TEMA 3: EPIGENÈTICA I CONDUCTA.

ÒMIQUES I
REPERCUSSIÓ EN SALUT
En sentim parlar molt, però rara vegada ens ho descriuen correctament. Veurem les seves
característiques i quina és la seva variabilitat en l’organisme humà.

Com les nostres accions modifiquen els nostres gens, això entenem per epigenètica.

És a dir, si fas coses bones els gens faran coses favorables (si els pares fan esport, els nens
seran saludables), però si són dolentes, els gens faran malifetes (si els pres són mandrosos, els
fills no tindran iniciativa i també ho seran).

1. QUÈ ÉS L’EPIGENÈTICA?
L'epigenètica estudia els mecanismes heretables* que regulen l'expressió dels gens (fan que
alguns s’expressin més o menys, que ho comencin a fer o que ho deixin de fer) sense modificar
la seqüència del DNA.

Quan parlem d’heretabilitat parlem de aspectes biològics, com per exemple, jo ho transmeto
als meus fills i aquests als seus, és a dir, heretable de generació a generació. Per a que això es
doni, les meves cèl·lules han de ser les que transmeten aquest mecanisme epigenètic. També
pot ser que s’hereti d’una cèl·lula a una altra de descendent. A mesura que les cèl·lules del
fetge es vagin dividint, aniran heretant-se. Per tant, veiem que l’heretabilitat por donar-se per:

*Heretabilitat ja sigui:

 per meiosi (i es pot transmetre a les següents generacions)

Un exemple es la inactivació del cromosoma X. Amb un cromosoma X tenim suficient, tenint

dos cromosomes X actius no seria gaire aconsellable. Les cèl·lules d9aquest embrió
començaran a inactivar algun cromosoma X, al atzar, per tant, dins d9aquest embrió cada
cèl·lula inactivarà a l’atzar d’un dels dos cromosomes X. La seqüencia no s’altera, però s’ha fet
alguna que ha fet inactivar-se el cromosoma. Per tant, les noies tindrem l’un o l9altre inactivat.

 per mitosi (a les cèl·lules descendents).

 2. ORIGEN DE LES VARIANTS EPIGENÈTIQUES
Quan parlem d’epigenètica hem de pensar en un mecanisme del desenvolupament durant el
desenvolupament, a partir de cèl·lules mare es van diferenciant, especialitzant i part de les
cèl·lules seran del múscul, altres del teixit adipós, etc. Això es fa activant i desactivant gens.
L’epigenètica es el mecanisme bàsic pel que es produeix el desenvolupament. Aquesta
inactivació o activació també es pot fer per factors ambientals o també de forma aleatòria.

 Reprogramació cel·lular durant el desenvolupament.

 Induït per factors ambientals.
 Aleatòries.

3. GRAN FAM NEERLANDESA

L’epigenètica es un camp relativament nou. L’exemple clàssic és el tema de la gran fam
neerlandesa. L’hivern del 1944-45 van haver molts morts per gana.

Es va veure que els fills de les mares que van patir aquesta fam presenten risc incrementat per:

- esquizofrènia (2X)
- trastorns de la personalitat
- depressió
- pitjor rendiment cognitiu (envelliment accelerat)

Tenen moltes malalties cardiometabòliques: diabetis tipus 2, infarts miocardi...

La trampa aquí es que els fills que presenten això son els que estaven presents en el moment
que es va patir el període de fam però no els que van ser concebuts 3 mesos després. Aquest
que van néixer després no tenien + risc incrementat de malalties mencionades.

4. HERETABILITAT
Si el canvi es dona en una cèl·lula no germinal, allò no es transmet a la descendència. Si es
dona en cèl·lules germinals potser si que es transmetrà a la següent generació.

- On s'han donat les variants epigenètiques?

o a l'organisme complert (desenvolupament primerenc)
o a un o pocs teixits (postnatalment)
- Transmissió epigenètica transgeneracional  la idea és que durant el pas d’una gen a
una altra, durant la formació del zigot i l’implantació de l’embrió es dona el que es diu
reprogramació genètica. La immensa majoria de variants epigenètiques hi ha com un
reset, s’eliminen moltes variants genètiques que s’han acumulat durant la vida. Per
tant, no TOT el que facis ho passaràs a la descendència.

F1 generation es un individu.

