12/11/2020

1
THUỐC DÙNG QUA ĐƯỜNG HÔ HẤP
2

Mục tiêu học tập

1. Trình bày định nghĩa, phân loại, ưu nhược điểm của
thuốc dùng qua đường hô hấp.
2. Trình bày được thành phần cấu tạo của bình hít định
liều, khí dung và thuốc bột hít qua đường hô hấp.
3. Phân tích được các yêu cầu chính trong xây dựng công
thức thuốc dùng qua đường hô hấp

THUỐC DÙNG QUA 4. Trình bày được nguyên tắc kỹ thuật bào chế các dạng
thuốc dùng qua đường hô hấp.
ĐƯỜNG HÔ HẤP 5. Nêu được tiêu chuẩn chất lượng của các dạng thuốc
dùng qua đường hô hấp.

Biên soạn: Trần Thị Hải Yến

Các đường đưa thuốc vào cơ thể

3

Đặc điểm cấu tạo sinh lý của mũi

 Vai trò: lọc, sưởi ấm, làm ẩm không khí

 Thực hiện chức năng khứu giác
 hấp thu lên hệ thần kinh trung ương
 Dịch ở mũi: 0,2 -1,1 ml có pH 5,5 – 6,5

 Các tiểu phân DC dính vào màng nhày  thải trừ

xuống họng
 Thuốc lỏng bị thải trừ hoàn toàn khỏi mũi trong
vòng 30 phút
 Dược chất cũng có thể bị chuyển hoá bởi các enzym như
isozym cytochrom P450, peptidase và esterase.

1
 12/11/2020

Đặc điểm cấu tạo sinh lý của phổi Đặc điểm cấu tạo sinh lý của phổi
 Đường hô hấp dưới có cấu tạo phân nhánh (khoảng 23 lần  Độ ẩm của đường hô hấp cao (khoảng 99%) 
phân nhánh)
nước hấp phụ lên tiểu phân dược chất, làm tăng
- Phân nhánh đến 16: vùng dẫn khí
Thuốc có thể bị bắt giữ ở phía trên của đường hô hấp
đường kính khí động học tiểu phân
theo cơ chế va chạm, lắng đọng  Ở phổi có các enzyme chuyển hóa  thuốc có thể
- Phân nhánh 17-23 : vùng trao đổi khí, có nhiều mao mạch, chuyển hóa ngay ở phổi
có thể hấp thu dược chất
 Diện tích bề mặt phế nang lớn, được tưới máu nhiều
thuận lợi hấp thu thuốc vào toàn thân
 Bề mặt đường khí có: lớp nhung mao, dịch nhày dính,
tuyến tiết dịch nhày
tiểu phân bị bắt giữ bởi dịch nhày sẽ bị lớp nhung mao
đẩy ra ngoài

Ảnh hưởng của kích thước tiểu phân đến sự

Ống khí quản
Sụn hình móng ngựa, dải cơ
trơn và tế bào biểu mô dạng
cột
Ống phế quản trong phổi
Đĩa sụn, dải cơ trơn, tuyến
dưới niêm mạc, tế bào biểu
mô hình cốc có vi nhung mao
và tế bào nền
Ống tiểu phế quản
Dải cơ trơn, tế bào biểu mô có
vi nhung mao và tế bào Clara
Ống tiểu phế quản hô hấp
Dải cơ trơn, tế bào biểu mô có
vi nhung mao và tế bào biểu
mô phế nang
Ống phế nang
Biểu mô phế nang, tế bào
vách phế nang tuýp I và II
Khí quản vận chuyển thuốc trong đường hô hấp
Đường kính 1,7 cm
Phế quản chính ngoài phổi
Phế quản trong phổi  Chuyển động của các tiểu phân phu mù trong
8 – 13 lần phân nhánh
Đường kính 2 – 8 mm
đường hô hấp phụ thuộc vào đường kính khi
Tiểu phế quản
3 – 10 lần phân nhánh
động học
Dae là đường kính khí động học,
Đường kính 0,5 – 2 mm D là đường kính tiểu phân đo được,
Tiểu phế quản tận cùng
1 lần phân nhánh
 𝐷 =𝐷 dp là khối lượng riêng của tiểu phân,
Đường kính 0,6 mm do là đơn vị khối lượng riêng (1 g/ml)
Tiểu phế quản hô hấp
3 – 5 lần phân nhánh
Đường kính 0,5 mm
𝑫𝒂𝒆 (um) Phân bố các tiểu phân
Ống phế nang
2 – 3 lần phân nhánh >10 um Miệng
Túi phế nang
5 um > Dae > 10 um Miệng và 10 phân nhánh trên
300 – 600 triệu
Đường kính 250 – 300 µm
< 5 um Tiểu phế quản

