(Biophavn) ThietKeThuocHopLy PDF

Đại học Y Dược
Thành phố Hồ Chí Minh
Rational Drug Design
TS. Thái Khắc Minh

thaikhacminh@gmail.com
Bộ Môn Hóa Dược

Thuốc là gì? Đại học Y Dược
Thuốc là những hóa chất:

- thường khối lượng phân tử nhỏ (khoảng 100-500)
- có khả năng tác động với các điểm tác động nằm
trong cơ thể có khối lượng phân tử lớn hơn rất nhiều
nhằm mục đích tạo ra các đáp ứng sinh học hay tác
dụng dược lý.
Dược phẩm: các đáp ứng sinh học hữu ích trong điều trị
Độc chất: các đáp ứng sinh học có hại cho cơ thể
Thuốc: sử dụng liều lớn hơn liều điều trị hay liều chỉ
định  trở thành chất độc.
Các bước trong tìm ra một thuốc mới
•Lựa chọn bệnh lý
•Lựa chọn mục tiêu của thuốc
•Xác định các phương pháp thử nghiệm sinh học

thử nghiệm in vitro, in vivo, đánh giá giá trị của thử nghiệm, sàng lọc
đầu vào cao HTS, sàng lọc bằng cộng hưởng từ hạt nhân NMR
•Tìm kiếm chất khởi nguồn (từ nhiều nguồn khác nhau)
•Phân lập và tinh khiết hóa chất khởi nguồn
•Xác định cấu trúc chất khởi nguồn (kết tinh tinh thể nhiễu xạ tia X, NMR)
•Xác định các mối liên quan giữa cấu trúc và tác dụng dược lý
•Xác định các nhóm mang hoạt tính sinh học (pharmacophore)
•Nghiên cứu và cải tiến tác động của thuốc lên mục tiêu
•Cải tiến các tính chất dược động lực học
•Đăng ký bằng phát minh (patent)
•Nghiên cứu cơ chế chuyển hóa của thuốc
•Tổng hợp thuốc ở mức độ công nghiệp
•Thử nghiệm về độc tính, nghiên cứu về bào chế thuốc
•Thực hiện các thử nghiệm lâm sàng (Pha I, II, III và sau khi đưa thuốc ra
thị trường là pha IV)
•Tiếp thị thuốc

Ba bước cơ bản trong nghiên cứu hóa dược
và khám phá thuốc mới
• Bước khám phá (phát hiện)
Xác định và tổng hợp chất khởi nguồn (lead compound).
• Bước tối ưu hoá

Tổng hợp các dẫn chất từ chất khởi nguồn với sự thay đổi ở
cấu trúc nhằm mục đích cải thiện hoạt tính, chọn lọc và ít độc
tính.
Nghiên cứu SAR.
• Bước phát triển

– Tối ưu hoá con đường tổng hợp ở quy mô lớn (công
nghiệp)
– Thay đổi các tính chất dược động học và bào chế của hoạt
chất với mục đích thích hợp dùng làm thuốc. Có thể bao
gồm tối ưu hoá các tính chất liên quan đến:
• Công thức hoá học
• Độ tan
• Loại trừ các vị khó chịu hoặc kích ứng
Timeline in a Drug Discovery Process
Ongoing COMPOUND DISCOVERY

10,000-20,000 COMPOUNDS
3-4 Years SAFETY TESTING
1 Year PREPARE IND SUBMISSION

1,000 COMPOUNDS
CLINICAL DEVELOPMENT:
- Metabolism & Pharmacokinetics

- Formulation Research
6-8 Years - Process Development
- Clinical Phase (I, II, III)
- Toxicology
10 COMPOUNDS
DRUG
2-3 Years SUBMISSION
1 COMPOUND
Ooms, F. Curr. Med. Chem. 2000, 7, 141-158

Drug Discovery Process Thành phố Hồ Chí Minh
Nature Review Drug Discovery 2004, 3, 673-683 (Aug 2004)

