昆明医科大学学报　2022，43 

（11 ）  ： 165~171 DOI: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20221122

Journal of Kunming Medical University CN 53 − 1221/R
 
 

肝纤维化病因与机制研究进展

何　迪 1），陈　鹏 1），刘　锋 1），徐　杨 1），韩　磊 1），丁文静 2）
（1）昆明医科大学第二附属医院肝胆胰外科，云南 昆明　650101;
2）保山中医药高等专科学校临床医学院，云南 保山　678000）

[ 摘要 ]  肝纤维化（hepatic fibrosis，HF）是由遗传相关疾病、慢性病毒性肝炎、酒精性肝炎、胆汁淤积和药
物性肝损伤等多种慢性肝病引起的过度修复反应产生多种细胞外基质（extracellular matrix,ECM）的异常沉积的结
果。肝纤维化的发生发展机制和肝星状细胞（hepatic stellate cells，HSC）、肝巨噬细胞、内质网应激（endoplasmic
reticulum stress，ERs）和自噬等有关。肝脏的纤维化是一个动态发展过程，在没有干预的情况下会继续发展成为
肝硬化，甚至发展为肝细胞癌。因此，延缓或者逆转肝纤维化的发生具有非常重要的临床意义。对肝纤维化病
因和发生发展机制总结，为抗肝纤维化的药物研究提供参考。
[关键词]  肝纤维化； 病因； 肝星状细胞； 内质网应激
[ 中图分类号 ]    R363   [ 文献标志码 ]    A  [ 文章编号 ]    2095 − 610X（2022）11 − 0165 − 07

Progress in Etiology and Pathogenesis of Liver Fibrosis

HE Di 1），CHEN Peng 1），LIU Feng 1），XU Yang 1），HAN Lei 1），DING Wenjing 2）

（1） Dept. of Hepatobiliary and Pancreatic Surgery，The 2nd Affiliated Hospital of Kunming
Medical University，Kunming Yunnan 650101; 2） Dept. of Clinical Medicine，Advanced School of
Chinese Medicine in Baoshan，Baoshan Yunnan 678000，China）

［Abstract ］  Liver fibrosis （ HF） is the result of abnormal deposition of various extracellular matrix （ ECM）
caused by the over-repair response of various chronic liver diseases， such as genetic-related diseases， chronic
viral hepatitis，alcoholic hepatitis，cholestasis and drug-induced liver injury. The pathogenesis of hepatic fibrosis is
related to hepatic stellate cell （HSC），hepatic macrophage，endoplasmic reticulum stress （ERs） and autophagy.
Liver fibrosis is a dynamic process that can progress to cirrhosis or even hepatocellular carcinoma without
intervention. Therefore，delaying or reversing the occurrence of liver fibrosis has very important clinical significance.
The purpose of this review is to summarize the etiology，occurrence and development mechanism of liver fibrosis and
provide a reference for the research of anti-liver fibrosis drugs.
［Key words ］ Liver fibrosis；Etiology；Hepatic stellate cell；Endoplasmic reticulum stress
 
 

肝脏是人体较为重要的脏器之一，其功能主 的慢性肝损伤会引起正常肝细胞死亡，继而会引
要包括机体的代谢、分泌、合成、生物转换和排 起肝组织调节功能失调；当多种细胞出现外基质
泄胆汁等等，较为复杂的功能致使各种外源性和 沉淀过多就会发展成肝脏纤维化，肝纤维化在没
内在的因素可以引起肝脏功能异常，甚至发生病 有及时干预的情况下将进展为不可逆的肝硬化，
变。正常情况下，肝脏可以调节肝脏细胞的外基 甚至转变成肝癌[1]。
质平衡，而遗传性疾病、酗酒、酒精性疾病、慢 一切慢性肝病的发生、转变都有肝纤维化反
性病毒性肝炎、寄生虫感染和一些不明原因引起
  应的参与，过度的肝纤维化反应会改变免疫系统、
 
