THUỐC TÁC ĐỘNG LÊN HỆ ADRENERGIC

Kiến thức cũ:

I. Đại cương:

- Thuốc cường giao cảm là những thuốc làm phát sinh ở các cơ quan hiệu
ứng những hiệu lực giống như khi kích thích dây thần kinh trực giao cảm,
gồm:

 Thuốc CGC trực tiếp: tác động bằng sự phối hợp với các nơi tiếp
thu tại các cơ quan ngoại biên.
 Thuốc CGC gián tiếp: tác động bằng cách phóng thích
noradrenalin từ các túi dự trữ tại tận cùng của dây hậu hạch trực
GC.
 Thuốc cgc vừa trực tiếp vừa gián tiếp.
+ Sinh tổng hợp noradrenalin va adrenalin (các catecholamin): các
catecholamin được tổng hợp từ tyrosin dưới tác dụng của một số enzym
trong các neuron hậu hạch GC, các TB ưa crom ở tủy thượng thận và một
số neuron của TKTW:
+ Sự chuyển hóa noradrenalin:
các catecholamin bị thoái hóa bởi
COMT (catechol-O-methyl-
transferase)) ở tuần hoàn và bởi
MAO (monoamin oxidase) tại
bào tương.
 + Thụ thể hệ adrenergic: tiếp thu chất TGHH

II. Các thuốc cường giao cảm nhóm phenylethylamin

-Phân loại: dựa vào cấu trúc gồm,
 Catecholamin: dopamin, dobutamin, epinephrin, nor-epinephrin,
isoprenalin

catechol

 Các chất tương đồng catecholamin:

+ Các dẫn chất 3’5’ diphenol:
 R

3’5’ diphenol

+ Các dẫn chất meta phenolic:

+ Các dẫn chất para phenolic:

R
+ Các dẫn chất không chứa OH phenol:

* Liên quan cấu trúc-tác dụng:

Vòng phenyl:
- R4 ở vòng thơm = 2 nhóm 3’4’ hydroxy, hoạt tính tốt trên cả α và β
nhưng dễ bị COMT phân hủy => Sử dụng đường tiêm hay uống đều cho
SKD thấp
+ Thay = H/không có nhóm thế => tác dụng trực tiếp lẫn gián tiếp
VD: ephedrin
+ Thay = 3’4’ hydroxy không là chất nền ưu tiên của COMT =>
Tác động chọn lọc trên β 2
VD: terbutalin là một chất giãn phế quản tốt dùng PO ít có
tính chất kích thích tim mạch như isoprenalin
+ Thay = 3’- OH (dẫn chất meta phenolic) => Hoạt tính trên α trên
bị giảm và β bị mất hoạt tính
VD: phenylephrin và metaraminol (chủ vận α adrenergic)

+ Thay = 2 nhóm 3’5’ hydroxy, hoạt tính chọn lọc trên β 2 và không
bị CH bởi COMT =>PO

+ Thay = nhóm khác (-CH2OH) & OH, hoạt tính chọn lọc trên β 2 và
giảm bị CH bởi COMT =>PO, kết hợp R1 mạch dài=>Kéo dài tác
dụng

VD: Salmeterol

- R4 thay = H và R2/3≠OH: tác động kích thích TKTW, cấu trúc thân dầu
hơn => vượt qua được hàng rào máu não
VD: amphetamin
 Mạch ethyl:
- R3 thay = OH, hoạt tính trên cả cả α và β là tốt nhất nếu cấu hình là R
- R2 thay = Me, Et, giảm tốc độ CH do MAO nhưng vẫn bị COMT tác động
Amin và nhóm thế:

- Amin cách 2C là cần thiết, hoạt tính giảm theo số bậc N

- R1 thay = CH3, hoạt tính tối đa trên cả α và β

VD: adrenalin

- R1 càng dài và nhánh, càng tăng hoạt tính trên β và giảm trên α

II. Các thuốc CGC nhóm imidazolin

1) Nhóm imidazolin

* Liên quan cấu trúc – tác dụng:

- Là những chất chú vận chọn lọc

trên α

- Cầu C giữa C2 của vòng imidazol và nhóm thế phen

=>Khung phenylethylamin vẫn giữ được

- Nhóm thế thân dầu ortho của vòng phenyl (cần thiết): hoạt trên cả
α và β

- Nhóm thế thân dầu kích thước lớn gắn với vòng phenyl ở
meta/para: tăng chọn lọc trên α 1và giảm ái lực trên α 2.