Mục tiêu thuốc Đại học Y Dược
Enzym
Chất ức chế enzym
Điểm gắn kết của chất ức chế với enzym
Ức chế tương tranh và ức chế không tương tranh
Ức chế thuận nghịch và không thuận nghịch
Thụ thể (receptor)
Trung gian thần kinh và hormon
Thụ thể nằm trên màng tế bào và thụ thể bên trong tế bào
Chất chủ vận, chất kháng chủ vận, chủ vận từng phần
Protein vận chuyển
Ức chế quá trình tái hấp thu
Vận chuyển bằng đánh lừa protein vận chuyển
Protein cấu trúc
Acid nucleic (DNA, RNA)
Lipid
Carbohydrat
Acid amin Đại học Y Dược
Nhoùm R khoâng phaân cöïc vaø no Nhoùm R voøng thôm
O O O O O
O O C OH H N CHC OH
2 H2N CHC OH H2N CHC OH H2N CHC OH
H2N CHC OH H2N CHC OH
CHCH3 CH2 CH2 CH2
H CH3 HN
CH3
Glycin (Gly - G) Alanin (Ala - A) Prolin (Pro -P) Valin (Val -V) HN
O O O
OH
H2N CHC OH H2N CHC OH H2N CHC OH
CH2 CHCH3 CH2 Phenylalanin (Phe - F) Tyrosin (Tyr - Y) Tryptophan (Trp -W)
CHCH3 CH2 CH2
CH3 CH3 S
CH3 Nhoùm R tích ñieän döông
Leucin (Leu - L) Isoleucin (Ile - I) Methionin (Met - M) O O O
H2N CHC OH H2N CHC OH H2N CHC OH
CH2 CH2 CH2
Nhoùm R phaân cöïc vaø khoâng tích ñieän CH2 CH2
CH2 CH2 N
O O O CH2 NH NH
H2N CHC OH H2N CHC OH H2N CHC OH NH3 C NH2
CH2 CHOH CH2 NH2
OH CH3 SH
Lysin (Lys - K) Arginin (Arg -R) Histidin (His -H)
Serin (Ser -S) Threonin (Thr - T) Cystein (Cys -C)
Nhoùm R tích ñieän aâm
O O O O
H2N CHC OH H2N CHC OH H2N CHC OH H2N CHC OH
CH2 CH2 CH2 CH2
C O CH2 C O CH2
NH2 C O O C O
NH2 O
Asparagin (Asn - N) Glutamin (Gln - Q) Aspartat (Asp - D) Glutamat (Glu -E)
Cấu trúc protein Đại học Y Dược
Bậc 1: Trình tự acid amin Bậc 2: sự sắp xếp của các

chuỗi polypeptid
Bậc 3 Bậc 4
Locks and Keys Thành phố Hồ Chí Minh
Thiết kế thuốc hợp lý Đại học Y Dược
Cấu trúc không gian của mục tiêu tác động?!
Chưa có Đã có
Thiết kế thuốc dựa vào ligand Thiết kế thuốc dựa vào cấu trúc mục tiêu
Làm việc trên phân tử có tác động Tính chất điểm gắn kết của mục tiêu
Thiết kế de novo, Docking, mô hình

SAR QSAR Mô hình pharmacophore
Pharmacophore…
TẠO CẤU TRÚC CHẤT KHỞI NGUỒN (LEAD)
Thiết kế LEAD mới hoặc tối ưu hóa LEAD đã có

(Thiết kế de novo, sàng lọc trên cơ sở dữ liệu, Hóa tổ hợp...)
ĐÁNH GIÁ CÁC CẤU TRÚC MỚI
Cấu trúc không gian mục tiêu?

