‫سنتز و فارماکولوژی آنالوگ های افدرین‬

‫پایان نامه ارسال شده برای‬

‫مدرک کارشناسی ارشد شیمی‬

‫توسط‬
‫‪Aidan J. Mullen GRSC MICI‬‬

‫دانشگاه شهر دوبلین‬

‫سپتامبر ‪1991‬‬

‫تحت هدایت و نظارت‬

‫پاراک جیمز کارشناسی دکتری‬

‫اعالم‬

‫این ‪ 1‬برای تأیید این است که تحقیق ارائه شده در این‬

‫پایان نامه کامال ً کار آیدان مولن است‪ ،‬به جز جایی‬

‫‪.‬به درستی اذعان کرد‬

‫علی هولو‬
‫جی‬

‫‪.‬آیدان مولن‬
‫به ریتا و استفانی مولن‬
‫سنتز و فارماکولوژی آنالوگ های افدرین‬

‫توسط آیدان جی‪ .‬مولن‬

‫خالصه‬

‫در این گزارش قصد داریم مطالعات اخیر را در این زمینه گسترش دهیم‬
‫تولید شده توسط تخمیر ‪ PAC‬جایگزین آنالوگ‬
‫آلدئیدهای معطر با ساکارومایسس سرویزیه را‬
‫محیط انتخاب شده حاوی گلوکز به عنوان منبع کربن برای‬
‫تبدیل زیستی‪ ،‬و پیروات سدیم به عنوان یک مهارکننده‬
‫برای الکل دهیدروژناز‪ ،‬آنزیم مسئول‬
‫‪.‬تبدیل کاربینول به مشتقات بنزیل الکل‬
‫بررسی سیانوبرو هیدرید سدیم برای انتخابی‬
‫آمیناسیون کاهشی بر روی این کربینول ها انجام شد‬
‫تولید آنالوگ های افدرین مربوطه‪ ،‬ضعیف‬
‫گزینش پذیری برای این معرف آشکار بود اما زمانی که‬
‫محصوالت احیا به هیدروکلراید خود تبدیل شدند‬
‫مشتقات ترکیبات نوری خالص به آسانی جدا می شوند‬
‫با کریستالیزاسیون کسری‪ ،‬فارماکولوژیک آنها‬
‫فعالیت با استفاده از افدرین تجاری به عنوان یک مورد بررسی قرار گرفت‬
‫ترکیب مرجع (‪ )-‬افدرین سنتز شده دارای یک‬
‫فعالیت یکسان به ترکیب تجاری‪ ،‬در حالی که‬
‫‪،‬آنالوگ های جایگزین همگی فعالیت اندکی کمتر داشتند‬
‫به استثنای (‪-4-)-‬کلرو افدرین که نشان داد‬
‫یک اثر ضد اسپاسم قوی تر‪ ،‬استریو انتخاب‬
‫سنتز و خلوص انانتیومر حل شده است‬
‫ترکیبات با میدان مغناطیسی هسته ای باال مورد بررسی قرار گرفتند‬
‫طیف‌سنجی رزونانس با استفاده از شیفت پرازئودیمیوم کایرال‬
‫معرف ها‬
‫فهرست اختصارات‬

‫فنیل استیل کاربینول ‪PAC‬‬

‫تتراهیدروفوران ‪THF‬‬

‫آس استیل‬

‫پاالدیوم روی زغال چوب ‪Pd/c‬‬

‫‪UV Ultra Violet‬‬

‫‪ HPLC‬کروماتوگرافی مایع با کارایی باال‬

‫‪ NMR H‬تشدید مغناطیسی پروتون‬

‫‪ NMR VC Carbon 13‬تشدید مغناطیسی‬

‫‪hfc Tris (3-heptafluoropropylhydroxymethylene)-d-‬‬

‫کامفوراتو‬

‫‪tfc Tris(3-(trifluoromethylhydroxymethylene)-d-‬‬
‫کامفوراتو‬

‫‪Fod Tris(6,6,7,7,8,8,8,-heptafluoro-2,2-dimethyl-‬‬

‫)اکتاندیوناتو ‪3،5،‬‬

‫آدنوزین تری فسفات ‪ATP‬‬

‫حلقه ای آدنوزین مونو فسفات‪cAMP 37,5'-‬‬

‫‪ CNS‬سیستم عصبی مرکزی‬

‫‪ TLC‬کروماتوگرافی الیه نازک‬

‫قطعات در میلیون ‪ppm‬‬

‫)سدیم ‪ D‬خط( چرخش نوری خاص ‪[a]،‬‬

‫‪ TLC‬در صفحه ‪ Rf‬مقدار حفظ‬

‫فهرست‬

‫خالصه‬
‫معرفی ‪1.‬‬
‫تاریخچه ‪1.1‬‬
‫ساختار و خواص ‪1.2‬‬
‫سنتز شیمیایی ‪1.3‬‬
‫تولید فنیل استیل کربینول ‪1.4‬‬
‫آمیناسیون کاهنده ‪1.5‬‬
‫تعیین خلوص نوری ‪1.6‬‬
‫فارماکولوژی عمومی ‪1.7‬‬
‫نتایج و بحث ‪2.‬‬
‫تخمیر آلدئیدهای معطر ‪2.1‬‬
‫انتخاب محیط برای تخمیر ‪2.1.1‬‬
‫افزایش تخمیر ‪2.1.2‬‬
‫تخمیر ‪-4‬کلروبنزلدئید ‪2.1.3‬‬
‫تخمیر ‪-4‬متوکسی بنزآلدئید ‪2.1.4‬‬
‫تخمیر ‪-2‬کلروبنزلدئید ‪2.1.5‬‬
‫تخمیر ‪ -4‬متیل بنزآلدهید ‪2.1.6‬‬
‫تخمیر ‪-4‬فلوروبنزلدئید ‪2.1.7‬‬
‫‪-pyridinecarboxaldehyde‬تخمیر ‪2.1.8 3‬‬
‫کروماتوگرافی کاربینول های جایگزین ‪2.1.9‬‬

