‫‪The role of innate immune system in inducing effector function‬‬

‫שיעור ‪( 12/12/21 - 10‬לקראת הסוף)‬

‫מיקרוב יכנס דרך עור מעי ריאות עין וכו'‬

‫בכל אלו יש ריכוז גבוה של דמויי מאקרופאגים ‪ -‬תאים דדריטיים‬

‫הם הראשונים שיכולים לעשות פאגוציטוזה לאנטיגן ‪ +‬להפעיל תגובה דלקתית ‪ +‬לנדוד לבלוטות הלימפה ולהפעיל תאי ‪T‬‬

‫אפקט סינדרלה‬

‫הנסיך = תא דנדריטי שמציג אנטיגן (נעל הזכוכית ביד) וצריך למצוא את המתאימה בין הבנות ‪ -‬אם יעבור בית בית הסיכוי‬
‫למצוא אותה זה אפס‬

‫אבל אם כולם ישו יחד על הבר בעיזה הסיכוי שימצא את הנסיכה שלו עולה‬

‫אז כל תאי ה‪ T-‬בבלוטה והתא הדנדריטי בא עם האנטיגן ללימפה ומוצא את בחירת ליבו‬

‫תאי ה‪ T-‬מגייסים מונוציטים שמגייסים מאקרופאגים‬

‫משותף לדנדריט ומאקרופאג‬

‫פאגוציטוזה והצגת אנטיגן‬

‫שונה ‪ -‬זמן ‪ -‬דנדריט שלב ראשון מאקר' שלה הבא‬

‫*תאי ‪ - B‬יש יכולת לקשור אנטיגן לממברנה ‪ -‬לעשות אינטרליזציה עם ‪ IGG‬ולהציג‬

‫*דנדריטים ‪ -‬העברת אנטיגנים מקלאס ‪ II‬לקלאס ‪ I ‬ואז תאי ‪ 8CD‬ו‪ 4CD‬יכולים להיפגש לקפה (כלומר מפעיל את שניהם)‬

‫פולי מצינגר ‪ -‬עשתה מחקר לבד ואז הייתה צריכה בביקורת עמיתים או משו להוסיף מחברים (כי חשבו שקיפחה סטודנטים) ‪-‬‬
‫אז הוסיפה את הכלב שלה ובגלל זה לא קיבלה אח"כ נובל ‪ -‬מערכת מרובעת משו‬

‫אז התאים מפעילים משו של אפופטוזיס ‪ -‬סבילות משו‬ ‫‪‬‬

‫אותות סכנה ‪ -‬כיוון להפעיל מערכת ולהרוס מיקרובים ‪ -‬תיאוריית אותות הסכנה‬ ‫‪‬‬

‫קיבלו ‪ 3‬אנשים נובל ‪ -‬שותף שלה משו‪ ,‬מי שגילה רצפטורי תול (מרקר מרכזי לאותות סכנה) ומי שגילה אותות משו ‪ -‬זה‬
‫במצגת ואין לי כוח כבר‪..‬‬

‫נתי אומר יותר מידיי שיעור הבא וזה לא סבבה‪..‬‬

‫חאלס ‪\:‬‬
 ‫שיעור ‪( 11‬אני בשוק) ‪19/12/21 -‬‬
‫מצגת ‪ - 9‬שקף ‪( 8‬המשך)‬
‫לרוב מיקרוב נכנס באזורים שחשופים לסביבה חיצונית ‪ -‬עור‪ ,‬ריאות‪ ,‬עיקול‬
‫תאי לנגנהרס אבחן אותם לראושנה ‪ -‬זה דנדריטים (דנדריט הוא דנדריט הוא דנדריט)‬
‫הדנדריטים של העור הם הכי טובים ‪ -‬ה!דנדריטים‬
‫אבל טין הבדל עקרוני בינם לאלו של ריאות‪ /‬עיכול‬

‫דנדריטים‬
‫מאבחנים אותו סכנה עם קולטנים מיוחדים לסכנה‬
‫כשאין אות סכנה נקראים "נייחים" ‪ -‬אבל הם תמיד עובדים‬
‫כשאין אות סכנה חיצונית ‪ -‬מעכלים תאים שעברו אפופטוזיס‬ ‫‪‬‬
‫הם למעשה כמו שופט (טוב ‪ /‬רע) ‪ -‬על תאים עצמיים ‪ -‬זיהוי תאים שעברו אפופטוזיס עצמי‬
‫ומציג את החלבונים שלהם ככה שהגוף לא יתקוף אותם ‪ -‬סבילות חיסונית אקטיבית‬
‫אות סכנה‬
‫עוברים שפעול להפעיל את הזרוע העצמית של הגוף לתקוף‬
‫חלוקת דנדריטים (לפי אינטרקציה עם מיקרובים)‬
‫טישוא דזידנט ‪( -‬מתיישבי רקמה) ‪ -‬נשארים באזור סכנה‬ ‫‪.1‬‬
‫הולכים לבלוטת הלימפה להפעיל תאי ‪T‬‬ ‫‪.2‬‬
‫לא יודעים איך תא דנדריטי יודע אם להישאר ברקמה או ללכת להיות למציג אנטיגנים בלימפה‬
‫‪ ‬בעבר חשבו שזה קשור לאנטיגן ‪ - 7CCR‬אבל זה לא ידוע לגמרי‪..‬‬
‫‪ ‬תאים נודדים לפי כימוקין רצפטור ‪ -‬בדקו איזה רצפטורים יש לנודדים ואין ללא‪-‬נודדים‬
‫‪ o‬בהתחלה גילו את ‪ - 2CCR‬אבל מה שכנראה יותר קובע זה ‪7CCR‬‬
‫‪ ‬אפשר לעשות על זה ניסויים ולבדוק (עם נוק‪-‬אאוט של ‪ - )7CCR‬דורש מחקר‪..‬‬
‫‪ ‬בפועל זה כנראה ‪ 2CCR‬או ‪( 7CCR‬אחת משתי האפשרויות ‪ -‬לא "תפור" עד הסוף)‬
‫‪ -‬זה לא ניסוי שקשה לעשות ‪ -‬כנראה אין פרסום כי אין תשובות חד משמעיות‪..‬‬