[收稿日期]   2022 − 01 − 16
[基金项目]   国家自然科学基金资助项目（81860124）；昆明医科大学研究生创新基金资助项目（2021S056）
[作者简介]   何迪 （1993～），男，河南商丘人，医学硕士，住院医师，主要从事肝胆胰外科工作。
[通信作者]   陈鹏，E-mail：398031131@qq.com
166 昆明医科大学学报 第 43 卷

组织修复相关途径与细胞外间隙的细胞间通讯。 的收缩舒张受限，将导致门脉高压的发生。导致
所有引起肝组织慢性损伤的因素，都可以激活多 肝组织损伤的因素如果没有根除，肝纤维化就会
种细胞与通路引起肝组织的修复反应，这种修复 加剧变化。大量实验表明在前期去除损伤因素的
反应将引起细胞外基质（extracellular matrix，ECM） 情况下小鼠肝纤维化的进程停止，且表现出纤维
等纤维化成分沉积在 Disse 间隙，来包裹并隔离 化减退，表明肝纤维化是可逆的；因此在肝纤维
修复组织的受损部分 [2]。正常情况下，组成肝脏 化进一步发展成为不可逆的病变之前及时干预是
Disse 间隙中 ECM 的重要物质包括可以合成硫酸 非常有必要且意义重大的。在探究肝纤维化的治
乙酰肝素和 IV 型胶原（非纤维化）的蛋白多糖、糖 疗中，了解肝纤维化的病因和机制则尤为重要。
蛋白的纤维连接蛋白和层粘连蛋白 [2]。静止状态
的肝星状细胞在肝 Disse 间隙中起到调节外基质  1    导致肝脏纤维化的病因
平衡的作用，当损伤修复反应发生时，多种细胞
因子和趋化因子作用于静止的肝星状细胞而被激 肝组织纤维化实则是肝内的慢性损伤修复反
活，从而产出大量 ECM；此时非纤维化的 IV 型 应，因此可以导致肝组织损伤的因素都会引起肝
胶原逐渐被纤维化 I 型和Ⅲ型胶原纤维代替，透 纤维化反应，而引起肝组织损伤的常见因素在临
明质酸和 α-平滑肌肌动蛋白也发生沉淀现象， 床中主要有遗传性疾病、酗酒、酒精性疾病、慢
随着异常物质蓄积在肝组织中，肝脏的硬度增加， 性病毒性肝炎、寄生虫感染和其他不明原因的肝
弹性减弱，继而发生肝组织纤维化 [2]。进而血管 损伤。
 

表 1  遗传相关因素导致肝纤维化
Tab. 1    Liver fibrosis due to genetically related factors

疾病名称 基因 基因功能 组织损伤的原因 相关临床表现

进行性家族性肝内胆 ABCB4 胆汁磷脂分泌 磷脂和其他外来物质的堆积；表现在儿童早期，黄疸，脾肿大，门
汁淤积症3型 胆汁淤积的损害 静脉高压和身心发育迟缓
威尔逊病 ATP7B 铜离子运输 肝内Cu 蓄积
2+
可无症状或伴有纤维化、急性肝炎、
终末期肝病
阿尔斯特伦综合征 ALMS1 中心体和基底相关 发病机制不明：可能与细胞 多器官功能障碍：肝脏受累可从脂肪
蛋白：微管组织 内钙信号有关 性肝炎到门脉高压症和肝硬化，并可
导致肝性脑病和危及生命的食管静脉
曲张
遗传性果糖不耐受 ALDOB 将果糖转化为三糖， 1-磷酸果糖的积累和无机磷 遗传性果糖不耐受、肝毒性、肝功能
进入糖酵解和糖异生 水平的耗尽，抑制糖原分解 障碍进展为肝硬化
糖原沉积病IV型 GBE1 糖原分支酶 积累无支链糖原引起肝毒性 典型的肝病表现包括肝功能不全、进
展为肝硬化、5岁前不能正常生长。非
进行性肝亚型表现为肝肿大、肝功能
不全、肌病和低眼压；但可能存活，
不会进一步发展为肝硬化。
酪氨酸血症I型 FAH 酪氨酸分解代谢的 富马酸乙酰乙酯和酪氨酸在 表现为肝或肾功能衰竭；在婴儿期早
最后一步 肝细胞中的蓄积及其对细胞 期；与肝脏相关的症状是低白蛋白血
的氧化损伤 症，肝脏合成功能降低，导致脂肪变
性、肝硬化和肝细胞癌
精氨酸琥珀酸裂解酶 ASL 将精氨酸琥珀酸分解成 尿素循环中间产物，特别是 两种形式：婴儿期早发伴有高氨血症
缺乏症 精氨酸和琥珀酸的 氨的积累 和呕吐，发育迟缓，或晚发性高氨血
尿素循环酶 症发作，肝硬化和神经系统症状
柠檬酸缺乏症 SLC25A13 钙结合线粒体载体蛋白 瓜氨酸血症与氨蓄积 新生儿肝内胆汁淤积：胆汁淤积，纤
Aralar2（细胞质谷氨酸与线 维化，肝硬化；迟发性瓜氨酸血症2：
粒体天冬氨酸通过线粒体 神经精神症状
内膜交换）
非酒精性脂肪性肝病 PNPLA3 甘油三酯脂肪酶和视黄酸 甘油三酯蓄积、维甲酸受体 肝脏脂肪变性、纤维化、肝硬化、肝
（NAFLD） 酯酶活性的多效性作用 信号转导受损及HSC纤维化 细胞癌
通路激活
第 11 期 何    迪， 等．肝纤维化病因与机制研究进展 167