Chưa có Đã có
Mô hình QSAR, 3D QSAR, Docking, Điểm số docking, Năng lượng liên kết,
Năng lượng tự do... Phân tích gắn kết, mô hình hồi qui tuyến tính...
Tổng hợp và thử nghiệm hoạt tính sinh học

Overview of Rational Drug Design Đại học Y Dược
Is Protein Structure Known?
No Yes
PHARMACOPHORE-BASED APPROACHES STRUCTURE-BASED APPROACHES
Generate Working Models of Ligands Generate Working Model of Protein
Characterize Active Site

SAR Qualitative SAR Pharmacophore
(grid-based electrostatic potential…)
GENERATE NEW LEAD STRUCTURES
Propose New Lead or Optimize Existing Lead

(De Novo Design, Database Search, Combinatorial Chemistry…)
EVALUATE NEW STRUCTURES
Is Protein Structure Known?

No Yes
QSAR or 3D QSAR model, Docking, Free Energy Perturbation,

Hydration Free Energy… Hydration Free Energy, Regression Methods…
Synthesize/Test Best Candidates

Khám phá ngẫu nhiên Thiophen
MW = 78.11 MW = 84.14
mp. = 5.5°C mp. = -38°C
bp. = 80.15°C bp. = 84°C
Log P = 2.13 Log P = 1.81
MR = 26.4 MR = 25.0
d = 0.879 S d = 1.057
1825, Michael Faraday

"bicarburet of hydrogen", Fp. 42°F = 5.5°C
1879, Adolf v. Baeyer, Indigblau reaction
1882, Victor Meyer and Traugott Sandmeyer
Discovery of thiophene
Hoàn toàn giống nhau, tương tự hay phân hoá?
Andy Warhol, Campbell’s Soup; © MOMA New York

2D Structure Thiết kế thuốc dựa vào ligand Đại học Y Dược
HO O O OH H 2N O H 3C CH3
N
H 2C CH2 O O H 2N NH2 H 2N NH
N
3D StructureThiết kế thuốc dựa vào ligand Đại học Y Dược
Có giống nhau giữa những động vật?
Khả năng nhận diện và gắn kết với Theophyllin của RNA
O R
Me N
N
O N N
Me
A theophyllin-binding
aptamer binds
theophylline (R = H)
10,000-times better
than caffeine (R = Me)
G. R. Zimmermann et
al., Nat. Struct. Biol. 4,
644-649 (1997)
 IMB Jena
The Similarity Principle in Drug Design -

Lead Optimization is an Evolutionary
Procedure
Medicinal chemists, all the time, used
the similarity of chemical compounds
to design new analogs of active leads.
Whenever they discovered compounds
with improved activity, selectivity,
pharmacokinetics, etc., they used these
compounds to search analogs with even
further improved properties. However, ...
Isosteric Replacement of Atoms and Groups

Substituents: F, Cl, Br, I, CF3 , NO2
Methyl, Ethyl, Isopropyl, Cyclopropyl, t.-Butyl,
-OH, -SH, -NH2 , -OMe, -N(Me)2
Linkers: -CH2-, -NH-, -O-
-COCH2-, -CONH-, -COO-
>C=O, >C=S, >C=NH, >C=NOH, >C=NOAlkyl
Atoms and Groups in Rings: -CH=, -N=
-CH2-, -NH-, -O-, -S-,
-CH2CH2-, -CH2-O-, -CH=CH-, -CH=N-
Large Groups: -NHCOCH3, -SO2CH3
N N HN O
-COOH, -CONHOH, -SO2NH2, NH ,
N N O
HO HO N
HO N N
H H
Liên Quan Cấu Trúc và Tác Dụng - SAR
Chất khởi nguồn và nhóm mang tác dụng dược lý:
(i) Thay đổi kích thước và hình dạng của khung carbon
(ii) Thay thế các nhóm chức

Đưa vào nhóm thế mới
Thay thế nhóm thế đã hiện diện trên chất khởi nguồn
(iii) Lựa chọn đồng phân quang học, cấu dạng

Nhóm làm cứng cấu trúc
Cấu dạng
Cấu hình lập thể
Lựa chọn thay đổi trong nghiên cứu SAR:

Lựa chọn tùy trường hợp cụ thể nhưng phải xem xét có hệ thống
vì thay đổi 1 nhóm thế sẽ ảnh hưởng hệ thống
các chất kháng histamin H2 Thành phố Hồ Chí Minh
1964 Basic guanidin  thioure trung tính

Từ histamin: hoạt tính tăng 100 lần so với
- Thế nhóm guanidin N-guanylhistamin
- Kéo dài mạch carbon Rất ion hoá  không PO
Kháng H2 yếu
Vẫn còn 1 phần chủ vận
-4-methyl ở vòng imidazol Thay thế thioure bằng nhóm N –

 tăng hoạt tính cyanoguanidin có cùng pKa
-Nhóm hút điện tử S ở chuỗi bên Sử dụng trên lâm sàng
Hoạt tính tăng 10 lần so với
Burimamide và kém ion hóa
 Dùng được PO
Nhóm thiourea: TDP trên thần kinh,
bạch cầu  không dùng trên lâm sàng
Vòng imidazol hiện diện ở histamin và

cimetidin không ảnh hưởng đến hoạt tính
kháng H2
Thay thế bằng các vòng khác
Hoạt tính gia tăng
imidazol thiourea
N -cyanoguanidin
N -aminosulfonil
guanidin
N-nitro-ethen
Furan diamin
Vòng Phenyl
Thiazol
Different Modes of Action of Chemically

Similar Molecules
S S
N N Cl N
CH3
N CH3 R
H 3C CH3 N N
CH3 CH3
promethazine chlorpromazine a, R = CH3, imipramine

(H1 antagonist) (dopamine b, R = H, desipramine
antagonist) (uptake blocker)
Biological Effects of Enantiomers

CH3 CH3 CH3 CH3 cf. CHO
O O
OMe
OH
(R)-(+)- (S)-(-)- (S)-(+)- (R)-(-)- vanillin
Limonene Carvone strong odor
odor: CHO
orange lemon caraway peppermint
H 2N COOH H 2N COOH OH
OMe
O NH2 L-Asn O NH2 D-Asn
isovanillin
taste: bitter sweet no odor
Chiral and Achiral Drugs, 1983-2002
Percentage
of achiral
drugs, single
enantiomers
and
racemates
H. Caner et al., Drug Discov. today 9, 105-110 (2004)

Biological Activities of Enantiomers
(+)-Butaclamol
OH Eudismic ratio =
t-Bu affinity ratio of (+)- and
N (-)-enantiomers
H  1 receptor 73
H
D2 receptor 1 250
r-HT 1 receptor 8
5-HT 2 receptor 73
muscarinic ACh receptor 0.5
THUOÁC ÖÙC CHEÁ BÔM PROTON Đại học Y Dược
Daãn xuaát cuûa benzimidazol
4’ 3’
5’
5
vị trí 5’ vị trí 4’ vị trí 3’ Vị trí 5
Dexlansoprazole
S-enantiomer, esomeprazole (R)-(+) Lansoparzole
Nexium (Astra-Zeneca) 30.1.2009
2006 6.7 Bi USD
THUOÁC ÖÙC CHEÁ BÔM PROTON Đại học Y Dược
benzimidazol
Astra-Zeneca
1991 1994 - Altana - Nycomed Eisai Co. - Janssen-Cilag
2000 - Astra-Zeneca = benatoprazole Mitsubishi Pharma

