Học Phần Sinh Học - Di Truyền (Dược - Điều Dưỡng)

09/02/2023
HỌC PHẦN SINH HỌC – DI TRUYỀN (Lý thuyết)

Bài Y sinh học tế bào Số Bài Di truyền y học Số
tiết tiết
1 Tổng quan về tế bào và phương pháp 1 Nguyên lý cơ bản của di truyền tế bào lâm sàng 2
nghiên cứu tế bào
HỌC PHẦN 2 Cấu trúc và chức năng tế bào 4

Một số hội chứng nhiễm sắc thể 3
SINH HỌC – DI TRUYỀN Gene và genome người 3
(Dược – Điều Dưỡng) 3 Sự vận chuyển các chất qua màng tế

bào
2
Đột biến gene 3
Một số kỹ thuật sinh học phân tử ứng dụng trong y học 3

4 Phân chia tế bào và sự hình thành giao 2
tử người
Di truyền đơn gene trên nhiễm sắc thể thường 3
5 Sự vận động của tế bào 1
Di truyền đơn gene liên kết nhiễm sắc thể giới tính và di 3
PGS. TS. Hà Thị Minh Thi truyền ty thể
Bộ môn Di truyền Y học
1 2
GIÁO TRÌNH HỌC TẬP
Bài 1
TỔNG QUAN VỀ TẾ BÀO
PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU TẾ BÀO
PGS. TS. Hà Thị Minh Thi

3 4
1
09/02/2023
MỤC TIÊU
1. Giải thích được nguồn gốc và sự tiến hoá của tế bào.

2. Mô tả được các đặc điểm cơ bản của các mô hình thí nghiệm trong nghiên cứu sinh
học tế bào. Nguồn gốc và
3. Giải thích được các ưu điểm và hạn chế của các loại kính hiển vi và phương pháp tiến hoá của tế
phân tách trong nghiên cứu sinh học tế bào.
bào
Geoffrey M. Cooper (2019), The Cell: A Molecular Approach, 8th Edition
5 6
Sự sống đầu tiên Đại phân tử giúp sự sống tiến hoá

• Sự sống xuất hiện: cách đây 3,8 tỷ năm (750 triệu • Acid nucleic hay protein?
năm sau khi Trái Đất hình thành).
• Để sinh sản và tiến hoá: đại phân tử đó phải có khả năng tự tạo bản sao.
• Nguồn gốc của sự sống? Tế bào đầu tiên?
• 1980s (Sid Altman, Tom Cech): RNA có thể xúc tác phản ứng trùng hợp nucleotide.
• 1920s: giả thuyết các phân tử hữu cơ đơn giản có thể
hình thành và trùng hợp tự phát thành đại phân tử • RNA làm khuôn mẫu tổng hợp
dưới điều kiện Trái Đất nguyên thuỷ.
• Điều kiện: rất ít hoặc không có O2, chủ yếu chứa CO2,
N2, một ít H2, H2S và CO.
• 1950s: Thí nghiệm Stanley Miller à tổng hợp được
phân tử hữu cơ: vật chất cơ bản để hình thành sự
• RNA là hệ thống di truyền đầu tiên. Tiến hoá thành mã di truyền ngày nay.
sống đầu tiên.
• DNA thay thế RNA và trở thành vật liệu di truyền.
Geoffrey M. Cooper (2019), The Cell: A Molecular Approach, 8th Edition Geoffrey M. Cooper (2019), The Cell: A Molecular Approach, 8th Edition
7 8
2
09/02/2023
Tế bào đầu tiên Sự tiến hoá của quá trình chuyển hoá
• Sự bao bọc RNA “có khả năng tự sao chép” bằng màng phospholipid. • Đường phân yếm khí:
• Lấy năng lượng và thức ăn từ môi trường xung quanh (“biển” phân tử hữu cơ). Tạo năng lượng từ chất hữu cơ có sẵn.
• Nguồn năng lượng để tổng hợp chất và hoạt động: ATP (adenosine 5’-triphosphate) • Quang hợp:
Tạo năng lượng từ ánh sáng mặt trời.
Không phụ thuộc chất hữu cơ có sẵn.
Sản phẩm phụ là O2.
• Chuyển hoá oxy hoá:
Tạo năng lượng từ chất hữu cơ.

Nhiều năng lượng.
Sinh vật sử dụng oxy có lợi điểm trong chọn lọc tự nhiên
9 10
Sự tiến hoá của tế bào Thuyết nội cộng sinh (Endosymbiosis)
11 12
3
09/02/2023
Các loại tế bào
Các mô hình thí

nghiệm trong
nghiên cứu
sinh học tế bào
PROKARYOTE EUKARYOTE
13 14
Nấm men
Escherichia coli (E. coli)
Saccharomyces cerevisiae
• Đặc điểm: • Đặc điểm:
Đơn giản: prokaryote, genome 4,6 triệu bp, 4000 gene. Eukaryote đơn giản nhất: đơn bào, genome 12 triệu bp, 6000
gene.
Phát triển, sinh sản nhanh: 20 phút trong môi trường, điều kiện tối ưu.
Phát triển dễ dàng trong phòng thí nghiệm.
Trong môi trường đơn giản (muối, ammonia, nguồn carbon, glucose): phân chia chậm hơn (40
phút) vì phải tổng hợp amino acid, nucleotie, chất hữu cơ Phân chia sau mỗi 2 giờ.
• Ứng dụng nghiên cứu: Có thể phân tích bằng các kỹ thuật sinh học phân tử.
Tái bản DNA, mã di truyền, • Ứng dụng nghiên cứu:
Biểu hiện gene, tổng hợp protein. Các quá trình SHPT cơ bản ở eukaryote: Tái bản DNA, phiên
mã, xử lý RNA, phân loại protein, điều hoà phân bào.
Các con đường hoá sinh.
Nguyên lý chung về cấu trúc và chức năng tế bào eukaryote.
15 16
4
09/02/2023
Các eukaryote đa bào Các eukaryote đa bào

• Caenorhabditis elegans (giun tròn): • Động vật xương sống:
Nghiên cứu sự phát triển và biệt hoá tế bào
Tế bào cơ, tế bào thần kinh…
của động vật.
Cá bơn sọc (zebrafish)
Chuột
• Drosophila melanogaster (ruồi giấm):
• Nuôi cấy tế bào động vật: các quá trình SHPT
Nhiều khái niệm di truyền cơ bản: tương cơ bản, cơ chế dẫn truyền tín hiệu kiểm soát sự
quan giữa gene và NST.
phát triển và biệt hoá tế bào
• Arabidopsis thaliana (cải tai chuột):

nghiên cứu sinh học phân tử thực vật.
17 18
KÍNH HIỂN VI
• 1665: Robert Hooke đặt ra thuật ngữ "tế bào" sau khi quan
sát một mảnh nút chai bằng kính hiển vi quang học đơn
giản.
Phương tiện • 1670: Anton van Leeuwenhoek dùng KHV độ phóng đại
nghiên cứu 300 lần, quan sát tinh trùng, hồng cầu, vi khuẩn.
• 1838: Matthias Schleiden và Theodor Schwann đề xuất
sinh học tế bào học thuyết tế bào à đặt nền móng Sinh Học Tế Bào.
Tất cả cơ thể sống đều được cấu tạo từ tế bào.
Tế bào không được hình thành mới, nó phát sinh từ sự
phân chia của tế bào đang tồn tại.
Tế bào là đơn vị cơ bản của các sinh vật.
19 20
5
09/02/2023
Kính hiển vi quang học Kính hiển vi quang học truyền thống
• Độ phóng đại: KHV quang học truyền

thống phóng đại 1000 lần. à quan sát tế
bào (hầu hết có kích thước 1 – 100 µm).
• Độ phân giải: khả năng phân biệt các vật
thể cách nhau bởi khoảng cách nhỏ.
• Lambda: bước sóng ánh sáng khả kiến 0,4 – 0,7 µm

• Eta: Chỉ số khúc xạ (không khí: 1, dầu 1,52)
• KHV trường sáng (bright-field microscopy)
• Alpha: góc ánh sáng đi vào vật kính Xử lý (cồn, a. acetic, formaldehyde) để ổn
• NA (numerical aperture): độ mở số (thường 1,4) định và bảo toàn cấu trúc.
Độ phân giải: (0,61 x 0,5) / 1,4 = 0,22 µm Nhuộm. à Tế bào chết
21 22
Kính hiển vi quang học Kính hiển vi huỳnh quang (Fluorescence microscopy)
• KHV tương phản pha

(phase-contrast microscopy) • Thuốc nhuộm huỳnh quang: hấp thụ
ánh sáng ở bước sóng thứ nhất,
phát ánh sáng ở bước sóng thứ hai.
Không cần nhuộm
• Chiếu mẫu vật bằng ánh sáng kích
• KHV tương phản giao thoa vi sai Quan sát được tế bào
thích.
sống
(differential interference-contrast • Sử dụng bộ lọc thích hợp để phát
microscopy)
hiện ánh sáng do thuốc nhuộm phát
ra.
Tế bào niêm mạc má

23 24
6
09/02/2023
Kính hiển vi huỳnh quang truyền thống Kính hiển vi huỳnh quang - GFP
• Đánh dấu các phân tử đặc hiệu để nhìn thấy • GFP (Green fluorescent protein) của sứa.
chúng trong tế bào. • Quan sát được protein trong tế bào sống.
üGene, sản phẩm phiên mã (RNA): phát hiện

bằng probe (đoạn dò) nucleic acid.
üProtein: phát hiện bằng kháng thể tương ứng.
• Probe và kháng thể được đánh dấu huỳnh

quang.
à Tế bào chết
Tế bào phổi của sa giông (newt): nhân nhuộm xanh,
ống vi thể nhuộm lục
25 26
Quan sát vận động và tương tác Kính hiển vi đồng tiêu (Confocal microscopy)
Fluorescence recovery after photobleaching (FRAP) Fluorescence resonance energy transfer (FRET)
Phục hồi huỳnh quang sau khi tẩy bằng ánh sáng Truyền năng lượng cộng hưởng huỳnh quang • Là một loại KHV huỳnh quang có khả năng:
Tạo hình ảnh sắc nét hơn KHV huỳnh quang truyền thống.
Tái tạo được hình ảnh ba chiều.
27 28
7
09/02/2023
Kính hiển vi điện tử (Electron microscopy) Kính hiển vi điện tử truyền qua
Transmission electron microscopy
• Ứng dụng đầu tiên 1940s-1950s, bởi Albert • Mẫu được cố định và nhuộm bằng muối kim loại nặng.
Claude, Keith Porter, George • Tia điện tử đi qua mẫu, điện tử va vào kim loại sẽ dội lại và không góp phần tạo nên
hình ảnh cuối cùng à Vùng nhuộm sẽ có màu tối.
• Độ phân giải cao (1 - 2 nm)
• Có hai loại KHV điện tử: Nhuộm dương (cắt mỏng mẫu) Nhuộm âm (Xem cấu trúc nguyên vẹn: vi khuẩn, bào quan, đại phân tử)
üKHV điện tử truyền qua Sợi actin
üKHV điện tử quét
Bạch cầu
29 30
Kính hiển vi điện tử quét PHÂN TÁCH THÀNH PHẦN CẤU TRÚC TẾ BÀO
Scanning electron microscopy
• Quan sát hình ảnh 3 chiều của tế bào • Ly tâm vi sai (differential centrifugation)
• Tia điện tử không xuyên qua mẫu.
• Tế bào được phủ kim loại nặng, vì vậy tia điện tử sẽ
quét bề mặt mẫu.
• Điện tử phân tán hoặc phát ra từ bề mặt mẫu được tập
trung lại để tạo hình ảnh ba chiều.
Đại thực bào
31 32
8
09/02/2023
PHÂN TÁCH THÀNH PHẦN CẤU TRÚC TẾ BÀO
• Ly tâm theo gradient tỷ trọng (density-

gradient centrifugation):
Các bào quan được phân tách bằng cách lắng

qua một gradient của chất có tỷ trọng rất nặng, ví
dụ sucrose.
33
9
21/02/2023
Nguyên lý cơ bản trong Mục tiêu

di truyền tế bào lâm sàng
• Trình bày được các đặc điểm cơ bản của bất thường
nhiễm sắc thể.
• Giải thích được hậu quả lâm sàng của bất thường
nhiễm sắc thể.
BM Di truyền Y học – Trường ĐHYD Huế

1 2
Di truyền tế bào lâm sàng là gì?

Nhuộm đặc (đơn giản) Nhuộm băng G
(clinical cytogenetics)
• Là một lĩnh vực thuộc Di truyền y học, chuyên
nghiên cứu về các nhiễm sắc thể người, số
lượng, cấu trúc và sự di truyền của nó, đồng
thời ứng dụng vào thực hành y học.
• Lịch sử phát triển hơn 60 năm: Tjio – Levan tối
ưu hóa kỹ thuật phân tích nhiễm sắc thể người
Hầu như chỉ phát hiện bất Phát hiện bất thường số lượng và
thường số lượng NST cấu trúc NST
3 4
Kích thước Phân loại theo vị trí tâm
PowerPlugs Templates for PowerPoint

5 6
Preview
5 6
1
21/02/2023
Bất thường cấu trúc cân bằng Bất thường cấu trúc không cân bằng
NST HÌNH NHẪN
7 8
Không cân bằng về mức độ phân tử Phân loại bất thường nhiễm sắc thể
nhưng cân bằng về kiểu hình
Bất thường số lượng Bất thường cấu trúc
Không cân
Không cân bằng Cân bằng
bằng
Mất đoạn
Đa bội Lệch bội Đảo đoạn
Nhân đoạn
CĐTH
NST đều
Chèn đoạn
NST vòng
Tam nhiễm
Tam bội
Đơn nhiễm CĐ
Tứ bội
 Chuyển đoạn Robertson cân bằng … Robertson
9 10
Nhiễm sắc thể và giảm phân

Nhiễm sắc thể và nguyên phân
11 12
2
21/02/2023
Cơ chế bất thường nhiễm sắc thể
• Bất thường số lượng:

✓ Rối loạn không phân ly NST trong nguyên phân,
giảm phân.
✓ Thụ tinh bất thường
• Bất thường cấu trúc:

✓ Tiếp hợp trao đổi chéo không cân bằng trong giảm
phâm.
✓ Đứt gãy và nối nhầm trong nguyên phân, giảm
phân.

13 PowerPlugs Templates for PowerPoint Preview 14
Preview
13 14
Bất thường NST xảy ra trong giai đoạn nào của

quá trình hình thành và phát triển cá thể?
• Tế bào sinh dục đầu dòng (lưỡng bội)
• Giao tử (đơn bội) Hậu quả của bất thường

nhiễm sắc thể
• Thụ tinh
• Hợp tử
• Nguyên phân hậu hợp tử

15 16
Preview
15 16
Tần suất bất thường NST

(Nghiên cứu trên 68.000 trẻ sơ sinh)
Hậu quả của bất thường NST
• Hậu quả về kiểu hình tùy thuộc:
- Mức độ mất cân bằng vật chất di truyền bị ảnh hưởng,
- Các gene đặc biệt bị ảnh hưởng bởi bất thường,
- Khả năng di truyền cho thế hệ sau.
• Hậu quả của bất thường NST không cân bằng:

- Các hội chứng bất thường nhiễm sắc thể: Dị tật bẩm sinh/chậm
phát triển tâm thần
- Ung thư (bất thường ở nhóm tế bào khối u)
• Hậu quả của bất thường NST cân bằng:

- Nhìn chung bản thân người mang có kiểu hình bình thường
- Để lại hậu quả cho thế hệ sau do khả năng tạo giao tử mang bộ
nhiễm sắc thể không cân bằng.
17
- Đặc biệt: điểm gãy đi ngang qua gene
Preview
17 18
3
21/02/2023
Giao tử của người chuyển đoạn tương hỗ

Ca lâm sàng – tình huống 1
• Một cặp vợ chồng đi khám vì vợ có tiền sử sẩy thai
liên tiếp. Họ được tư vấn lập karyotype băng G. Kết
quả cho thấy người vợ bình thường (46,XX), người
chồng có bất thường cấu trúc dạng cân bằng.
• Các loại giao tử nào

được hình thành?
• Vì sao người vợ bị
sẩy thai liên tiếp?
• Họ có khả năng sinh
con bình thường
không?