1.1    遗传相关因素导致肝脏容易发生肝纤维化
  的胆道闭锁、肝细胞胆汁分泌异常和胆道阻塞（寄
如表 1 所示，遗传性基因变异导致肝组织损 生虫、肿瘤或者结石）。这其中由原发性硬化性
伤，随后会产生肝纤维化甚至肝硬化、肝癌，是 胆管炎（primary sclerosing cholangitis，PSC）和原发
引起儿童肝组织纤维化或者硬化的首要原因，但 性胆管炎（primary cholangitis，PBC）引起的慢性胆
不包括儿童肥胖因素 [3]。随着当代分子遗传学与 汁淤积最为常见。胆汁酸在慢性胆汁淤积后导致
医学科技的发展，遗传性肝纤维化的病因被一一 肝细胞损伤，进而发生炎症反应，下一步可以激
解释。但是针对以上疾病的有效治疗方案还没有 活 HSC，长时间的淤积将导致肝脏纤维化发生[8]。
完善。以上基因突变中，在任何时期都可能发生 同时引起 PSC 和 PBC 的病因也被认为与炎症反应
的 非 酒 精 性 脂 肪 性 肝 病 （ non-alcoholic fatty liver 和自身免疫因素相关，可以看出炎症反应在胆汁
disease ， NAFLD） 其 主 要 易 感 因 素 是 在 肝 细 胞 、 淤积致肝纤维化中起重要作用 [9]。至今，对胆汁
脂肪细胞以及肝星状细胞中大量表达并且编码 淤积导致肝纤维化的机制仍存在争议，还需要进
Patatin 样 磷 脂 酶 结 构 域 蛋 白 3 或 脂 联 素 的 一步研究。
PNPLA3 基 因 的 突 变 [4]。 肝 星 状 细 胞 （ hepatic 1.4    病毒性肝炎
 

stellate cells，HSC）储存大量的维甲酸，可以激活 由甲型、乙型等病毒引起的慢性肝炎导致的

视黄酸受体介导的转录，然后控制纤维化反应的 早期肝损伤、肝纤维化已被证实通过抗病毒或者
产生。PNPLA3 基因已被证明具有视黄酸酯酶活 免疫相关治疗是可以被治疗甚至逆转的。病毒性
性和三酰甘油脂肪酶活性，突变后会改变视黄酯 肝炎在我国的总体感染率依然较高，但是随着我
酶活性，降低 HSC 中维甲酸的含量，从而影响 国对婴幼儿乙型肝炎病毒疫苗接种的重视，在非
HSC 对肝纤维化的控制 [5−7]。另外，PNPLA3 在肝 成人中的病毒性肝炎感染率显著降低。肝纤维化
细胞中的作用仍然具有争议，因为其作用是双面 是病毒性肝炎发展成为肝硬化和肝癌的初期中心
的。 遗传性基因突变的影响机制较为复杂，对儿 阶段，因此，病毒性肝炎的诊疗重点是消灭病毒
童生活与生命影响很大，需要进一步加深研究。 阻止其发展成为肝硬化或肝癌。
1.2    酒精和药物性肝损伤
 