‫מאקרופאגים‬
‫הבדלים‪:‬‬
‫דנדריט מתחיל דרכו באזור מגע עם מיקרוב וחלק נודד ללימפה‬ ‫‪‬‬
 ‫‪ ‬מונוציט נוצר במח העצם ונודד בדם‬
‫‪ o‬נמשך לאתר דלקתי ע"י כמוקינים ושם פועלים‬
‫כיווני התנועה שלהם למעשה דיי הפוכים‬
‫משותף‬
‫שניהם לוחמים במיקרובים באזור הדלקתי‬
‫שוני‪:‬‬
‫כיוון נדידה‬ ‫‪.1‬‬
‫יכולת לעשות סבילות חיסונית אקטיבית ‪ -‬כנראה רק דנדריטים יכולים‬ ‫‪.2‬‬
‫רק דנדריטים יכולים להעביר אנטיגנים מ‪ 2MHC-‬ל‪1MHC-‬‬ ‫‪.3‬‬
‫‪ .a‬מאפשר לתאי ‪ T‬ו‪ 4CD‬ו‪" 8CD‬לשוחח" (קרוס‪-‬פרזנטציה)‬

‫תאי ‪B‬‬
‫שונים מאוד מ‪ 2‬הקודמים בדבר עיקרי‬
‫אין יכולת פאגוציטוזה‬
‫רק תאים שנוצרו בשלב מאוחר ע"י זיכרון יש כמות מספקת לקלוט אנטיגן ולהחדיר אותו לתוך‬ ‫‪‬‬
‫התאים לתגובה עם ‪??? 8CD‬‬
‫לתאי ‪ B‬יש יתרון בהחדרה ‪ -‬רק בתגובות ארוכות מאוד‬

‫איך גילו שבתגובות ארוכות תאי ‪ B‬חשובים? (יותר ממקרופגים ודנדריטים)‬

‫לקחו אנשים (בני אדם) ‪ -‬חולי סרטן ‪ B‬סל לימפומה‬
‫תא ‪ B‬לא‪-‬יציב‬ ‫‪‬‬
‫הייתה מחשבה שאם יעשו נוגדן כנגד תאי ‪ B‬חולי לימפומה יהרגו את תאי ‪ B‬וזה יברריא אותם‬
‫פיתחו תרופה אפטרה‪/‬רטוקסימה‬
‫"ראש" עשו מזה הרבה כסף‪..‬‬
‫החברות בודקות את החולים משני כיוונים‬
‫שלילי ‪ -‬איזה סייד אפקט יש‬ ‫‪.1‬‬
‫חיובי ‪ -‬אפשרות לרפא עם זה עוד מחלות‬ ‫‪.2‬‬
‫שמו לב שחולי סרטן שקיבלו את זה הבריאו מעוד מחלות אוטו‪-‬אימוניות של תאי ‪ - T‬כמו למשל‬
‫דלקת פרקים ‪ /‬טרשת נפוצה‬
 ‫חיפשו מנגנון למה הם מבריאים?‬
‫בגלל שיש חשיפה מאוד ארוכה לאנטיגן ‪ -‬מגיעים למצב שהם מוצגים לאורך השנים ע"י תאי ‪B‬‬
‫לתאי ‪T‬‬
‫אם אין תאי ‪ B‬שלא מציגים לתאי ‪ - T‬אז אין את מה שגורם למחלה שנגרמת ע"י תאי ה‪T-‬‬
‫‪ ‬המחלה מתרחשת כשיש תא ‪ B‬שמציג את האנטיגן לתא ‪ - T‬ואז תא ‪ T‬תוקף את הגוף‬
‫‪ ‬אין תא ‪ B‬לאחר הטיפול ‪ -‬אין מי שיציג לתאי ‪ T‬את האנטיגן‬
‫‪ o‬תאי ‪ T‬לא פועלים והמחלה שתא ‪ T‬יצרה דועכת לה‪( ..‬חולה אבל קצב התפתחות איטי יותר‬
‫‪ -‬לא הורגים את הכול ‪ -‬מאיטים התקדמות מחלה קיימת‪)..‬‬
‫‪ ‬מקסים 😊‬