2) Nhóm aminoimidazol: tác dụng chọn lọc trên α 2=>Hạ HA

III. Một số thước CGC thông dụng:

1) Norepinephrin, epinephrin, isoprenalin

Điều chế:

+ Chiết xuất: Noradrenalin: từ lá lách và dây thần kinh

Adrenalin : từ nang thượng thận

+ Tổng hợp HH:

Tính chất HH:

- Tính base: phản ứng với acid → muối tan, phản ứng với acid
phosphotungstic/acid phosphomolypdic → tủa

- Tính khử mạnh (do nhóm diphenol): dễ bị oxh bởi kim loại, ás,
không khí ẩm, nhiệt độ màu → đỏ nhạt (adrenochrom) → nâu (melanin)
→ muối sulfit bảo vệ

+ Bị oxh bởi dd Fehling, dd AgNO3 /NH4OH → kim loại/ oxyd

k/l

+ Phản ứng Vulpian: dd + FeCl3 → màu xanh + NH4OH → màu

đỏ

+ Phản ứng với Iod (pH=3,5): nor-adrenalin không phản ứng

nhưng adrenalin và isoprenalin → màu đỏ nâu

Kiểm nghiệm:

- Định tính: phổ IR, UV

- Thử tinh khiết: giảm kl do sấy, độ quay cực riêng, tro sulfat, giới hạn
lẫn nhau, sản phẩm oxy hóa (Adrenalon; Nor-adrenalon)
 - Định lượng: phổ UV, pp mt khan

* Phản ứng phân biệt adrenalin và nor-adrenalin: dựa trên tính bền hơn
của muối adrenalin naphtoquinon sulfonat so với muối noradrenalin
naphtoquinon sulfonat.

+ Muối amoni bậc 4 cho một chất màu nếu có sự hiện diện của nor-
adrenalin → nor-adrenalin naphtoquinon sulfonat sẽ phản ứng trước
tiên, tan trong toluen và có thể phát hiện được.

Công dụng:

- Nor-adrenalin: CGC trực tiếp, tác động chủ yếu trên thụ thể α

+ Kích thích thụ thể β1, nhưng tác động rất yếu trên β 2.

- Adrenalin: CGC trực tiếp tác động trên thụ thể α và β (mặc dù ưu thế
hơn trên β , đặc biệt ở liều thấp).

- Isoprenalin: CGC trực tiếp trên thụ thể β

+ tăng nhịp tim, sức co bóp của tim và cung lượng tim

+ dãn mạch hạ huyết áp

+ dãn khí quản nhanh và mạnh (gấp 10 lần adrenalin), đồng thời
làm giảm tiết dịch đường hô hấp.

2) Phenylephrin

Kiểm nghiệm:
 - Định tính: phổ IR, SKLM, pư màu (tạo phức với CuSO4 / HCl cho
màu tím
- Thử tinh khiết: độ trong & màu, giảm khối lượng do sấy, độ quay cực
riêng
- Định lượng: pp mt khan đo thế

Chỉ định:

- Tác động trực tiếp trên α, ít qua hàng rào máu não nên kém trên
TKTW → chủ yếu tác dụng ở mạch ngoại biên (nhóm m-OH) → giảm
xung huyết (dd nhỏ mũi, uống), giãn đồng tử (nhỏ mắt)
- IV chậm trong gây tê tủy sống để → nâng HA
- Kéo dài tác dụng của thuốc tê bề mặt → phối hợp trị hen
Điều chế:

*Phản ứng phân biệt metaraminol và phenylephrin:

3) Ephedrin
Tính chất:
- Dạng D, L sẽ có thể chất và độ tan khác nhau
dl-ephedrin: tinh thể tan trong nước
dl-ephedrin. HCl: tinh thể tan trong nước
 d-pseudoephedrin: viên hình thoi, tan tương đối trong nước.
d-pseudoephedrin. HCl: tinh thể hình kim, tan trong nước.
- Không có –OH phenol: nhân thơm bền
- 2C bất đối: 4 đồng phân quang học (trans là Pseudoephedrine)
* Ephedrin và Pseudoephedrin:
- Dạng sử dụng: l ephedrin, dl ephedrin, d pseudoephedrin

Kiểm nghiệm:
- Định tính: phổ IR, SKLM, pứ màu (tạo phức màu tím khi pứ với
CuSO4/HCl, tạo benzaldehyd có mùi hạnh nhân khi pứ với
ferricyanid/NaOH)
- Thử tinh khiết: độ trong & màu, độ quay cực riêng, tạp liên quan
- Định lượng: pp acid-base hoặc mt khan

(Phức màu tím khi pứ với CuSO4/HCl)

(Phản ứng tạo aldehyd benzoic có mùi hạnh nhân)

Chỉ định:
- Tác động trực tiếp yếu trên α và β và tác dụng gián tiếp là làm tăng
phóng thích các chất dẫn truyền (qua hàng rào máu não 1 phần)→kích
thích TKTW, giải độc chất ức chế TKTW
VD: morphin, barbituric
- Pseudoephedrin tác dụng ở TKTW kém hơn Ephedrin
- Chủ yếu làm co mạch, co cơ trơn và giãn phế quản→giảm xung huyết
TMH (PO), chữa hen, giãn cơ bang quang (α1)→ trị tiểu ko kiểm soát ở
người già & TE

Tổng hợp HH:

4) Phenylpropanolamin .HCl

Tính chất: bột kết tinh trắng, dễ tan trong nước & alcol

- Không có –N-methyl: tính kiềm yếu

Kiểm nghiệm:

- Định tính: phổ IR, SKLM, điểm chảy

- Định lượng: pp mt khan

- Thử tinh khiết: độ trong & màu

- Giới hạn acid-kiềm - Giới hạn sp oxh

- Giảm kl do sấy

- Tạp liên quan

Chỉ định: giống Ephedrin

 - Không có –N-methyl→giảm tính thân dầu (ít qua hang rào máu não) +
không có tác động trên β2→ giảm xung huyết TMH (PO), chữa hen &
trị tiểu ko kiểm soát ở người già & TE

- Có thể gây chán ăn, làm THA kịch phát

Điều chế:

5) NAPHAZOLIN hydroclorid

Tính chất: Bột kết tinh trắng, dễ tan trong nước & alcol

- Định tính: phổ IR, UV, Cl-

- Định lượng: pp acid-base

Chỉ định: tác động trực tiếp mạnh chủ yếu trên α

- Tác dụng co mạch ngoại vi + kéo dài khi tiếp xúc với chất nhầy→giảm
xung huyết mũi, kết mạc (nhỏ mũi)

- Kéo dài tác dụng của thuốc tê

* Những hợp chất cùng nhóm với naphazolin

- Chủ vận chọn lọc trên thụ thể α

- Cấu trúc mang dáng dấp của phenylethylamin
- Nhóm thế trên vị trí ortho: chủ vận hai loại thụ thể α1
- Nhóm thế thân dầu kích thước lớn ở meta hay para: chủ vận α1
Điều chế:

6) XYLOMETAZOLIN HYDROCLORID

- Định tính: phổ IR, UV...

- Kiểm tinh khiết: tạp chất liên quan

- Định lượng: định lượng môi trường khan

- Công dụng: chất cường trực giao cảm trên á

- Dung dịch nhỏ mũi 0,05-0,1%, Dung dịch nhỏ mắt 0,1%