‫‪28‬‬

‫‪31‬‬

‫‪34‬‬
‫‪34‬‬
‫‪36‬‬
‫‪36‬‬
‫‪37‬‬
‫‪38‬‬
‫‪38‬‬
‫‪39‬‬
‫‪39‬‬

‫‪40‬‬
‫عصاره های تخمیر ‪2.1.10 'H nmr‬‬

‫ارزیابی نتایج ‪2,1.11‬‬

‫کاهش دهنده و آماده سازی ‪2.2‬‬

‫آنالوگ های افدرین‬

‫آمیناسیون احیا کننده استوفنون ‪2.2.1‬‬

‫سنتز افدرین ‪2.2.2‬‬

‫سنتز ‪-4‬کلروافدرین ‪2.2.3‬‬

‫سنتز ‪-4‬متوکسی افدرین ‪2.2.4‬‬

‫سنتز ‪-4‬متیل افدرین ‪2.2.5‬‬

‫سنتز ‪-4‬فلوروفدرین ‪2.2.6‬‬

‫در زمینه باال ‪ NMR‬مطالعات ‪2.3‬‬

‫بررسی فارماکولوژیک ‪2.4‬‬

‫بحث ‪2.5‬‬

‫تجربی ‪3.‬‬

‫مواد ‪3.1‬‬

‫تخمیر آلدئیدهای معطر ‪3.2‬‬

‫استخراج کربینول از محیط ‪3.3‬‬

‫تصفیه کاربینول ‪3.4‬‬

‫کروماتوگرافی الیه نازک ‪3.5‬‬

‫کروماتوگرافی ستونی ‪3.6‬‬

‫کاهنده ‪3.7 AMINATION‬‬

‫تهیه مشتق هیدروکلراید ‪3.8‬‬

‫‪42‬‬

‫‪44‬‬

‫‪45‬‬
‫‪46‬‬
‫‪50‬‬
‫‪53‬‬
‫‪57‬‬

‫‪59‬‬

‫‪64‬‬

‫‪67‬‬

‫‪70‬‬
77
78
80
81
82
83
85

B6
‫جداسازی ایزومرها بر اساس کسری ‪3.9‬‬

‫کریستالیزاسیون‬

‫روش های ابزار دقیق ‪3.10‬‬

‫تعیین نقطه ذوب ‪3.10.1‬‬

‫اندازه گیری چرخش نوری ‪3.10.2‬‬
‫‪ H nmr‬تعیین داده های ‪3.10.3‬‬

‫‪ "H nmr data‬تعیین فیلد باال ‪3.10.3‬‬

‫اندازه گیری فعالیت فارماکولوژیک ‪3.11‬‬

‫مراجع ‪4.‬‬
‫تصدیق‬
‫‪ I‬ضمیمه‬

‫‪ II‬ضمیمه‬

‫‪ III‬ضمیمه‬

‫‪87‬‬

‫‪90‬‬

‫‪92‬‬
‫معرفی‬
‫تاریخچه اولین استفاده گزارش شده از افدرین در سال بود ‪1.1‬‬
‫‪ Ma-huang‬چین بیش از ‪ 5000‬سال پیش به عنوان دارویی به نام‬
‫در گیاهی ذکر شد ‪).‬به معنای زرد قابض(‬
‫کتاب ها در اوایل ‪ 2000‬قبل از میالد‪ .‬یک گیاه پزشکی چینی‬
‫انتشار در سال ‪ ،1596‬دارو را برای بهبود بد توصیه کرد‬
‫گردش خون‪ ،‬کاهش تب و درمان دستگاه تنفسی‬
‫خشک شد ‪ Ma-huang‬بیماری ها ماده اصلی موجود در‬

‫'‪.‬برگها و شاخساره های سبز از افدرا سینیکرا‬

‫این دارو تا زمان یاماناشی در غرب ظاهر نشد‬

‫یک آلکالوئید ناخالص را در سال ‪ 1885‬و دو سال بعد جدا کرد‬

‫یک ترکیب خالص را جدا کردند که نام آن را گذاشتند ‪2‬‬

‫ناگای و هاری‬
‫یک شرکت آلمانی‪ ،‬شروع به کار کرد ‪ Merck of Darmstadt،‬افدرین‬

‫را بررسی کرد و در سال ‪ Ephedra helvetica 1888‬یک گیاه اروپایی‬

‫‪.‬افدرین و {‪-‬افدرین جدا شده‬

‫چن‪ ،‬آمریکایی چینی و همکارش اشمیت تحصیل کردند‬

‫در پکن‪ ،‬و پس از بازگشت به آمریکا در سال ‪Ma-~huang 1923‬‬
‫آزمایشات دارویی را روی افدرا بومی آمریکا آغاز کرد‬
‫گونه ها‪ .‬اکنون مشخص شده است که از ‪ 45‬گونه موجود در‬
‫جنس افدرا فقط ‪ 25‬حاوی آلکالوئید است که می تواند باشد‬
‫در برگها با غلظت ‪ 2-1‬درصد وجود دارد‪ .‬امروز‬
‫افدرین از طریق سنتز از طریق احیا کننده تهیه می شود‬
‫که می باشد )‪ (PAC‬آمیناسیون فنیل استیل کاربینول‬

‫تولید شده توسط ساکارومایسس سرویزیه در طول‬

‫‪.‬تخمیر محیط قند حاوی بنزآلدئید‬

‫ساختار و خواص ‪1.2‬‬

‫ساختار افدرین با استفاده از‬

‫سنتز شد ‪ Spéth‬پس از استدالل‪ ،‬و برای اولین بار توسط‬
‫و در اکسیداسیون شناخته شد ‪ C، H، .NO‬فرمول مولکولی‬
‫بنزوئیک اسید تشکیل شد که نشان می دهد حاوی یک‬
‫حلقه بنزن تنها با یک زنجیر جانبی هنگام درمان با‬
‫افدرین اسید نیتروژن یک نیتروزو ترکیب و باید تولید کرد‬
‫بنابراین یک آمین ثانویه باشد و وقتی با آن گرم شود‬
‫اسید هیدروکلریک افدرین متیل آمین و‬

‫پروپیوفنون (‪ .)1‬طرح ‪1‬‬

‫‪ - + CHI NH2 4‬افدرین‬

‫‪CH3 1 OH‬‬
‫————— افدرین‬

‫اچ‬
‫||‬
‫‪ AgOH EE “oH‬چای‬
‫‪¢ [ w‬‬
‫‪N(CH3)،‬‬

‫‪OB + ASH‬‬

‫طرح ‪ 1‬متیالسیون جامع افدرین هافمن‬

‫این هنوز به طور کامل ساختار را به عنوان دو اختصاص نداد‬
‫ایزومرهای هندسی احتمالی هنوز وجود داشتند (شکل ‪ .)1‬چه زمانی‬
‫مشاهده شد که هافمن متیالسیون جامع‬
‫افدرین سیم متیل فنیل اتیلن اکسید تولید کرد (‪)2‬‬
‫محتمل تر به نظر می رسید‪ ،‬زیرا این مورد شناخته شده بود ‪ A‬ساختار‬
‫تحت شکافت هیدرامین قرار می گیرند‪ .‬اثبات ساختار نهایی‬
‫با این واقعیت که حذف یک گروه هیدروکسیل به دست آمد‬
‫هنوز یک محصول فعال نوری ارائه می دهد‪ .‬این نبود‬
‫‪.‬با ساختارهای جایگزین پیشنهاد شده امکان پذیر است‬

‫)‪.‬شکل ‪ B. (1‬ساختار‬

‫‪1 fe dia oT‬‬

‫> ‪Eis‬‬

‫‪TATA SA C=—C—C—H‬‬
‫‪SN A‬‬

‫اچ‬
‫‪MN H 4 nw‬‬
‫‪H CHR Hn' NcHg‬‬
‫سازه سازه‬
‫‪AB‬‬

‫شکل ‪ 1‬دو ساختار ممکن برای افدرین‬

‫‪ L-phenyl-1-hydroxy-2-methylamino-propane‬افدرین یا‬
‫شامل دو مرکز کربن نامتقارن و در نتیجه‬
‫چهار ایزومر ممکن وجود دارد‪ .‬اینها به دو دسته تقسیم می شوند‬
‫طبقات با توجه به تقارن آنها اریترو یا‬
‫سری افدرین حاوی انانتیومرهای (*) ‪-‬افدرین و‬
‫‪ (f)-y-‬حاوی ‪ pseudoephedrine‬یا ‪ threo‬سری‬
‫افدرین پیکربندی جفت انانتیومرها‬

‫اولین بار توسط فرودنبرگ پیشنهاد شد‪(.‬شکل ‪).2‬‬

‫اوه اوه‬

‫© ‪OY‬‬

‫یو وا‬

‫‪RS SR RR ss‬‬
‫افدرین ~~ (‪ )+‬افدرین (‪ )-‬کاذب (‪ )+‬کاذب )‪(-‬‬
‫افدرین افدرین‬

‫‪.‬شکل ‪ 2‬چهار استریو ایزومر احتمالی افدرین‬

‫افدرین یک ترکیب بی رنگ‪ ،‬بی بو و مومی شکل است که‬

‫لذیذ و تا حدی کریستالی است‪ .‬تجزیه می شود‬

‫به تدریج در حضور نور و کربن اتمسفر‬

‫دی اکسید ماده بی آب دارای نقطه ذوب ‪ 34‬درجه سانتیگراد است‬
‫‪ a‬اما به سرعت آب را جذب می کند تا یک همی هیدرات با‬
‫‪).‬درجه سانتیگراد ‪(40‬‬

