thải trừ 99%
CẶP TƯƠNG TÁC THEO CƠ CHẾ KẾT QUẢ
Thay đổi ion
1 Cimetidine +Tetracyclin Giảm hấp thu tetra
hóa
Cyclin, Quinolon + (Ca, Tạo phức
2 Ko hấp thu thuốc
Fe,Mg, Al) chelat
Cholestyramin + (digoxin,
3 Tạo phức Ko hấp thu thuốc
HẤP warfarin, throxin)
Metochlopramid +
4 🡹 rỗng dạ dày 🡹 hấp thu Cyclo
THU Cyclosporin
5 Metochlopramid + Digoxin 🡹 rỗng dạ dày Giảm hấp thu Digoxin
6 Quinidin + Digoxin P-gp 🡹 ht Digoxin
7 Rifampicin + Digoxin P-gp Giảm ht Digoxin
8 KS diet khuẩn + Digoxin Hệ vk ruột 🡹 ht Digoxin
Vi khuẩn E.lentum +
9 Hệ vk ruột Giảm ht Digoxin
Digoxin
Phenylbutazone đẩy
10 🡹 xuất huyết
warfarin
Cạnh tranh
PHÂN BỐ 11 NSAIDs đẩy Sulfonylure protein Giảm đường huyết
Acid Valproic đẩy An thần mạnh, hôn
12
Diazepam mê
13 Rifampicin + ketoconazol ↓ nồng độ keto
↓ cyclo tăng thải
14 Rifampicin + cyclosporin
ghép
15
Griseofulvin + thuốc ngừa Cảm ứng ↓ nđ thuốc ngừa thai
thai
men gan
16 Phenobarbital + nifedipin ↓ nđ nife
17 Phenobarbital ↓ nđ chính nó
Codein tạo morphin= Nhanh gây độc, chậm
18
CYP2D6 ko td
CHUYỂN 🡹 warfa gây xuất
19 Kháng nấm + warfarin
HÓA huyết
KS, kháng nấm + 🡹 aste, terfe >>🡹 loạn
20
(astemizol, terfenadin) nhịp
21
Cloramphenicol + ức chế 🡹 pheny>>rung giật
phenytoin nhãn cầu
men gan
Clarithromycin
22 🡹 simvas >> đau cơ
+simvastatin
Troleandomycin +
23 🡹 dihydroergotamin
dihydroergotamin
24 Erythromycin + theophyllin 🡹 theophyllin
Giảm máu
THẢI TRỪ 25 Indomethacin + lithium
thận
🡹 lithium gây độc
Kháng sinh +thuốc ngừa
26 Thải qua mật ↓ ngừa thai
thai
NaHCO + thuốc có tính
3 Tái hấp thu
27 🡹 pH tăng thải
acid thụ động
Vitamin C + thuốc có tính Tái hấp thu
28 ↓ pH tăng thải
bazơ thụ động
29 Quinidin + digoxin 🡹 digoxin
30 Probenecid +penicillin 🡹 peni
Bài tiết
Phenylbutazol + (gliclazid, chủ động
31 ↓ đường huyết
tolbutamid)
NSAIDs (aspirin,salicylat) +
32 ↓ thải metho
Methotrexat
Theophylline CYP1A2 ,S-warfarin CYP 2C9 ,Phenorbarbital CYP 2C18, Codein CYP2D6, Nicotin CYP2A6
Thuốc cảm ứng : St.John’s , thuốc lá, bar, car, pheny, pheno, gluco, rifam, piog, griseofulvin,
(ông John lái xe đi bar cắn đường rifam bị phê thuốc griseo)
Thuốc ức chế: cimetidin, erythro, cloram, quinidin
Hấp thu ko phụ thuộc pH : bazo rất yếu (0-5) , và acid rất yếu (9-13)
Hấp thu bị hạn chế: bazo mạnh (12-13), acid mạnh (1-2)
Tăng tốc độ làm rỗng dạ dày làm 🡹 tốc độ hấp thu thuốc 🡹Tmax (còn mức độ hấp thu,AUC,F% có thể
🡹 or 🡹)
Kiểm tra lần 1
- Dược động (của body lên thuốc) : hấp thu, phân bố, chuyển hóa, thải trừ
- Dược lực (của thuốc lên body) :cơ chế, tác dụng phụ, ứng dụng lâm sàng
1) kể tên 5 con đường vận chuyển thuốc
- Khuếch tán thụ động : qua lỗ- khe (thân nước, ion hóa), màng tế bào (thân dầu,chất ko ion hóa). Ko
ATP, theo nồng độ cao đến thấp, ko chất mang
- Khuếch tán thuận lợi: ko ATP, cao đến thấp, cần chất mang
- Vận chuyển tích cực (chủ động): cần năng lượng ATP, cần chất mang, thấp đến cao, có cạnh
tranh+bão hòa
+sơ cấp: 1 chất đc vận chuyển
+thứ cấp: 2 chất trở lên (đồng vận chuyển or đối vận chuyển)
- Nhập bào( với chất to) :thực bào (rắn), ẩm bào (lỏng), gắn receptor
- Xuất bào: hòa màng, phóng thích
2) 2 con đường hấp thu :trực típ (tiêm), gián tiếp (da ,hô hấp, tiêu hóa)
3) 5 yếu tố ảnh hưởng hấp thu: nồng độ, pH, tuần hoàn, sự hòa tan, diện tích tiếp xúc
4) dưới lưỡi và cuối trực tràng ko bị gan biến đổi
5) sinh khả dụng tương đối: đánh giá tương đương sinh học của 2 dạng bào chế
6) SKD tuyệt đối (F) đánh giá khả năng hấp thu của 1 chế phẩm ỏ 1 đường đùng cụ thể
7) liều hô hấp bằng liều tiêm dưới da, liều trục tràng nhỏ hơn liều uống, đường tiêm =100% SKD
8) hiệu úng vượt qua lần đầu (xảy ra sau khi hấp thu qua mang tiêu hóa) là: sự mất mát của thuốc
trước khi thuốc vào tuần hoàn chung. Quan trọng nhất ở ruột non (gan, não ,thận, dạ dày , phổi)
9) 2 giai đoạn chuyển hóa thuốc
Pha 1: (OXH-khử, thủy giải): gắn OH làm chất hơi phân cực nhờ CYP450
Pha 2: (liên hợp):gắn ester làm chất phân cực hơn để thải ra ngoài nhờ tranferase
10) Cơ quan chuyển hóa ở gan là CYP450, ở tế bào là ty thể
11) 2 kiểu gắn với protêin
+Thuốc có tính acid yếu: ái lực mạnh, số điểm gắn =3, chủ yếu gắn albumin
+Thuốc có tính bazo yếu hoặc ko ion: ái lực yếu, n>30, gắn anpha1-glycoprotein acid
12)Thuốc dạng kết hợp ko bị chuỷen hóa ko bị đào thải, dạng tự do có dược lực đc thải trừ
Cơ quan tưới máu nhiều nhất là phổi>>> gan>>>mỡ
13) Hệ số ly trích là gì? E=O thì ko bị chuyển hóa lần đầu, E=1 bị chuyển hóa
14) V>5 thuốc phân bố ở mô, V<1 ở dịch ngoại bào
15) Chất tan thải qua tiểu, ko tan qua phân, khí qua phổi
16) 3 cơ chế thải trừ: qua cầu thận, bài tiết chủ động ống thận, hấp thu thụ động ống thận
17) Độ thanh lọc của 1 chất là thể tích tính bằng ml của huyết tương đc 1 cơ quan loại bỏ hoàn toàn
chất đó trong 1 phút