imidazopyridine
Phân bố của omeprazol đánh dấu bằng 14C bằng IV ở chuột sau 16 h
Sau 1 phút
Sau 16 giờ
Cơ chế tác động Omeprazol Đại học Y Dược
ÖÙc cheá choïn loïc treân H+/K+ ATPase, men naøy ôû teá baøo vieàn giuùp cho söï vaän
chuyeån ion H+ ñöôïc tieát ra töø beân trong teá baøo ñi ra daï daøy ñeå keát hôïp vôùi
ion Cl- taïo neân HCl.
Söï öùc cheá do taùc ñoäng vaøo nhoùm -SH cuûa enzym.
H+
Omeprazol
Sulphenamid vòng
Dạng không hoạt tính
hoạt tính
(pKa=4)
Cơ chế tác động Omeprazol Đại học Y Dược
sulfenic acid
disulfide
sulfenamide
Esomeprazol Đại học Y Dược
S-enantiomer, esomeprazole
Nexium (Astra-Zeneca)
TH 1994, USE 2000
2006 6.7 Bi USD
Tổng hợp bất đối Esomeprazol
Efficacious
production of the
(S)-enantiomer
sulfoxide
esomeprazole on
ton scale using
titanium
catalyzed
oxidation
Các thuốc ức chế bơm proton H+,K+-

ATPase thuộc nhóm dẫn chất
benzimidazole : omeprazole, pantoprazole,
lansoprazole, và rabeprazole, được phối
hợp trong điều trị ung thư nhờ tác động ức
chế Pgp.
Thường sử dụng phối hợp antifolat
methotrexat
Formation of a magnesium salt
stabilizes omeprazole.
Chuyển hóa: Thioamid

QSAR (Ligand-Based)
• Mục tiêu:
Tìm kiếm và xây dựng mối quan hệ định luợng giữa
sự thay đổi của hoạt tính sinh học và sự thay đổi
của thông số mô tả phân tử.
(Mối quan hệ toán học liên kết giữa cấu trúc hóa học và hoạt tính sinh
học ở trạng thái định lượng của một dãy dẫn chất. Phương pháp có
thể sử dụng trong QSAR bao gồm các dạng hồi qui tuyến tính và kỹ
thuật nhận điện mô hình)
Thông số mô tả Phương pháp

thống kê Hoạt tính sinh học
phân tử IC50
MEP Ki
MLP MIC
Volume Khả năng thấm
log P …
…
y = f(x)
QSAR (Ligand-Based) Đại học Y Dược
Điều kiện tiến hành nghiên cứu QSAR:
Điều kiện CẦN:

Cấu trúc hóa học: đa dạng, phân hóa và từ SAR
Hoạt tính sinh học
Điều kiện ĐỦ:

Hoạt tính sinh học và cấu trúc hóa học phân hóa
Số lượng chất nghiên cứu hợp lý
Fingerprint representation
Fragmentation of chemical structures
of a chemical structure
Topology of molecules as expressed by the Molecules have shape and surfaces

relative arrangement of the atoms in a molecule.
Molecular 3D skeleton
Chirality of molecules Hierarchy of structure representation: a 2D

model, a 3D model, and a molecular surface.
Electrostatic potential of a molecular surface
Flexibility of molecules
A 2D map of a molecular electrostatic potential

Superimposition of the receptor-bound

structure of the HIV protease inhibitor: VX-478
with a conformation generated by ROTATE
Superimposition by GAMMA of the three

nicotinic allosterically potentiating ligands
galanthamine, codeine, and physostigmine.
Hierarchy of structure representation: a 2D
model, a 3D model, and a molecular surface.
3D Structure Đại học Y Dược
O
C
H3C O O
OH
2D 3D
Cấu dạng ban đầu

Năng
lượng
Năng lượng tối thiểu cục Năng lượng tối thiểu

bộ toàn phần
QSAR (Ligand-Based)
• 2D QSAR: Tính toán dựa trên các thông số mô tả

công thức hoá học 2 chiều
• 3D QSAR: Tính toán dựa trên các thông số mô tả

công thức hoá học trong không gian 3 chiều
• BQSAR – Binary QSAR: QSAR phân biệt

– Yes/no question
2D QSAR 3D QSAR
STRATEGY for 3D QSAR/CoMFA or CoMSIA
1. Generation of Molecular Structures 3. Calculation of CoMFA or CoMSIA Fields