‫نقطه ذوب افدرین کمی باالتر است‬

‫‪ a‬فرار در دمای اتاق‪ ،‬الئوروتاری است و‬

‫نسبت به ‪-¢‬افدرین‪ .‬این است )‪ (pKa 9.4‬پایه کمی ضعیف تر‬

‫محلول در آب (یک قسمت در ‪ 20 @ 36‬درجه سانتیگراد)‪ ،‬الکل‪ ،‬آلی‬

‫حالل ها و روغن ها پایه آزاد مشتقاتی مانند‬

‫هیدروبرومیدها‪ ،‬هیدروکلرایدها‪ ،‬فسفات ها‪ ،‬اگزاالت ها و‬

‫افدرین‪ y-‬سولفات ها‪ .‬ایزومرهای فردی افدرین و‬

‫‪.‬اغلب به عنوان مشتق هیدروکلراید آنها مشخص می شود‬

‫‪.‬این داده ها در جدول ‪ 1‬خالصه شده است‬

‫افدرین‪ (-) y-‬افدرین‪ (+) y-‬افدرین (‪)-‬افدرین)‪(+‬‬

‫‪°C 37°-39°¢C 118°-119°¢ 118°-119°¢‬ذوب ‪39-°37‬‬

‫نقطه‬

‫‪RS 1s 2R 1R 28 1s 28 1R 2R‬‬
‫پیکربندی‬

‫‪[al 0 -40° 49°‬‬

‫‪ Hcl € = 0.6، EtOH‬در ‪€ = 5،‬‬

‫‪HCL‬‬
‫‪°C 218°-220°C 185°-188°C 185°-188°C‬مشتق ‪220-°218‬‬
‫نماینده مجلس‬

‫‪HCL +34.3° +68.0°‬‬

‫مشتق‬

‫‪، EtOH‬آب ‪lel، C=5، 0.6=¢‬‬

‫جدول ‪ .1‬خواص ایزومرهای افدرین‬

‫و مشتقات هیدروکلراید آنها‬

‫سنتز شیمیایی ‪1.3‬‬

‫با برم زنی آغاز شد ‪ Spé&ts 3‬سنتز توسط‬

‫اتانال (‪ )4‬که در رفالکس ‪ a-bromo‬اتانال (‪ )3‬برای دادن‬
‫در اتانول اسیدی شده با هیدروژنبرومید (‪ )5‬داد‪ .‬را‬
‫واسطه (‪ )6‬توسط واکنش گریگنارد تولید شد‬
‫با فنیل منیزیم بروماید و به دنبال آن حذف )‪(5‬‬
‫برم زنی با استفاده از متیالمین یدید هیدروژن حذف شد‬
‫افدرین‪ ،‬که حل شد‪ (f)-y-‬گروه متوکسی برای دادن‬

‫‪.‬با استفاده از اسید تارتاریک (طرح ‪)2‬‬

‫بر ‪3 0‬‬
‫‪4‬‬

‫‪PhiigBr‬‬
‫ن‬
‫‪NH NH B‬‬

‫‪CH3 NH OCH‬‬
‫»= ‪— ¥=3 5‬‬
‫‪Ph‬‬
‫‪Ph‬‬

‫افدرین‪ Sp&ts (t)-y-‬طرح ‪ .2‬سنتز‬

‫از طریق کاتالیزور سنتز شد ®‪ Mansake‬افدرین توسط‪(-) -‬‬
‫در یک متانول ‪l-phenylpropane-1,2-dione‬کاهش ‪1‬‬
‫محلول متیل آمین و به دنبال آن راسمیک حل می شود‬

‫‪.‬افدرین با اسید ماندلیک‪(t) -‬‬

‫‪ (t)-oa-‬یکی دیگر از مسیرهای مصنوعی به (§)‪-‬افدرین استفاده می شود‬

‫متیل آمینوپروپیوفنون (‪ )8‬به عنوان یک پیش ساز‪ .‬این هست‬
‫به آسانی از پروپیوفنون (‪ )1‬با برماسیون به دست می آید‬
‫به دنبال آن واکنش با متیالمین انجام می شود‪ .‬کاهش از‬
‫‪.‬کتون با آمالگام سدیم مخلوطی از (&)‪ -‬می دهد‬
‫افدرین‪ ،‬با دومی در ‪ (*)-y-‬افدرین و‬

‫نسبت کمی باالتر‪( ».‬طرح ‪)3‬‬

‫‪0‬‬
‫‪0 0 Il‬‬
‫‪: o I Mi CH 5 001‬‬
‫‪3 8‬‬
‫‪CY Br ZN‬‬
‫‪H CH3‬‬
‫‪1‬‬
‫اوه‬
‫بری ناهگ‬
‫= ‪x‬‬
‫\ ‪7‬‬
‫‪H CH‬‬

‫سنتز افدرین ‪. Eberhardts‬طرح ‪3‬‬

‫جی ~‬
‫افدرین با حرارت دادن به افدرین تبدیل شد‪y-‬‬
‫محلول آبی هیدروکلراید (‪ )%25‬در یک لوله مهر و موم شده به‬
‫نسبت تعادل ‪ 60:40‬را ارائه دهید‪ 8 %.‬این مهم بود‬
‫کشف به عنوان ایزومر (‪-)-‬افدرین باالتر است‬

‫فعالیت دارویی نسبت به شبه ایزومر‬

‫‪ a-methyl aminopropiophenone‬احیای کاتالیزوری‬

‫‪-‬هیدروکلراید بیش از پالتین تقریبا به طور انحصاری می دهد (‪)1‬‬
‫افدرین در بازده بیش از ‪ ٪90‬در این مورد خاص‬
‫استریو انتخاب بر اساس "کنترل جنبشی" است‬

‫‪.‬افدرین سریعتر از شبه ایزومر تشکیل می شود‬

‫پالتین ‪ )%2( ¢‬افدرین‬

‫اوه‬
‫‪0 Na/Hg‬‬
‫‪(X) PAC‬‬
‫‪3‬‬

‫افدرین‪(%)-y-‬‬

‫به ‪ (%) -PAC‬طرح ‪ .4‬آمیناسیون کاهشی کاتالیزوری‬

‫‪.‬افدرین‪ (f)-y-‬افدرین و‪(t)-‬‬
‫‪ (-)-‬افدرین و‪ (+)-j-‬از چهار استریو ایزومر فقط‬
‫افدرین از نظر دارویی فعال هستند‪ ،‬با دومی‬
‫ارزش تجاری بیشتری دارد تولید مسیر مصنوعی‬
‫غلبه ایزومر (‪ )-‬مورد نظر بود‪ ،‬و این بود‬
‫با آمیناسیون احیا کننده فنیل استیل کاربینول به دست می آید‬

‫با متیل آمین و هیدروژن روی یک کاتالیزور پالتین )‪(9‬‬

‫طرح ‪ )-( . 4‬فنیل استیل کاربینول را می توان سنتز کرد ‪0‬‬

‫از (‪-)-‬متیل ماندلیت (طرح ‪ )5‬به روش‬
‫فرودنبرگ ‪ 4‬یا توسط استوئین مخلوط تخمیری تولید می شود‬