‫איך תא ‪ B‬קולט אנטיגן ‪ -‬לפי תדירות של ‪ B‬סל רצפטור ספציפי‬

‫בתגובה ראשונית אין לזה ערך ‪ -‬כי זה אחד לכמה מיליארדים‬
‫אבל ככל שנחשפים שוב ושוב ‪ 1‬למאה או ‪ 1‬ל‪ 50‬וזה כבר רלוונטי‬
‫לכן בתגובות ממושכות יש לזה משמעות‬
‫‪ ‬בגלל זה יש חיסון שני שלישי וכו' ‪ -‬זה משפר את התגובה החיסונית ‪ -‬הבוסטר גורם לככה‬
‫שיהיה כמות מספיקה של תאי ‪ B‬במערכת להפעיל תאי ‪T‬‬
‫‪ o‬במיוחד אלו שמייצרים אינטרצוקין ‪ 4‬משו??‬

‫‪Dendritic cells and the danger theory‬‬

‫‪ - Polly Matzinger‬חוקרת שגילתה משו‬
‫הוא מדבר על אנשים ומישהו קיבל נובל ומת כמה ימים לפני אז המשפחה לקחה את הפס ‪ -‬וואלה‬
‫לא שווה את ‪ -‬עדיף לחיות‪...‬‬
‫פולי הבחינה באותות הסכנה ‪ -‬לא רק ע"י פתוגנים ‪ -‬אלא גם ע"י מרכיבים שבהם נוצרים מתאים‬
‫שמתים מוות לא טבעי ‪ -‬אפופטוזיס כתוצאת מכה‪ ,‬נזק וכו'‪..‬‬
‫זה נושא עמוק ונחסוך בקורס הזה‪..‬‬ ‫‪‬‬
‫אותו סכנה‬
‫קבוצה של חיצוניים ‪ -‬קבוצת רצפטורי טול ‪TOLL‬‬
‫קצת יותר מ‪ 10-‬רצפטורים שיודעים לקרוא אותות של מיקרובים ‪+‬וויראלים ‪+‬פטריות יחודיים‬ ‫‪‬‬
‫ומפעילים אותו סכנה‬
 ‫‪ - 14CD‬רצפטור עזר לטול ‪ -‬מולקולה שאח"כ יסביר‬
‫סקוונג'ר ‪ -‬אוספים את השאיריות של תאים שעברו אפופטוזיס ומשרים רוגע (תאי ניקיון?)‬
‫דקטינים (‪ - )1,2‬מתמחים בהכרה של נבגי פטריות‬

‫‪ - NLRP‬נדבר מאוחר יותר ‪ -‬מקרה מיוחד ‪ -‬מצאו בהן מוטציה שמפעילה אותם ביתר וזה מביא‬
‫מחלות קשות‬
‫סיפור שהתגלה דרך מחלת "קדחת ים‪-‬תיכון" ועוד מחלות שיסביר גם בהמשך ‪ -‬וואי עלינו כמה‬ ‫‪‬‬
‫דברים להמשך???‬

‫‪TOLL receptors‬‬
‫קצת מעל ‪ - 10‬כל הזמן מגלים עוד‬
‫מקבלים סיגנלים שקשורים באותו סכנה‬
‫יושבים בעיקר על דנדריטים וקצת על מקרופגים וקצת על תאי ‪( B‬העיקר בדנדריטים)‬
‫טול מפורסמים‪:‬‬
‫טול רצפטור ‪ - 9‬יכול לזהות ‪ DNA‬חיידקי ‪ -‬כי יש לו רמת מטילציה שונה משלנו (רצפי ‪)PCG‬‬
‫טול רצפטור ‪ - 3‬יודע לזהות ‪ RNA‬ויראלי ‪ -‬מאוד עלה לאופנה בשני תתי נושאים בתחום הקורונוש‬
‫‪ .1‬המנגנון העיקרי שבו הוירוס קורונוש (‪ - )CovID19‬ע"י שחרור הרבה מאוד ‪ RNA‬ויראלי‬
‫שנקשר לטול רצפטור ‪3‬‬
‫א‪ .‬טול רצפטור ‪ 3‬רגיש ל‪ RNA‬ויראלי ‪ -‬במגמה חיובית להפעיל תאים משו (ציטוקינים) ‪-‬‬
‫שיוצרים אינטרלוקין ‪ 6‬ו‪ 2‬ומשו‬
‫ב‪ .‬במקרה של קוביד‪ - 19-‬הגירוי שלו כלכך חזק שכמות ציטוקינים שמשתחקקים ע"י‬
‫הדנדריטים גורמים לסערה ציטוקינית ולמחלה נשימתית קשה (גירוי יתר של אינטלוקינים‬
‫ומקרופגים)‬
‫‪ )1‬המגמה כלכך חזקה שזה יוצר נזק ע"י מע' החיסון עצמה‬
‫‪ )2‬אלו שיש מחלה קשה יותר ‪ -‬זה מי שתגובה לסיגנל של טול‪-‬רצפטור ‪ 3‬הוא מאוד‬
‫אגרסיבי‬
‫‪ .2‬קרולנקו (גברת שבטח תקבל נובל בקרוב) ‪ -‬היא ניסתה לבצע לפני שנים רבות ב‪ 2005-‬חיסון‬
‫של ‪RNA‬‬
‫א‪ .‬נזריק לגוף ‪ - RNA‬יהפוך לחלבון וזה יהפוך להיות החיסון‬
‫ב‪ .‬כדי שחיסון נגד חלבון יעבוד ‪ -‬צריך עם החלבון להזריק משהו שיגרה את הדנדריטים =‬
‫אדג'וונט‬
 ‫ג‪ RNA .‬הוא אדוג'וונט מאוד חזק כי נקשר לטול רצפטור ‪ 3‬ומפעיל אותו (גם ‪RNA‬‬
‫רקומביננטי שמייצרים במעבדה יקשר כמו הוויראלי)‬
‫‪ )1‬לכן החיסונים עובדים סבבי‬
‫‪ )2‬אבל לעיתים הגירוי כלכך חזק שמקבלים סערה ציטוקינית שגורמת לתמותה‬
‫התגלית שלה‪:‬‬
‫שינוי באחד הבסיסים בחיסון ‪ -‬ככה שטול רצפטור ‪ 3‬יקרא אותו פחות בעוצמתיות וזה ימנע את‬
‫המצב של תמותה מהחיסון (וזה שווה נובל בהחלט!)‬