& Structure Optimization (MM & MD) & Descriptor and PLS Analysis
Surface Area
Molecular Structure
Hydrophobic
2. Alignment of Structures by Fitting

to a common Template Molecular Volume
Alignment
Biological
Activity
4. Prediction & Validation

Neural Networks - Conclusions

• ANNs are good
– for noisy data (HTS)
– for complex relationships (ADMET)
– for classification problems (yes/no)
• ANNs are bad
– if you have a distinct drug/receptor interaction
– if you want to know what‘s going on
Pharmacophore Đại học Y Dược
Nhóm quyết định tác dụng sinh học
Pharmacophore bao gồm tất cả các yếu tố không gian (steric)

và điện tử (electron) mà cần thiết để đảm bảo cho sự tương
tác của phân tử với cấu trúc của điểm tác động sinh học
chuyên biệt và kích thích (hay ức chế) đáp ứng sinh học của
điểm tác động này.
Một pharmacophore không đại diện bởi một phân tử cụ thể

hoặc nhóm chức cụ thể nào nhưng khái niệm này được dùng
để mô tả các cấu trúc khả năng liên kết của một nhóm chất lên
điểm tác động.
Pharmacophore có thể được xem như là mẫu số chung lớn nhất

của các cấu trúc có tác dụng sinh học (cấu trúc hiện diện ở tất
cả các phân tử có hoạt tính)
Pharmacophore được mô tả bằng các điểm:

-Khả năng tạo liên kết hydro (cho và nhận)
-Khả năng kỵ nước
-Khả năng tích tĩnh điện
Pharmacophore được thể hiện (xác định) bằng:

-Các nguyên tử,
-Các vòng,
-Các điểm giả định (Virtual points)
H-bond donor NH2 O

H H-bond
H-bond acceptor donor or
acid acceptor
negative center
aromatic aromatic
center center
Khả năng gắn kết của

Epinephrin tại 3 điểm
trên thụ thể adrenergic
v an der Waals
Binding Site H C H3
O H
CO2- N H
H OH
+ HO
NH2CH3
H O
H
HO
H Liên kết ion
O
Bề mặt phẳng Liên kết hydro

Liên kết van de Waals
HÌNH THỂ PHÂN TỬ (CẤU TRÚC LẬP THỂ)
v an der Waals
Binding Site
O H
CO2-
H OH
+
NH2CH3
Khả năng gắn kết của Epinephrin

tại 3 điểm trên adrenergic receptor
H C H3
N H
HO
H O
H
HO
H Liên kết ion
O
Bề mặt phẳng Liên kết hydro

Liên kết van de Waals
HÌNH THỂ PHÂN TỬ (CẤU TRÚC LẬP THỂ)
(a)
HO HO OH (d)
H H
HO
(b) *
C CH2_ N (c) HO C CH3
CH3 (b)* CH2_N
H(d) H (c)
OH
(a)
> 17 lần
X
Lipid
Lipid Anion
Anion
R(-) Epinephrin: S(+) Epinephrin:

3 điểm gắn kết 2 điểm gắn kết
Tìm kiếm trên cơ sở dữ liệu bằng mô hình

pharmacophore
J. Med. Chem. 1999, 42, 3210-3216

Các yêu cầu cho hoạt chất dùng làm thuốc
Các nhóm chức mô tả các dẫn
chất không làm thuốc
Luật 5 Lipinski
Các chất có hấp thu hoặc thấm kém
khi chất có:
•Nhiều hơn 5 nhóm cho hydro.
•Phân tử lượng lớn hơn 500.
•LogP lớn hơn 5.
•Nhiều hơn 10 nhóm nhận hydro.
(Adv. Drug Delivery Rev. 1997, 23, 3-25)
(J. Med. Chem. 2001, 44, 2432-2437)

The SOSA Approach

„The most fruitful basis for the discovery of a new drug is
to start with an old drug“ Sir James Black, Nobel Prize 1988
Me O Me
H H
N N N N
N N N N
OH
minaprine (antidepressant)
Ki musc M1 = 3 nM
Ki AChE = 10 nM
N IC50 5-HT3 = 10 nM
H
N N N Me
N N N N
C. G. Wermuth, Med. Chem. Res. 10, 431-439 (2001); C. G. Wermuth,