‫تراکم بین بنزآلدئید و استالدهید در‬

‫حضور آنزیم پیروات دکربوکسیالز موجود در‬

‫ساکارومایسس سرویزیه‬

‫درجه‬
‫‪OH NH3، 8 C‬‬

‫‪NH‬‬
‫‪OCHg 2 4‬‬

‫‪CH3 MgBr‬‬
‫گرم ‪OH 30‬‬

‫‪CH3‬‬

‫از (‪ - )-‬متیل ماندلیت ‪ PAC‬طرح ‪ .5‬سنتز‬

‫تعدادی از نویسندگان آثار مرتبط با‬

‫‪ y-ephrdrine.‬افدرین و ‪ stereospecific‬سنتز‬

‫‪Ll‬‬

‫کایرال استفاده کرد ‪ N-benzene‬و ‪ N-ethoxycarbonyl‬باکلی از‬

‫مشتقات سولفونیل آالنین به عنوان پایه برای‬

‫تولید انواع آ‪-‬آمیدو کتون های معطر اکسیژن دار‬

‫از طریق دو مسیر‬

‫‪ a‬اولین مسیر شامل تبدیل اسید آمینه‬

‫مشتق به کلرید اسید مربوطه و به دنبال آن‬
‫آسیالسیون فریدل کرافت با فنیل انجام شد‬

‫برومید منیزیم برای دادن کتون (‪( )10‬شکل ‪).6‬‬

‫‪0 0 0‬‬
‫‪Cl‬‬
‫‪nN OH Hilp C1 pngsr HI Fh‬‬
‫‪HN - * un‬‬
‫‪OR OR AlClg OR‬‬
‫‪III‬‬
‫اوه‬
‫‪LiAlH 4 SNA pp MNaBHy‬‬
‫‪ + FY‬افدرین‬
‫‪HN‬‬
‫‪NF‬‬
‫ایل‬
‫‪0‬‬
‫‪11‬‬
‫‪R= Et‬‬

‫طرح ‪ .6‬سنتز استریوسکتیو افدرین‬

‫‪10‬‬
‫روش دوم از طریق یک مسیر آریل متالو با استفاده از فنیل بود‬
‫لیتیوم و این نیز کتون تولید کرد (‪ .)10‬را‬

‫‪.‬محصوالت در هر یک از موارد فوق از نظر نوری فعال بودند‬

‫‪)-1-‬آمینوک)اتوکسی کربونیل((‪ (S)-2-‬کاهش تدریجی‬

‫فنیل‪-‬پروپانون (‪ )10‬نسبت های متغیر افدرین را ایجاد کرد‬
‫افدرین‪ .‬در هر مورد كتون كربونيل اول بود‪ y-‬و‬
‫به الکل (‪ )11‬تبدیل شد و به دنبال آن ‪ NaBH‬با استفاده از‬
‫کاهش با لیتیوم آلومینیوم هیدرید برای به دست آوردن مطلوب‬
‫آمینو الکل ثانویه نسبت ‪ 4:1‬افدرین به‬

‫‪.‬درصد با این روش به دست آمد ‪ ¢f 90‬افدرین با بازده‪y-‬‬

‫ارتو‪ ،‬متا متوکسی فنیل و ‪ 2،4‬دی متوکسی فنیل‬
‫‪.‬آنالوگ کتون (‪ )10‬نیز توسط فریدل تهیه شد‬
‫روش کاردستی‪ ،‬اما اینها به این کاهش نیافته اند‬

‫ترکیبات افدرین مربوطه‬

‫‪ a‬فوجیتا الکل های ‪ 2‬آمینو فعال نوری را توسط‬

‫کاهش دیاستری کنترل شده با استفاده از هیدروسیالن ها‬

‫بود ‪ THF‬در این روش دی متیل فنیل سیالن در ‪).‬طرح ‪(7‬‬

‫برای کاهش کتون (‪ )12‬استفاده می شود که ‪-2‬اتوکسی کربوکسیل تولید می کند‬
‫در ‪ 1:9‬ترئو به اریترو )‪amino-l-phenylpropan-1-ol (13‬‬
‫نسبت کاهش (‪ )13‬با لیتیوم آلومینیوم هیدرید در‬
‫افدرین را با بازده ‪ 80‬درصد داد‪ .‬را‪ (L) -‬در دمای ‪ 60‬درجه سانتیگراد ‪THF‬‬
‫نتیجه استریوشیمیایی به کاهش حجیم نسبت داده می شود‬
‫گونه هایی که به کربن کربونیل کتون حمله می کنند‬

‫‪".‬به مدل حالت گذار "فلکین‬

‫‪11‬‬
‫اوه‬
‫‪0‬‬
‫‪NHCOOEt:‬‬
‫‪THF‬‬
‫‪13‬‬
‫‪12‬‬
‫اوه‬
‫‪LiAlH،‬‬
‫‪THF‬‬
‫‪NHCH3‬‬

‫طرح ‪ .7‬سنتز افدرین فوجیتا‬

‫شونو‬

‫سنتز استریوسکتیو ویسینال را گزارش کرد‬

‫بخش های اریترو آمینو الکلی با استفاده از کربنیون ها در‬
‫به سمت قرار دارد ‪ a‬که بار منفی در موقعیت‬
‫طرح ‪ .8‬سنتز ‪ N-acylamine،‬اتم نیتروژن‬
‫توسط )‪ a-methoxy carbamate (14‬با تهیه‬
‫در متانول ‪ a-carbomethoxyethylamine‬اکسیداسیون آندی‬
‫متیالسیون (‪ )14‬توسط‪ N-‬مشتق‬
‫درمان با کلرودی فنیل فسفن برای دادن (‪ ،)15‬طرح‬
‫‪-oxazolidone‬در واکنش با بنزآلدهید ‪8. 2‬‬
‫مشتق (‪ )17‬تشکیل شد‪ .‬هیدروژناسیون دقیق در‬
‫در فشار اتمسفر‪ ،‬برای یک دوره کوتاه ‪ PtO،‬حضور‬

‫باالترین بازده (‪ )18‬را داد که روی قلیایی‬

‫هیدرولیز (آن) ‪-‬افدرین را انتخابی فراهم کرد‬

‫‪12‬‬
0
oh NaH y A OCH3 CIPPh Al
N & \ PPhy

wl OCH3 ;
CH3l 0 CH AcOH |
C02 cH3 ‫ یک‬CO CHa
15 ‫شناسه‬
1) LDA
2) PhCHO
0
‫ایل‬
PPh3
Ph
N\ 1 atmHp ,Pt05 \ N\ a N\N
N 2 2 NN
J—0 4 J—0 J—0
8.5 ‫ ساعت‬AcOH
4 hd 7
17 16
Ph
KOH
Ny
‫من در‬

(£) -‫افدرین‬

‫ سنتز‬.8 ‫ طرح‬stereoselective Shono ‫از‬

‫افدرین‬

13
‫تعدادی از محققین کارهای مربوط به این موضوع را منتشر کرده اند‬
‫سنتز مشتقات افدرین جایگزین کرافت‬
‫فلوروفدرین هیدروکلراید را به عنوان راسمیک تهیه کرد‪4-‬‬
‫مخلوط توسط اکسید پالتین کاتالیزور آمیناسیون کاهشی‬
‫واکنش ‪N-methylamino 4-fluoropropiophenone (18).‬‬

‫‪.‬توالی در زیر نشان داده شده است (طرح ‪)9‬‬

‫‪0 0‬‬
‫‪AICI، Br‬‬
‫————— ‪———————————..‬‬
‫‪Etcocl AcOH Br‬‬
‫‪FFF‬‬
‫|‪، .HC1‬مردان‬
‫یک ‪0‬‬
‫‪Pt0 Hy‬‬
‫‪RE a‬‬
‫\‪9.8 AcOH /‬‬
‫‪FH CHy FH CHy‬‬
‫‪19‬‬

‫‪.‬طرح ‪ .9‬سنتز فوجیتا از ‪-4‬فلوروفدرین‬

‫‪Pfanz‬‬

‫را گزارش کرد ‪ p-amino‬و ‪ p-nitro‬سنتز ‪¢‬‬

‫در یک مقاله تحقیقاتی که تشریح شده است ‪-y-ephedrine hydrochloride‬‬
‫روش های مختلف تبدیل افدرین از اریترو به‬