‫טול רצפטור ‪ - 4‬בעזרת מולקולת ‪( 14CD‬שהיה קודם) ‪ -‬יודע לקרוא סוכרים חיידקיים‬

‫יש פה ‪ 14CD‬וליפו‪-‬פולי‪-‬סכריד חיידקי‬

‫השני נקשר ל‪( 14CD‬שמכיל מרכיב סוכרי) ‪ -‬מסגנל לטול‪-‬רצפטור‪ 4-‬שמפעיל את הדנדריטים‬
 ‫איך זה עובד מבחינת העברת סיגנלים? (למה זה מהיר ויעיל?)‬
‫מיכאל קרין (כמו נתי אבל הם לא קשורים‪)..‬‬
‫אז זה מפעיל את התא הדנדריטי איכשו ואני לא איתו בשיט‪-‬שיט‪..‬‬ ‫‪‬‬
‫מנגנון שעובר שפעול ע"י דגרדציה של איי קאפה בי‬

‫סקוונג'ר רצפטור ‪Scavenger receptors -‬‬

‫המון פעילויות ביולוגיות‬

‫ארגון מאזן כולסטרול ‪ -‬ככה התפרסמו‬ ‫‪‬‬
‫יכולת להבדיל בין תא עצמי שעבר אפופטוזיס ולאכול אותו ‪ -‬לבין גירויים ע"י‬ ‫‪‬‬
‫חיידקים‪/‬מיקרו‪-‬בקטריוש וזה מעביר אותות סכנה וכו'‪.‬‬

‫‪Dectins‬‬
‫תסמונת איוב (‪ - )job syndrome‬דקטינים התגלו דווקא בבני אדם ‪ -‬ילדים שיש להם‬
‫מחלה תורשתית של פטרת בלשון (קנדידיטיס)‬
‫גילו שיש להם פגם גנטי ב‪ 2-‬רצפטורים שנקראים דקטין ‪1,2‬‬
‫דקטין ‪ - 1,2‬יודעים ליצור אינטרקציה עם נבגי פטריות וכתוצאה מזה מפעילים קבוצת תאים‬
‫משפרישים אינטרלוקין‪ 17-‬ש"מכסחים" פטריות‬
‫פגיעה גנטית ברצפטור ‪ -‬מאפשר את המחלה‪..‬‬ ‫‪‬‬
‫דפקט בסטט‪ - 3-‬חלק ממע' הסיגנל של הדקטינים וגם יכול לגרום לתסמונת הזו‪..‬‬
‫כל זה תהליכים שמפרישים ציטוקינים ובלה בלה (מסלול אח"כ‪)..‬‬ ‫‪‬‬
‫בלי דקטינים כל מגע עם פטריה גורם לפטרת חריפה ‪ -‬באסוש‬ ‫‪‬‬
‫‪Pattern recognition receptors: NOD like receptor proteins (NLRP) the‬‬
‫‪inflammasome‬‬

‫כאשר יש סיגנלים ‪ -‬חלק מהפעלת מע' החיסון זה ליצור ציטוקין שנקרא אינטרלוקין‪))1IL( 1-‬‬

‫חלק מסובלי דלקת פרקים סובלים מעודף ב‪ 1IL-‬ולא ‪..TNF‬‬ ‫‪‬‬

‫כשעובר סיגנל מופעלת מע' נוד לייק‪ - 3..‬מפעיל קספז‪1-‬‬

‫קספז‪ 1-‬מפעיל את ‪ 1IL‬ו‪18IL-‬‬

‫במחלות אוטו‪-‬אינפלמנטוריות‬

‫יש גיין‪-‬אוף (מוטציה מפעילה תמיד) של ‪ 3NLRP ‬רמות גבוהות מידיי של ‪1IL‬‬

‫למה? ‪ -‬לא ברור‬

‫חלק מבעלי המוטציה לא חולים בכלום‬

‫חלק חולים במחלת גאוט (אוטו‪-‬אינפלמנטורית) ‪ -‬מחלת פרקים של התנפחות‬

‫חלק חולים באידיופטיק (לא היה ידוע בדיוק המנגנון ‪ -‬כיום כן)‬

‫אריטריטיס‪-‬ג'ובנייל‬

‫חלק בקדחת הים התיכון‬

‫הבדל קדחת ים‪-‬תיכון זה אירוע קצר עם התחלה אמצע סוף והשאר כרוניות‬ ‫‪‬‬

‫בקדחת ניסו טיפול שהוא לא יקר ‪ -‬אבל יעיל לזמן קצר‬

‫גאוט ‪ -‬בולם של מינרל משפעיל גירוי מע' החיסון‬

‫אריטריטיס‪-‬ג'ובנייל ‪ -‬טיפול מאוד יקר עם נוגדנים‬

‫אבל מצד שני שכל החולים שמפתחים את המחלה הזו בעלי מוטציה ב‪ 3NLRP-‬אפשר לעשות בדיקה גנטית קצרה והתאים‬ ‫‪‬‬
‫טיפול מדויק‬
‫הטיפול יקר אבל ממש מבוסס אדם (לפי גנטיקה)‬ ‫‪o‬‬