19
Preview
19 20
Tình huống 2: Tình huống 3: Đảo đoạn

Chuyển đoạn Robertson cân bằng
21 22
BẤT THƯỜNG NST KHÔNG CÂN BẰNG

Hậu quả của bất thường NST cân bằng đối HOẶC ĐIỂM GÃY CẮT NGANG GENE
với thế hệ con cái
NST và kiểu hình bình thường.
SẨY THAI DỊ TẬT

UNG THƯ
NST bất thường dạng cân bằng giống bố/mẹ. NGẪU NHIÊN BẨM SINH
Kiểu hình bình thường.
NST bất thường dạng không cân bằng

Kiểu hình bất thường (thai sẩy, thai chết trong bụng mẹ, CÁC HỘI CHỨNG BẤT THƯỜNG NHIỄM SẮC THỂ
dị tật bẩm sinh/CPTTT).
Bất thường số lượng: đa bội, lệch bội

Bất thường cấu trúc
23 24
4
21/02/2023
Hậu quả của bất thường NST • Chọc ối, phân tích nhiễm sắc thể : kết quả QF-PCR
không cân bằng

• Một bà mẹ mang thai
chưa được sàng lọc
quí 1, chỉ đi siêu âm khi
thai được 20 tuần tuổi.
• Kết quả siêu âm:
- thiểu ối,
• TƯ VẤN THAI TAM BỘI:
- thai chậm phát triển trong tử cung, - các bất thường của thai,
- nguy cơ sẩy thai tự nhiên,
- nhiều bất thường như tim bẩm sinh, giãn não thất…
- nguy cơ tiền sản giật cho bà mẹ.
PowerPlugs Templates for PowerPoint PowerPlugs Templates for PowerPoint
25 26
Preview Preview
25 26
Đa bội: TAM BỘI Triploid, 3n = 69

69,XXX 69,XYY hoặc 69,XXY
1 Một trứng được thụ tinh bởi hai tinh trùng

(dispermy)
2 Một trứng và một thể cực (polar cell) cùng

thụ tinh với một tinh trùng
3 Một tinh trùng hoặc một trứng lưỡng bội NST thừa của bố: chửa trứng bán phần
thụ tinh với giao tử bình thường. NST thừa của mẹ: sẩy sớm
27 28
Đa bội: TỨ BỘI Hậu quả ung thư

của bất thường nhiễm sắc thể
o Ung thư máu

1 92,XXXX VÀ 92,XXYY
(leukemia)
o Nhiễm sắc thể
Philadelphia
2 Rất hiếm
o Tăng hoạt tính
của enzyme
tyrosine kinase
3 Rối loạn không phân ly toàn bộ bộ NST
trong nguyên phân hợp tử.
Chuyển đoạn tương hỗ giữa nhiễm sắc thể 9 và 22
30
29 30
5
21/02/2023
Bài tập Bài tập
1. Giả sử anh/chị được đi thực tế tại các phòng khám để học 2. Trong trường hợp nào thì người mang bất thường
NST cân bằng lại có triệu chứng lâm sàng?
về tính chuyên nghiệp trong thực hành y khoa. Một cặp vợ
chồng đưa con đến khám với một số dị tật bẩm sinh kèm
chậm phát triển tâm thần. Khai thác tiền sử cho thấy cặp vợ 3. Trong trường hợp nào thì hai vợ chồng không bị dị tật
bẩm sinh, có trí tuệ bình thường và đều mang bộ NST
chồng này từng bị sẩy thai 2 lần. Bác sĩ chỉ định lập bình thường khi phân tích bằng karyotype thường qui
karyotype cho cả gia đình. Mặc dù đã được tư vấn nhưng hai (nhuộm băng G) nhưng lại liên tiếp sinh hai con dị tật
vợ chồng này vẫn còn nhiều băn khoăn lo lắng. bẩm sinh và một lần sẩy thai.
Hãy đóng vai để giải đáp các thắc mắc.

31 32
Preview
31 32
6
09/02/2023
MỤC TIÊU
1. Trình bày được những đặc điểm giống nhau và khác nhau của tế bào prokaryote
và eukaryote.
2. Giải thích được tính phù hợp giữa cấu trúc và chức năng của màng, bộ xương và
Bài 2 các bào quan của tế bào eukaryote.
CẤU TRÚC VÀ CHỨC NĂNG TẾ BÀO 3. Nêu được một số bệnh lý liên quan đến các thành phần cấu trúc của tế bào người.

Bộ môn Di truyền Y học https://rsscience.com/archaea-vs-bacteria/
1 2
Kích thước tế bào Phân loại tế bào

• Prokaryote (nhân sơ, tiền nhân): vi khuẩn, vi khuẩn cổ.
• Eukaryote (nhân thật): Sinh vật nguyên sinh (protist), thực vật, nấm (fungi), động vật
https://rsscience.com/archaea-vs-bacteria/
3 4
1
09/02/2023
HÌNH THÁI
• Hình cầu (tụ cầu vàng:

Staphyloccocus aureus),
Đặc điểm cơ • Hình que (trực khuẩn lao:
bản tế bào Mycobacterium tuberculosis ),
prokaryote • Hình phẩy (phẩy khuẩn tả: Vibrio

cholerae)
• Hình xoắn (Helicobacter pylori)
• Hình xoắn phức tạp (xoắn khuẩn

giang mai: Treponema pallidum)
5 6
CẤU TRÚC CẤU TRÚC TẾ BÀO PROKARYOTE

• Vỏ (nang): cấu trúc nhầy bao quanh vi khuẩn, chủ yếu là polysaccharide
• Vỏ (nang)
• Vách tế bào: peptidoglycan (đa phân tử gồm đường và amino acid).
• Vách tế bào
ü VK Gram dương: peptidoglycan dày, không có màng ngoài, nhuộm gram bắt màu tím đậm.
• Màng tế bào ü VK Gram âm: vách tế bào kép, peptidoglycan mỏng, nhuộm gram bắt hồng.
• Tế bào chất
• Thể nhân (Vùng nhân)
• Plasmid
• Lông nhung, lông roi.
https://www.shutterstock.com https://byjus.com/biology/composition-of-bacterial-cell-wall/
7 8
2
09/02/2023
CẤU TRÚC TẾ BÀO PROKARYOTE CẤU TRÚC TẾ BÀO PROKARYOTE

• Màng bào tương; bao quanh tế bào chất, phospholipid, protein và carbohydrate. • Lông nhung (pili): sợi ngắn, nhỏ, giúp trao đổi vật chất di truyền giữa các VK à sex pili
• Tế bào chất (cytoplasm): chứa 65% – 90% nước, các chất vô cơ, hữu cơ. Là nơi • Fimbriae: ngắn hơn pili, giúp bám dính (tạo adhesin) vào da, niêm mạc…
diễn ra các hoạt động sống của vi khuẩn • Lông roi (flagella): sợi mảnh, dài, giúp vi khuẩn di chuyển
ü Ribosome là nơi tổng hợp protein
ü Các enzyme
ü DNA vi khuẩn: DNA trần, dạng vòng, khu trú trong vùng nhân (nucleoid)
ü Plasmid: DNA vòng, nhỏ hơn NA vi khuẩn, tạo một số đặc tính cho VK (vd kháng
kháng sinh), có thể truyền từ VK này sang VK khác,
9 10
NHÂN
• Là trung tâm thông tin di truyền, chứa hầu
Các bào quan hết gene của eukaryote.
và ribosome • Kích thước trung bình 5 µm.
của tế bào • DNA tổ chức thành các nhiễm sắc thể

(NST).
eukaryote • Mỗi NST là một phân tử DNA mạch thẳng.
• Protein giúp cuộn DNA trong mỗi NST.
• Phức hợp DNA và protein tạo NST được
gọi là chromatin.
Campbell Biology (2017)
11 12
3
09/02/2023
NHÂN NHÂN
• Vỏ nhân là màng đôi, mỗi màng Sát mặt trong màng Có hơn 15 bệnh do đột
đều là lớp lipid kép. trong nhân là lớp lá biến gene LMNA mã hoá
• Khoảng gian màng: 20-40 nm. sợi (lamina), được tạo lamin nhân type A:
thành bởi ba loại • Loạn dưỡng cơ
• Lỗ nhân (100 nm): phức hợp
protein lỗ nhân đóng vai trò protein của sợi trung • Bệnh cơ tim
gian: lamin A, B, C • Lão hoá sớm
quan trọng trong điều hoà sự đi
vào, ra của protein và RNA.
Bệnh lão hoá sớm
• Nhân con (hạch nhân): tổng
Hutchinson-Gilford
hợp rRNA. Protein từ bào tương Đột biến gene LMNA
đi vào để tạo tiểu đơn vị mã hoá lamin nhân
ribosome. type A
Campbell Biology (2017) The Cell: A Molecular Approach, 8th (Geofrey M. Cooper, 2019)
13 14
LƯỚI NỘI SINH CHẤT (ER: endoplasmic reticulum) CHỨC NĂNG LƯỚI NỘI SINH CHẤT CÓ HẠT
• Là hệ thống ống, túi dẹt được màng bao quanh. • Là nơi tổng hợp protein tiết:
üRibosome gắn rough ER tổng hợp polypeptide.
• Màng ER liên tục với màng nhân. üChuỗi polypeptide chui vào lòng ER
• Lòng ER thông với khoảng gian màng của vỏ üCuộn gấp thành hình dạng có chức năng.
nhân. üGắn carbohydrate để thành glycoprotein, nhờ
enzyme của ER.
• Có 2 loại ER: üProtein tiết được đóng gói trong túi vận chuyển
sinh ra từ vùng ER chuyển tiếp.
üLưới nội sinh chất có hạt (rough ER): có gắn
• Sản xuất màng cho tế bào
ribosome.
üThêm protein, phospholipid màng vào màng ER
üLưới nội sinh chất không hạt (smooth ER): üMàng ER mở rộng và chuyển đi dưới dạng các túi
không gắn ribosome. vận chuyển
• Tế bào tuỵ tổng hợp insulin trong rough ER
Campbell Biology (2017) Campbell Biology (2017)
15 16
4
09/02/2023
CHỨC NĂNG LƯỚI NỘI SINH CHẤT KHÔNG HẠT BỘ GOLGI

• Thực hiện quá trình chuyển hoá khác nhau tuỳ theo loại tế bào: nhờ enzyme • Trung tâm nhận và chuyển:
• Tổng hợp lipid üPhát triển ở các tế bào tiết.
üDầu, steroid (hormone sinh dục, tuyến thượng thận), phospholipid màng mới. üLà các chồng túi dẹt, tế bào có thể có hàng trăm chồng.
üTế bào tổng hợp hormone trong tinh hoàn, buồng trứng: giàu smooth ER. üNhận sản phẩm từ ER.
• Khử độc: thuốc, độc chất üChế biến và phân loại sản phẩm để định hướng đến các
nơi khác nhau trong tế bào.
üTế bào gan khử độc thuốc an thần phenobarbital, barbiturate, rượu.
üGắn “nhãn” phân tử để nhận dạng
üGiải thích hiện tượng tăng dung nạp thuốc (“lờn thuốc”).
üVận chuyển đến các bào quan và màng tế bào.
• Dự trữ calcium: tế bào cơ
• Sản xuất một số đại phân tử: polysaccharide (pectin)
17 18
Con đường tiết protein của tế bào tuyến tuỵ Bào quan gì đây? KHV gì?
The Cell: A Molecular Approach, 8th (Geofrey M. Cooper, 2019) The Cell: A Molecular Approach, 8th (Geofrey M. Cooper, 2019)
19 20
5
09/02/2023
LYSOSOME (TIÊU THỂ) RỐI LOẠN TỒN TRỮ TIÊU THỂ

• Túi chứa enzyme thuỷ phân các đại phân tử: DNA, RNA, protein, lipid, polysaccharide • Bệnh Tay-Sachs: Thiếu hoặc bất hoạt • Bệnh Hurler: Thiếu enzyme iduronidase.
• Được tạo ra từ rough ER, chuyển đến Golgi để xử lý thêm enzyme thuỷ phân lipid (hexosaminidase). Tích luỹ mucopolysaccharide.
Tích luỹ lipid trong tế bào não.
Thực bào: amoeba (a-míp), đại thực bào Tự thực bào (tiêu huỷ bào quan tổn thương…)
21 22
RỐI LOẠN TỒN TRỮ TIÊU THỂ PEROXISOME

• Bệnh Gaucher: Thiếu enzyme • Bệnh Pompe: Thiếu enzymen alpha- • Túi có màng, chứa enzyme oxidase và catalase, lần lượt xúc tác các phản ứng:
glucocerebrosidase. glucosidase. Không giáng hoá glycogen. RH2 + O2 à R + H2O2 (peroxide)
H2O2 à H2O + O2
• Chức năng:
üPhân tách acid béo thành acetyl CoA, chuyển đến ty thể, làm nguyên liệu cho hô
hấp tế bào.
üỞ gan: khử độc rượu, các độc chất khác
• Sự hình thành:
üPhát triển từ protein màng, lipid, enzyme được tổng hợp từ ER và bào tương.
üCó thể tự nhân đôi, hoặc nảy chồi để tạo peroxisome mới.
23 24
6
09/02/2023
KHÔNG BÀO (VACUOLE) TY THỂ (MITOCHONDRIA)

• Túi có màng, chứa nước, chất hoà tan, có thể giọt lipid không tan.
• Phát triển ở tế bào thực vật. • Là nơi diễn ra hô hấp tế bào.
• Động vật: nguyên sinh động vật, tế bào gan • Số lượng: hàng trăm – hàng nghìn.
• Cấu trúc: màng ngoài nhẵn, màng trong
gấp thành mào có chuỗi vận chuyển
điện tử.
• Chứa DNA dạng vòng, ribosome.
• Nguồn gốc: thuyết nội cộng sinh.
25 26
TY THỂ: Hô hấp tế bào TY THỂ (MITOCHONDRIA)
27 28
7
09/02/2023
RIBOSOME RIBOSOME
• Ribosome tự do: trong bào tương,

tổng hợp protein hoạt động trong tế bào.
• Ribosome gắn trên lưới nội sinh chất

có hạt: tổng hợp protein màng, protein
được đóng gói trong bào quan (tiêu
• Không có màng bao bọc nên không được xem là bào quan.
thể), protein tiết.
• Gồm có hai phần: Tiểu đơn vị lớn, tiểu đơn vị bé
• Nhà máy tổng hợp protein.
• Tế bào tuỵ tạo enzyme tiêu hoá à hàng triệu ribosome.
Campbell Biology (2017) The Cell: A Molecular Approach, 8th (Geofrey M. Cooper, 2019)
29 30
TÌNH HUỐNG LÂM SÀNG

• Một người đàn ông nghiện rượu mắc chứng động kinh. Kể từ khi được chẩn đoán và
điều trị thuốc chống động kinh, ông ấy đã cai rượu. Tuy nhiên, sau một thời gian thì
ông ấy uống rượu trở lại. Bệnh nhân được đưa vào viện do các cơn động kinh xuất
hiện dày hơn. Hãy giải thích hiện tượng này ở mức độ tế bào.
31 32
8
09/02/2023
ÔN BÀI: Kính hiển vi và bào quan ÔN BÀI: Kính hiển vi và bào quan
Các protein chỉ điểm
• HSP70 (khu trú bào tương)
• Catalase
• Lamin
• Sialyltransferase
• Actin
Nếu sử dụng protein chỉ điểm catalase

nhưng kết quả thu được hình ảnh E
thay vì B. Điều gì đã xảy ra?
33 34
CHỨC NĂNG CỦA KHUNG XƯƠNG TẾ BÀO

• Nâng đỡ:
üNâng đỡ cơ học, duy trì hình dạng.
Khung xương üNeo bào quan và các enzyme trong bào tương.
üTháo (một vị trí) và tái lắp ráp (vị trí mới) trong tế
tế bào bào à thay đổi hình dạng tế bào khi cần thiết.
(cytoskeleton) • Vận động (thay đổi vị trí, vận động các phần tế
bào): tương tác của khung xương tế bào và protein
động cơ.
üTế bào di chuyển dọc theo các sợi bên ngoài.
üCác túi di chuyển trong bào tương dọc theo bộ
xương tế bào.
üUốn cong màng tế bào à túi thực bào.
35 36
9
09/02/2023
PHÂN LOẠI Ống vi thể

Ống vi thể Sợi vi thể (sợi actin) Sợi trung gian Lông roi (flagella): tinh trùng
Microtubule Microfilament Intermediate filament
Vận động: Quẩy đuôi cá
Lông tơ, nhung mao (cilia): khí quản, ống

dẫn trứng
• Trong tế bào động vật, ống vi thể phát triển
từ trung thể (cạnh nhân), gồm 2 trung tử.
• Trung tử gồm 9 bộ ba ống vi thể, xếp vòng
• Ống vi thể trong bào tương: chịu lực nén Vận động: Mái chèo
37 38
Sợi actin Sợi trung gian

• Hiện diện trong tất cả tế bào eukaryote.
• Hiện diện trong tế bào một số động vật.
• Ngoài dạng sợi thẳng, còn có dạng phân nhánh tạo
thành mạng lưới. • Chịu lực căng.
• Chịu lực căng. • Cố định hơn ống vi thể và sợi vi thể
• Mạng lưới bên trong màng bào tương: lớp vỏ của bào (tháo, lắp)
tương (bán dịch): nâng đỡ, duy trì hình dạng tế bào.
• Đa dạng: mỗi loại được tạo thành từ một
• Tế bào niêm mạc ruột (hấp thu thức ăn): vi nhung mao
tiểu đơn vị thuộc 1 họ protein.
(microvilli) được tạo nên bởi lõi là sợi actin.
üKeratin tế bào biểu mô.
• Tương tác của actin và myosin: co cơ, chuyển động
kiểu chân giả (a-míp, một số bạch cầu), vận chuyển túi üTạo lá sợi (lamina) nhân…
• Tạo vòng phân bào.
Nussenzveig (2017), European biophysics journal Campbell Biology (2017) Nussenzveig (2017), European biophysics journal Campbell Biology (2017)
39 40
10
09/02/2023
k TÓM TẮT VỀ KHUNG XƯƠNG TẾ BÀO CHẤT NỀN NGOẠI BÀO