病毒性肝炎引起肝纤维化的机制主要是病毒
肝脏是乙醇和药物最主要的代谢场所，药物 性肝炎引起的肝细胞损伤、死亡和凋亡引起的炎
性肝病相对不常见，主要发生在一些药物的副作 症反应。早期炎症反应起到保护作用，长时间的
用或者某些中草药治疗中，一旦出现，如果不及 炎症刺激将巨噬细胞、树突状细胞等免疫细胞过
时干预，将引起其他比较严重的临床症状，甚至 度激活，作用于肝组织的星状细胞，并分泌促炎
有生命危险。长时间大量摄入乙醇的人，肝脏的 因子 TGF-β、内皮生长因子和血小板衍生生长
正常代谢将被打乱，引起一系列肝脏疾病，其中 因子等继续促使炎症反应发生，另外也会作用于
最常见的是脂肪肝、肝纤维化、肝硬化。肝脏中 肝星状细胞使其过度激活成为肌成纤维细胞并且
有 3 种酶参与代谢乙醇为乙醛，分别是醇脱氢酶 分泌大量的平滑肌肌动蛋白、Ⅰ型和Ⅲ型胶原纤
（ alcohol dehydrogenase， ADH）、 醇 诱 导 型 肝 细 胞 维等非可溶性细胞外基质，最终将引起肝纤维化，
色 素 P450 CYP2E1（ 又 称 微 粒 体 乙 醇 氧 化 系 统 ， 由此进展为肝硬化肝癌 [10−12]。因此，对病毒性肝
MEOS）和过氧化物酶体过氧化氢酶。在乙醇代谢 炎应该遵循早发现早治疗的原则，来最大限度地
中会产生大量的 NADH，NADH 会抑制糖异生过 减少病毒性肝炎引起肝硬化或肝癌的发生。
程中的乳酸转化为丙酮酸的步骤，导致乳酸蓄积
性酸中毒（酒精性酮症酸中毒）和糖异生被抑制产  2    肝纤维化机制
生的低血糖症状 [3]。乙醛是可以参与修饰肝组织
中很多蛋白质和酶的，长时间大量摄入乙醇将导 2.1    肝星状细胞
 