Dư C Đông

Uploaded by

Document Information

Original Title

Copyright

Available Formats

Share this document

Share or Embed Document

Sharing Options

Did you find this document useful?

Is this content inappropriate?

Copyright:

Available Formats

Dư C Đông

Uploaded by

Copyright:

Available Formats

08/08/2021

GIỚI THIỆU VỀ DƯỢC ĐỘNG HỌC

Nghiên cứu ứng dụng lâm sàng: người bệnh

Điều chỉnh cách điều trị nhằm

Động học thuốc

Dược lâm sàng

GIỚI THIỆU VỀ DƯỢC ĐỘNG HỌC

DƯỢC ĐỘNG HỌC

DƯỢC ĐỘNG HỌC HẤP THU

HẤP THU HẤP THU

HẤP THU HẤP THU

trường nước Khuếch tán

Tuân theo định luật Fick:

HẤP THU HẤP THU

• Log P, Log D < 0: Thuốc dễ tan trong nước

HẤP THU HẤP THU

HẤP THU HẤP THU

HẤP THU HẤP THU

Ciprofloxacin 6.1 Morphin 7.9

HẤP THU HẤP THU

Sữa 6.4 – 7.6 0.2 – 1.77 2.56 – 0.89

Ruột 7.5 – 8.0 1.23 – 3.54 0.94 – 0.79

Dạ dày 1.92 – 2.59 0.11 85993 - 18386

Dịch tuyến 6.45 – 7.4 0.21 3.25 – 1.0

HẤP THU HẤP THU

HẤP THU HẤP THU

HẤP THU HẤP THU

HẤP THU HẤP THU

HẤP THU HẤP THU

HẤP THU HẤP THU

Scopolamin ngừa say xe ?

HẤP THU HẤP THU

HẤP THU HẤP THU

HẤP THU HẤP THU

HẤP THU Tác động vượt qua lần đầu

HẤP THU HẤP THU

HẤP THU HẤP THU

HẤP THU HẤP THU

Tư thế RUỘT NON LÀ NƠI HẤP THU THUỐC CHỦ YẾU

HẤP THU HẤP THU

HẤP THU HẤP THU

HẤP THU HẤP THU

HẤP THU HẤP THU

Đường đi của thuốc trong cơ thể

AUC (Area Under

TRÌNH HẤP THU dưới đường cong

HẤP THU HẤP THU

Phần khả dụng

HẤP THU HẤP THU

Thời gian Tmax Thời gian

HẤP THU HẤP THU

HẤP THU • Cho thuốc A có AUC = 800 mcg/l.h, AUC thuốc B =

Phải lưu ý thuốc có tỷ lệ gắn > 90% và

– Sự tưới máu ở cơ quan (mô) Tính tan trong dầu

– Ái lực đặc biệt của thuốc với một số mô màng TB

 thận : đào thải

Gan 1350  Tetracyclin (phản ứng chelat hóa)  Mô xương,

Thể tích phân bố biểu kiến Vd

Vd là thể tích mà trên lý thuyết lượng thuốc đưa vào cơ

trong huyết tương/ dịch ngoại bào 10-50 l Acid valproic 85

 V càng lớn  sự phân bố ở các mô càng cao 50-200 l Acebutolol 30-40

THUỐC Thường: THUỐC KHÔNG TÁI HẤP THU

TÁI HẤP THU ĐÀO THẢI