(Extracellular matrix: ECM)
Đặc điểm Ông vi thể Sợi vi thể Sợi trung gian • Thành phần chính là glycoprotein và các
phân tử chứa carbohyrate khác.
Cấu trúc Ống rỗng 2 chuỗi quấn nhau Sợi protein cuộn thành dây • Glycoprotein phổ biến là collagen, chiếm
cáp 40% tổng protein cơ thể người.
Đường kính 25 nm (lòng 15 nm) 7 nm 8-12 nm • Sợi collagen nằm trong mạng lưới được
dệt bởi proteoglycan (do tế bào tiết ra).
Tiểu đơn vị Tubulin (nhị phân gồm ⍺- Actin Nhiều protein
• Một số tế bào được gắn với ECM bằng
tubulin, β-tubulin)
Chức năng Duy trì hình dạng TB (dầm Duy trì hình dạng TB (chịu Duy trì hình dạng TB (chịu lực glycoprotein như fibronectin.
chịu nén), di chuyển TB lực căng), thay đổi hình dạng căng), neo nhân và bào quan, • Fibronectin và protein của ECM gắn với
(lông roi, lông tơ), vận động TB khi cần. Co cơ, di chuyển hình thành lá sợi (lamina) của protein integrin của màng.
NST khi TB phân chia, vận tế bào (a-míp, bạch cầu), nhân. • Integrin là vị trí truyền tín hiệu giữa ECM
động bào quan phân chia tế bào động vật và khung xương tế bào.
Campbell Biology (2017) Nussenzveig (2017), European biophysics journal Campbell Biology (2017)
41 42
MÀNG TẾ BÀO: Mô hình khảm lỏng
Cấu trúc và
chức năng của
màng tế bào
43 44
11
09/02/2023
Lipid màng tế bào 37 Tính lỏng của màng tế bào

PHOSPHOLIPID: Chiếm 55% lipid màng. CHOLESTEROL: Chiếm 25-30% lipid màng.
• Được tạo nên bởi khả năng dịch chuyển ngang của
• 5 loại chính: • Xen kẽ với phospholipid.
phospholipid (PL) (nhanh: 107 lần/giây) và protein (chậm).
ü Phosphatidylcholine • Đệm cho tính lỏng của màng
• Các yếu tố ảnh hưởng:
ü Phosphatidylethanolamine
ü Đuôi hydrocarbon không bão hoà ngăn cản sự đóng gói
ü Phosphatidylserine chặt à thúc đẩy tính lỏng.
ü Phosphatidylinositol ü Nhiệt độ giảm: Phospholipid đông cứng hoá. Màng có
ü sphingomyelin nhiều hydrocarbon không bão hoà sẽ duy trì tính lỏng ở
• Tính lưỡng phần (amphipathic) nhiệt độ thấp hơn.
ü Đầu ưa nước. ü Cholesterol có vai trò đệm cho tính lỏng:

ü Hai đuôi hydrocarbon kỵ nước Hạn chế sự thay đổi tính lỏng của màng do thay đổi
nhiệt độ.
• Dịch chuyển ngang à tạo tính lỏng của màng
45 46
Protein màng tế bào Chức năng của các protein màng tế bào
• Protein tích hợp (integral protein): được đóng Vận chuyển Hoạt tính Dẫn truyền
vào lớp lipid kép. enzyme tín hiệu
ü Phần lớn là protein xuyên màng

(transmembrane protein):
ü Các protein khác: chỉ ấn vào một phần.
• Protein ngoại vi (peripheral protein): chỉ gắn
lỏng lẻo trên bề mặt màng, thường tiếp xúc với Nhận diện tế Liên kết Kết nối
các phần của protein tích hợp bào – tế bào gian bào khung
xương tế
• Hầu hết có tính lưỡng phần:
bào và chất
ü Ưa nước nhô ra ngoại bào và bào tương. • Dịch chuyển ngang à tạo tính lỏng của màng
ngoại bào
ü Kỵ nước nằm trong vùng lipid kép kỵ nước • Khảm trong lớp phospholipid kép
47 48
12
09/02/2023
Ví dụ lâm sàng: Đề kháng HIV Carbohydrate màng tế bào

• Chuỗi ngắn, phân nhánh liên kết cộng hoá trị với protein, lipid:
üVới protein (hầu hết): glycoprotein.
üVới lipid (một số): glycolipid.
• Vị trí: Phía ngoại bào của màng bào tương
• Có vai trò nhận diện tế bào-tế bào:
üPhân loại tế bào vào mô, cơ quan trong phôi.
üHệ thống miễn dịch loại bỏ tế bào ngoại lai.
• Tính đặc hiệu:
üKhác nhau giữa các chủng.
üKhác nhau giữa các cá thể cùng chủng.
üKhác nhau giữa các loại tế bào trong cùng một cá thể.
49 50
Tổng hợp và định hướng màng tế bào
51 52
13
09/02/2023
MỤC TIÊU
1. Trình bày được những đặc điểm cơ bản của các phương thức vận chuyển vật chất
qua màng tế bào, nêu được các ví dụ điển hình.
2. Phân biệt được protein kênh và protein mang, nêu được các ví dụ điển hình.
Bài 3 3. Mô tả được hoạt động và vai trò của bơm Na+-K+ , cơ chế đồng vận Na+-glucose ở
SỰ VẬN CHUYỂN VẬT CHẤT tế bào hấp thu của niêm mạc ruột.
QUA MÀNG TẾ BÀO

1 2
Tính thấm chọn lọc của màng tế bào PHÂN TỬ NHỎ, KHÔNG PHÂN CỰC
• Chất nào đi qua màng dễ? O

O
üGlucose ü O2, CO2, N2
ü Hormone không phân cực (steroid, thyroid),
üNước
ü Vitamine tan trong dầu (A, D, E, K),
üKhí CO2, O2 ü Glycerol, rượu,
üSteroid ü Ammonia (NH3).
üProtein
à kỵ nước
üIon Na+ , Cl- KHUẾCH TÁN
à tan trong lớp lipid
ĐƠN GIẢN
à dễ xuyên qua màng
3 4
1
09/02/2023
Vận
Vậnchuyển
chuyển thụ động(Passive
thụ động (Passivetransport)
transport) Vận chuyển thụ động (Passive transport)
Khuếchtán
Khuếch tánđơn
đơngiản
giản Khuếch tán đơn giản
• Khi không có các lực khác, các chất khuếch • Là hình thức vận chuyển cơ bản
tán từ nơi nồng độ cao đến nơi nồng độ thấp: của các chất trong tế bào và các
theo chiều gradient nồng độ phân tử nhỏ, không phân cực qua
• Tự phát, không cần năng lượng. màng.
• Màng TB có tính thấm chọn lọc: hiệu quả • Sự trao đổi khí trong cơ thể
khác nhau trên tốc độ khuếch tán các chất.
• Yếu tố ảnh hưởng:
ü Độ lớn của chất tan
ü Độ hoà tan trong lipid
ü Gradient nồng độ
ü Tính ion hoá của phân tử
5 6
Sự thẩm thấu của nước PHÂN TỬ PHÂN CỰC, ION

• Nước khuếch tán từ nơi có nồng độ nước tự do à ưa nước à bị phần kỵ nước của
cao (nồng độ chất tan thấp) sang nơi có nồng độ
màng cản trở.
nước tự do thấp (nồng độ chất tan cao).
üGlucose và các đường khác: đi qua
• Sự khuếch tán của nước qua màng bán thấm
màng rất chậm.
chọn lọc được gọi là thẩm thấu.
• Sự cân bằng nước trong và ngoài tế bào rất üNước: tuy nhỏ nhưng cũng qua màng
quan trọng cho tế bào sống. chậm hơn các phân tử không phân cực.
üIon hoặc phân tử phân cực à có lớp

Làm thế nào để các phân
nước bao quanh à ít khả năng qua
tử, ion này tránh được
được phần kỵ nước của màng.
phần kỵ nước của màng?
7 8
2
09/02/2023
Protein vận chuyển (transport protein) Vận chuyển thụ động

Khuếch tán nhờ trung gian (facilitated diffusion)
• Protein kênh (channel protein): • Protein mang (carrier protein):
• Protein kênh (channel protein):
(protein vận chuyển thụ động)
o Aquaporin: kênh vận chuyển nước
ü3 tỷ phân tử nước/giây
üKhông thấm ion điện tích à nước đi qua

không bị ảnh hưởng bởi gradient điện
hoá
üTế bào ống thận: tái hấp thu nước từ
nước tiểu, trước khi bài tiết ra ngoài.
üDuy trì cân bằng nước ở não.
NHẬN XÉT
üBài tiết mồ hôi.
9 10
Aquaporin ở ống thận Vận chuyển thụ động

• Protein kênh (channel protein):
o Kênh ion:
üTốc độ vận chuyển rất nhanh, gấp 1000
lần so với protein mang.
üNhiều kênh có cổng, mở khi có kích thích.
üChọn lọc cao, nhờ lỗ hẹp chỉ cho phép ion
có kích thước và điện tích phù hợp.
üPhụ thuộc gradient nồng độ và điện thế à
gradient điện hoá.
üHiện diện trên màng tất cả tế bào. Được
nghiên cứu sâu ở tế bào thần kinh và cơ.
11 12
3
09/02/2023
Vận chuyển thụ động Vận chuyển chủ động (active transport)
• Protein mang (carrier protein): • Đặc điểm:
(protein vận chuyển thụ động) üCần năng lượng.
üVận chuyển đường, amino acid, nucleoside. üNgược chiều gradient nồng độ.
üProtein mang thay đổi hình dạng để chuyển vật üThực hiện bằng protein vận chuyển, có vai trò
chất qua màng. như bơm hoạt động nhờ ATP.
• Vd: protein vận chuyển glucose
üDuy trì nồng độ chất tan trong tế bào khác với
üChuyển glucose vào tế bào: nguồn năng lượng bên ngoài.
chuyển hoá.
• Phân loại:
üChiều từ ngoài vào: ở hầu hết tế bào.
üVận chuyển chủ động nguyên phát.
üCó thể ngược lại: vd tế bào gan (là nơi tổng hợp
glucose để phóng thích vào tuần hoàn. üVận chuyển chủ động thứ phát.
13 14
Vận chuyển chủ động nguyên phát: Bơm Na+-K+ Bơm Na+-K+ duy trì điện thế màng
Chức năng:
• Duy trì gradient Na+ hai bên màng à vận

chuyển chủ động thứ phát.
• Điều hoà thể tích tế bào: anion cố định
trong TB (protein, phosphate) à giữ
cation à TB trương phồng do thẩm thấu
à ly giải. Mỗi lần bơm, thải bớt 1 cation
à giảm thẩm thấu.
• Tạo nhiệt: Khi lạnh thyroid kích thích tạo
nhiều bơm, sử dụng ATP, sinh nhiệt • Điện thế nghỉ của màng: bên trong âm so với bên ngoài.
• Duy trì điện thế màng. • Rất quan trọng cho các tế bào dễ bị kích thích như thần kinh và cơ.
15 16
4
09/02/2023
Vận chuyển chủ động nguyên phát: Vận chuyển chủ động thứ phát:
Bơm proton H+-K+ Đồng vận (cotransport)
Đồng vận cùng chiều (symport) Đồng vận ngược chiều (antiport)
• Nằm ở màng tế bào viền của dạ dày.
• Tạo môi trường acid trong lòng dạ dày.
• Ứng dụng: thuốc ức chế bơm proton

(omeprazole) được sử dụng để điều trị viêm loét
dạ dày – tá tràng.
17 18
Vận chuyển dạng túi Vận chuyển dạng túi
• Vận chuyển các phân tử lớn • Nhập bào

(protein, polysaccharide...). (endocytosis): Màng
• Đòi hỏi năng lượng. tế bào lõm xuống,
tạo thành túi ôm lấy
• Xuất bào (exocytosis): Tế bào tiết
vật chất, túi được
các phân tử. Túi vận chuyển nảy
ngắt vào bào tương.
chồi từ Golgi, di chuyển dọc các
üThực bào
ống vi thể đến màng tế bào, hoà
màng, xuất các phân tử ra ngoài. üẨm bào
Tuỵ tiết insulin, tế bào thần kinh üNhập bào qua trung gian
receptor.
tiết chất dẫn truyền…
19 20
5
09/02/2023
21
6
09/02/2023
MỤC TIÊU
• Trình bày được khái niệm chu kỳ tế bào.
• Mô tả được đặc điểm của các giai đoạn trong nguyên phân và giảm phân.
CHU KỲ TẾ BÀO VÀ QUÁ TRÌNH SINH
• Giải thích được cơ chế điều hoà chu kỳ tế bào.
GIAO TỬ Ở NGƯỜI
• Trình bày được quá trình sinh giao tử ở người.
PGS. TS. HÀ THỊ MINH THI

BỘ MÔN DI TRUYỀN Y HỌC
1 2
Vai trò của phân bào (cell division)
• Rudolf Virchow (1855): ”Mọi tế bào đều sinh ra từ tế bào”

• Sự tiếp diễn của sự sống là dựa trên sự sinh sản tế bào
Vai trò của (phân bào).

• Tế bào prokaryote, sinh vật eukaryote đơn bào : phân
phân bào bào là sinh sản thực sự, đó là sinh sản vô tính.
• Eukaryote đa bào: tăng trưởng và phát triển, thay mới
• Các quá trình phân bào:
üPhân bào nguyên nhiễm (nguyên phân)
üPhân bào giảm nhiễm (giảm phân)
3 4
1
09/02/2023
Vai trò của phân bào ở người Vai trò của phân bào ở người
Nguyên phân
Giảm phân (Meiosis):
(Mitosis):
• Tạo giao tử (trứng hoặc tinh trùng).
• Từ 1 tế bào là trứng
• Giao tử có bộ nhiễm sắc thể đơn bội.
thụ tinh, phân bào
nguyên nhiễm tạo ra
200 ngàn tỷ tế bào
sinh dưỡng lưỡng
bội.
• Tiếp tục nguyên phân
để tạo tế bào mới thay
thế tế bào chết và
thương tổn.
https://rajusbiology.com/cell-cycle-and-cell-division-notes/ Campbell Biology (2017) https://rajusbiology.com/cell-cycle-and-cell-division-notes/ Campbell Biology (2017)
5 6
Vai trò của phân bào ở người Tổ chức vật chất di truyền ở mức độ tế bào
• Toàn bộ DNA của tế bào (thông

tin di truyền) được gọi là
genome (hệ gene).
Truyền vật chất di truyền cho • Được tổ chức thành những cấu
trúc nhiễm sắc thể (DNA mạch
tế bào con là chức năng quan thẳng, kết hợp protein).
trọng của phân bào. • Protein liên kết giúp duy trì cấu
trúc NST và kiểm soát hoạt
động của gene.
• Phức hợp DNA và protein:
chromatin.
• Chromatin thay đổi mức độ co
rút trong quá trình phân bào.
https://rajusbiology.com/cell-cycle-and-cell-division-notes/ Campbell Biology (2017) Thompson & Thompson(2016)
7 8
2
09/02/2023
Tổ chức vật chất di truyền ở mức độ tế bào Tổ chức vật chất di truyền ở mức độ tế bào
• Tế bào không phân chia hoặc đang sao chép DNA: mỗi • Hai chromatid chị em được đính vào nhau bởi phức hợp protein cohesin.
NST là sợi chromatin mạch thẳng.
• Sau khi sao chép và đi vào phân bào: mỗi sợi chromatin
được cuộn gấp dày đặc à NST ngắn lại, dày lên à thấy
được dưới KHV quang học.
• Mỗi NST đã nhân đôi (NST kép), gồm 2 chromatid chị
em, được tạo thành bởi 2 DNA giống nhau.
• Mỗi chromatid có một vùng tâm (centromere) là trình tự
DNA lặp lại. Chia NST thành 2 nhánh.
• Tâm là nơi hai chromatid chị em được đính chặt vào
nhau, tạo eo thắt thấy được dưới KHV.
9 10
Chu kỳ tế bào (Cell cycle)

• Kỳ trung gian (interphase): Phân bào là một phần không thể tách rời của chu kỳ tế
üPha G1 (gap 1) bào (đời sống của tế bào từ khi được hình thành từ sự
Chu kỳ tế bào üPha S (synthesis) phân chia của tế bào mẹ đến khi bản thân nó phân bào).
và nguyên
üPha G2 (gap 2)
• Nguyên phân:
phân Phân chia nhân (karyokinesis)

üKỳ đầu (prophase)
üKỳ giữa sớm (prometaphase)
üKỳ giữa (metaphase)
üKỳ sau (anaphase)
üKỳ cuối (telophase)
Phân chia bào tương (cytokinesis)
11 12
3
09/02/2023
Kỳ trung gian Thể động (Kinetochore)