Ens trobem el moment d la
implantació de l’embrió. En l’eix
y tenim el nivell de metilació del
DNA (nivell de regulació
epigenètica). En el moment de
la implantació, aquest embrió
ha anat adquirint marques
epigenètiques que regulen
determinats gens. Però el dia 10 o 12, s’elimina la practica totalitat d’aquestes marques
epigenètiques i després al llarg de la vida, es tornen a anar acumulant. Cada teixit anirà
acumulant aquestes marques amb les quals es regulen els gens que s’han d’expressar. Arriba
un moment, que d’adult, genera els seus gàmetes (òvuls, espermatozous) i es reprodueix. A la
segona generació, just després de la formació del zigot, es torna a fer una altra eliminació
d’aquestes marques genètiques i ràpidament es tornen a acumular.

Hi ha dues fases d’eliminació de marques epigenètiques amb 12 dies de diferencia.

5. EPIGENÈTICA COM A PROCÉS DINÀMIC

És un procés
contínuament canviant.
En totes aquestes fases
del desenvolupament
aquests mecanismes
epigenètics van activant
i desactivant gens.

Els interruptors
encenen i apaguen
l’expressió dels gens. Els
hàbits de vida, els factors genètics i altres factors ambientals modulen aquests interruptors
genètics.

6. MECANISMES EPIGENÈTICS
Mecanismes a través dels quals podem estimular o inhibir l’activació d’un gen.

- Modificació de bases del DNA: metilació de citosines (i d'altres). Afageixo petites

etiquetes químiques.
- Modificacions d'histones: metilació, acetilació, ... d'histones.
- RNAs no codificants (ncRNA).

 METILACIÓ DEL DNA

- Addició d'un grup metil (-CH3 ) a una citosina (mC)  De les quatre bases del DNA, a
la citosina, s’afegeix un grup metil. Això no es considera modificar la seqüència,
simplement la citosina té un metil més a un extrem. Les que interessen són les
citosines metilades en posicions CPG o CG. Les C que després tinguin una altra lletra no
ens interessen perquè a nivell epigenètic no té importància. Per què aquestes CG? 
son importants perquè son molt abundants en els promotors dels gens (que
determinen si aquell gen es transcriurà no). El grau de metilació d’aquestes CPG
especialment a les illes és capaç d’activar o inactivar un gen. En termes generals,
molta metilació en el promotor d’un gen, suprimeix l’expressió del gen.
 - CpG i illes CpG (CGI) a promotors de gens 
- Múltiples mCpG a CGI  repressió de l'expressió
- Marcador epigenètic més estudiat
- Altres modificacions de bases: hidroximetilació de citosines (hmC), ... que també
poden tenir repercussions a nivell d’activar o inactivar gens.

 MODIFICACIONS D’HISTONES

Histones: complexes de proteïnes que donen estructura al DNA. Fa com una proteïna
arrodonida i fa que el DNA doni voltes en aquest complex de proteïnes i s’acaba compactant.

- Modificacions químiques que alteren l'estructura de la cromatina (i l'expressió dels

gens).
- Metilació, fosforilació, acetilació, ubiquitilació de histones. El que fa això es que
modificant les histones, fa que parts del genoma quedin més comprimides o més laxes.
No toco el DNA. Això condicionara quins gens es transcriuran o no.
o Si está molt condensat no es transcriurà, la ARN polimerasa no pot entrar
enlloc per formar l’ARN.
o Allà on estigui + laxa, es transcriurà.

 RNAs NO CODIFICANTS (ncRNA)

Aquests RNAs molt petits solen ser molt específics de teixit i de moment de desenvolupament i
no els trobarem mai més. Com regulen?  els mecanismes que hem vist fins ara com la
metilació y la modificació d’histones el que fan es evitar que un gen es transcrigui. Aquest
mecanisme es post transcripcional i s’encarregarà d’evitar que el RNA es tradueixi a proteïna.

- RNAs petits (20-25 nt) específics de teixit i de moment del desenvolupament

- Milers de diferents
- a.k.a. micro-RNA o miRNA (tb hi ha siRNA, lincRNA, ...)

Tenim
el RNA d’un gen que es el que volem inhibir. El microrna ha de sortir transcrit del DNA. En un
fragment concret tenim la regió que codifica per aquest miRNA. Tenim un primiRNA, va
madurant dins del nucli i fora, es tallen els extrems i surt el mature miRNA (madur). Es separa
en dues cadenes i interferirà. Tinc un RNA missatger que s’ha de traduir a proteïna però que la
cèl·lula ha activat el mecanisme per inhibir.