‫‪14‬‬
‫‪ O,N‬دی استیل ‪ OAc.‬از طریق مشتق ‪ threo‬ایزومر‬
‫افدرین با واکنش اسید نیتریک نیترات شد‪ y-‬مشتق‬
‫و مقدار کمی پارا آمینو بنزو سولفونیک )‪(d1.52‬‬
‫تولید شده است ‪ HCl‬اسید‪ ،‬در دمای ‪ 0‬درجه سانتیگراد به مدت یک ساعت‪ .‬رفالکس در ‪ 2‬موالر‬
‫مشتق هیدروکلراید‪ ،‬و این به تبدیل شد‬
‫آنالوگ ‪ 4‬آمینو با احیای کاتالیزوری نیترو‬

‫گروه با اکسید پالتین‬

‫اختراع سنتز و استفاده از ‪Oamu "7‬‬

‫به عنوان یک‪)-‬تری فلورومتیل(‪4-‬‬ ‫قلبی عروقی ‪ BB‬افدرین‬

‫کننده سنتز شامل هالوژناسیون است‬ ‫عامل مسدود‬
‫جایگزین شده و به دنبال آن واکنش‬ ‫اتیل فنیل کتون‬
‫متیالمین آمینو کتون به کاهش یافت‬ ‫با‬

‫‪ Pd/C.‬آمینو الکل مربوطه با استفاده از کاتالیزور‬

‫را از ‪Weichet ® 4-hydroxyphenylacetyl carbinol‬‬

‫اتینیل کربینول میانی که در اثر واکنش تولید می شود‬
‫استیلن با ‪-4‬هیدروکسی بنزالدهید در آمونیاک مایع‪ .‬را‬
‫سپس هیدروکسی کربینول در حضور متیل احیا شد‬
‫آمین با استفاده از بوروهیدرید سدیم برای دادن متناظر‬
‫آنالوگ افدرین‬

‫اوسه و تاکاماتسو‬

‫یک روش سنتز را به ثبت رساند‬

‫راسمیک اریترو و ترئو ‪-2‬کلروافدرین هیدروکلراید‬
‫با ‪'-chloro-2-methylamino propiophenone‬با کاهش ‪2‬‬
‫‪.‬لیتیوم آلومینیوم هیدرید در حضور متیل آمین‬

‫آنها بعدا ً روش دیگری را برای تولید به ثبت رساندند‬

‫‪15‬‬
‫کلرو‪ 3،4 ،‬و ‪ 2،5‬دی کلروافدرین هیدروکلراید که‪2-‬‬
‫استفاده کرد ‪ UV‬در حضور نور ‪ KC1l0‬از محلول اسیدی‬

‫‪.‬برای القای کلر آریل افدرین‬

‫‪.‬زبان ‪ 2‬سنتز طیفی از دو و سه را مورد مطالعه قرار داد‬

‫که به عنوان ثبت اختراع ‪ oxazolinin-2-one oximes،‬جایگزین‬
‫داروهای ضد افسردگی ‪ 3،5‬دی متیل‪-4(-5- ،‬فلوکروفنیل)‬
‫مشتق (‪ )20‬با واکنش فسژن اکسیم تهیه شد‬
‫با مربوطه )‪O- (N-methyl)-carbamate (19‬‬
‫افدرین جایگزین (طرح ‪ .)10‬این به نوبه خود بود‬
‫با واکنش یک بنزآلدئید جایگزین شده با‬
‫حاصل هیدراته شد ‪ yne-ol‬لیتیوم استیلید و‬
‫با اکسید جیوه ‪ /‬متانول ‪ /‬آب‪ .‬آمیناسیون کاهنده‬
‫با استفاده از متیل آمین و سدیم بوروهیدرید‪ /‬متانول‬
‫آنالوگ افدرین به عنوان مخلوطی از اریترو و ترئو‬
‫ایزومرها ‪-4‬کلرو‪ ،‬و آنالوگ ‪-4‬فلورو بودند‬
‫با این روش تهیه و به جایگزین تبدیل می شود‬

‫‪.‬اگزازولینین‪-2-‬ون اکسیم‬

‫یا‬
‫‪ W‬یا ™‬
‫‪wv cHy M‬‬
‫‪3‬‬
‫پایین ‪NN‬‬
‫‪NN 0‬‬
‫‪ZN /\ +‬‬
‫‪FH CcHy c1 cl‬‬
‫‪19 CHy‬‬
‫‪R = CO.NHCHq 28 F‬‬

‫طرح ‪ .10‬سنتز اگزازولینین‪ -2-‬سه جایگزین‬

‫یک اکسیم‬

‫‪16‬‬
‫تولید فنیل استیل کربینول ‪1.4‬‬

‫نوبرگ؟ تبدیل بنزآلدئید به‬

‫بنزیل الکل با استفاده از آبگوشت مخمر تخمیر و‬
‫ساکارز‪ ،‬بعد از ‪ 5-3‬روز هیچ قند یا بنزآلدئیدی باقی نماند‬
‫اما مقدار بنزیل الکل تولید شده نبود‬
‫‪.‬متناسب با مقدار اولیه بنزآلدئید استفاده شده است‬
‫آنها به دنبال یک محصول جانبی در آبگوشت تخمیر بودند‬
‫و ترکیبی را پیدا کرد که چرخش برگ را نشان داد‪ .‬همه‬
‫از نظر نوری فعال را نشان می‌دهد ‪ B‬آزمایش‌های انجام‌شده یک‬

‫‪.‬الکل کتون‪.‬؟ این ترکیب فنیل استیل کاربینول بود‬

‫‪pp Y Vi‬‬

‫مطالعات بیشتر نشان داد که افزودن کربوکسی‬

‫استالدهید عملکرد را بهبود بخشید و آنها دیگر را تخمیر کردند‬
‫آلدئیدهایی مانند سینامالدئید که آنها را به سمت‬
‫نتیجه گیری که کربولیگاز یک جزء آنزیمی فعال بود‬
‫در تشکیل این ترکیبات اسمیت ® آن را پیشنهاد کرد‬
‫استیالسیون بنزآلدئید از طریق یک کوآنزیم انجام می شود‬

‫سیستم وابسته و هانک؟‬

‫اسید پیروویک را نشان داد‬

‫در طی تخمیر ساکارز تولید می شود‬
‫دکربوکسیله شده به یک استالدهید فعال که با آن واکنش می دهد‬
‫بنزآلدئید در یک واکنش تراکم بنزوئین با واسطه‬
‫‪.‬یک آنزیم اما به کوآنزیم تیامین پیروفسفات نیاز دارد‬

‫آنزیم به عنوان پیروات دکربوکسیالز شناسایی شد و نه‬

‫)?‪ (Mg‬پیشنهاد شده است‪ .‬یون منیزیم ‪ Neuberg‬کربولیگاز همانطور که توسط‬

‫‪17‬‬
‫همچنین تبدیل زیستی را فعال کرد که نشان داد‬
‫مولکول آنزیم دارای چهار محل اتصال کوآنزیم است‪ ،‬سه‬
‫که توسط تیامین پیروفسفات و یکی توسط‬

‫منیزیم؟‬

‫بسیاری از محققان تبدیل زیستی را مطالعه کرده اند‬

‫به منظور به حداکثر رساندن عملکرد‪ .‬اسمیت؟ ‪ PAC‬بنزآلدئید به‬
‫نشان داد که وقتی اسید پیروویک در غلظت ها اضافه شد‬
‫بیشتر از بنزآلدئید‪ ،‬دومی باعث مهار آن می شود‬
‫؟® حداکثر را پیدا کرد‪ Groger‬تولید بنزیل الکل‬
‫با استفاده از ‪ 20‬درصد شکر نیشکر ‪ 5‬گرم در لیتر بود ‪ PAC‬تولید‬
‫متوسط‪ ،‬اما افزودن مخمر آبجو باعث افزایش عملکرد شد‬
‫به ‪ 8‬گرم در لیتر در نتیجه سطوح باالی تیامین آن‬