• Pha G1 (gap 1): • Mỗi chromatid chị em của NST kép có một thể động được hình thành vào kỳ giữa sớm.
üTổng hợp RNA, protein, tế bào tăng kích thước. • Cấu trúc protein gắn vào vùng DNA đặc biệt của tâm.
üQuyết định thời gian chu kỳ tế bào. • Hai thể động của NST kép đối nhau.
• Pha S (synthesis):
üDNA nhân đôi, tổng hợp RNA, protein (histone).
üThời gian ổn định (6 – 8h).
• Pha G2 (gap 2):
üTiếp tục tổng hợp RNA, protein (tubulin, cyclin B).
üThời gian ngắn.
Nhân vẫn còn được bao bọc trong màng nhân.
Nhân gồm 1 – 2 nhân con.
Hai trung thể được hình thành bằng cách nhân đôi.
NST chưa co rút nên không thể thấy được dưới KHV.
13 14
Thoi phân bào (Mitotic spindle) Kỳ đầu

• Hình thành trong bào tương ở kỳ đầu. • Các sợi chromatin bắt đầu cuộn chặt hơn, co rút thành
• Gồm các sợi cấu tạo từ ống vi thể, liên kết protein. các NST có thể thấy được dưới KHV quang học.
• Hình thành sợi thoi phân bào bắt đầu từ trung thể. • Nhân con biến mất.
• Trong kỳ trung gian, trung thể nhân đôi.
• Mỗi NST kép gồm hai chromatid chị em, được liên kết
• Hai trung thể di chuyển ra xa nhau trong kỳ đầu và
với nhau tại vùng nhân và dọc hai nhánh bằng
kỳ giữa sớm, trong lúc các sợi thoi phân bào đang
cohesin.
phát triển.
• Thoi phân bào bắt đầu hình thành.
• Cuối kỳ giữa sớm, hai trung thể ở hai cực.
• Thoi phân bào gồm: • Các trung thể di chuyển ra xa nhau, được đẩy đi bằng
ü Ống vi thể thể động: gắn với thể động NST. sự dài ra của các ống vi thể giữa chúng.
ü Ống vi thể cực: xuất phát từ hai trung thể, dài, lồng vào
nhau.
ü Ống vi thể sao: xuất phát từ trung thể, ngắn, tạo hình
sao.
15 16
4
09/02/2023
Kỳ giữa sớm Kỳ giữa

• Màng nhân phân mảnh.
• Các ống vi thể kéo dài từ trung thể có thể xâm nhập
vào vùng nhân. • Trung thể đã nằm ở hai cực đối diện của tế bào.
• NST co rút nhiều hơn. • NST đã co rút cực đại.
• Thể động (kinetochore), một cấu trúc protein đặc biệt, • Các NST xếp thành 1 hàng trên mặt phẳng kỳ giữa
được hình thành ở tâm của mỗi chromatid. (còn gọi là mặt phẳng xích đạo).
• Các sợi thoi phân bào (ống vi thể) đính với thể động thì
được gọi là ống vi thể thể động, nó kéo NST qua – về.
17 18
Kỳ sau
• Là giai đoạn ngắn nhất trong nguyên phân, thường chỉ
kéo dài ít phút.
• Cohesin bị cắt bởi enzyme separase làm hai chromatid
chị em bị tách nhau ra đột ngột, trở thành hai NST độc
lập.
• Hai NST này bắt đầu di chuyển về hai cực tế bào khi
các ống vi thể gắn thể động của nó bị ngắn dần.
• Tế bào được kéo dài do các ống vi thể không gắn thể
động (ống vi thể cực) dài ra.
• Đến cuối kỳ sau, mỗi phía của tế bào đã bao gồm một
bộ NST đầy đủ.
19 20
5
09/02/2023
Kỳ cuối Phân chia bào tương

• Hai nhân được hình thành trong tế bào. Màng nhân • Bắt đầu từ giai đoạn sau của kỳ cuối.
được hình thành từ các mảnh của màng nhân tế bào • Tế bào động vật: Hình thành rãnh, sâu dần và ngắt tế
mẹ và các phần khác của lưới nội chất. bào thành hai.
• Nhân con tái xuất hiện.
• NST giảm co rút.
• Các phần ống vi thể của thoi phân bào còn lại đều bị
phá vỡ.
• Sự phân chia một nhân thành hai nhân giống hệt nhau
được hoàn thành – gọi là nguyên phân (mitosis).
21 22
Putting together Nhận biết các giai đoạn nguyên phân
23 24
6
09/02/2023
Điều hoà chu kỳ tế bào

• Tần suất phân bào thay đổi tuỳ theo từng loại
tế bào.
Điều hoà üTế bào gan: chỉ phân bào khi cần sửa chữa
tổn thương.
chu kỳ tế üTế bào thần kinh, cơ: không phân bào ở
bào
người trưởng thành.
üTế bào biểu mô: phân bào thường xuyên.
• Chu kỳ tế bào được điều hoà tại những điểm
kiểm soát (checkpoint) bằng các tín hiệu nội
và ngoại bào.
• Các tín hiệu sẽ dừng hoặc cho phép tiếp tục
chu kỳ tế bào tại các điểm kiểm soát.
25 26
Điểm kiểm soát G1 Điểm kiểm soát G2

• Quan trọng nhất.
• Kiểm tra sự hoàn thành sao chép DNA, thương
• Kiểm tra kích thước tế bào, các yếu tố tăng
tổn DNA.
trưởng, thương tổn DNA.
• Tín hiệu:
• Tín hiệu:
ü “ĐI”: Tế bào đi vào nguyên phân.
ü“ĐI”: Tế bào đi vào chu kỳ tế bào và
thường là sẽ hoàn thành các pha tiếp ü “DỪNG”: Ngừng chu kỳ tế bào, tế bào tích
theo. cực sửa chữa DNA thương tổn.
ü“DỪNG”: Tế bào đi vào giai đoạn không • Nếu thương tổn không thể sửa chữa, tế bào sẽ
phân chia, gọi là pha G0. chết theo chương trình (programmed cell
• Pha G0: death, apoptosis).
ü Tế bào thần kinh, cơ: ở G0 mãi mãi
ü Tế bào gan: trở lại chu kỳ tế bào khi tổn
thương.
ü Tế bào biểu mô: hiếm khi vào G0.
27 28
7
09/02/2023
Điểm kiểm soát M Điều hoà nội bào

• Còn gọi là điểm kiểm soát thoi phân • Cyclin-dependent kinase (Cdk):
bào. üNồng độ hằng định trong tế bào đang tăng
• Kiểm tra xem các sợi thoi phân bào trưởng.
có đính vào thể động NST tại kỳ üHoạt hoá khi được gắn với cyclin đặc hiệu.
giữa. • Cyclin:
• Tín hiệu: üNồng độ dao động có tính chu kỳ trong tế
ü“ĐI”: Tế bào đi vào kỳ sau. bào.
ü“DỪNG”: Ngừng phân bào để các üCyclin kết hợp Cdk tạo thành phức hợp
sợi hoàn thành việc đính vào MPF (Maturation-promoting factor)
NST. • MPF hoạt hoá hoặc bất hoạt protein khác
thông qua quá trình phosphoryl hoá.
• Các phân tử điều hoà khác.
29 30
Điều hoà ngoại bào Mất kiểm soát chu kỳ tế bào trong ung thư
• Yếu tố tăng trưởng • Tế bào ung thư bỏ qua các tín hiệu điều hoà
chu kỳ tế bào, có thể do:
üHormone kích thích tế bào tăng trưởng.
üChúng tự tạo yếu tố tăng trưởng.
üKhởi phát con đường dẫn truyền tín hiệu.
üBất thường con đường dẫn truyền tín hiệu.
• Ức chế do tiếp xúc/mật độ
üCác receptor bề mặt tế bào nhận diện sự üBất thường hệ thống kiểm soát chu kỳ tế bào
tiếp xúc tế bào khác. • Nguyên nhân:
üỨc chế con đường tín hiệu à chu kỳ tế Yếu tố tăng trưởng nguồn gốc tiểu cầu (platelet- üHầu như là do biến đổi 1 hoặc nhiều gene.
derived growth factor: PDGF) gắn receptor • Hậu quả:
bào ngừng ở G1.
tyrosine kinase bề mặt tế bào à thúc đẩy con
• Phụ thuộc neo: üTế bào ung thư phân chia không ngừng khi
đường tín hiệu à tế bào vượt qua điểm kiểm soát
ü Tế bào dựa vào sự gắn kết với tế bào kế nuôi cấy
G1 à phân bào.
cận hoặc chất nền ngoại bào để phân Tổn thương à tiểu cầu tiết PDGF à nguyên bào à bất tử
chia. sợi phân bào à hàn gắn vết thương (Tế bào bình thường chỉ phân chia 20 – 50 lần)
31 32
8
09/02/2023
Giảm phân gồm hai giai đoạn: I và II
Giảm phân
và quá trình
sinh giao tử
33 34
Giảm phân I: Phân chia các nhiễm sắc thể tương đồng Giảm phân I: Phân chia các nhiễm sắc thể tương đồng
Kỳ đầu I Kỳ giữa I
• Trung thể di chuyển ra xa nhau, hình thành thoi phân bào. • Các cặp NST tương đồng xếp hàng trên mặt
• Màng nhân bắt đầu vỡ. phẳng xích đạo, mỗi NST “xoay mặt” về mỗi cực.
• NST co rút dần. • Cả hai chromatid chị em của một NST tương
• Có hiện tượng tiếp hợp và trao đổi chéo giữa các đoạn đồng đều được đính với sợi thoi phân bào của
của các cặp NST tương đồng. một cực, các chromatide của NST tương đồng
cùng cặp đính với sợi thoi phân bào của cực kia.
• Cuối kỳ đầu I, các sợi thoi phân bào (ống vi thể) từ các
cực gắn vào thể động của mỗi NST. (Hai thể động của hai chromatid chị em của một
NST được liên kết với nhau bằng các protein và
• Các ống vi thể đẩy các cặp NST tương đồng về phía mặt
hoạt động như một thể động đơn)
phẳng xích đạo.
35 36
9
09/02/2023
Giảm phân I: Phân chia các nhiễm sắc thể tương đồng Giảm phân I: Phân chia các nhiễm sắc thể tương đồng
Kỳ sau I Kỳ cuối I và phân chia bào tương
• Các NST tương đồng di chuyển về hai cực, nhờ hoạt • Khi kỳ cuối I bắt đầu, mỗi nửa tế bào gồm một bộ đơn
động của bộ máy thoi phân bào. bội các NST kép. Mỗi NST kép gồm hai chromatid chị
• Có sự phá huỷ protein cohesin dọc hai nhánh của các em, tuy nhiên trên đó có những vùng DNA không chị
chromatid chị em, nhưng cohesin ở tâm vẫn còn tồn tại à em.
Các chromatid chị em vẫn di chuyển như một thể thống • Phân chia bào tương thường xảy ra đồng thời với kỳ
nhất.. cuối I, hình thành hai tế bào con đơn bội.
37 38
Giảm phân II: Phân chia các chromatid chị em Giảm phân II: Phân chia các chromatid chị em
Kỳ đầu II Kỳ giữa II
• Thoi phân bào hình thành • Các NST xếp hàng trên mặt phẳng xích đạo.
• Giai đoạn sau của kỳ đầu II, các NST kép di • Do trao đổi chéo ở kỳ đầu I, nên các chromatid
chuyển về phía mặt phẳng xích đạo. chị em của các NST kép không còn giống nhau
về vật chất di truyền nữa.
• Các thể động của các chromatid chị em đính với
sợi thoi phân bào từ mỗi cực.
39 40
10
09/02/2023
Giảm phân II: Phân chia các chromatid chị em Giảm phân II: Phân chia các chromatid chị em
Kỳ sau II Kỳ cuối II và phân chia bào tương
• Có sự phá huỷ protein cohesin ở tâm cho phép • Nhân hình thành.
hai chromatid chị em tách nhau ra và di chuyển • NST bắt đầu giãn nén.
về hai cực. • Phân chia bào tương.
Giảm phân đã tạo ra 4 tế bào con, mỗi tế bào

mang bộ NST đơn bội.
Bốn tế bào con này khác nhau về vật chất di
truyền, và cũng khác với tế bào mẹ.
41 42
Putting together So sánh nguyên phân và giảm phân
43 44
11
09/02/2023
Quá trình tạo giao tử Quá trình sinh tinh

• Các tế bào dòng sinh dục được biệt hoá trong quá • Qúa trình sinh tinh bắt đầu sau khi người nam trưởng thành sinh
trình phát triển phôi. dục.
• Trải qua nhiều lần nguyên phân trước khi giảm phân. • Các ống sinh tinh của tinh hoàn được lót bởi các tinh nguyên bào,
• Tế bào mầm sinh dục sơ khai được nhận biết vào phát triển từ tế bào mầm sinh dục sơ khai (qua hàng loạt nguyên
tuần thứ tư thai kỳ, trong nội bì của túi noãn hoàng. phân và biệt hoá).
• Tuần thứ sáu, di cư đến gờ sinh dục, liên kết với tế • Tiếp tục nguyên phân để tạo các thế hệ tinh nguyên bào, cuối cùng
bào sinh dưỡng à tuyến sinh dục sơ khai à biệt hoá là tinh nguyên bào I không còn khả năng nguyên phân.
thành tinh hoàn hoặc buồng trứng tuỳ cặp NST giới • Giảm phân I à hai tinh nguyên bào II.
tính.
• Nhanh chóng giảm phân II à bốn tinh tử.
• Nữ: giảm phân khởi phát sớm từ thai kỳ, hạn chế số
• Biệt hoá thành 4 tinh trùng.
lượng tế bào.
• Mất 64 ngày, tạo số lượng tinh trùng khổng lồ.
• Nam: giảm phân khởi phát liên tục trong suốt thời kỳ
• Mỗi lần xuất tinh có 200 triệu tinh trùng; 1012 trong cuộc đời.
trưởng thành.
Thompson & Thompson() Thompson & Thompson()
45 46
Quá trình sinh trứng Quá trình sinh trứng

• Quá trình sinh trứng khởi phát từ thời kỳ bào thai. • Khi bước vào tuổi dậy thì, các nang noãn bắt đầu tăng trưởng và
• Trứng được phát sinh từ noãn nguyên bào, là các tế bào ở vỏ buồng trưởng thành, rồi rụng trứng, trung bình 1 nang mỗi tháng.
trứng, có nguồn gốc từ tế bào mầm sinh dục sơ khai (qua khoảng 20 • Ngay trước khi rụng trứng, các noãn bào nhanh chóng hoàn thành giảm
nguyên phân). phân I, tạo thành noãn bào II và thể cực thứ nhất.
• Mỗi noãn nguyên bào là tế bào trung tâm của nang đang phát triển. • Giảm phân II bắt đầu và nhanh chóng vào kỳ giữa II trong khi rụng
• Tháng thứ ba thai kỳ, noãn nguyên bào phát triển thành noãn bào I. trứng.
• Hầu hết noãn bào I đã đi vào kỳ đầu của giảm phân I. • Giảm phân bị ngừng lại, và chỉ hoàn thành khi xảy ra thụ tinh.
• Quá trình sinh trứng không đồng bộ: các giai đoạn sớm và muộn đồng
tồn tại trong buồng trứng thai nhi.
• Lúc sinh, có hàng triệu noãn bào, hầu hết bị thoái hoá, những noãn bào
còn tồn tại thì dừng ở kỳ đầu I hàng chục năm.
• Chỉ 400 noãn bào trưởng thành và rụng trứng.
Thompson & Thompson(2016) Thompson & Thompson(2016)
47 48
12
09/02/2023
BÀI TẬP VỀ NHÀ

Vinblastine thuốc dùng trong hoá trị liệu cho bệnh nhân mắc một số bệnh
ung thư. Vinblastine tác động bằng cách đi vào tế bào ung thư và gắn
vào tubulin.
a) Giải thích tại sao vinblastine tiêu diệt được tế bào ung thư.
b) Xác định và giải thích hai pha của chu kỳ tế bào bị ảnh hưởng nhất
bởi vinblastine.
c) Xác định điểm kiểm soát chịu trách nhiệm trong việc ngừng chu kỳ tế
bào do vinblastine.
49
13
21/02/2023
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC HUẾ

BỘ MÔN DI TRUYỀN Y HỌC Bất thường số lượng nhiễm sắc thể
NHIỄM SẮC THỂ THƯỜNG NHIỄM SẮC THỂ GIỚI
Hội chứng Down (Trisomy21): Hội chứng Klinefelter: 1/600 nam