Ảnh hưởng của kích thước tiểu phân đến sự vận

chuyển thuốc trong đường hô hấp THUỐC DÙNG QUA ĐƯỜNG HÔ HẤP
12

1. Khái niệm:
Chuyển động của
giọt thuốc phun mù  < 50
trong đường hô hấp m
bị ảnh hưởng bởi:
 Quán tính (>5um)
 Sa lắng
 Chuyển động
Brown (<0,5 um)

Bình hít
Spray Inhanler
Metered dose
Chữa các bệnh ở mũi, họng, phế inhaler
quản, tiểu phế quản, phổi, toàn thân

2

ƯU ĐIỂM
1. Dùng tại chỗ, không gây tác
13 dụng phụ toàn thân (corticoid,
beta agonist)
2. Nồng độ thuốc tại chỗ cao
3. Thời gian tiềm tàng ngắn, đặc
biệt lợi ích trong việc cắt cơn
hen
4. Sử dụng thuận tiện, có thể
mang theo người
5. Niêm mạc mũi có thể hấp thu
trưc tiếp một số DC vào hệ
thần kinh trung ương, hoặc
hấp thu một số hoormon như
6. Là một đường đưa thuốc toàn
thân tiềm năng ( đặc điểm của
phổi có diện tích bề mặt lớn,
được tưới máu nhiều, màng
hấp thu.
THUỐC HÍT VÀO ĐƯỜNG HÔ HẤP
15
 Thuốc khí dung
 Bình hít định liều (nhờ áp lực chất đẩy, không
nhờ áp lực chất đẩy)
 Bột hít
THÀNH PHẦN – Khí dung
Dụng cụ khí dung (nebulizers)
Dùng cho dung dịch, hỗn dịch
Do áp lực của dòng
khí tốc độ cao Do siêu âm
NHƯỢC ĐIỂM
1. Cấu tạo sinh lý của đường hô
hấp rất phân nhánh  các tiểu
phân bị bắt giữ ở đường hô
hấp trên
2. Tiểu phân dễ bị bắt giữ ở
đường hô hấp dưới do chất
nhầy
3. Tiểu phân có thể tăng kích
thước động học do hút ẩm
3. Cần HDSD đúng cách mới có
hiệu quả và an toàn
4. Lượng tá dược sử dụng trong
các dạng thuốc hít hạn chế
5. Trạng thái của người bệnh
như bệnh lý, sinh lý, tuổi, giới
, thể tích thông khí… ảnh
hưởng đến sự vận chuyển và
hấp thu DC
6. Giá thành cao
: 1. Dụng cụ khí dung dòng khí nén:
Do rung lắc
qua rây
12/11/2020
PHÂN LOẠI
14
1. Theo đường dùng:
- Hô hấp trên: mũi (nasal aerosol), họng ….
- Hô hấp dưới: phế quản, phế nang, phổi (xông hít – inhaler)
2. Theo trạng thái tập hợp của thuốc khi sử dụng:
- Lỏng/khí: dung dịch, hỗn dịch
- Rắn/khí: bột hít
3. Theo thiết bị, dụng cụ:
• Thuốc không sử dụng thiết bị
(VD: Bình hít – metered dose inhaler)
• Thuốc đi kèm với thiết bị ( dụng cụ khí dung nebulizer,
hay dụng cụ xông hít bột khô )
KHÍ DUNG (Nebulizer)
Dụng cụ khí dung
Sử dụng dòng khí nén thổi qua miệng hẹp tạo áp
suất âm kéo chất lỏng lên và tạo mù
2. Dụng cụ khí dung sóng siêu âm:
Sử dụng sóng siêu âm tần số lớn  tạo mù
3. Dụng cụ khí dung rây rung
Tạo mù bằng cách cho chất lỏng qua rây đang rung
3
 12/11/2020

THÀNH PHẦN – Khí dung THÀNH PHẦN – Khí dung

19 20

Dung dịch/hỗn dịch khí dung 3. Dược chất:

1. Dung môi/MTPT: nước để pha tiêm Cần kiểm soát kích thước hạt (với hỗn dịch khí dung)
- đường kính hạt > 10 um  bị bắt giữ ở phế quản
2. Các tá dược khác (trachea)
 chất điều chỉnh để pH >5
- đường kính hạt 2-5 um  có thể xuống được phế
 đồng dung môi: PG, ethanol.. quản phổi, tiểu phế quản phổi
 Chất đẳng trương: manitol, NaCl, KCl.. (bronchus,bronchiole)
 Chất COXH 4. Bao bì
 Chất gây thấm, gây phân tán: không độc, không kích ứng - Quy cách đóng gói: thường đơn liều

 Chất bảo quản: - Vật liệu bao bì: chất dẻo, túi nhôm (thứ cấp)