J. Med. Chem. 47, 1303-1314 (2004); H. Kubinyi, in H. Kubinyi, G. Müller,
Chemogenomics in Drug Discovery, Wiley-VCH, 2004, pp. 43-67
Which Important Thành phố Hồ Chí Minh
Drug Me Zaprinast
O
H unspecific
started from an anti-
allergic lead, which O HN N PDE inhibitor;
N antiallergic,
was optimized to
N vasodilator.
an antihypertensive N
drug but was finally
clinically tested as
Me O Sildenafil
an antianginal drug? Me ®
(Viagra ),
However, in a O HN N Specific cGMP PDE5
10-day toleration N inhibitor;
study in Wales, an N male sexual
unusual side effect dysfunction.
turned up ....
O S Me
N
O
N
Me
RCSB Protein Data Bank
http://www.rcsb.org/pdb/home/home.do
Protein 3D structure Đại học Y Dược
TINH THỂ
COX-2 (0,15
x 0,1 x
0,5mm)
Tinh thể của phức hợp

chymotrypsin– guamerin
(Nguồn: Biochimica et Biophysica
Acta 1699 (2004) 285– 287)
Crystal structure of Plasmodium falciparum enoyl-ACP reductase (PfENR)

complexed with NAD+ cofactor and the inhibitor triclosan.
Nat. Rev. Drug Dis. Vol3 509-520 (JUNE 2004)

Protein Crystallography in Drug Discovery, Wiley-VCH: Germany, (2004)

Cấu trúc COX-2: Celecoxib Đại học Y Dược
So sánh điểm tác động của Thành
COX-1 và
phố Hồ ChíCOX-2
Minh
Nat. Rev. Drug Dis., 2003, 2, 179

So sánh điểm tác động của Thành
COX-1 Đại và
học YCOX-2
Dược
phố Hồ Chí Minh
Nat. Rev. Drug Dis., 2003, 2, 179
Homology Modeling Đại học Y Dược
 Trình tự acid amin của protein:

 Homology modeling:
o dựa vào cấu trúc tinh thể sẵn có
So sánh cấu trúc PDE5 Homology (màu tím) và PDE4 (1MKD.pdb màu xanh lá)
(sildenafil dạng stick model)
Docking Đại học Y Dược
H-bond donor NH2 O

H H-bond
H-bond acceptor donor or
acid acceptor
negative center
aromatic aromatic
center center
Docking: FlexX program
Ligand-Receptor Interaction
Econ,lig Eind , fit Ereclig
TS
Esolv,rec
Esolv,lig rec
Esolv,lig
Ebinding  Ereclig  Gsolv,lig  Econ,lig  TS  Eind. fit
Gbinding
G  H  TS G  RT ln K
Thiết kế chất tác động đặc hiệu Đại học Y Dược
lên thụ thể ERa và ERb
blue: hERa LBD

(crystallography)
green: hERß LBD

(homology model)
hERa  hERß
estradiol
„upper“ side:
Leu384  Met336
„lower“ side:
Met421  Ile373
A. Hillisch et al., Ernst Schering Res. Found. Workshop 46, 47-62

(2004); A. Hillisch et al., Mol. Endocrinol. 18, 1599-1609 (2004)
Thiết kế chất tác động đặc hiệu Đại học Y Dược
lên thụ thể ERa và ERb
Potency ER : 40 % of E2 Potency ER : 50 % of E2

Selectivity: 300 fold Selectivity: 190 fold
Chất ức chế cytochrom P450
O
N
N N
NH N NH
H3C CH3
N N
1-Phenyl- 4-Phenyl- 2-Phenyl- Metyrapone

imidazole imidazole imidazole
1.0.10-7 M 4.0.10-5 M 7.0.10-6 M 2.2.10-9 M
T. L. Poulos and A. J. Howard, Biochemistry 26, 8165-8174 (1987)
Chất ức chế cytochrom P450 Đại học Y Dược
thaikhacminh@gmail.com
Tel.