1/850
Hội chứng Edward (Trisomy18) Hội chứng 47,XYY: 1/1,000 nam
1/6,000-8,000
Hội chứng Patau (Trisomy 13): Hội chứng 47,XXX: 1/1,000 nữ
CÁC HỘI CHỨNG BẤT THƯỜNG NHIỄM SẮC THỂ
1/12,000-20,000
Hội chứng Turner: 1/2,500-4,000 nữ
1 2
HỘI CHỨNG DOWN Hội chứng Down do trisomy 21 thuần
 Chiếm 95%
 John Langdon Down mô tả năm 1866
 90% NST thừa được nhận từ mẹ
 Tần suất: 1/850
 Bất thường nhiễm sắc thể trong hội chứng Down???
- Trisomy 21 thuần
- Khảm
- Chuyển đoạn Robertson
3 4
Hội chứng Down thể khảm Hội chứng Down do chuyển đoạn Robertson
 Trisomy 21 khảm: ~2%  Giữa NST 21 và NST tâm đầu khác không tương đồng: 4%
Các giao tử có thể được tạo thành từ người mang chuyển đoạn Robertson
 Đặc biệt: Giữa 2 NST 21
5 6
1
21/02/2023
Hội chứng Down do trisomy 21 một phần Nguy cơ sinh con mắc hội chứng Down
 Hiếm gặp
Tình huống 1:
Có hai bà mẹ mang thai lần đầu, một bà mẹ 24 tuổi, một bà

mẹ 35 tuổi. Bà mẹ nào sẽ có nguy cơ sinh con Down cao hơn?
7 8
Nguy cơ sinh con mắc hội chứng Down Lâm sàng
Tuổi nguy cơ cao

sinh con Down
> 35 TUỔI
9 10
Lâm sàng Khả năng sinh sản

 Chậm phát triển tâm thần (IQ < 70). - Nam bị Down: Vô sinh, trường hợp khảm có thể có
 Tim bẩm sinh (40%). con (rất hiếm)
 Bất thường tuyến giáp.
 Giảm thính lực, thị lực.
- Nữ bị Down: Có khả năng sinh sản, 50% cơ hội sinh
 Bệnh lý tiêu hóa: bón, trào ngược dạ dày-thực quản, con bình thường, 50% cơ hội sinh con bị Down.
bệnh celiac (rối loạn hấp thu protein bột mì: gluten).
 Dễ nhiễm trùng.
 Tự kỷ, bệnh Alzheimer.
11 12
2
21/02/2023
Nguy cơ tái phát Nguy cơ tái phát
Tình huống 2: Tình huống 3:

Tại một phòng tư vấn di truyền có hai bà mẹ mang thai đang rất lo
lắng và muốn được tư vấn di truyền. Lan, 24 tuổi, tiền sử đã có sinh Một cặp vợ chồng có hai lần sẩy thai ngẫu nhiên, được
một con bị Down. Mai, 35 tuổi, không có tiền sử sinh con bị Down, bà lập karyotype với kết quả người chồng là
con của hai vợ chồng này cũng không bị Down.
45,XY,rob(14;21)(q10;q10).
Câu hỏi:
 Sự lo lắng và xin tư vấn di truyền của hai bà mẹ này là có cơ sở Hãy giải thích nguyên nhân sẩy thai nhiều lần của cặp vợ
không? Nếu có, đó là cơ sở nào? chồng này và nguy cơ sinh con Down.
 Theo anh/chị, bà mẹ nào có nguy cơ sinh con Down cao hơn?
 Bà Lan chỉ nói rằng con đầu bị Down nhưng chưa làm xét nghiệm di
truyền nào, theo anh/chị có cần làm xét nghiệm không? Đó là xét
nghiệm gì, dự đoán kết quả có thể xảy ra.
13 14
Nguy cơ tái phát Hướng xử lý hội chứng Down

 Theo dõi sự phát triển, tiêm chủng, điều trị bệnh lý kèm theo.
 Bố mẹ bình thường: 1%
 Ngôn ngữ trị liệu → cải thiện khả năng giao tiếp.
 Vật lý trị liệu → tăng cơ lực, cải thiện vận động.
 Bố hoặc mẹ mang chuyển đoạn Robertson:  Lao động trị liệu → cải thiện kỹ năng vận động tinh tế, giúp thực hiện các
hoạt động hàng ngày dễ dàng hơn.
- Bố mang: 1-2%  Hành vi trị liệu → điều chỉnh cảm xúc, hành vi ứng xử
- Mẹ mang: 10-15%
15 16
Mr. Frank Stephens
CÁC HỘI CHỨNG BẤT THƯỜNG CẤU

TRÚC NHIỄM SẮC THỂ
living
17 18
3
21/02/2023
Đặc điểm chung của bất thường NST vô

căn
1. BẤT THƯỜNG NHIỄM SẮC THỂ

VÔ CĂN  Hầu hết là rất hiếm.
Mất đoạn, nhân đoạn, chuyển đoạn.
(Idiopathic chromosome 
 Mất đoạn NST thường phát hiện được bằng kỹ thuật di truyền
abnormalities) tế bào có tần suất 1/7000 (sinh sống).
 Hầu hết là đột biến mới (de novo), các điểm gãy ở các vị trí
thay đổi
19 20
Hội chứng Cri du chat

(Mất đoạn nhánh ngắn NST 5)
 Bất thường đầu mặt: đầu nhỏ, mặt tròn, hai mắt xa nhau, khe
mắt đi xuống, nếp quạt, tai bám thấp, thịt thừa trước tai.  Kích thước vùng mất
 Chậm phát triển tâm thần, tiếng khóc như mèo kêu thay đổi.
 Tần suất: 1/15.000 (thay đổi tùy nc)  Vùng điển hình là 5p15
 Nguyên nhân:
Phần lớn là vô căn,
10-15% là con cái của
người chuyển đoạn
21 22
Bé gái, bố mẹ bình thường

Hội chứng Wolf-Hirschhorn
(Mất đoạn nhánh ngắn NST 4)
 Chậm phát triển tâm thần

 Bất thường đầu mặt: đầu nhỏ, mặt giống “mũ chiến binh Hy
Lạp”, sứt môi hở hàm
 Gai đôi cột sống.
 Tinh hoàn ẩn, lỗ đái lệch thấp, bộ phận sinh dục nhỏ
 Tần suất 1/50.000
 Nguyên nhân: 85-90% là de novo, còn lại là con cái của người
chuyển đoạn, một số trường hợp hiếm là NST 4 hình vòng.
23 24
4
21/02/2023
Một số hội chứng điển hình

Hội chứng Vị trí Loại Size
2. CÁC HỘI CHỨNG VI MẤT (Mb)
ĐOẠN/NHÂN ĐOẠN Mất/nhân đoạn 1q21.1

Williams
1q21.1
7q11.23
Mất/nhân đoạn
Mất đoạn
0.8
1.6
(RỐI LOẠN GENOME) Prader-Willi/Angelman 15q11-q13 Mất đoạn 3.5
Mất/nhân đoạn 16p11.2 16p11.2 Mất/nhân đoạn 0.6
Smith-Mageris 17p11.2 Mất đoạn 3.7
Dup(17)(p11.2p11.2) Nhân đoạn
DiGeorge/velocardiofacial 22q11.2 Mất đoạn 3.0
Hội chứng mắt mèo Nhân đoạn 1,5
Vi mất đoạn vùng AZF Yq11.2 Mất đoạn 3.5
25 26
Cơ chế:
tái tổ hợp vùng nhân đoạn lớn
Đặc điểm chung
 Kiểu hình bất thường là do thay đổi liều gene:

haploinsufficiency (thiếu hụt đơn) hoặc overexpression (quá
biểu hiện) của một hoặc nhiều gene → Hội chứng các gene
liền kề (contiguous gene syndrome), rối loạn genome.
 Sự phân bố các rối loạn này trong genome là không ngẫu
nhiên: do các họ nhân đoạn lớn (segmental duplication - một
loại CNV) tập trung nhiều ở tâm và đầu mút.
 Bn mang cùng loại mất/nhân đoạn có kiểu hình thay đổi: chưa
rõ cơ chế (không lq gene, biến dị ở vùng NST mất đoạn, sự
khác biệt ở các vùng genome khác.
27 28
Hội chứng vi mất đoạn 22q11.2

 Từng được mô tả: Hội chứng DiGeorge, Hội chứng
velocardiofacial (khẩu cái – tim – mặt), hội chứng bất thường
vách nón – mặt
 Triệu chứng: bất thường mặt, chậm trí, suy giảm miễn dịch,
tim bẩm sinh…
 Đoạn mất có kích thước 3 Mb, chứa khoảng 30 gene.  Mặt dài: khe mắt hẹp bề ngang, mí sưng phồng, vành
tai nhiều nếp gấp, dái tai sát, mũi hình quả lê, sống
mũi to bề ngang
 Ngón tay thon, nền móng ngắn
 Người thấp, chậm phát triển
 Bất thường tim
 Khuyết vòm khẩu cái
29 30
5
21/02/2023
Hội chứng Prader-Willi
3. CÁC HỘI CHỨNG LIÊN QUAN  Bất thường NST 15

 Tần suất: 1/10.000 – 1/15.000, hai giới
ĐÓNG DẤU GENOME tương đương
(Genome imprinting)  Chẩn đoán muộn do triệu chứng ít đặc

hiệu, dị tật nhẹ
 Bất thường ở mặt: khoảng cách hai thái
dương hẹp, mắt hình hạt hạnh nhân, lác
mắt, môi trên mỏng
31 32
 Giảm trương lực cơ, cải thiện dần theo tuổi  Khó nuôi dưỡng chỉ năm đầu
 Từ 1-6 tuổi: Rối loạn hành vi ăn
uống
 Mập phì, tay chân nhỏ
 Dậy thì kém, bộ phận sinh dục
nhỏ
 Dễ nổi nóng, rối loạn ám ảnh
 Chậm phát triển trí tuệ
33 34
Mất đoạn vùng Nhị nhiễm đồng Đột biến trung

đặc trưng PW thân, nguồn gốc tâm đóng dấu
trên NST 15 mẹ genome, đột biến
nguồn gốc bố gene…
70% 25% 5%
35 36
6
21/02/2023
Bất thường NST và mất cân bằng genome
Phân loại Cơ chế cơ bản Hậu quả / ví dụ

Rối loạn phân ly Không phân ly Lệch bội
NST Nhị nhiễm đồng thân
Các hội chứng rối Tái tổ hợp tại vùng HC vi mất/nhân đoạn
loạn genome nhân đoạn Biến dị số copy (CNV)
Bất thường NST vô Các điểm gãy rải rác, HC mất đoạn (Cri du
căn thay đổi chat)
Chuyển đoạn CB mới Gián đoạn gene
Bất thường NST Phân ly không cân Con cái của người
không cân bằng có bằng chuyển đoạn cân bằng,
tính gia đình đảo đoạn
Các hội chứng lq Liên quan các gene HC Prader-Willi
đóng dấu genome đánh dấu HC Angelman
37
7
21/02/2023

BỘ MÔN DI TRUYỀN Y HỌC MỤC TIÊU
 Nêu được các hình thức vận động của tế bào.

SỰ VẬN ĐỘNG CỦA TẾ BÀO  Giải thích được sự vận động của tế bào.
1 2
Chuyển động kiểu chân giả
 Nhiều tế bào
Chuyển động kiểu chân giả eukaryotes di
chuyển bằng
cách đẩy trên
bề mặt
 Amip, bạch cầu
 Liên quan đến
sợi actin
3 4
Chuyển động kiểu chân giả
Chuyển động bằng lông, roi
5 6
1
21/02/2023
Cấu tạo của lông, roi Sự di động của tế bào bằng lông, roi
 Các ống vi thể

nối với nhau
bằng protein
dynein
 Sự chuyển
động của lông,
roi do sự trượt
của các đôi ống
 Dạng hình trụ, đk 0,2 µm, chứa hệ thống ống vi thể xếp song vi thể ngoại vi
song nhờ dynein
 Lõi: mô hình 9 + 2 (9 đôi ống ngoại vi xếp xung quang đôi ống
trung tâm)
7 8
Sự di động của tế bào bằng lông, roi
Sự vận động của tế bào cơ
Hội chứng Kartagener:

 Tinh trùng bất động
 Nhiễm trùng đường hô hấp
9 10
Sự co cơ
 Sự co cơ phụ thuộc vào các bó sợi actin và myosin

 Cấu tạo của myosin
11 12
2
21/02/2023
Cơ chế Cơ chế
13 14
3
21/02/2023

MỤC TIÊU KIẾN THỨC TỰ ÔN
 Mô tả được cấu trúc của  Thành phần hóa học và cấu

gene người và vai trò của các trúc của DNA, RNA.
bộ phận trên gene.  Quá trình tái bản DNA: mô
 Trình bày được các đặc điểm hình tái bản ở E. coli; so sánh
cơ bản của sự biểu hiện tái bản DNA ở prokaryote và
gene. eukaryote.
 Trình bày được các đặc điểm  Quá trình phiên mã và dịch
GENE VÀ GENOME NGƯỜI của genome người. mã.
1 2
GENE LÀ GÌ?
Cấu trúc và chức năng gene DNA

Phiên mã
RNA
Dịch mã
Polypeptide
(gene) (protein)
Gene là một trình tự DNA trong genome, hoạt

động như một đơn vị chức năng để tạo ra sản
phẩm là chuỗi polypeptide hoặc phân tử RNA có
chức năng.
3 4
SƠ ĐỒ CẤU TRÚC GENE NGƯỜI Vùng được phiên mã

Vị trí khởi đầu Tín hiệu
phiên mã AATAAA
Codon khởi Codon kết thúc Vị trí gắn

Vị trí khởi đầu Tín hiệu đầu ATG TAA, TGA, TAG đuôi poly-A
phiên mã AATAAA
Yếu tố đặc
hiệu mô Hộp CCAAT Codon khởi Codon kết thúc Vị trí gắn
Exon1 Intron1 Exon2 Exon n
đầu ATG TAA, TGA, TAG đuôi poly-A
Hộp TATA Vùng 3’ không dịch mã
Vùng 5’ không dịch mã
5’ Exon1 Intron1 Exon2 Exon n

3’  Vùng không dịch mã: ở đầu 5’ và đầu 3’(thuộc exon).
Yếu tố Vùng 5’ Vùng 3’ Yếu tố
 Exon: trình tự nucleotide mang các bộ ba mã hóa các
thúc đẩy không dịch mã không dịch mã thúc đẩy amino acid.
 Intron: Trình tự không mang bộ ba mã hóa, nằm xen kẽ
PROMOTER VÙNG ĐƯỢC PHIÊN MÃ
(vùng khởi động) giữa các exon. Chức năng intron chưa rõ.
- Đầu 5’ là GT, đầu 3’ là AG. - Có các trình tự đồng thuận.
5 6
1
21/02/2023
Vùng được phiên mã Vùng khởi động (promoter)

Hộp CCAAT
phiên mã AATAAA
Hộp TATA
Codon khởi Codon kết thúc Vị trí gắn
PROMOTER
(vùng khởi động)
Exon1 Intron1 Exon2 Exon n
 Ở vùng 5’ của gene, có thể dài nhiều kb, vùng quan
Vùng 5’ không dịch mã Vùng 3’ không dịch mã trọng nhất dài #200 bp.
 Tương tác với RNA polymerase và các yếu tố phiên
 Tín hiệu AATAAA: Ở vùng 3’ không dịch mã. mã.
 Vị trí gắn đuôi poly-A: Cách tín hiệu AATAAA 18-20 bp về  Gene đặc hiệu mô thường có hộp TATA (-25 →-30 bp)
phía 3’. và có thể có hộp CCAAT (-75 → -80 bp).
 Gene quản gia thường thiếu hai hộp trên, thay vào đó
là vùng giàu GC (hộp GC).
7 8
Các yếu tố điều hòa

phiên mã AATAAA
Yếu tố đặc Hộp CCAAT Codon khởi Codon kết thúc Vị trí gắn
 Các yếu tố điều hòa khác:
hiệu mô
Hộp TATA
- yếu tố im lặng (silencer): nằm kế cận hoặc
chồng một phần lên yếu tố thúc đẩy.
PROMOTER Exon1 Intron1 Exon2 - vùng kiểm soát locus (LCR: locus control
(vùng khởi động)Exon3
Yếu tố Vùng 5’ Vùng 3’ Yếu tố region)
thúc đẩy không dịch mã không dịch mã thúc đẩy
 Yếu tố thúc đẩy: tăng phiên mã của gene kế cận nó.

- Có thể tác động ở khoảng cách xa.
- Có thể tác động từ phía 5’ hoặc 3’ của gene nhờ cơ
chế bẻ vòng DNA.
 Yếu tố điều hòa có tính đặc hiệu mô
9 10
BIỂU HIỆN GENE Ở MỨC RNA YẾU TỐ PHIÊN MÃ TỔNG QUÁT
Giúp RNA polymerase gắn promoter, tách 2 mạch đơn DNA,

 Phiên mã tạo ra RNA bổ sung với 1 mạch của giải phóng RNA pol khỏi promoter khi khởi động xong
DNA, nhờ RNA polymerase II (không cần mồi).
 Chỉ phiên mã chọn lọc một phần bộ gene.
 Tại 1 vùng phiên mã: tạo nhiều bản sao
 Chỉ một trong 2 mạch đơn DNA được dùng làm
khuôn mẫu (promoter quyết định).
 Được điều hòa bởi nhiều yếu tố.
11 12
2
21/02/2023
YẾU TỐ PHIÊN MÃ ĐẶC HIỆU
Làm tăng tốc độ phiên mã của gene đặc hiệu ở

thời điểm nhất định
Yếu tố
thúc đẩy
13 14
XỬ LÝ RNA: GẮN MŨ ĐẦU 5’ XỬ LÝ RNA: GẮN ĐUÔI POLY-A
Đuôi giữ RNA không bị

▪ Bắt đầu từ khi RNA mới được tổng hợp một đoạn ngắn.
giáng hoá trong bào
▪ Ngăn giáng hóa RNA trong qt phiên mã tương
▪ Giúp RNA được vận chuyển ra bào tương.
Giúp vận chuyển RNA
▪ Có vai trò quan trọng trong dịch mã
ra bào tương.
15 16
XỬ LÝ RNA: CẮT NỐI GENE BIỂU HIỆN GENE Ở MỨC PROTEIN
 Thông qua quá trình dịch mã.