‫ילד הסובל מדלקות פרקים ‪ -‬בדיקה אם זה מחלה אוטו‪-‬אינפלמטורית‬

‫בדיקת ‪ 1IL‬בדם ‪ -‬משתנה יום ולילה וכו' ולא משו יציב ‪ -‬לא מהימן‬ ‫‪‬‬
‫בדיקה גנטית ‪ -‬מגלים את הפגם הספציפי ונותנים לפי זה טיפול (יקר אבל מאוד יעיל‪)..‬‬ ‫‪‬‬

‫עוד שקופיות שהוא מריץ‪:‬‬

‫כל הגוף מרושת בלוטות לימפה ‪ -‬זיהוי אנטיגנים ‪ -‬שולחים סיגנל ללימפה עם אנטיגן וכו'‪..‬‬

‫צינורות דרכן נכנסים ללימפה וציונורת דרכן יוצאים ‪-‬‬

‫צינור כניסה לימפטי ‪ -‬נקרא ‪ afferent‬לימפטיק ווסל‬ ‫‪‬‬

‫צינור יציאה זה ‪ efferent‬ימפטיק ווסל‬ ‫‪‬‬

‫כל מיני תמונות יפות ??? דנדריט מציג אנטיגנים משו‪..‬‬

‫דנדריט מקבל גירוי ממיקרוב ‪ -‬מתחלקים ל‪2-‬‬

‫טישוא רזידנט ‪ -‬נשאר ברקמה להילחם‬ ‫‪‬‬

‫אלו שהולכים ללימפה להציג אנטיגן‬ ‫‪‬‬

‫טישוא רזידנט‬

‫רוצים שיפעלו בכוחות עצמם נגד מיקרוב רע <‪ -‬מפרישים ציטוקינים בעלי פעילות חזקה נגד בפולשים‬

‫‪ - TNF-a‬גורם להפרשה של רדיקלים חופשיים שהורגים מיקרובים‬ ‫‪‬‬

‫‪ - 6IL 1IL‬גורמים לכבד להפריש מנוז ביידניג רקטין? ‪ ‬מפעיל את המשלים‬ ‫‪‬‬

‫שלב הבא‬

‫הדנדריט מגייס חברים שיעוזר להם‬

 ‫החבר הכי טוב שלהם זה הנויטרופילים ‪ -‬הנויטרופילים באים אחרי דנדריט להציל את הגוף‬

‫מפרישים אנזימים שעושים פרוטאוליזה לחיידקים‬ ‫‪‬‬

‫שלב הבא‬

‫גיוס תאי ‪ ,T‬מונוציטים וכו'‪..‬‬

‫איך זה פועל?‬

‫‪ - TNF, IL1, IL6‬פשוט מפרישים אותם‬

‫מפרישים כמוקין ‪ 8CXCL‬שנקשר לרצפטור ‪ 1,2CXCR‬בנויטרופילים ומגייס אותם לאתר הדלקתי‬

‫יותר מאוחר מגוייסים גם תאי ‪ T‬ומונוציטים‬

‫)‪Tumor necrosis factor a (TNF-a‬‬

‫יש לו ‪ 2‬רצפטורים שונים לחלוטין ‪1,2‬‬

‫רצפטור ‪ - 1‬קשור בהרג של תאי מטרה באפופטוזיס‬ ‫‪‬‬

‫רצפטור ‪ 2‬קשור בדלקת‬ ‫‪‬‬

‫‪ TNF-a‬נקשר לרצפטור ‪ - 2‬אפקט אוטו‪-‬קריני‬

‫גם מופרש ע"י דנדריטים ומקרופאגים וגם יש עליהם רצפטור ‪ -‬תרגיל עצמי‬ ‫‪‬‬
‫(רגולציה פנימית ‪ -‬גם מפריש וגם קולט)‬
‫מגביר את עצמו‬ ‫‪o‬‬

‫תוצאה‪ :‬שחרור רדיקלים חופשיים שהורגים את המיקרוב‬

‫יכול לפגוע גם ברקמות עצמיות וככה נוצרת דלקת פרקים ‪ -‬רדיקלים חופשיים הורסים ממברנה של הסחוס‬ ‫‪‬‬

‫דנדריט מפריש ‪TNF‬אלפא ‪ -‬נקשר לרצפטור שלו ‪ -‬נקשר עם הרצפטור חזרה לדנדריט וגורם להפרשה של הרדיקלים‬
‫החופשיים‬