(Biophavn) ThietKeThuocHopLy PDF

Uploaded by

Document Information

Original Title

Copyright

Available Formats

Share this document

Share or Embed Document

Sharing Options

Did you find this document useful?

Is this content inappropriate?

Copyright:

Available Formats

(Biophavn) ThietKeThuocHopLy PDF

Uploaded by

Copyright:

Available Formats

Đại học Y Dược

Thành phố Hồ Chí Minh

Rational Drug Design

TS. Thái Khắc Minh

Bộ Môn Hóa Dược

Thuốc là những hóa chất:

•Lựa chọn bệnh lý

•Lựa chọn mục tiêu của thuốc

•Xác định các phương pháp thử nghiệm sinh học

•Phân lập và tinh khiết hóa chất khởi nguồn

•Cải tiến các tính chất dược động lực học

•Đăng ký bằng phát minh (patent)

•Nghiên cứu cơ chế chuyển hóa của thuốc

•Tổng hợp thuốc ở mức độ công nghiệp

•Thử nghiệm về độc tính, nghiên cứu về bào chế thuốc

•Tiếp thị thuốc

• Bước tối ưu hoá

• Bước phát triển

Ongoing COMPOUND DISCOVERY

3-4 Years SAFETY TESTING

1 Year PREPARE IND SUBMISSION

- Metabolism & Pharmacokinetics

Ooms, F. Curr. Med. Chem. 2000, 7, 141-158

Nature Review Drug Discovery 2004, 3, 673-683 (Aug 2004)

Bậc 1: Trình tự acid amin Bậc 2: sự sắp xếp của các

Thiết kế de novo, Docking, mô hình

TẠO CẤU TRÚC CHẤT KHỞI NGUỒN (LEAD)

Thiết kế LEAD mới hoặc tối ưu hóa LEAD đã có

ĐÁNH GIÁ CÁC CẤU TRÚC MỚI

Cấu trúc không gian mục tiêu?

Tổng hợp và thử nghiệm hoạt tính sinh học

Generate Working Models of Ligands Generate Working Model of Protein

Characterize Active Site

GENERATE NEW LEAD STRUCTURES

Propose New Lead or Optimize Existing Lead

EVALUATE NEW STRUCTURES

Is Protein Structure Known?

QSAR or 3D QSAR model, Docking, Free Energy Perturbation,

Synthesize/Test Best Candidates

Khám phá ngẫu nhiên Thiophen

1825, Michael Faraday

Andy Warhol, Campbell’s Soup; © MOMA New York

The Similarity Principle in Drug Design -

Isosteric Replacement of Atoms and Groups

Chất khởi nguồn và nhóm mang tác dụng dược lý:

(ii) Thay thế các nhóm chức

(iii) Lựa chọn đồng phân quang học, cấu dạng

Lựa chọn thay đổi trong nghiên cứu SAR:

1964 Basic guanidin  thioure trung tính

-4-methyl ở vòng imidazol Thay thế thioure bằng nhóm N –

Vòng imidazol hiện diện ở histamin và

Different Modes of Action of Chemically

promethazine chlorpromazine a, R = CH3, imipramine

Biological Effects of Enantiomers

Chiral and Achiral Drugs, 1983-2002

H. Caner et al., Drug Discov. today 9, 105-110 (2004)

Biological Activities of Enantiomers

vị trí 5’ vị trí 4’ vị trí 3’ Vị trí 5

1991 1994 - Altana - Nycomed Eisai Co. - Janssen-Cilag

2000 - Astra-Zeneca = benatoprazole Mitsubishi Pharma

Các thuốc ức chế bơm proton H+,K+-

Chuyển hóa: Thioamid

Thông số mô tả Phương pháp