致乙醇的代谢过程中乙醛在肝组织蓄积，下一步 肝细胞与肝窦内皮细胞之间的空隙称为肝窦
引起肝细胞的功能问题，引起肝细胞受损死亡[3]。 间隙。在正常情况下，静止的肝星状细胞（hepatic
长期的肝细胞受损死亡将导致肝纤维化，肝硬化 stellate cells，HSC）呈现星型形态位于 Disse 空间，
的发生。可以看出，控制乙醇的摄入是非常有必 且细胞内富含脂滴与维生素 A 的初级储存形式及
要的，特别是肥胖、病毒性肝炎等有基础肝病的 视黄酯 [13]。在正常肝组织 Disse 间隙内存在各种
患者。 细胞因子与免疫细胞，而免疫细胞又分泌细胞因
 1.3    胆汁淤积 子与趋化因子，可以通过媒介管理细胞之间的关
胆汁淤积的原因大致可以分为 3 类，先天性 系，这样就能改变细胞的基因表达，连带着增值、
168
激活和衰亡都能控制，并有助于产生促炎反应或
肝脏保护反应 [14]。当病毒性肝炎、酒精中毒、药
物等肝病对肝组织造成慢性损伤、肝细胞死亡和
肝组织修复反应时，静态 HSC 激活细胞因子分泌
在周围肝巨噬细胞，肝窦内皮细胞，肝细胞，血
小板，免疫细胞。纤维生长因子主要是生产和发
布的血小板，如血小板源生长因子、转化生长因
子 β1、表皮生长因子等。可导致 HSC 活化[15−16]。
HSC 是肌成纤维细胞的重要转变来源，而促
使纤维化之后就能通过肝祖细胞和门脉成纤维细
胞来转换成肌成纤维细胞，促进胶原分泌 [17]。肌
成纤维细胞的主要功能是分泌细胞外基质，如平
滑肌肌动蛋白、I 型和 III 型胶原纤维、纤连蛋白、
凝血酶敏感性蛋白-1 和蛋白多糖。另外赖氨酰氧
化酶（lysyl oxidase，LOX）、赖氨酰氧化酶样蛋白
（lysyl oxidase-like protein，LOXL）和转谷氨酰胺酶
由肝星状细胞产生并介导细胞外间隙胶原的交
联 [18−20]。 在 正 常 的 生 理 环 境 下 基 质 金 属 蛋 白 酶
（matrix metalloproteinase，MMPs）降解 ECM 来保持
肝窦间隙中的物质平衡，可是 HSC 产生出来的金
属蛋白酶会改变其活性的生成，作为一种抑制剂
存在 [21]。当损伤刺激因素持续存在，肝星状细胞
继续被激活并向肌成纤维细胞转变，继而肝窦间
隙中物质交换平衡被打破，ECM 大量沉积，导致
肝窦间隙的血流不畅、不可溶性纤维持续增加，
肝脏的结构发生改变，肝脏的弹性降低，血管收
缩门脉产生高压，导致肝纤维化继续加重，最终
恶变。因此抑制未激活肝星状细胞活化、已活化
或变异的肝星状细胞凋亡可以成为一个新的治疗
方向和研究创新点。
2.2    肝巨噬细胞
 
肝巨噬细胞主要由 Kupffer 细胞（KCs）和单核
细胞来源的巨噬细胞组成，是高度异质性的血管
实质细胞（占肝细胞的 10%～15%），占巨噬细胞
总数的 90%。这些巨噬细胞在系统内稳态、感染、
肝损伤炎症反应的启动、纤维化的进展、促进创
面愈合和肝纤维化的消退中起着关键作用 [22]。通
过肝星形细胞来相互传输信息是肝巨噬细胞的能
力，它可以将炎症和纤维化具现化[22]。
在早期肝损伤阶段和肝损伤恢复阶段，肝巨
噬细胞多起到保护性作用，这种保护作用是通过
分泌一些保护性炎症因子，例如 IL-6、IL-10 等，
IL-6 通过 Stat3 信号通路上调细胞转导抑制因子