‫‪.‬شامل‬

‫رای دهندگان؟ نشان داد که تحریک و هوادهی از‬

‫اگر بازده بود‪ ،‬محیط در طول تخمیر مهم بود‬
‫حداکثر شود و در ‪ 10‬ساعت اول جوانه فشرده شود‬
‫تشکیل در مخمر مربوط به رخ داده است‬
‫تولید شد‪ .‬را ‪ PAC‬دوره ای که باالترین سطوح‬
‫امکان استفاده از گونه های دیگر مخمر در این مورد‬
‫مورد بررسی قرار گرفت و او دریافت که ®?‪ Netrval‬تخمیر توسط‬

‫می تواند تا ‪ 12.4‬گرم در لیتر تولید کند ‪Saccharmovces calsbergensis‬‬

‫این مقادیر فقط تحلیلی را نشان می دهند و نه ‪PAC.‬‬

‫بازده استخراج شده آگاروال؟ تعادل مواد را مطالعه کرد‬
‫متوسط و پیشنهاد کرد که سطح بهینه از‬

‫بنزآلدئید ‪ 16‬میلی موالر بود‪ .‬در سطوح ‪ 4‬میلی متر یا کمتر از‬

‫‪18‬‬
‫حداکثر میزان تولید بنزیل الکل بود‬

‫‪.‬را به طور کامل مهار کرد ‪ PAC‬باالی ‪ 20‬میلی موالر تولید‬

‫است‬ ‫واکنش تراکم آسیلوئین نیز گزارش شده‬

‫اوایل‬ ‫با بنزآلدئیدهای جایگزین رخ می دهد‪ .‬بیشتر‬
‫توسط‬ ‫انجام شد ™‪ Groger‬در حالی که *®‪ Neuberg‬کار‬
‫بودند‬ ‫نشان داد که ال‪-‬نفتالدهید و ‪-2‬فورالدئید‬

‫‪.‬همچنین بسترهایی برای این تبدیل زیستی‬

‫های جایگزین را مطالعه کرد‪ .‬را‪ PAC‬تولید ®‪Long‬‬

‫میدان این ترکیبات و بنزیل مربوطه‬
‫مشتقات الکلی به روش رنگ سنجی و توسط اندازه گیری شد‬
‫‪.‬به ترتیب )‪ (HPLC‬کروماتوگرافی مایع با کارایی باال‬
‫آنها نشان دادند که آلدئیدهای معطر جایگزین می شوند‬
‫در موقعیت ارتو بسترهای ضعیف بودند‪ ،‬در حالی که آن ها‬
‫‪ -CH‬با‬

‫واقع در بند ‪ -Cl‬و ‪ -CF‬جایگزین‬

‫‪37 37‬‬

‫موقعیت های تولید بازده کربینول باال‪ .‬برعکس بود‬

‫مشاهده شده با جایگزین متوکسی‪ ،‬که باالترین‬
‫بازده زمانی که متا جایگزین می شود به جای هر یک از آنها‬
‫موقعیت های دیگر بازده اندازه گیری شده ترکیب کربینول‬

‫‪.‬و الکل معطر جایگزین شده در جدول ‪ 2‬آورده شده است‬

‫‪19‬‬
‫ سوبسترا‬L-‫استیل عملکرد آروماتیک عملکرد معطر‬
‫( آلدهید کاربینوت معطر‬mg/mL) ‫( الکل‬mg/mL)
Benzaldehyde L-phenylacetyl 10.1-10.2 | 0.4 ‫بنزیل الکل‬
‫کاربینول‬
o-Tolualdehyde L-2-methy phenyl 2.0-2.5 |[2-methylbenzyl 1.0
‫استیل کاربینول الکل‬
m-Tolualdehyde L-3-methylphenyl 5.6-6.2 |3-methylbenzyl 0.4
‫استیل کاربینول الکل‬
p-Tolualdehyde L-4-methy phenyl 5.4-6.4 |4-methylbenzyl 0.3
‫استیل کاربینول الکل‬
2-Chlorobenz- L-2-chloroacetyl 0.6-0.7 [2-chlorobenzyl 0.8
‫آلدهید کاربینول الکل‬
3-Chlorobenz- L-3-chloroacetyl 2.1-3.2 |3-chlorobenzyl 0.6
‫آلدهید کاربینول الکل‬
4-Chlorobenz- L-4-chloroacetyl 6.5-8.0 |4-chlorobenzyl 0.3
‫آلدهید کاربینول الکل‬
o-Anisaldehyde L-2-methoxypheny | 0.8-0.9 [2-methoxybenzyl 0.9
‫استیل کاربینول الکل‬
m-Anisaldehyde L-3-methoxypheny L 4.5-5.7 |3-methoxybenzyl 0.7
‫استیل کاربینول الکل‬
p-Anisaldehyde L-4-methoxypheny 1.2-3.4 |4-methoxybenzyl 0.6
‫استیل کاربینول الکل‬

‫ بازده کارژینول و الکل معطر تولید شده توسط تخمیر با ساکارومایسس‬.2 ‫جدول‬
cerevisiae

20
‫در مطالعه فوق از کروماتوگرافی گازی برای تعیین استفاده شد‬
‫سطح الکل های معطر تولید شده و اعتبار سنجی‬
‫مورد استفاده در ®*‪ Groger‬روش رنگ سنجی‬
‫استیل کاربینول آروماتیک‪ .‬استیل بنزوئیل‪ L-‬تعیین‬
‫به عنوان استاندارد در هر دو مورد استفاده قرار گرفت )‪{(1-phenyl-1,2 propandione‬‬

‫از روش های فوق‬

‫در بنزآلدئید به دست آمد ‪ PAC‬باالترین سطوح‬

‫متوسط ‪ ،4.5‬در حالی که ‪ pH‬غلظت ‪ 6‬گرم در لیتر (‪ 56‬میلی موالر) و‬
‫نرخ دوز مخمر ‪ 60‬گرم در لیتر نیز حداکثر عملکرد را نشان داد‬
‫کاربینول در مورد همه آلدئیدهای معطر‬
‫مورد مطالعه‪ ،‬تولید الکل مربوطه بود‬
‫زمانی که محیط حاوی پیروات سدیم بود‪ ،‬سرکوب شد‬
‫استفاده شده‪ .‬در نتیجه در این موارد بازده کاربینول بود‬
‫باالترین‪ .‬در این گزارش اشاره شد که آلدئیدها دارای‬
‫جایگزین ها در موقعیت ارتو حلقه ضعیف بودند‬

‫‪.‬بسترهای تولید کربینول آروماتیک ال‪-‬استیل‬

‫در مطالعات بعدی سرعت واکنش تعدادی از‬

‫‪ Saccharomvces‬آلدئیدهای معطر به عنوان بستر برای‬

‫بررسی شد‪ ®.‬پارامترهایی مانند آلدئید ‪cerevisiae‬‬

‫متوسط و میزان دوز مخمر متفاوت بود ‪، pH‬غلظت‬
‫‪.‬تولید شده نظارت شد ‪ PAC‬و اثر بر سطح‬
‫این تخمیرها برای دوره های کوتاه بود‬