Vị trí khởi
đầu phiên mã  Quá trình xử lý hậu dịch mã:
• Cuộn, gấp tạo cấu trúc 3 chiều.
Yếu tố
• Có khi hai, ba hoặc nhiều chuỗi polypeptide
thúc đẩy
tạo thành một phân tử protein.

• Gắn thêm các gốc hóa học: methyl,
phosphate, carbohydrate…
RNA nguyên thủy
RNA trưởng thành

(hoàn chỉnh)
17 18
3
21/02/2023
GENOME LÀ GÌ?
 Genome người là toàn bộ thông tin di truyền, chứa trong

Genome người các trình tự DNA của tế bào.
 Genome bao gồm tất cả các gene và cả những trình tự
DNA không mã hóa.
19 20
PHÂN LOẠI GENOME
GENOME NHÂN
 24 (ở nam) hoặc 23 (ở
nữ) phân tử DNA mạch
thẳng, tương ứng 22
NST thường, X và Y.
 Tổng kích thước: ~3,2 tỷ
cặp base.
 Gồm hơn 26.000 gene:
21.000 mã hóa protein
và ~ 6000 gene RNA.
21 22
PHÂN LOẠI GENOME
GENOME TY THỂ
 1 phân tử DNA mạch vòng.
 Kích thước: 16,6 kb.
 37 gene:
o 22 mã hóa tRNA
o 2 mã hóa rRNA
o 13 mã hóa polypeptide.
 Di truyền theo mẹ.
23 24
4
21/02/2023
TỔ CHỨC GENOME NGƯỜI TỔ CHỨC GENOME NGƯỜI
CÁC LOẠI DNA

❑ Những vùng genome
có đặc điểm, tính chất Kích thước NST • Hầu hết các gene người
nhân đôi và biểu hiện GENOME là các DNA độc bản. Tuy
gene tương tự nhau nhiên chỉ chiếm phần
nhỏ.
→ sắp xếp gần nhau
thành từng đám. DNA LẶP • Phần lớn các DNA lặp
DNA ĐỘC
BẢN (45%) thuộc vùng ngoài gene.
(55%)
❑ Có vùng “giàu gene”,
vùng “nghèo gene”. Số lượng gene
• Chỉ một phần rất nhỏ
DNA lặp nằm trong gene,
LẶP NỐI TIẾP LẶP RẢI RÁC thường đó là các bộ ba
(10%) (45%) nucleotide lặp lại.
HẬU QUẢ LÂM SÀNG KHÁC
NHAU TÙY VÙNG BẤT THƯỜNG
(Các tỷ lệ trên chỉ mang tính tương đối)
25 26
DNA ĐỘC BẢN DNA LẶP LẠI NỐI TIẾP
 Chỉ một phần nhỏ là mã hóa cho protein: ~1-1,5%. LOẠI KÍCH THƯỚC ĐƠN VỊ LẶP VỊ TRÍ
DNA VỆ TINH 100 kb – Phần lớn chưa Phần lớn vùng
 Còn lại: Là intron hoặc các đoạn DNA xen giữa các nhiều Mb được sequencing. heterochromatin,
Một số đã biết rõ: nhất là ở cạnh
gene.
đơn giản hoặc tâm NST
phức tạp mức độ
vừa
 Phần lớn chức năng chưa rõ.
DNA TIỂU VỆ 0,1 – 20 kb Ngắn Gần hoặc ngay
TINH Có hai họ. đầu mút NST
DNA VI VỆ TINH < 100 bp 1-4 bp Phân tán khắp

(hay gặp 2 nu) các NST
27 28
DNA LẶP LẠI NỐI TIẾP DNA LẶP LẠI NỐI TIẾP
 DNA VỆ TINH: Được quan tâm nhất là vệ tinh α  DNA TIỂU VỆ TINH
▪ Tập trung ở tâm, giúp NST gắn vào sợi thoi vô sắc, ▪ DNA đầu mút: đảm bảo tính toàn vẹn của NST trong
đảm bảo sự phân ly của NST. sao chép, được thêm vào NST bởi telomerase.
▪ DNA siêu biến: có tính đa hình cao, số lần lặp lại thay
▪ Ứng dụng để xác định tâm mới của NST.
đổi → “dấu vân tay” DNA ứng dụng trong pháp y.
 DNA VI VỆ TINH
▪ Có tính đa hình cao
▪ Cơ chế: hiện tượng “trượt” trong nhân đôi
29 30
5
21/02/2023
DNA LẶP LẠI RẢI RÁC DNA LẶP LẠI RẢI RÁC
 Phần lớn là có nguồn gốc từ các transposon (yếu tố cơ  Yếu tố rải rác kích thước ngắn (SINEs)
động, yếu tố có khả năng chuyển vị). o Kích thước 100-400 bp.
 Có 4 phân nhóm transposon, chia thành 2 nhóm: o Ví dụ: Họ Alu, các đoạn DNA lặp dài 300 bp, khoảng gần
1.000.000 thành viên, chiếm 10% genome.
o Retrotransposon: enzyme phiên mã ngược tổng hợp
 Yếu tố rải rác kích thước dài (LINEs)
cDNA từ bản sao RNA của retrotransposon,rồi tích
o Kích thước trung bình 7000 bp.
hợp vào genome. Gồm SINEs, LINEs, yếu tố giống
o Ví dụ: Họ LINE-1 (L1), các đoạn DNA 6000 bp, khoảng
retrovirus. 850.000 thành viên, chiếm #20% genome.
o DNA transposon: di trú trực tiếp không qua sao chép. (các số liệu này được thay đổi cập nhật nhiều, nguồn từ Human molecular genetics,8th edition, Tom
Strachan, 2016 )
Trình tự DNA được tách ra và chèn vào genome  Hai họ Alu và L1 được xem là nguyên nhân đột biến do:
thông qua cơ chế “cắt – dán”. o Một số ít các bản sao có thể tự tạo bản sao của chúng và
 Quan trọng nhất là các nhóm SINEs và LINEs. tích hợp vào genome. Chiếm 1/500 đột biến.
o Rối loạn tái tổ hợp.
31 32
6
09/02/2023

Mục tiêu
• Trình bày được các đặc điểm cơ bản của kỹ thuật

polymerase chain reaction (PCR).
• Trình bày được các đặc điểm cơ bản của kỹ thuật

giải trình tự theo phương pháp Sanger.
CÁC PHƯƠNG PHÁP

PHÂN TÍCH DNA CƠ BẢN
1 2
Nhắc lại tái bản DNA
• Kary Mullis
3 4
1
09/02/2023
• PCR là kỹ thuật khuếch đại trong Mỗi chu kỳ PCR gồm ba giai đoạn
ống nghiệm có chọn lọc các trình
tự DNA đích.
• Biến tính: Tách DNA mạch đôi ra thành hai mạch đơn,
• Từ mẫu là một hỗn hợp các trình tự được thực hiện ở nhiệt độ 93–95oC.
DNA không đồng nhất.
• Bằng cách sử dụng enzyme DNA
• Gắn mồi: Mồi được gắn đặc hiệu vào vị trí có trình tự
bổ sung trên mạch DNA khuôn mẫu, được thực hiện ở
PCR là gì? polymerase để thực hiện phản ứng
kéo dài mồi đã gắn bổ sung trên nhiệt độ 50–70oC tùy theo nhiệt đô nóng chảy (Tm)
khuôn mẫu. của phân tử DNA mạch đôi tương ứng với mồi.
• Các đoạn DNA mới được hình thành • Tổng hợp (kéo dài mồi): DNA polymerase làm nhiệm vụ
lại được sử dụng làm khuôn mẫu
cho phản ứng kế tiếp theo phương
kéo dài mồi bằng cách gắn thêm các deoxynucleotide
thức phản ứng chuỗi. vào đầu 3’ của mồi và theo nguyên tắc bổ sung.
Thường được thực hiện ở nhiệt độ 72oC (có thể thay
đổi tùy thuộc vào loại enzyme sử dụng).
5 6
Bao nhiêu chu kỳ là đủ? Các thành phần tham gia PCR
• Mồi (primer)
WOW!
• dNTPs (deoxyribonucleotide)
ĐỘT BIẾN! • DNA polymerase
• Đệm phản ứng
• DNA khuôn mẫu
7 8
2
09/02/2023
dNTPs
Mồi deoxy(ribo)nucleoside triphosphate
• Gồm mồi xuôi (bổ sung mạch đối) và mồi ngược (bổ • 4 loại dATP, dCTP, dTTP và dGTP.
sung mạch mang nghĩa)
• Lượng dư thừa.
• Bổ sung với trình tự hai đầu đoạn DNA đích.
• Tuy nhiên không nên nhiều quá vì có thể tăng khả
• Là DNA mạch đơn chiều dài khoảng 18-30 nucleotide năng gắn sai nucleotide của Taq polymerase.
(oligonucleotide)
• Thường được cung cấp dưới dạng đông khô, khi sử

dụng thì tái treo trong dung dịch TE (Tris và EDTA)
9 10
Enzyme DNA polymerase Đệm phản ứng
• Nhiều thành phần.

• Thường dùng Taq polymerase
• Quan trọng nhất là Mg2+
• Mg2+ là đồng yếu tố của DNA polymerase giúp
• Nguồn gốc Thermus aquaticus sống ở suối nước nóng enzyme hoạt động hiệu quả.
à chịu nhiệt. • Nếu nồng độ Mg2+ cao à Tăng tính ổn định DNA mạch
đôi:
Ngăn cản sự biến tính hoàn toàn sản phẩm PCR
• Không nên cho nhiều enzyme quá (có thể làm giảm
à giảm hiệu suất.
tính đặc hiệu).
Mồi có thể gắn sai vị trí
à sản phẩm không đặc hiệu
• Thành phần đệm khác: giữa pH 6,8 – 7,8
11 12
3
09/02/2023
DNA khuôn mẫu

• Mồi (primer): 5-10 pmol
• Là DNA nguồn, trong đó có trình tự đích cần khuếch
đại. • dNTPs (deoxyribonucleotide):
200 µM
Một phản
ứng PCR
• Trong y học: thường tách từ máu toàn phần, huyết • DNA polymerase: 1nM (0,5 U),
tương, mô sinh thiết, dịch màng bụng, dịch màng phổi, không nên quá 1,25 U thường có
tế bào ối... • Đệm phản ứng: thể tích
• DNA khuôn mẫu: 50 – 100 ng 25 µl
• Nhờ tính đặc hiệu cao nên có thể phân tích cả gene
người và/hoặc tác nhân gây bệnh trong cùng một
mẫu mô. (vd: H. pylori và gene TP53, CYP2C19…)
13 14
Ưu điểm của PCR Nhược điểm của PCR
• Nhanh và dễ sử dụng: thời gian khoảng 3-4 giờ; các • Cần có thông tin DNA đích để thiết kế mồi:
phần mềm hỗ trợ thiết kế mồi; sau khi tối ưu hầu như thường nhờ nhân bản dựa trên tế bào sống.
không sai biệt giữa các lần thực hiện.
• Sản phẩm PCR kích thước ngắn, số lượng hạn chế:

• Nhạy: số lượng tăng theo lũy thừa của 2; tuy nhiên
cần đề phòng nhiễm DNA ngoại lai, nhiễm chéo làm 0,1 – 5 kb (thường < 1000 bp).
sai lệch kết quả.
• Có thể tạo sản phẩm PCR với trình tự không chính
• Không kén mẫu DNA: Có thể thực hiện với DNA mẫu xác do sai sót trong sao chép in vitro:
với độ tinh sạch không cao, bị giáng hóa hoặc đứt Taq polymerase không có hoạt tính 3’-5’ exonuclease
gãy (ở mức độ nhất định) để đọc sửa sai. Có thể dùng Pfu DNA polymerase khi
cần sửa sai.
15 16
4
09/02/2023
Ứng dụng PCR trong y học
• Chẩn đoán đột biến gene trong bệnh lý di truyền
• Chẩn đoán vi sinh vật gây bệnh
• Ứng dụng trong pháp y
• Là phương tiện giúp nghiên cứu gene, genome
17 18
Nguyên lý
• Dùng các dideoxynucleotide thay thế một phần
các deoxynucleotide trong quá trình tổng hợp
mạch DNA bổ sung.
• Các ddNTP này khi được gắn vào mạch đang
tổng hợp sẽ làm kết thúc sự tổng hợp mạch đó
à phương pháp kết thúc chuỗi. C C C
3’ 5’
G C
A T
C G
T A
G C
A T
A T
G C
C G
5’ 3’
19 20
5
09/02/2023
Mồi
Các cách đọc trình tự DNA
Hỗn hợp
phản ứng
DNA mạch đơn với trình tự

chưa biết cần xác định
Đánh dấu phóng xạ, điện di sản
phẩm trên gel polyacrylamide,
quan sát bằng mắt thường các
Đoạn lớn
band trên phim phóng xạ tự
chụp.
Gel điện di Đánh dấu huỳnh quang, điện di

Đoạn nhỏ
trên gel polyacrylamid, ghi nhận
tín hiệu bằng máy kỹ thuật số.
Đánh dấu huỳnh quang, điện di

Phim X-quang
Chuyển Trình tự đoạn
mao quản.
sang mới tổng hợp
trình tự
khuôn
mẫu
Trình tự
mồi đã biết
21 22
Các bước sequencing trực tiếp

• Chạy PCR khuếch đại đoạn DNA cần xác định
trình tự
• Tinh sạch sản phẩm PCR
• Chạy phản ứng sequencing
• Tinh sạch sản phẩm
• Chạy điện di mao quản
• Đọc trình tự trên máy hoặc xuất file đuôi
.ab1 và .seq để đọc bằng phần mềm phù hợp.
23 24
6
09/02/2023

MỤC TIÊU
¨ Trình bày được các đặc điểm cơ bản của các loại đột biến
gene.
¨ Giải thích được hậu quả của đột biến gene.
¨ Trình bày được các đặc điểm cơ bản của các loại đa hình.
ĐỘT BIẾN GENE VÀ ĐA HÌNH
1 2
Genome của hai người không có quan hệ họ hàng

thì có trình tự giống nhau bao nhiêu phần trăm? 99.5% CÁC HÌNH THỨC THAY ĐỔI TRÌNH TỰ
Khác 0.5%: Biến thể (variant) về trình tự nucleotide
¨ Thay thế nucleotide
¨ Chèn/mất đoạn
KHÔNG
BỆNH LÝ
KHÁC BIỆT ¨ Đảo đoạn
Giữa hai thái cực là những biến thể qui định sự khác biệt về:
• Giải phẫu, thể chất, sinh lý, không dung nạp thức ăn, tính dễ nhiễm trùng, tố
bẩm ung thư, đáp ứng điều trị, phản ứng thuốc,…
• Tính trạng cá nhân khác như năng khiếu thể thao, nghệ thuật…
3 4
1
09/02/2023
vùng khởi động vùng được phiên mã
Vị trí khởi đầu

Codon kết thúc
phiên mã
TAA, TGA, TAG
Codon khởi
đầu ATG Vị trí gắn
Hộp CCAAT
đuôi poly-A
ĐỘT BIẾN GENE (MUTATION) Hộp TATA

GT…AG GT…AG
5’ E1 I1 E2 I2 En 3’
PROMOTER Vùng 5’ Vùng 3’
(vùng khởi động) không dịch mã không dịch mã
UAA
UGA
UAG
Đột biến tại: AUG GU…AG GU…AG
• Vùng mã hóa
• Vị trí cắt nối
• Vùng điều hòa
• Vùng không dịch mã
5 6
HẬU QUẢ CỦA ĐỘT BIẾN GENE
Thay đổi trình tự

Thay đổi trình tự vùng
amino acid của chuỗi ĐỘT BIẾN VÙNG MÃ HÓA
mã hóa
polypeptide sản phẩm
Thay đổi trình tự vùng Thay đổi số lượng sản

điều hòa phẩm
7 8
2
09/02/2023
ĐỘT BIẾN SAI NGHĨA

(MISSENSE MUTATION)
Thay thế một cặp nucleotide làm

(HbS)
thay đổi nghĩa của một mã bộ ba
(codon) tương ứng.
Barbarani (2021), Frontiers in Cell and Developmental Biology
9 10
147
gln
Đột biến gây beta thalassemia
Bệnh thiếu răng bẩm sinh ĐỘT BIẾN VÔ NGHĨA

• mRNA thường không ổn
(NONSENSE MUTATION) định và không thể dịch mã.
Tần suất 3,2–13,3%
Có thể đột biến gene PAX9 trên NST 14 (14q12-q13), mã hóa Thay thế một cặp nucleotide làm • Nếu dịch mã được thì
một codon mã hóa đổi thành protein cắt cụt dễ bị thoái
cho yếu tố phiên mã liên quan đến sự phát triển của răng. hóa.
codon kết thúc.
Các đột biến sai nghĩa Arg26Pro, Glu91Lys
(ĐỘT BIẾN KẾT THÚC CHUỖI)
11 12
3
09/02/2023
Đột biến gene PAX gây bệnh thiếu răng bẩm sinh
Hb Constant Spring (HbCS): Đột biến gây alpha thalassemia
NGƯỢC ĐỘT BIẾN VÔ NGHĨA
Đột biến làm cho một codon kết

thúc trở thành mã hóa cho một Có thể phá vỡ chức năng điều
acid amin. hòa ở vùng 3’ không dịch mã.
(ĐỘT BIẾN KẾT THÚC CHUỖI) ĐỘT BIẾN CHÈN/MẤT ĐOẠN NHỎ: số nucleotide không phải là bội số 3:
Thay đổi trình tự amino acid từ vị trí đột biến
(đột biến đổi khung: frameshift mutation)
13 14
Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR)