3（SOCS3）的表达，使 SOCS3 与 gp130 基因结合促
进其转录，促进肝细胞存活和肝再生以及改善脂
肪变性 [23]。肝巨噬细胞主要分泌转化生长因子
β（TGF -β），Interleukin-1β （IL- 1β）、肿瘤坏
昆明医科大学学报 第 43 卷
死因子 α（TNF -α）、活性氧（ROS）和脂质过氧化
作用刺激肝星状细胞的激活和增殖 [15−16]。KCs 还
释放炎症因子（如 IL-6）促进炎症反应；缓解包含
CXC 亚科的趋化因子，如 CXCL1、CXCL2、CXCL8
和 CXCL16。CXCL1、CXCL2 和 CXCL8 通过与趋
化因子受体 CXCR1 和 CXCR2 结合，释放细胞毒
素和 ROS，诱导肝细胞损伤，产生和发展肝纤维
化[24]。
2.3    树突状细胞
树突状细胞（dendritic cells ，DCs）是存在于人
体内的一种特异的抗原提呈细胞，在人体内监视
并将发现的抗原交给 T 细胞后也会促进 T 细胞的
免 疫 应 答 ， DCs 对 人 体 的 免 疫 系 统 有 着 重 要 作
用 [25]。DCs 由于表面标记物的不同在不同的组织
中可以完全不同，存在于肝脏中的 DCs 主要分布
在肝组织的汇管区，来监控血源性的抗原 [26]。其
在肝移植免疫耐受中也是起到关键作用。在 CCl4
制造的肝纤维化小鼠模型中，停止 CCl4 的损伤后，
使小鼠肝脏 DCs 耗竭后观察小鼠肝纤维化的消退
减慢，当增加 DCs 的生长因子 Flt3L 后，肝纤维
化消退加速，说明在早期肝损伤去除阶段 DCs 有
助于肝纤维化的消退 [27]。另外研究者还发现 DCs
在肝纤维化的发生中还会分泌 IL-6 和 TNF-α 来
促进炎症反应，并促进肝星状细胞的激活导致
ECM 沉积加速，最终促进纤维化的发生[28]。可以
看出 DCs 在不同的时期存在不同的作用，因此关
于 DCs 的研究需要进一步探究。
2.4    内质网应激反应
在细胞中管理分泌和膜蛋白的合成、翻译修
饰、合成、药物代谢等等都是内质网的工作内
容 [29]。内质网稳态被扰乱后，立即启动未展开蛋
白反应（unfolded protein reaction，UPR）的保护机制，
称 为 内 质 网 应 激 （ endoplasmic reticulum stress，
ERs） [30]。UPR 由肌醇依赖酶 1α、PKR 样 ER 激
酶和激活转录因子 6α 三条信号通路组成 [30]。在
稳态条件下，每个 UPR 传感器的腔的一侧与 ER
是合作伙伴，主要是免疫球蛋白结合蛋白/葡萄糖
调节蛋白 78。合成蛋白质过程中内质网发生错误
折叠或者未折叠的蛋白增多时，传感器通过以上
三条通路激活 UPR 产生 ERs 来恢复内质网的稳
态，不能改变细胞衰亡的现象，也不能减少 ERs
和激活不了的 UPR [31]。ERs 诱导细胞的凋亡机制
有 CHOP 途径、IRE1/ASK1/JNK 途径和 Caspase-
12 途径，其中最主要的是 CHOP 途径 [32]。CHOP
在转录水平上激活了许多促凋亡基因，包括死亡
受 体 5（ DR5）、 Bcl-2 样 蛋 白 11（ BIM）、 Gadd34
和 Tribble 同源物 3（TRB3），且抑制抗凋亡 B 细胞
第 11 期 何    迪， 等．肝纤维化病因与机制研究进展 169