‫ساعت) و دو رسانه امتحان شد‪ .‬اولی شامل ‪{1‬‬

‫ساکارز به عنوان تنها منبع کربن در حالی که دومین منبع کربن است‬

‫‪.‬حاوی سدیم پیروات بود‬

‫‪21‬‬
‫تراکم بنزوئین نیز واکنشی است که شامل آن می شود‬
‫یک واسطه آلدهید فعال‪ 3 ®.‬محصول یک است‬
‫است‪ .‬تیامین (‪ )21‬به عنوان عمل خواهد کرد ‪ PAC‬کاربینول و شبیه‬
‫یک کاتالیزور برای تراکم بنزوئین به روشی مشابه‬
‫به سیانید ‪ .¥‬تیازولیوم زویتریون تثبیت می کند‬
‫آلدهید فعال میانی که به آن اجازه می دهد با آن واکنش نشان دهد‬
‫مولکول دیگری از بنزآلدئید واکنش بوده است‬
‫به طور گسترده به عنوان مدلی برای بیوشیمیایی مهم مورد مطالعه قرار گرفت‬
‫واکنش های تشکیل پیوند کربن‪-‬کربن که در آن‬
‫موجودیت کاتالیزوری تابع تیازولیوم تیامین است‬
‫پیروفسفات برخی از این مسیرها عبارتند از‬

‫دکربوکسیالسیون اسید پیروویک به استوئین و‬

‫واکنش ترانس کتوالز‬

‫در طی دکربوکسیالسیون آنزیمی پیروویک اسید‬

‫تیازولیوم زویتریون همچنین به عنوان یک کاتالیزور تثبیت کننده عمل می کند‬
‫واسطه آلدهید فعال‪ ،‬و این واسطه می تواند‬
‫سپس با یک مولکول بنزآلدئید بیشتر واکنش نشان دهند‬
‫تولید ترکیب کربینول‪ ،‬طرح ‪ .11‬در این مورد‬
‫آلدهید فعال استالدئید و کاربینول حاصل است‬
‫به حلقه معطر خواهد بود‪ .‬را ‪ a‬دارای گروه هیدروکسیل‬

‫ساختار آنزیم پیوند هیدروژنی به مجموعه تیامین است‬

‫‪22‬‬
‫افزایش پایه نیتروژن در موقعیت ‪ 4‬در‬
‫حلقه پیریمیدین این اجازه می دهد تا تعامل با‬
‫در فعال است ‪ a-hydroxyethyl‬پروتون هیدروکسیل از گروه‬
‫تثبیت می کند و آزاد می کند ‪ C-2‬آلدئید که پیوند را در‬

‫‪.‬از کمپلکس آنزیمی )‪ (PAC‬محصول‬

‫‪CH2 ol + Pyruvic‬‬

‫‪ACW + CHa‬‬
‫| ‪J 5 OR OH I‬‬

‫™~‪21 Ccoo‬‬

‫‪CH‬‬
‫‪ y=” 2‬در‬
‫‪ LTH‬من‬
‫( یا خوب ‪k CH، CH‬‬

‫‪CH، CHy OR‬‬

‫تیامین (‪)21‬‬

‫‪+‬‬
‫‪ PAC‬یا ‪CH، CHz‬‬
‫طرح ‪ .11‬تیامین دکربوکسیالسیون کاتالیزور‬

‫‪ PAC‬اسید پیروویک و سنتز‬

‫از آلدهید فعال‬

‫‪23‬‬
‫آمیناسیون کاهنده ‪1.5‬‬

‫هنگامی که آلدئیدها یا کتون ها با یک یا اولیه درمان می شوند‬

‫‪ a‬آمین ثانویه در حضور هیدروژن و‬
‫کاتالیزور هیدروژنه‪ ،‬آمیناسیون احیا کننده کربونیل‬
‫ترکیب صورت می گیرد‪ .‬تصور می شود که واکنش رخ دهد‬

‫‪.‬از طریق واسطه ایمین (‪)22‬‬

‫‪22‬‬
‫‪ NRH NR NR‬پیا ‪EN‬‬
‫| سی ‪ || . | .‬هیدروژناسیون‬
‫‪ —# R=(=R Te + R$ R‬آنها ‪g.‬‬
‫‪9 OH RR" x H‬‬
‫‪.‬طرح ‪12‬‬

‫‪.‬معرف های زیادی برای چنین کاهشی پیشنهاد شده است‬

‫با استفاده از هیدروژن و کاتالیزور فلزی‬
‫تجاری بوروهیدرید سدیم‪ ،‬سدیم‬

‫الکلی و ‪ KOH‬سیانوبرو هیدرید‪ ،‬پنتاکاربونیل آهن و‬

‫همه با موفقیت استفاده شده است )‪ (PhSeH‬سلنوفنول‬

‫‪،‬به این کاهش‬

‫در یک واکنش یک مرحله ای از ترکیب کربونیل‬

‫معرف انتخاب شده باید به اندازه کافی بی اثر باشد تا کاهش نیابد‬
‫‪،‬ترکیب کربونیل اصلی قبل از تشکیل ایمین‬

‫و برای کاهش ایمین در اولویت به کربونیل‪ .‬مانند‬

‫‪24‬‬
‫سیانوبرو هیدرید سدیم که در باال ذکر شد با چنین مواردی مطابقت دارد‬
‫شرح‪ .‬گروه سیانو الکترون قوی خارج کننده‬
‫اسیدیته لوئیس سیانوی مربوطه را افزایش می دهد‬
‫بوران و آنیون سیانوبرو هیدرید حاصل بیشتر است‬
‫تمایلی به ارائه یک هیدرید ندارد‪ .‬نتیجه کمرنگ شدن است‬
‫کاهش ظرفیت و افزایش پایداری که امکان بیشتری را فراهم می کند‬

‫انتخاب تبعیض آمیز در بین گروه های عملکردی‬

‫انتخابی بودن معرف برای احیای ایمین ها‬

‫نشان داده شد ‪ Kreevoy‬تحت شرایط اسیدی اولین بار توسط‬
‫در اسید پایین پایدار است ~ ‪ BH,CN‬که نشان داد آنیون ‪4،‬‬
‫انجام شد '* ‪ Borch‬کار بیشتر توسط ‪ pH 3.‬به‬
‫گزینش پذیری این ترکیب به طور گسترده مورد مطالعه قرار گرفت‬
‫عامل کاهنده در تعدادی از واکنش ها‪ .‬این گزینش پذیری‬
‫‪.‬محیط القا شد ‪ pH‬تنها با تغییر‬
‫آلدئیدها و کتونها کاهش بهینه را با استفاده از هر دو نشان دادند‬
‫‪،‬در متانول ‪ pH 3-4‬سیانوبرو هیدرید لیتیوم یا سدیم با‬
‫در حالی که اکسیم ها به متناظر کاهش یافتند‬

‫هنگامی که مشخص شد که ‪ pH 4.‬در ‪N-alkylhydroxylamine‬‬

‫کاهش یافتند )‪>C=N'RH‬و ‪ (>C=N'R‬بخش های ایممینیوم‬
‫تا ‪ ،7‬و کاهش ‪ pH 6‬در ‪ BH CN‬با‬
‫بورچ متوجه شد که کتون ها در این محدوده ناچیز است‬

‫پتانسیل روش برای به دام انداختن گروه ایممینیوم توسط‬

‫کاهش حضور آلدئیدها و کتونها‬

‫‪25‬‬
‫تشکیل نیمه ایممینیوم برگشت پذیر است اما دارد‬
‫با موفقیت ‪ Borch‬اما ‪)،‬طرح ‪ pH 6 (13‬بهینه در‬
‫‪.‬پایین ‪ 4‬و ‪ 10‬استفاده کرد ‪ pH‬از واکنش در‬
‫تنها شرط این بود که پروتون کافی وجود داشته باشد‬