Kênh vận chuyển ion Cl- nằm xuyên màng một số tế bào biểu mô.
Còn liên quan điều hòa vận chuyển Na+.
Đột biến gây beta thalassemia
ĐỘT BIẾN CHÈN/MẤT ĐOẠN NHỎ: số nucleotide không phải là bội số 3:

Thay đổi trình tự amino acid từ vị trí đột biến ĐỘT BIẾN CHÈN/MẤT ĐOẠN NHỎ: số nucleotide là bội số 3:
(đột biến đổi khung: frameshift mutation) Mất/thêm số amino acid tương ứng ở vị trí đột biến
15 16
4
09/02/2023
Bệnh Xơ nang (CF: cystic fibrosis)
ĐỘT BIẾN XỬ LÝ RNA

RNA processing mutation
• Đột biến cắt nối RNA
(RNA splicing mutation, splice-site mutation)
• Đột biến vị trí gắn mũ
• Đột biến vị trí gắn đuôi
17 18
ĐỘT BIẾN MẤT VỊ TRÍ CẮT NỐI

PHÂN LOẠI VÀ HẬU QUẢ CỦA ĐỘT BIẾN VỊ TRÍ CẮT NỐI
¨ Đột biến làm mất vị trí cắt nối

ü Mất vị trí cắt nối (vị trí cho hoặc nhận nối)
ü Có thể kèm theo hoạt hóa vị trí cắt nối ẩn trong intron hoặc exon.
¨ Đột biến tạo thêm vị trí cắt nối mới

ü Tạo thêm vị trí cho hoặc nhận mới, HOẶC Một đột biến thường gặp của gene PAH gây bệnh PKU (Phenylketonuria)
ü Hoạt hoá một vị trí cắt nối ẩn trong intron hoặc exon. à Mất 156 nucleotide trên mRNA
à CẠNH TRANH GIỮA VỊ TRÍ CẮT NỐI BÌNH THƯỜNG VÀ ĐỘT BIẾN à Mất 52 amino acid trên protein
à Protein không ổn định,
à không có hoạt tính của PAH (Phenylalanine hydroxylase)
19 20
5
09/02/2023
ĐỘT BIẾN MẤT VỊ TRÍ CẮT NỐI VÀ HOẠT HOÁ VỊ TRÍ CẮT NỐI ẨN
Bệnh tạo ngà răng bất toàn: răng bị mất màu, trong suốt và yếu hơn
bình thường. Type II và III.
Gene DSPP : Mã hóa một protein trong ngà răng type II và III.
Nhiều đột biến gene DSPP, ví dụ nucleotide T tại vị trí thứ 2 của
intron 3 bị thay thế bởi C à mất vị trí cắt nối.
Sản phẩm phiên mã gene đột biến trên sẽ như thế nào? Còn một phần intron trong sản mRNA trưởng thành
21 22
HẬU QUẢ CỦA ĐỘT BIẾN MẤT VỊ TRÍ CẮT NỐI ĐỘT BIẾN TẠO VỊ TRÍ CẮT NỐI MỚI (ngoài vị trí bình thường)
mRNA trưởng thành bị đột biến có đặc điểm:

ü Mất toàn bộ hoặc một phần exon;
ü Còn toàn bộ hoặc một phần intron
23 24
6
09/02/2023
HẬU QUẢ CỦA ĐỘT BIẾN TẠO/HOẠT HOÁ VỊ TRÍ CẮT NỐI
ĐỘT BIẾN HOẠT HOÁ VỊ TRÍ CẮT NỐI ẨN (ngoài vị trí bình thường)
(ngoài vị trí cắt nối bình thường)
q mRNA trưởng thành bị đột biến có đặc điểm:

ü Mất một phần exon;
ü Còn một phần intron
q Cạnh tranh với vị trí bình thường
ü Tạo mRNA được cắt nối đúng lẫn cắt nối sai
ü Có protein bình thường lẫn protein đột biến
25 26
ĐỘT BIẾN VÙNG ĐIỀU HÒA
27 28
7
09/02/2023
CƠ CHẾ 1: CHUYỂN VỊ THÔNG QUA PHIÊN MÃ NGƯỢC (TT)
Thành viên của họ LINE-1 được phiên mã thành RNA, rồi phiên mã ngược
thành cDNA, sau đó chèn vào genome.
ĐỘT BIẾN CHÈN/MẤT/ĐẢO ĐOẠN LỚN
29 30
CƠ CHẾ 1: CHUYỂN VỊ THÔNG QUA PHIÊN MÃ NGƯỢC CƠ CHẾ 2: TÁI TỔ HỢP KHÔNG CÂN BẰNG
Tái tổ hợp không cân bằng giữa hai NST tương đồng chứa các trình tự
Hơn 100 bệnh lý ở người liên quan cơ chế này.
tương đồng cao, tạo ra mất đoạn hoặc nhân đoạn.
VD: α-thalassemia
31 32
8
09/02/2023
CƠ CHẾ 3: TÁI TỔ HỢP HAI TRÌNH TỰ LẶP TRÊN CÙNG MẠCH DNA
Tái tổ hợp bất thường giữa hai trình tự lặp lại trên cùng một mạch DNA, tùy
ĐỘT BIẾN CHÈN/MẤT/ĐẢO ĐOẠN LỚN
hướng của đoạn lặp mà tạo ra mất đoạn hoặc đảo đoạn.
VD: Hemophilia A.
MỘT SỐ BỆNH DI TRUYỀN ĐIỂN HÌNH
¨ Mất đoạn lớn trong gene:
o Duchenne (gene dystrophin NST X)
o U xơ thần kinh type 1 (gene NF1: Neurofibromatosis 1)
¨ Mất 1 vài copy của đám gene:
o α-thalassemia (mất 1 trong 2 gene α-globin ở NST 16)
¨ Biến dị số copy của gene:
o Bệnh mù màu đỏ-lục: thay đổi số copy gene sắc tố nhìn màu lục
trong đám gene sắc tố nhìn màu đỏ và lục trên NST X.
¨ Chèn đoạn lớn trong gene:
o Hemophilia A (chèn đoạn LINE vào exon của gene yếu tố VIII)
¨ Đảo đoạn:
o Hemophilia A (đảo đoạn chứa exon 1-22, chiếm ~ 50%)
33 34
ĐỘT BIẾN ĐỘNG (dynamic mutation)

HỘI CHỨNG NST X DỄ GÃY
BỆNH BỘ BA NUCLEOTIDE LẶP LẠI
¨ Tăng số lần lặp bộ

ba trong quá trình
sinh giao tử
Gen FMR1
¨ Cơ chế: Sai sót
trong nhân đôi
(“trượt” ở vùng lặp
lại)
35 36
9
09/02/2023
Phân bố các loại đột biến gene ĐỒNG HOÁN VÀ DỊ HOÁN
THAY THẾ NUCLEOTIDE CHÈN/MẤT ĐOẠN ¨ Đồng hoán (transition):

purine à purine
¨ Là đột biến điểm. ¨ Chèn hoặc mất đoạn nhỏ pyrimidine à pyrimidine
¨ Các loại chính: (25%)
o Đột biến sai nghĩa (50%) ¨ Chèn hoặc mất đoạn lớn (5%) ¨ Dị hoán (transversion):
o Đột biến kết thúc chuỗi (10%)
(vô nghĩa, hoặc ngược lại) purine ßà pyrimidine
¨ Đảo đoạn
o Đột biến xử lý RNA (10%)
(vd: đột biến vị trí cắt nối…) ¨ Nếu tính ngẫu nhiên thì dị hoán gấp đôi đồng hoán, tuy
o Đột biến vùng điều hòa: hiếm nhiên thực tế các đột biến thay thế nucleotide gây bệnh di
truyền điển hình là đồng hoán.
37 38
ĐIỂM NÓNG ĐỘT BIẾN
Các cytosine đặc biệt là trong 5’-CG-3’ dễ bị methyl hóa hơn, sau đó
¨
khử amin thì: C > T (hoặc G > A nếu C của mạch antisense bị methyl ĐA HÌNH (POLYMORPHISM)
hóa)
(Chiếm >30% đột biến thay thế nucleotide)
39 40
10
09/02/2023
41 42
Đa hình đơn nucleotide - SNPs Bệnh viêm nha chu

(Single Nucleotide Polymorphism)
o Đa hình đơn giản nhất và thường gặp nhất.
- MMP-8 (matrix
o Thay thế nucleotide tại một vị trí trên genome.
metalloproteinase 8):
o Tần suất: trung bình gặp 1 lần trên mỗi 1000 bp.
collagenase
o Thường chỉ có hai allele.
- Đa hình gene MMP-8
o Phân bố không đều trong genome: nhiều ở vùng không có thể làm tăng tính
mã hóa (intron, xa các gene…)
nhạy cảm với bệnh
o Vẫn có 1 lượng đáng kể nằm trong vùng mã hóa hoặc
- Đa hình -799C>T
các yếu tố có chức năng (>100.000 SNPs thuộc exon)
của gene MMP-8
o SNP được quan tâm khi nó có liên quan đến nguy cơ
mắc bệnh hoặc các tình trạng sức khỏe khác.
43 44
11
09/02/2023
Đa hình chèn/mất đoạn - INDELs Đa hình chèn/mất đoạn - INDELs

(Insertion-Deletion Polymorphism) (Insertion-Deletion Polymorphism)
o Thường chèn hoặc mất 1-1000 nucleotide, có khi lớn hơn. o Indels đặc biệt: Đa hình vi vệ tinh (Microsatellite
polymorphism)
o > 1.000.000 loại indels, mỗi genome mang hàng trăm ngàn.
o Khoảng 50% indels là loại đơn giản, chỉ có 2 allele. • Các đoạn lặp nối tiếp có đơn vị lặp gồm 2,3 hoặc 4
nucleotide, số lần lặp 1 vài - hàng chục.
• Còn gọi STR (Short tandem repeat polymorphism)
• Có hàng chục ngàn vị trí đa hình loại này trong genome.
Nhiều allele (>=5).
• Ứng dụng để nhận dạng “dấu vân tay DNA” (DNA
fringerprinting)
45 46
Đa hình chèn/mất đoạn - INDELs

(Insertion-Deletion Polymorphism)
o Indels đặc biệt: Đa hình chèn yếu tố cơ động (Mobile

element insertion polymorphism)
• Hai họ phổ biến là Alu và LINE
• Gần 10,000 đa hình
• Có 2 allele
• Có mặt trong tất cả nhiễm sắc thể người, phần lớn nằm
ở vùng không mang gene, một số ít nằm trong gene
47 48
12
09/02/2023
Biến thể số bản sao - CNVs Đa hình đảo đoạn

(Copy Number Variants) (INVERSIONS polymorphism)
¨ Bản chất tương tự indels, microsatellite nhưng CNV là ¨ Kích thước vài bp à nhiều Mb
thay đổi số copy của các đoạn DNA lớn hơn. ¨ 2 allele theo 2 hướng của đoạn DNA.
¨ 5-10% quần thể có CNV > 500 kb; 1-2% > 1 Mb ¨ Hầu hết có nguồn gốc từ sự tái tổ hợp của hai đoạn
¨ CNVs nhỏ thường chỉ có 2 allele (có hoặc không có 1 tương đồng nên đa hình đảo đoạn thường nằm giữa hai
đoạn DNA) đoạn tương đồng.
¨ CNVs lớn có thể nhiều allele do thay đổi số copy các đoạn ¨ Thường không thêm-mất vật chất di truyền.
nối tiếp. ¨ Tái tổ hợp bất thường có thể tạo ra mất đoạn hoặc nhân
¨ Vai trò của CNV trong sức khỏe và tính dễ mắc bệnh cần đoạn DNA nằm giữa những vùng tương đồng.
được nghiên cứu.
49 50
TÓM TẮT CÁC ĐA HÌNH

Loại đa hình Kích thước Đặc điểm cơ bản Số lượng allele
SNPs 1 bp Thay thế 1 cặp nucleotide tại Thường 2
1 vị trí trên genome ¨ Nên phân tích loại đa hình nào sau đây để phân biệt hai
INDELs 1 bp à100 bp - Loại đơn giản: Có hay - Loại đơn giản: 2
cá thể trong quần thể chung:
không 1 đoạn DNA có kích - Đa hình vi vệ tinh: A. SNPs.
thước 100-1000 bp ³5
- Đa hình vi vệ tinh: lặp nối B. Indel đơn giản
tiếp các đoạn 2, 3, 4 bp, số C. Vi vệ tinh
lần lặp 5-25 lần
- Đa hình chèn yếu tố cơ D. CNV
động
CNV 10 kb à > 1Mb Điển hình là có hoặc không 2 hoặc nhiều allele
đoạn DNA kích thước lớn
(nhân đoạn nối tiếp 2, 3, 4
hoặc nhiều copy có thể xảy
ra)
Đảo đoạn Vài bp à > 1 Mb Đoạn DNA có mặt 2 hướng 2
51 52
13
09/02/2023
VAI TRÒ CỦA ĐA HÌNH TRONG

NGHIÊN CỨU VÀ THỰC HÀNH Y KHOA
¨ Là những marker di truyền hữu ích trong lập bản đồ gene.

¨ Chẩn đoán trước sinh bệnh lý di truyền, phát hiện dị hợp
tử.
¨ Lập ngân hàng máu, định type mô phục vụ truyền máu và
ghép tạng.
¨ Ứng dụng trong pháp y, huyết thống.
¨ Là cơ sở cho y học cá nhân hóa dựa trên genome
(genomic-based personalized medicine): có đa hình làm
tăng hoặc giảm nguy cơ bệnh, biến chứng sau mổ, hiệu
quả và tác dụng phụ của thuốc.
53
14
21/02/2023
Mục tiêu
DI TRUYỀN ĐƠN GENE NHIỄM 1. Trình bày được các khái niệm cơ bản trong di
SẮC THỂ THƯỜNG truyền đơn gene.
2. Phân tích được đặc điểm của bệnh lý di truyền
đơn gene trên nhiễm sắc thể thường dựa trên các
CA LÂM SÀNG.
3. Giải thích được các yếu tố ảnh hưởng đến
phương thức di truyền đơn gene.
1 2
Một số khái niệm Một số khái niệm
vị trí của 1 đoạn DNA trên nhiễm sắc thể Đồng có một cặp allele giống nhau
Locus
(nhiều gene, một gene, một cặp nucleotide) hợp tử
Dị hợp
Allele các phiên bản thay đổi của trình tự DNA tại locus. các allele khác nhau, có một allele hoang dại (wild-type)
tử
Kiểu (genotype): cấu trúc di truyền của một cá thể tại một Dị hợp hai allele đột biến khác nhau của cùng một gene
gene locus tử kép
Kiểu (phenotype): biểu hiện của kiểu gene như hình thái, Bán người nam có allele bất thường gene trên NST X,
hình lâm sàng, tế bào hoặc sinh hoá… hợp tử không có bản sao nào khác của gene
3 4
Di truyền lặn NST thường Case lâm sàng 1

Bệnh bạch tạng: Bệnh nhân P.H.Tr 16 tuổi vào viện vì sốt, ho, khạc đàm.
Đột biến gene mã hoá Tiền sử: Nhiều lần vào viện vì bệnh cảnh tương tự.
tyrosinase -> sắc tố Thăm khám: Giãn phế quản bội nhiễm, phát triển thể chất kém
melanin
20T 16T 10T 6T
5 6
1
21/02/2023
Case lâm sàng 1 (tt) THẢO LUẬN NHÓM

Xét nghiệm NGS: có hai đột biến trên gene CFTR PHẢ HỆ 1
- c.C1251A (p.N417K) ở exon 10

- c.T1703A (p.L568X) ở exon 13
Kiểu gene của bệnh nhân?
A. Đồng hợp tử (homozygous)

B. Dị hợp tử (heterozygous)
PHẢ HỆ 2
C. Dị hợp tử kép (compound heterozygous)
D. Bán hợp tử (Hemizygous)
7 8
So sánh hai phương thức di truyền Di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường
Đặc điểm Lặn NST thường Trội NST thường
Tỷ lệ giới Xấp xỉ giữa hai giới ❖ Di truyền trội không hoàn toàn
(incompletely dominant inheritance)
Phương thức Có thể xh ở nhiều anh Dọc
• Hầu hết bệnh trội
truyền chị em ruột. Liên tục qua các thế
Thường không xh ở các hệ. • AA mức độ bệnh nặng hơn Aa
thế hệ trước
❖ Di truyền trội hoàn toàn (pure dominant inheritance)
Nguy cơ tái 25% 50%
phát • Ít bệnh
Khác Cận huyết (nhất là các Có thể gặp kiểu • Bệnh Huntington: đột biến gene HD
bệnh hiếm) truyền cha-con trai • AA và Aa mức độ bệnh như nhau
9 10
THẢO LUẬN VỚI BẠN BÊN CẠNH