‫רצפטור ‪ 2‬על דנדריט ועל מקרופגים‬ ‫‪‬‬

‫רצפטור ‪ 1‬על הרבה תאי גוף ‪ -‬במיוחד סרטניים‪..‬‬ ‫‪‬‬

‫‪Paracrine effects‬‬

‫היקשרות לרצפטור העצמי גורם להפרשה של קבוצת חלבונים ‪ MMP‬מטריקס מטלו‪ -‬פרוטאזות‬

‫‪ - MMP‬אנזימים שיכולים לפרק את הדבק בין תאים בכלי הדם ‪ -‬אקסטרה‪-‬צלולר‪-‬מטריקס‬

‫מאפשר לתאים לעבור מהר מכלי הדם לאזור הדלקתי‬ ‫‪‬‬

‫ל‪ MMP-‬יש גם תפקיד רגולטורי ‪ -‬חותכים את עודפי הרצפטור של ‪TNF‬‬

‫‪ - ECM‬יוצרים דק בין תאים (כמו רובה בקיר בין לבנים) ‪ -‬הדבק זה ה‪ ECM-‬והוא מחבר‬
‫תאים ברקמת הדם ‪ -‬ככה נוצר המבנה של הרקמות‪.‬‬
 ‫חלק העצוב של השיעור (אז מה היה עד עכשיו?!?)‬

‫ל‪ TNF-‬רצפטורים בהרבה מקומות בגוף‬

‫אפשר להבדיל בין ‪ 3‬מצבים (סטטיסטית כדי להגדיר‪)..‬‬

‫מצב נורמלי ‪ -‬של דלקת מקומית קלה (פצע‪ ,‬זיהום קל ברגל וכו')‬ ‫‪.1‬‬
‫בד"כ רמות ‪ TNF‬בדם מאוד נמוכות‬ ‫א‪.‬‬
‫‪ )1‬ריכוז ‪7-^10‬‬
‫מצב ביניים ‪ -‬ריכוז ביניים גדול מ‪ 7-^10-‬אבל קטן מ‪8-^10-‬‬ ‫‪.2‬‬
‫מצב שיש קצת חום ‪ -‬החום מגיע כי ל‪ TNF-‬יש רצפטורים במוח וקישור שלו בריכוז כזה מעלה ום גוף‬ ‫א‪.‬‬
‫‪ )1‬יש לו גם רצפטורים בכבד שעושים משו ‪ -‬הפרשת חלבוני דלקת חשובים‬
‫‪ )2‬ייצור גבוה יותר במח העצם כי צריך אותם ברקמת המטרה‬
‫זה עוד מצב סבבי ואפשר לקחת תרופות להורדת חום (לא בהכרח בריא ‪ -‬נתון לויכוח‪)..‬‬ ‫ב‪.‬‬
‫כאשר הזיהום רב מערכתי‬ ‫‪.3‬‬
‫ריכוזי ‪ TNF‬עולה בדם מאוד מתחת ל‪ 7-^10-‬מולר (לפחות פי ‪ 100‬מריכוז רצוי) ‪ ‬סובלים מתופעות לוואי רבות‬ ‫א‪.‬‬
‫‪Septic shock‬‬
‫‪ )1‬מצד אחד ל‪ TNF-‬רצפטורים בלב ‪ -‬מאיץ קצב פעילות הלב‬
‫יכול להגביר אותו עד רמה של אי‪-‬סדירות בין עליות לחדרים (עליה לא סיימה כיווץ כשהחדר מתחיל‬ ‫א)‬
‫להתכווץ) = פירפור חדרים (טרכיקרדיה) ‪ -‬אפשר למות מזה‬
‫בריחה מאוד גדולה של נוזלים מכלי הדם לרקמות ‪ ‬ירידת לחץ דם למרות העלאת קצב הלב (כי חסר‬ ‫ב)‬
‫נפח נוזלים בדם)‬
‫יש גם שינויים ברמות סוכר‬ ‫ג)‬
‫סה"כ הכל יוצר מצב על הפנים‪..‬‬ ‫ד)‬

‫כלשים ממצב ‪ :3‬ספטיק שוק‬

‫בריחה ממע' העיכול ‪ -‬לכן עוקבים אחרי ניתוחים לראות שלא עולה חום ומתפתח ספטיק‬ ‫‪‬‬

‫נוצר מצב שבו הרבה קשישים מפתחים ספטיק ומתים‬

‫טיפול בספטיק?‬

‫חשבו על נוגדנים ל‪-TNF-‬אלפא ‪ -‬זה לא באמת עובד‪..‬‬

‫‪ //‬או פולסים חשמליים ללב‬ ‫תרופות להורדת קצב לב ‪ +‬הרבה עירויים והחזרת נוזלים ‪ -‬לשמור נפח דם‬

‫לרוב אם מצליחים להציל אדם ‪ -‬רואים שהוא נותן שתן‬

‫זה מחלה אקוטית ‪ -‬אם ניצלים זה סבבה ואם לא אז מתים‪..‬‬

‫פעילות יתר של ‪TNF‬‬

‫משתחררות ‪ MMP‬שגם חותכות את רצפטור ‪ 2‬ממברנת התא‬

‫גם יש פחות רצפטור שיהיה זמין ל‪ TNF-‬וגם הרצפטור שנחתך מנטרל עודפי ‪ TNF‬כי הוא קושר אותו‬