És un mecanisme d’interferència a nivell de traducció  evitar l’expressió (que arribi a

proteïna).
 - Parcialment complementari s’uneix a aquest RNA i el que fa es interferir i evitar que
aquest RNA no es tradueixi i no es formi cap proteïna. Evita que es tradueixi.
- Quan la complementarietat es perfecte, el RNA no es tradueix i a més és degradat

7. PER QUÈ ÉS IMPORTANT EN PSICOLOGIA?

El SNC és una estructura altament especialitzada que necessita una regulació fina de
l'expressió gènica:

El SNC es una estructura molt especialitzada i totes les cèl·lules especialitzades (diferenciació)
es dona gracies a la regulació a nivell genètic.

- expressa més trànscrits de splicing alternatiu que cap altre teixit  l’splicing: procés
pel qual s’eliminen els introns (ens quedem amb la part que serà traduïda).

En la majoria dels

gens es poden fer
splicings alternatius:
de vegades en
comptes d’eliminar
tots els introns, es
peta algun axò que hi
ha pel mig.

Isoformes: variants de
la proteïna. En
determinades parts
del cos es prioritza una isoforma o una altra.

- expressa més microRNAs que cap altre teixit

- expressa ~75% dels gens del genoma
- permet entendre com l'expressió gènica està influenciada per les experiències i
l'ambient
- i comprendre millor les diferències individuals en conducta, cognició, personalitat, ...

8. FACTORS CLAU
- Especificitat de teixit. Cèl·lula en teixit concret tindrà gens activats o inactivats.
- Heterogeneïtat dins de teixit i entre cèl·lules del mateix tipus
- Epigenotip quantitatiu: p.e. l'estat de metilació a un lloc CpG (i a una illa CpG) varia
entre 0% i 100%.
- La variable epigenètica pot ser quantitativa.

9. EPIGENÈTICA I ESTRÉS
 - La conducta materna condiciona la resposta a l'estrés d'adult.
- L'expressió del gen del receptor de glucocorticoids a l'hipocamp estava regulada per
metilació.

 exemple clàssic. En rates e s va veure

que la conducta materna de tenir cura de
les cries, s’anava reproduint de generació en
generació i era reversible quan canviaves a
les cries de grup. Si les canviaves podies
reverit aquests fenotips conductuals. Es va
veure que el mecanisme fisiològic a través
del qual es feia aquesta conducta era
mecanisme epigenètic. En una rata que ha
tingut cures, el promotor d’aquest gen no
està metilat i per tant, s’expressa.

En els altres grups el promotor estava

hipermetilat implica que aquest gen no
s’expressa o ho fa menys. Si s’expressa
menys el que passa es que hi ha poca
resposta als glucocorticoides (cortisol). No
hi ha resposta al cortisol. Si no es respon, es
fabrica més i hi ha més conductes d’ansietat i no tenen cura de cries.

- La metilació és present en néixer i es retira amb el licking i grooming.

- Els canvis són reversibles.
- Baix nivell de cura materna: molta metilació
- Alt nivell de cura: menys metilació.

L’estat habitual del moment del naixement de totes les cries es tenir el promotor metilat. No
és la negligència materna sinó la cura la que desmetila.

10. I EN HUMANS?
El mecanisme en aquest mateix gen es va reproduint amb tot el que esta relacionat amb
traumes. Es veu una
hipermetilació d’aquest
promotor. No està clar si
hi ha transmissió
transgeneracional.
 11. FOOD FOR THOUGHTS
- Las alteraciones en la expresión genética inducidas por el aprendizaje, originan
cambios en los patrones de conexión neuronal...“
- "La psicoterapia y la intervención psicosocial (que ocasionan cambios a largo plazo en
el pensamiento y comportamiento) afectan la expresión genética, ya que producen
modificaciones de las conexiones sinápticas, así como cambios estructurales en los
patrones anatómicos de interconexión de las vías neurales...

12. EPIGENÈTICA I PSICOTERÀPIA

Lligar epigenètica a psicoteràpia.

13. ÒMIQUES
Òmic: conjunt d’un tipus de molècula. (ex conjunt de proteïnes, etc)
- Anàlisi de tot el conjunt d'algun tipus de molècula
biològica.
- Big Data a nivel biològic.
- Systems biology: estudi de l'organisme entès com a
" xarxa de xarxes".