Đột biến mới Case lâm sàng 3
Một cặp vợ chồng bình thường, liên tiếp hai lần
sinh con bị chết chu sinh với chẩn đoán bệnh
1/8 7/8
tạo xương bất toàn type II.
A. Di truyền trội trên NST thường
B. Di truyền lặn trên NST thường
C. Di truyền trội liên kết NST X
Loạn sản sụn: gene FGFR3 (fibroblast growth factor receptor 3)
D. Di truyền lặn liên kết NST X
A. Di truyền trội trên NST thường
Nguy cơ tái - Bệnh tạo xương bất toàn có 8 type
B. Di truyền lặn trên NST thường phát không - 85-90% di truyền trội NST thường; 10-15% di tuyền lặn NST thường
C. Di truyền trội liên kết NST X cao hơn so - Type II: nặng, phần lớn là đột biến mới
D. Di truyền lặn liên kết NST X với quần thể - THẢO LUẬN NHÓM ĐỂ GIẢI THÍCH CA LÂM SÀNG NÀY?
11 12
2
21/02/2023
Khảm tế bào dòng sinh dục Khởi bệnh muộn

(germline mosaicism) (delayed age of onset)
• Tiền sử gia đình bình thường, nhiều • Gặp ở nhiều bệnh lý di truyền
con mắc bệnh di truyền trội NST • Gây khó khăn khi xác định phương thức di truyền
thường hoặc liên kết X. • Tạo điều kiện di truyền gene đột biến.
• Tương đối hiếm gặp. Bệnh Huntington, rối loạn vận động tiến triển, tâm thần,
• Nguy cơ tái phát cao. nhận thức. Các triệu chứng thường biểu hiện sau 30 tuổi.
13 14
Tính thấm giảm Biểu hiện đa dạng

(reduced penetrance) (variable expression)
U xơ thần kinh type 1 (NF1) là trội NST thường
• Người mang kiểu gene gây Đốm cà phê sữa, nốt Lisch, nốt u xơ thần kinh
bệnh nhưng hoàn toàn
không có biểu hiện trên
kiểu hình, mặc dù vẫn
truyền gene bệnh cho thế
hệ sau.
• Tính thấm 90%: 90% người Thành viên khác của gia đình có thể có kiểu hình nặng hơn:
CPTTT, u xơ thần kinh dạng đám rối lan toả, u ác tính hệ
mang gene bệnh sẽ bị bệnh
thần kinh hoặc cơ.
15 16
Nguyên nhân của biểu hiện đa dạng Tính đa hiệu

(pleiotropy)
• Môi trường: chế độ ăn, tác nhân độc hại. Vd: - Một gene có thể ảnh hưởng đến nhiều phần khác nhau của cơ thể.
bệnh PKU - Đặc điểm phổ biến của gene người.
- Ví dụ: hội chứng Marfan – mắt, xương, hệ tim mạch
• Tương tác với gene khác (modifier genes).
• Các đột biến khác nhau trên cùng locus (tính dị
nguyên allele).
Đột biến gene beta globin có thể gây bệnh hồng
cầu hình liềm hoặc beta thalassemia.
17 18
3
21/02/2023
Tính dị nguyên của locus Khởi bệnh sớm hơn và/hoặc nặng hơn ở các thế
(locus heterogenity) hệ sau (anticipation)
Một bệnh gây ra bởi các đột biến trên các locus khác nhau ở các gia Tuổi khởi bệnh sớm hơn và/hoặc mức độ biểu hiện bệnh nặng hơn
đình khác nhau trong các thế hệ sau của mỗi gia đình.
Ví dụ:
+ bệnh thận đa nang người lớn (APKD), 1/1000 châu Âu; gene PKD1
trên NST 16 hoặc PKD2 trên NST 4
+ bệnh tạo xương bất toàn: gene COL1A1 trên NST 17 (chuỗi 1)
hoặc gene COL1A2 trên NST 7 (chuỗi 2)
Bệnh loạn dưỡng trương lực cơ (type 1): phần lớn do đột biến
tăng số lần lặp CTG tại vùng 3’UTR của gene DMPK, bt 5-37 lần,
Cấu trúc của protein collagen type 1 50-100 lần - nhẹ hoặc không có triệu chứng, 100 đến hàng ngàn
lần - nặng
19 20
Bài tập về nhà
1. Xác định kiểu di truyền của bệnh.

2. Xác định kiểu gene các thành viên trong phả hệ.
3. Khả năng sinh con không mắc bệnh và sinh con mắc bệnh của
cặp vợ chồng III3 là bao nhiêu?
4. Tìm một ví dụ phù hợp phả hệ trên.
21
4
21/02/2023
MỤC TIÊU
1. Trình bày được hiện tượng bất hoạt nhiễm

sắc thể X.
2. Phân tích được đặc điểm của bệnh lý di
truyền đơn gene trên nhiễm sắc thể giới
dựa trên các CA LÂM SÀNG.
3. Phân tích được đặc điểm của bệnh lý di
truyền ty thể.
1 2
NHIỄM SẮC THỂ GIỚI NHIỄM SẮC THỂ GIỚI
Nhiễm sắc thể X

46,XY
➢ Kích thước khá lớn, chiếm khoảng 5% genome
(khoảng 155 Mb)
46,XX Nhiễm sắc thể Y

➢ Kích thước nhỏ (khoảng 60 Mb)
OMIM® and Online Mendelian Inheritance in Man® are registered trademarks of the Johns Hopkins University.
Copyright® 1966-2019 Johns Hopkins University.
3 4
GIẢ THUYẾT LYON GIẢ THUYẾT LYON
Giả thuyết Lyon (1961)

1. Một trong hai NST X trong
các tế bào sinh dưỡng của
người nữ đã bị bất hoạt
2. Quá trình bất hoạt xảy ra

sớm trong thời kỳ phát triển
phôi của người nữ
3. Sự bất hoạt NST X mang

tính chất ngẫu nhiên
4. Sự bất hoạt NST X cũng có

tính cố định
Mary Lyon
(1925)
5 6
1
21/02/2023
THỂ BARR Cơ chế bất hoạt NST X
✓ Bất hoạt NST X xảy ra vào khoảng 7-10 ngày sau khi
thụ tinh, khi phôi có khoảng vài chục tế bào.
46, XY
✓ Quá trình bất hoạt này bắt đầu từ trung tâm bất hoạt
của NST X (XIC) nằm ở nhánh dài rồi lan dọc theo
chiều dài của NST này.
✓ Do các NST X bất hoạt tạo thành.
46, XX
✓ Được tìm thấy trong nhân tế bào ở gian kỳ. ✓ NST X của các tế bào đều bị bất hoạt. Sau đó các
NST X này tại các tế bào mầm sinh dục được hoạt
✓ Chỉ được thấy ở tế bào có 2 NST X trở lên.
hóa lại để đảm bảo quá trình tạo trứng của người nữ
✓ Số lượng vật thể trong nhân tế bào luôn có 1 nhiễm sắc thể X hoạt động.
bằng số lượng NST X trừ đi 1 47, XXX
7 8
Cơ chế bất hoạt NST X Cơ chế bất hoạt NST X
Sự bất hoạt NST X diễn ra không hoàn toàn

Nếu NST X thừa ra đều bị bất hoạt thì tại sao
các hội chứng XXX, XXY lại không có kiểu hình • Khoảng 15% số gene trên NST X bị bất
bình thường??? hoạt vẫn hoạt động (đầu tận cùng của
nhánh ngắn và nhánh dài)
• Một số gene liên kết NST X vẫn hoạt động
? trên cả 2 NST X có vùng tương đồng trên

NST Y (pseudoautosomal)
9 10
VÙNG GIẢ NHIỄM SẮC THỂ THƯỜNG Case lâm sàng
Chị Ph. đưa con trai là cháu Qu. 4 tuổi vào viện kiểm tra do phát hiện con
trai bị sưng, bầm tím lan rộng ở vùng đầu gối sau khi bị ngã. Bác sĩ nhi
khoa đã khám và chỉ định làm các xét nghiệm đông máu. Kết quả cho thấy
thời gian máu đông kéo dài, định lượng yếu tố VIII giảm. Trẻ được chẩn
đoán mắc bệnh Hemophilia A.
11 12
2
21/02/2023
Case lâm sàng Case lâm sàng
Chị H. 28 tuổi, dì ruột cháu

Qu. hiện đang mang thai
được 15 tuần. Chị H lo lắng
về nguy cơ mắc bệnh của thai
nhi.
Hãy cho biết nguy cơ mắc

Nguy cơ con gái của chị Ph. là người mang gene là bao bệnh của thai là bao nhiêu?
nhiêu?
A. 0% A. 25%
B. 25% B. 12,5%
C. 50% C. 50%
D. 100% D. 100%
13 14
DI TRUYỀN LẶN LIÊN KẾT X DI TRUYỀN LẶN LIÊN KẾT X
Hemophilia A
Loạn dưỡng cơ Duchenne
Đột biến gene F8, mã hóa cho yếu tố đông máu VIII
Đột biến gene DMD, mã hóa cho 1 loại protein của cơ là dystrophin
15 16
So sánh giữa các phương thức di truyền DI TRUYỀN TRỘI LIÊN KẾT X
Đặc điểm Lặn NST thường Lặn NST X

Nam, nữ có khả năng Nam mắc bệnh nhiều
Tỷ lệ giới mắc bệnh như nhau hơn nữ
Phả hệ kiểu ngang Di truyền chéo Người nữ Người nam
mắc bệnh mắc bệnh
(horizontal
transmission) Phả hệ bên là của một gia đình 3 thế hệ mắc bệnh còi xương
Phương thức truyền
giảm phosphate
Bố có khả năng truyền Bố không truyền gene
gene bệnh cho con trai bệnh cho con trai
Đặc điểm lâm sàng:
Con gái mắc bệnh thì Con gái mắc bệnh thì ➢ Dị tật xương.
Lưu ý bố có thể mắc bệnh bố phải là người mắc ➢ Bất thường về răng (thậm chí mất hết răng)
hoặc không bệnh ➢ Khiếm thính và nồng độ phosphate huyết thanh giảm, mức độ
thay đổi ở bệnh nhân.
17 18
3
21/02/2023
DI TRUYỀN TRỘI LIÊN KẾT X So sánh giữa các phương thức di truyền
Đặc điểm Trội NST thường Trội NST X

Nam, nữ có khả năng Nữ mắc bệnh nhiều
Tỷ lệ giới mắc bệnh như nhau hơn nam
Bố mắc bệnh truyền Bố mắc bệnh chỉ
gene bệnh cho cả con truyền gene bệnh cho
Phương thức truyền
trai và con gái (50%) con gái
Bố có khả năng truyền Bố không truyền gene

Lưu ý gene bệnh cho con trai bệnh cho con trai
19 20
DI TRUYỀN GENE TRÊN NST Y TÍNH TRẠNG BIỂU HIỆN BỊ GIỚI HẠN BỞI GIỚI TÍNH
Các gene di truyền liên kết NST Y Các tính trạng có biểu hiện bị giới hạn bởi giới tính là
➢ Gene khởi phát quá trình biệt hóa
các tính trạng chỉ xảy ra ở một trong hai giới do sự
phôi thành người nam. khác biệt về mặt giải phẫu
➢ Gene mã hóa cho các yếu tố sinh
tinh đặc hiệu của tinh hoàn
➢ Gene mã hóa cho kháng nguyên hòa
hợp tổ chức phụ (HY)
➢ Một số gene quản gia (housekeeping
gene) định vị trên NST Y
21 22
TÍNH TRẠNG BIỂU HIỆN BỊ GIỚI HẠN BỞI GIỚI TÍNH GENOME TY THỂ
▪ Kích thước: 16.569 bp

Ví dụ: Tính trạng hói đầu
▪ Số gene: 37 gene
- Biểu hiện ở cả nam và nữ, nhưng nam phổ biến hơn ▪ Không có các đoạn intron
- Các gene/NST thường có ảnh hưởng đến hói đầu kiểu nam ▪ Tỷ lệ đột biến của DNA ty
thể cao gấp 10 lần so với
DNA trong nhân
▪ Trong 1 tế bào có thể có
1 vài DNA ty thể đột biến
và một số khác thì không
→ Heteroplasmy
23 24
4
21/02/2023
GENOME TY THỂ DI TRUYỀN TY THỂ
Tỷ lệ của các phân tử mtDNA đột biến có thể thay đổi:

▪ Tế bào phân chia
▪ Sự nhân đôi của mtDNA
▪ Ty thể tăng sinh
▪ Các biến dị ngẫu nhiên hoặc có ưu thế chọn lọc
25 26
DI TRUYỀN TY THỂ DI TRUYỀN TY THỂ
Đặc điểm của bệnh di truyền ty thể:

• Các cơ quan có nhu cầu ATP càng lớn thì chịu ảnh
hưởng càng nặng nề trong các bệnh di truyền ty thể.
• Biểu hiện đa dạng, liên quan đến tỷ lệ mtDNA đột biến
có trong tế bào.
- Bệnh thần kinh thị di truyền Leber (LHON: Leber hereditary
• Số lượng mtDNA đột biến càng lớn thì mức độ nặng nề
optic neuropathy): teo dây thần kinh thị giác.
trong biểu hiện bệnh càng cao.
- Mẹ mắc bệnh sinh tất cả các con đều mắc bệnh.
- Bố mắc bệnh sinh con không mắc bệnh.
27 28
DI TRUYỀN TY THỂ
29

Học Phần Sinh Học - Di Truyền (Dược - Điều Dưỡng)

Uploaded by

Document Information

Original Title

Copyright

Available Formats

Share this document

Share or Embed Document

Sharing Options

Did you find this document useful?

Is this content inappropriate?

Copyright:

Available Formats

Học Phần Sinh Học - Di Truyền (Dược - Điều Dưỡng)

Uploaded by

Copyright:

Available Formats

09/02/2023

HỌC PHẦN SINH HỌC – DI TRUYỀN (Lý thuyết)

HỌC PHẦN 2 Cấu trúc và chức năng tế bào 4

SINH HỌC – DI TRUYỀN Gene và genome người 3

(Dược – Điều Dưỡng) 3 Sự vận chuyển các chất qua màng tế

Một số kỹ thuật sinh học phân tử ứng dụng trong y học 3

GIÁO TRÌNH HỌC TẬP

PGS. TS. Hà Thị Minh Thi

1. Giải thích được nguồn gốc và sự tiến hoá của tế bào.

Geoffrey M. Cooper (2019), The Cell: A Molecular Approach, 8th Edition

Sự sống đầu tiên Đại phân tử giúp sự sống tiến hoá

Tạo năng lượng từ chất hữu cơ.

Sự tiến hoá của tế bào Thuyết nội cộng sinh (Endosymbiosis)

Các loại tế bào

Các mô hình thí

Geoffrey M. Cooper (2019), The Cell: A Molecular Approach, 8th Edition

Các eukaryote đa bào Các eukaryote đa bào

• Arabidopsis thaliana (cải tai chuột):

Geoffrey M. Cooper (2019), The Cell: A Molecular Approach, 8th Edition

• Độ phóng đại: KHV quang học truyền

• Lambda: bước sóng ánh sáng khả kiến 0,4 – 0,7 µm

• KHV tương phản pha

Tế bào niêm mạc má

üGene, sản phẩm phiên mã (RNA): phát hiện

• Probe và kháng thể được đánh dấu huỳnh

üKHV điện tử truyền qua Sợi actin

üKHV điện tử quét

Đại thực bào

PHÂN TÁCH THÀNH PHẦN CẤU TRÚC TẾ BÀO

• Ly tâm theo gradient tỷ trọng (density-

Các bào quan được phân tách bằng cách lắng

Geoffrey M. Cooper (2019), The Cell: A Molecular Approach, 8th Edition

Nguyên lý cơ bản trong Mục tiêu

BM Di truyền Y học – Trường ĐHYD Huế

Di truyền tế bào lâm sàng là gì?

Kích thước Phân loại theo vị trí tâm

PowerPlugs Templates for PowerPoint

NST HÌNH NHẪN

Nhiễm sắc thể và giảm phân

Cơ chế bất thường nhiễm sắc thể

• Bất thường số lượng:

• Bất thường cấu trúc:

PowerPlugs Templates for PowerPoint

Bất thường NST xảy ra trong giai đoạn nào của

• Tế bào sinh dục đầu dòng (lưỡng bội)

• Giao tử (đơn bội) Hậu quả của bất thường

• Nguyên phân hậu hợp tử

PowerPlugs Templates for PowerPoint

Tần suất bất thường NST

• Hậu quả của bất thường NST không cân bằng:

• Hậu quả của bất thường NST cân bằng:

Giao tử của người chuyển đoạn tương hỗ

• Các loại giao tử nào

PowerPlugs Templates for PowerPoint

Tình huống 2: Tình huống 3: Đảo đoạn

BẤT THƯỜNG NST KHÔNG CÂN BẰNG

SẨY THAI DỊ TẬT

NST bất thường dạng không cân bằng

Bất thường số lượng: đa bội, lệch bội

không cân bằng

chưa được sàng lọc

quí 1, chỉ đi siêu âm khi

thai được 20 tuần tuổi.