‫דויד וולך ‪ -‬מי שגילה את זה‬

‫ניסה לעשות תרופה נגד מחלות אוטואימוניות כמו דלקות פרקים שיזריקו רצפטור מסיס שמנטרל ‪TNF‬‬

‫לתרופה קוראים אמברייל‬

‫בהתחלה לא הצליחה ‪ -‬נמכרה בהתחלה לחברה אמריקאית‬ ‫‪‬‬

‫תרופה מתחרה זה נוגדן שעושה את אותו הדבר‬

‫גם הנוגדנים וגם הרצפטור המסיס עובדים במנגנון דומה‬ ‫‪‬‬

‫בכ‪ 30%-‬זה עובד‬

‫איבדתי אותו‪..‬‬

‫‪IL-1b‬‬

‫קבוצה של שני ציטוקינים אלפא ובטא (נתעסק בעיקר בבטא)‬

‫בטא זה ה‪ 1-‬האמיתי (אלפא הוא מגדיר כטעות היסטורית ???)‬ ‫‪‬‬

‫אחת החשיבות זה אינפלמוזום‬

‫שחרור יתר של קספז ‪ 1‬משפעיל משו וגורם למחלות אוטו‪-‬אינפמנטריות‬

‫פונקציות עיקריות‪:‬‬

‫פעילות אנטי דלקתית‬

‫פועל נגד מיקרובים‬ ‫‪‬‬

‫מעלה כמוקינים‬ ‫‪‬‬

‫בריכוזים גבוהים יותר פועל כהורמון ‪ -‬גורם להפעלת המשלים בנתיב הלקטיני‬
 ‫הפעלת ‪ 1IL‬שגורם לכבד לשחרר ‪ MBL‬מנוז ביינדינג לקטין שמפעיל את המשלים‪..‬‬

‫שקף ‪50‬‬

‫‪ IL1‬רצפטור אנגניסט ‪ -‬נקשרת רצפטור של ‪ 1IL‬ומתחרה איתו על הרצפטור ‪ ‬מעלה את הטרש פוינט של ‪ 1IL‬כדי לנצח את‬
‫האנטגוניסט‬

‫תרגיל של הרבה מולק' בטבע של יצירת אנטגוניסט‬ ‫‪‬‬

‫ניסו לאחר שגילו אותו ללכת ב‪ 3‬כיוונים‬

‫עשו בעכברים נוק‪-‬אאוט של האנטגוניסט ‪ ‬פיתחו דלקות פרקים‬ ‫‪.1‬‬

‫גן אחר מייצר אותו ‪ -‬זה לא ‪ 1IL‬שנחתך ונוצר אנטגוניסט ‪ -‬אלא גן אחר דמוי ‪ 1IL‬קצר יותר ועם אפיניות גבוהה יותר‬ ‫א‪.‬‬
‫חיפשו את זה בבני אדם חולים ולא מצאו ‪ -‬לא מסביר את המחלה בבני אדם‬

‫ניסו ליצור תרופה ע"ב האנטגוניסט ‪ -‬נתן שם יפהלתרופה (כנרת) נכשל בקליניקה כי לאנטגוניסט זמן מחצית חיים מאוד‬ ‫‪.2‬‬
‫קצר‬
‫לפני פיתוח תרופה צריך לבדוק זמן מחצית חיים‪..‬‬ ‫א‪.‬‬

‫‪ ‬נוגדנים ל‪ 1IL-‬עובדים יותר טוב‬

‫דיכוי רצפטור ל‪ - 1IL-‬אין לו העברת סיגנלים ‪ -‬אוסף את עודפי הסיגנלים ‪ -‬לא התקדם מעבר לידע הבסיסי‬ ‫‪.3‬‬

‫מצגת ‪Effector CD4+ T cells subsets - 10‬‬

‫מתברר שתאי ‪ 4CD‬שעברו שפעול נראים כקבוצה הומוגנית‬
‫זה לא נכון וניתן לחלקם לתתי אוכלוסיות‬
 ‫ברמה בסיסית מחולקים ל‪ 3-‬תתי‪-‬קבוצות לפי פעילות ביולוגית שהיא תולדה של ציטוקינים שונים‬
‫חלוקה לתאים אפקטוריים ותאים רגולטוריים (שיעור הבא)‬
‫אפקטורים מחולקים ל‪ 3-‬קטגוריות עיקריות‬

‫‪Th17‬‬

‫נוצרים ראשונים באתר דלקתי‬ ‫‪‬‬

‫טישוא אינפפלמיישן ‪ T‬סל ‪ -‬בעלי יכולת להפעיל תאי אפיתל של הרקמה לעזור להתמודד עם המיקרוב ‪ /‬פטרייה שיש שם‬ ‫‪‬‬

‫יודעים להיות עצמאיים להתמודד עם המיקרוב ‪ -‬מפעילים אפיתל ומתמודדים לבד ‪ -‬לכן הם הראשונים‬

‫הם גם הכי אכזריים (לכן בפעילות יתר גורמים נזק עצמי)‬

‫‪Th1‬‬

‫התגלו ראשונים ולכן ‪1‬‬ ‫‪‬‬

‫מפעילים את כל התאים האחרים בעזרת ציטוקין ‪2IL‬‬ ‫‪‬‬
‫מדכאים את תאי ‪ Th17‬ומחליפים אותם(כי ‪ Th17‬אגרסיביים מידיי ולאורך זמן יעשו נזק לגוף)‬ ‫‪‬‬