淋巴瘤 2（BCL2）的表达，这样就能在内质网应激 为这些小体会和身体中溶酶体融合继而形成自溶

反应中增加细胞衰亡的程度[33]。 酶体，这样更加容易降解 [43]。参与自噬小体形成
肝脏参与合成白蛋白、α-1 抗胰蛋白酶和脂 的 Atg 蛋白由几个功能单位组成:Atg1 激酶及其调
蛋白等多种蛋白质，由各种原因引起的急慢性肝 节剂、PI3K 复合物、Atg9、ATG2-ATG18 复合物
损伤引起的肝纤维化中涉及肝细胞和肝星状细胞 和两种泛素样偶联物[44]。
的功能变化，可以推断大量的 ERs 参与其中 [32]。 自噬在大多数类型的肝细胞中被认为是一种
ERs 在肝细胞和肝星状细胞中有着不同的作用， 细胞保护和抗纤维化机制，对肝细胞的代谢稳态
这增加了通过 UPR 理解 ERs 及其下游信号在肝 非常重要 [45]。自噬在肝纤维化的产生机制中比较
病中的复杂性。在一项实验中，使用四氯化碳灌 复杂，在肝纤维化不同时期发生于不同细胞，产
胃一次的野生型小鼠肝细胞中早期出现 ERs，然 生不同的反应。肝纤维化的核心模式是需要靠激
后出现了肝损伤与肝细胞凋亡，小白鼠经过多次 活肝星形细胞来决定的，实验也渐渐发现这一规
灌输也开始肝纤维化[34]。在最近一项实验中证实， 律，说明自噬能调节脂滴，并且适当活化肝星状
塞来昔布可以抑制由硫代乙酰胺诱导的肝硬化大 细胞的运作 [46]。激活了肝星状细胞的时候，产生
鼠内质网应激来减轻肝细胞凋亡 [35]。能发现 ERs 出和自噬有关的特征就会越加明显，如自噬空泡、
是改变肝细胞衰亡的一种根据，同时也是肝纤维 自噬通量和 LC3-II 水平都会影响到肝星形细胞的
的产生的开始。 数量 [46]。在体外细胞实验中用 3-甲基腺嘌呤（3-
有一项实验通过对轻度和重度肝纤维化患者 MA）或针对 Atg5 的特异性 siRNAs 阻断培养细胞
的组织检测发现，重度肝纤维化组织中 ERs 明显 的自噬，可以导致肝星状细胞活化和纤维化的减
增加 [36]。在小鼠模型中，肝纤维化小鼠肝组织中 弱 [46]。有实验证明自噬缺陷型巨噬细胞通过分泌
分 离 出 的 肝 星 状 细 胞 内 ERs 水 平 明 显 高 于 正 常 炎性细胞因子 IL-1A 和 IL-1B 增强肝肌成纤维细
组 [36]。肝星状细胞的激活伴随着 ERs 的出现与轴 胞的纤维化特性，这个可以解释肝巨噬细胞有着
索过度生长抑制因子-B 表达上调，当进行轴索过 自我吞噬能力，而这种能力会保护 [47]。肝细胞的
度生长抑制因子-B 敲降后检测到 ERs 减少与肝 慢性持续性损伤是肝纤维化的早期进程，有实验
星状细胞激活减少 [37]。上述实验可以证明一个观 证明自噬在肝细胞中具有保护作用，也具有抗纤
点，那就是 ERs 会改变肝星形细胞，将活化细胞 维化作用[48−49]。
改变成肝纤维化，逆转成功。
肝纤维化会通过 ERs 的转变，促进细胞色素  3    小结
c 释放到胞浆中，这时再激活 Caspase 级联反应，
就 会 引 起 肝 星 状 细 胞 的 凋 亡 [38−39]。 有 实 验 证 明 所有慢性或者急性肝病都有着复杂的病理过
ERs 介 导 的 Kupffer 细 胞 源 性 TNF-α 经 TNFR/ 程，其中都有肝纤维化反应的参与，进些年的研
caspase-8 途径也会诱导肝星状细胞凋亡 [40]。在 究中已证实早期的肝组织纤维化是可逆的。因此，
另外一项药物实验中，异甘草酸镁可促进肝星状 在肝组织纤维化的早期及时干预，阻止其进一步
细胞的凋亡，当加入 ERs 特异性抑制剂后，这种 恶化是非常有临床意义的。实验表明，不同细胞
促凋亡现象被抑制，证实 ERs 在肝星状细胞的凋 和细胞因子都会在不同发展状况时参与肝纤维化
亡中是一个重要角色 [41]。ERs 在肝纤维化的早期 反应。肝纤维化是一个动态发展过程，除了与肝
会促进发展，而后期大量的 ERs 会促进肝星状细 星状细胞、肝巨噬细胞、自噬、内质网应激和细
胞的凋亡。上述实验说明了一些关键问题，那就 胞相关因子等有关，还有一些更为复杂的因素，
是 ERs 诱导肝星状细胞的减少会让肝纤维化出现 例如氧化应激反应、慢性炎症反应等。针对肝纤
意想不到的转变。 维化的治疗药物已被证实在小鼠或者体外细胞实
2.5    自噬
  验中有效，但是治疗效果依然需要继续研究。在
自噬很好的理解就是细胞在进行一种降解的 临床上关于肝纤维化的治疗，最关键的措施依然
过程，这种时候，蛋白质会能凝聚成集合体，将 是早期去除病因治疗（控制体重、戒酒、早期积极
受损的细胞或者细胞群进行运输到溶酶体里，来 病毒性肝炎规律治疗等）。肝星状细胞与细胞通
维持细胞的稳态 [42]。自噬小体也可以称作双模小 路中重要的细胞因子仍然是治疗肝纤维化的研究
泡，它的形成可以看出自噬的一种开启模式，因 热点，临床工作中想要高效地治疗肝纤维化还需
170 昆明医科大学学报 第 43 卷

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