TIÊU CHUẨN CHẤT LƯỢNG – Khí dung Salbutamol – khí dung

21

 Hình thức Salbutamol 5 mg/2 ml

 Độ trong (Đối với dung dịch) Tá dược: natri clorid, acid sulfuric, nước để pha tiêm
 Vô khuẩn vđ
 Tạp chất có liên quan
 pH
 Kích thước tiểu phân (Đối với hỗn dịch)

Hỗn dịch Budesonide cho khí dung

(Biệt dược Pulmicort) Dung dịch khí dung Terbutalin
23

Budesonid 0,5 mg  Terbutalin sulfat (loại pha tiêm) 100 mg

Tá dược: Acid citric, Natri citrat, Natri clorid, Na  Natri clorid 580 mg
edetat, Polysorbate 80, Nước pha tiêm vđ 2ml  Dung dịch acid hydrocloric 2 M vừa đủ pH 3
 Nước pha tiêm vđ 100 ml

4
 12/11/2020

THUỐC HÍT VÀO ĐƯỜNG HÔ HẤP Bột khô hít – Dry powder inhaler
25 26

Dụng cụ - Device Ưu điểm:

- Không sử dụng chất đẩy
- Sử dụng ít loại tá dược, thường chỉ có thêm chất mang
lactose
- Cho phép phân phối liều thuốc cao hơn MDI do không bị
hạn chế bởi dung tích của van
- Không cần phối hợp nhịp nhàng giữa bấm van và nhịp thở
vào
Nhược điểm:
Bình hít định liều Dụng cụ để hít - Sự giải phóng dược chất khỏi chất mang bị giới hạn bởi
pMDI (pressurized bột khô (dry Dụng cụ khí dung khả năng hít thở của người bệnh
metered dose powder dùng cho DD hay HD - Bột khô để hít dễ bị kết tập tiểu phân khi gặp độ ẩm cao
inhalers) inhalers) (nebulizers)

THÀNH PHẦN – Bột khô hít

SPINHALER
(Dry powder inhaler - DPI)
27 28

Các thuốc điều trị lao phổi, vaccin đang đc NCPT

Rotahaler Diskhaler
29 30

5
 12/11/2020

Thành phần bột khô để hít (DPI)

31 32

 KTTP dược chất < 5 um

 Tá dược độn: khi lượng dc ít
Tá dược tăng độ trơn chảy cho bột khi hít: VD
latose (30-60 um)
 Đóng gói: đã phân liều

 Bao bì: nang cứng gelatin, túi màng nhôm

THÀNH PHẦN
Thuốc phun mù tạo áp suất nhờ chất đẩy
Yêu cầu của MDI
34

Bình (ống) hít 1  KTTP nhỏ (hỗn dịch) : làm nhỏ KTTP và đồng
tạo áp suất nhờ chất đẩy nhất
2 3
(Pressured metered dose inhalers
- pMDI)  Tiểu phân không kết tụ:
5
4 Gây tắc van và ống dẫn
Lắc trước khi dùng
 Chất đẩy:
1- Bình chứa thuốc được làm bằng vật liệu chịu áp lực, trơ,
Dung tích khoảng 10-15 ml • tạo áp suất đủ để đẩy thuốc
2- Giá plastic
3- Thuốc và chất đẩy • hóa hơi nhanh
4- Hệ van định liều
5- đầu ngậm để hít (đầu phun)

THÀNH PHẦN – THÀNH PHẦN – Chất đẩy

Thuốc phun mù tạo áp suất nhờ chất đẩy
35 36

Khí nén - áp lực giảm  KHÍ HÓA LỎNG: Hydrofluroalkan (HFA)

(nitơ, carbon dần Hydrocarbon
dioxyd, - Bình đựng
dinitơ oxyd) lớn. Cloroflorocarbon (CFC)
- Áp dụng: phun
CHẤT ĐẨY mù dùng ngoài
- áp lực hằng  Vai trò: đẩy thuốc ra khỏi bình, hóa hơi để giải phóng dược
định chất
Khí hoá lỏng
- bình đựng  HFA
(HFAs,
hydrocarbon) nhỏ gọn - Ít độc, trơ về hòa học, không dễ cháy. Dùng phối hợp để tạo áp
- Áp dụng: MDI suất hóa hơi xác định
+HFA134a có CTPT là C2H2F4; điểm sôi -26,3o
+ HFA227 có CTPT là C3HF7, điểm sôi – 16,5o

6
 12/11/2020

THÀNH PHẦN – Chất đẩy

YÊU CẦU THUỐC PHUN MÙ MDI
37 38

Một số chất đẩy hydrocarbon  Hệ dị thể:

Ổn định trạng thái vật lý: chống kết tụ, đóng bánh
Chất đẩy Tên hóa học Áp suất hơi Tỉ trọng
Sử dung một số chất diện hoạt HLB thấp như:
(atm, 21oC) (21oC)
• Sorbitan trioleat
A 108 Propan 7,34 0,509
• Sorbitan sesquioleat
A 31 Isobutan 2,11 0,564
• Acid stearic
A 17 Butan 1,16 0,585
 Tăng độ tan cho DC
A 46 Propan/Isobutan 3,12 0,556 Thường sử dụng ethanol
- Ưu điểm: rẻ, không gây hại khí quyển, * Tuy nhiên ethanol có tốc độ bay hơi chậm, cần
- Nhược điểm: dễ cháy nổ, khắc phục bằng cách dùng nhiều thời gian hơn để hóa hơi
kết hợp với chất đẩy fluorocarbon.

CÁC TÁ DƯỢC ĐƯỢC FDA CHẤP NHẬN

DÙNG CHO CÁC SP THUỐC HÍT
Ví dụ 1: Biệt dược Berodual inhalation
39
Các dung môi đồng tan với nước: Ethanol, glycerin, propylen glycol, PEG 1000
Công thức tính cho một bình hít 200 liều (20/50 µg)
Các chất hoạt động bề mặt gây phân tán và làm trơn chống tắc van: Sorbitan trioleat,
lecithin, oleic acid, magnesi stearat, …
Các tiểu phân chất mang: Lactose, manitol, dextrose Ipratropium bromid 4,0 mg (anticholinergic)
Chất sát khuẩn: Methylparaben, propylparaben, chlorobutanol, benzalkonium chlorid, Fenoterol hydrobromid 10,0 mg ( Beta adrenergic)
cetylpyridin chlorid, thymol Acid citric khan 0,215 mg
Chất chống oxy hóa: Ascorbic acid, natri bisulfit, natri metabisulfit, natri bisulfat, natri Ethanol khan 2,663 g
EDTA
Nước tinh khiết 0,16 g
Các chất tạo hệ đệm, điều chỉnh pH và đẳng trương: NaOH, Tromethamin,
Amoniac,HCl, citric acid, CaCl2 , CaCO3, natri citrat, natri chlorid… Chất đẩy HFA 134a 7,814 g
Chất làm thơm: Menthol
Các chất khác: Glycin, lysin, gelatin, povidon K25, silicon dioxid, titan dioxid, kẽm
oxid…

KỸ THUẬT BÀO CHẾ -

Ví dụ 8: Biệt dược Aeroflu 125 HFA inhalation Thuốc MDI dùng chất đẩy khí hóa lỏng
42

Công thức tính cho một bình hít 120 liều (25/125 mg)
Phương pháp đóng lạnh: Thao tác ở to thấp,
Fluticason propionat 6,27 mg (corticosteroid)
Salmeterol xinafoat 21,6 mg (TD trên TT 2 adrenergic)
thường dùng tuyết carbonic
Sorbitan trioleat 0,174 mg
Ethanol 0,046 mg Nạp thuốc và khí hóa lỏng vào bình
Chất đẩy HFA 134a 8,7 g

Xiết van, gắn đầu phun.

7
 12/11/2020

Thuốc phun mù không tạo áp suất nhờ chất đẩy

TIÊU CHUẨN CHẤT LƯỢNG
43 44

1. Chỉ tiêu chung

- Hình thức, pH, định tính, định lượng…
2. KTTP: kích thước khí động học
3. Một số tiêu chuẩn cho MDI:
- Độ bắt lửa
- Tính chất vật lý: áp suất hơi, tỉ trọng, hàm
ẩm...
- Độ chính xác phân liều...

Salbutamol MDI
SỬ DỤNG ĐÚNG CÁCH THUỐC HÍT
45
200 liều
Với thuốc hít vào phổi: Bệnh nhân phải thực hiện đúng thao Salbutamol sulfat 24 mg
tác:
Bước 1: Mở nắp bình xịt. Sorbitan trioleat 0,58 mg
Bước 2: Giữ bình xịt thẳng đứng và lắc kỹ
Bước 3: Ngậm miệng bình xịt giữa hai hàm Ethanol 144 mg
răng nhưng không cắn. Khép môi xung quanh Norfluran (HFA134) vđ 6,7 g
miệng bình và thở ra.
Bước 4: Hơi ngửa đầu, hít vào chậm và sâu, đồng
thời ấn bình xịt (vặn nắp, quay đĩa..) và hít càng
nhiều càng tốt.
Bước 5: Nín thở trong 10 giây, sau đó súc
họng thật kỹ để tránh những tác dụng không
mong muốn: bội nhiễm nấm khi trong thành phần có
corticoid…