‫‪Th2‬‬

‫כשהם מחילים לפעול זה מוריד את ‪ Th1‬ומחליפים אותם ? (אני לא בטוח שהבנתי שכן‪)..‬‬

‫איך יודעים את כל זה?‬

‫‪The basic discovery required flow cytometry analyzes‬‬

 ‫מסביר מה זה כל רביע ‪ -‬אני לא ממש מצליח להקשיב‬

‫ספלין ‪ -‬יש תאים הם דאבל נגטיב (‪ 4CD‬ו‪ - )8CD-‬אז יש ‪ 2‬אפשרויות שזה או תאי ‪ T‬מתים או משו אחר‬

‫אם רוצים לנקות את התמונה ולהשאיר רק תאי ‪ - T‬נצבע בנוגדן עם צבען רק ‪ 4CD‬וזה יצבע את תאי ‪ T‬חיים בלבד ‪ ‬זה‬
‫ירוקן את הרביע התחתון שמאלי (שנראה עמוס)‬

‫כדי לדעת כמה ‪ 4CD‬וכמה ‪ 8CD‬נעשה גייטינג?‬

‫לפקס יש מגבלה אם משתשים באורכי גל שחודרים אחד לשני ‪ -‬לכן אפשר כחול ירוק ואדום? כי הם לא חודרים אחד לשני‬

‫כיום אפשר במחשב לקחת ‪ 20‬צבעים ולעשות קומפנסציה ‪ -‬זה מנקה את המסנים האחרים ומאפשר להפריד יותר צבעים‪..‬‬

‫עלתה בעיה איך לנתח את זה מבחינה גרפית‪ ,‬כי אני מוגבל מבחינת קורדינטות לכמה צבעים‬

‫‪ 1 - 3‬עושה דגייטינג ועוד ‪ 2‬צובע‬

‫גייטינג חיובי על ‪ 3CD‬וגם לבצוע ‪ 8CD‬ו‪4CD‬‬ ‫‪‬‬

‫אם לדוג' רוצים לדעת איפה יש גם ‪ 3CD‬גם ‪ 4CD‬וגם ‪8CD‬‬ ‫‪o‬‬
‫בגייטינג בעיקרון מוסיפים עוד מימד (ניתן לקרוא ‪ 3‬מימדים = ‪ 3‬צבעים)‬ ‫‪o‬‬

‫‪t-SNE‬‬

‫ניתן לעשות ‪ 2‬קורדינטות (מצייר על הלוח) ‪ ‬להגיד למחשב לשים בעננה ‪ 1‬כל מי שיש לו א' ב' ג'‪..‬‬

‫בעננה ‪ 2‬לשים כל מי שיש ז' ח' ט'‪...‬‬

‫הוא לוקח אוכ' תאים ענקית ומחלק אותה לפי צירופים שונים ‪ ‬ככה בצביעה אחת אפשר לצבוע המון תאים‬

‫משתמשים בזה לגילוי אוכ' תאים חדשות‬ ‫‪‬‬

‫כיום בעיקר בסינגל סל ‪ - RNA‬הוא לוקח במחשב ‪ 5000‬גנים ובונה מהם קבוצות תאים לפי קבוצות שונות של‬ ‫‪o‬‬
‫גנים‪..‬‬
‫בשיטה של הפקס חייבים קבוצות של רצפטורים שיש בכולם ‪ -‬כדי שיבנה קבוצות לפי זה שיש בכל התאים ששמו‬ ‫‪‬‬
‫בקבוצה את הרצפטור‬

‫ניסו לפתח שיטה איזה ציטוקינים יודעים לעשות בתוך התא‬

‫חיפשו טכנוס[לוגיה לסמן ציטוקינים בתוך התא‬

‫פיתחו חומר מחורר ממברנות ‪ -‬מאפשר חדירהלתא‬

‫ריאגנט שלוקח ציטוקינים שנוצרים בגולגי ומקפיא אותם שם (ברבלדין)‬

‫לקחו תאים והוסיפו נוגדנים שחודרים לתא _ ברבלדין‬

‫זה צבע בא ציטוקינים בודדים‬

‫מושמן ‪ -‬לקח אוכ' של תאי ‪ T‬שנראו הומוגניים וצבע אותם לפני ‪ 2‬ציטוקינים‬

‫אינרלוקין ‪ 4‬ואינטרפקון גמא‬

‫אחרי ששפעל אותם ראה שחלק מייצרים הרבה אינטרפון גמא ומעל אינטרלוקין‪  4-‬קרא להם ‪1TH‬‬

‫וחלק הפוך ‪ -‬קרא להם ‪2TH‬‬

‫שאלה‪ :‬איך תאים מתמיינים להיות ‪ 1TH‬או ‪?2TH‬‬

‫למד לעומק את ‪ 1TH‬וגילה שהוא מייצר‪:‬‬

‫תפקיד?? להשלים‬

‫תפקיד??‬
‫ראה זקוקים לאינטלורקין ‪ 2‬שמפריש ‪1TH‬‬

‫שינויים אפי‪-‬גנטיים ‪ -‬שינוים שלא בגנום אלא יותר מאוחר‬

‫המשך יבוא‪ ...‬אם ירצה האל‪..‬‬