‫‪ »>C=N'<.‬منبع تولید یک گونه با بار مثبت‬

‫‪RR sR‬‬
‫‪—_— + BH3 CN‬‬
‫‪،‬جدید ‪>=o HNR 2 — = NR —m8m8‬‬
‫"‪R SLOW "rR‬‬

‫سریع‬

‫‪.‬طرح ‪13‬‬

‫آمیناسیون احیا کننده فنیل استیل کاربینول بوده است‬

‫به طور گسترده توسط بسیاری از محققان مورد مطالعه قرار گرفته است‪ .‬این واکنش است‬
‫یک گام مهم در سنتز افدرین‪ .‬اگر‬
‫آمیناسیون تقلیل دهنده را می توان به صورت استریو انتخابی انجام داد‬
‫با استفاده از (‪-)-‬فنیل استیل کاربینول به عنوان یک بستر‪ ،‬سپس‬
‫تنها محصول تشکیل شده از نظر دارویی فعال است‬

‫افدرین‪ .‬برخی از روش های سنتز افدرین هستند‪(-) -‬‬

‫‪.‬قبال ً در بخش ‪ 1.3‬بحث شده است‬

‫‪26‬‬
‫افدرین را با آمیناسیون کاهشی تولید کرد " ‪Weichet‬‬

‫با استفاده از بوروهیدرید سدیم و متیالمین‪ .‬او پیدا کرد ‪(-)-PAC‬‬

‫نسبت ‪ 4:1‬ایزومرهای اریترو به ترئو در جدا شده‬
‫تولید ‪ -‬محصول‪ .‬از روش هنیون و فلک ‪ #‬استفاده شد‬
‫‪-flouro PAC‬و ‪ PAC 4‬سنتز راسمیک ‪-3‬هیدروکسی‬
‫که در سنتز متناظر مورد استفاده قرار گرفتند‬
‫آنالوگ های افدرین با روشی که در باال توضیح داده شد‪ .‬آ‬
‫حق اختراع ‪ 3%‬چکسلواکی بعدا ً برای همان نویسندگان صادر شد‬
‫در رابطه با سنتز این ترکیبات توسط این‬

‫‪.‬روش‬

‫اوسه‬

‫از لیتیوم آلومینیوم هیدرید به عنوان عامل احیا کننده استفاده می شود‬
‫در آمیناسیون احیاکننده فنیل استیل کلردار آریل‬
‫کاربینول ها برای تولید مخلوط های راسمیک اریترو و‬
‫‪.‬آنالوگ های ترئو ‪-2‬کلرو و ‪-2،4‬دی کلرو افدرین‬

‫و ‪19،45‬‬

‫این اثر نیز موضوع دو اختراع بود‬

‫شامل سنتز ‪-3،4‬دی کلروافدرین است‬
‫‪ KCI10Q،‬هیدروکلراید با اثر محلول اسیدی‬

‫‪.‬روی افدرین در حضور اشعه ماوراء بنفش‬

‫‪27‬‬
‫تعیین خلوص آناتیومری ‪1.6‬‬

‫فقط دو مورد از چهار استریو ایزومر ممکن افدرین‬

‫هستند )‪ (1R,2S8)(-‬فعالیت دارویی دارند‪ .‬اینها‬
‫افدرین‪ .‬وقتی افدرین است‪ (1S،2R) (+)-v-‬افدرین‪ ،‬و‬
‫توسط احیا کننده ‪-Phenylacetyl <carbinol‬تهیه شده از ‪1‬‬
‫آمیناسیون‪ ،‬پیکربندی کربن‪ 1-‬از پیش تعیین شده است‬
‫توسط تبدیل زیستی انتخابی استریو‪ .‬کاهش‬
‫آمیناسیون کاربینول سپس یک جفت از‬
‫دیاستریوایزومرها با معرفی یک مرکز نامتقارن دیگر در‬
‫کربن‪ ،2-‬و نسبت آنها را می توان با کمی تعیین کرد‬
‫تغییر ‪ (H nmr).‬تشدید مغناطیسی هسته ای با میدان باال‬
‫از پیکربندی در مورد کربن‪ 1-‬هنوز یک باقی مانده است‬
‫در طول این واکنش امکان پذیر است و این منجر به‬
‫دو جفت انانتیومر در حال تشکیل است‪ .‬انانتیومر‬
‫اکنون باید بیش از حد تعیین شود‪ ،‬و با فاصله زیاد‬
‫با استفاده از کایرال بود ‪، H nmr‬روش موفق گزارش شده‬

‫معرفهای شیفت النتانید‬

‫بود ‪ H nmr‬مطالعه ساختار افدرین با استفاده از‬

‫‪،‬گزارش شد‪ .‬او اگزازولیدین تهیه کرد ‪ Hyne‬اولین بار توسط‬
‫اسپیرودکان و مشتقات اگزازولیدون (‪ )-‬افدرین‬
‫و (‪- )+‬تی افدرین با بستن حلقه در سراسر هیدروکسیل و‬
‫برای مطالعه تأثیر استفاده کرد ‪ H nmr‬عملکرد آمینو او سپس از‬
‫از حلقه فنیل در گروه متیل انتهایی به عنوان یک روش‬
‫تشخیص توزیع فضایی نسبی‬

‫گروه های مختلف در مولکول‬

‫‪28‬‬
‫اعمال شد ‪ C nmr‬معرف شل کننده کایرال در ‪7‬‬

‫هوفر‬
‫طیف سنجی افدرین به منظور توسعه تجزیه و تحلیل‬
‫روش برای تعیین خلوص انانتیومر او گزارش داد‬
‫تشکیل کمپلکس های دیاسترئومری از انانتیومر‬
‫‪، tris[d,d-‬افدرین و معرف آرام بخش گادولینوم‬
‫تفاوت در ‪dicampholymethanate] gadolinum (III).‬‬
‫چشمگیر بود و الف را نشان داد )‪ (AAtl‬زمان تمدد اعصاب‬
‫وابستگی به غلظت معرف النتانید‬
‫استفاده شده‪ .‬این به سرعت در غلظت های پایین کاهش یافت‬
‫معرف و در مقادیر باالتر به آرامی کاهش یافت‪ .‬حداکثر‬

‫اختالف (‪ 754/0‬ثانیه) در غلظت ‪ 5/2‬رخ داد‬

‫؛ برای کربن معطر جایگزین شده)‪ Gd (dcm‬میلی گرم‬

‫در ‪ ' H nmr‬با استفاده از @"‬

‫اعمال شد ‪ Dewar‬روش مشابهی توسط‬

‫یک دستگاه ‪ 60‬مگاهرتز حساسیت گروه های مختلف‬
‫بود ;‪ C-CH‬و ‪ N-CH.‬نشان دادن خطوط تیز مانند‬
‫‪،‬مورد بررسی قرار گرفت‪ .‬چهار معرف تغییر النتانید استفاده شد‬
‫‪،‬بودند )‪ Pr(fod‬و )‪ Eu(fod‬دو معرف غیر کایرال‬
‫‪ Pr(tfc)،‬بودند‪ .‬و )‪ Eu (tfc‬در حالی که دو معرف کایرال‬
‫دومی مقادیر دیفرانسیل نسبتا ً بزرگی را ارائه کرد (‪)0.33‬‬
‫؛ با وجود اینکه در بنزن دوتره شده دو برابر می شود‪ C-CH‬برای‬
‫گسترش خط مشاهده شد‪ .‬با استفاده از جابجایی ثابت‬
‫نسبت مولی معرف به نمونه‪ ،‬ابزار ثابت‬

‫شرایط و یک تکنیک خط پایه ریاضی‪ ،‬الف‬

‫‪.‬منحنی کالیبراسیون با خلوص نوری ساخته شد‬

‫‪29‬‬
‫شیفت کایرال استفاده کرد ‪ H nmr‬یک مطالعه بیشتر*® همچنین از تکنیک‌های‬
‫‪ (f)-¢-‬افدرین و‪ (t)-‬برای تعیین خلوص نوری‬
‫افدرین آنها محلول های افدرین حاوی‬
‫؛)‪ Pr(tfc‬و ;)‪ Eu(hfc‬مشتقات یوروپیوم و پراسودینمون‬
‫را مشاهده کرد‪ .‬دوتایی طرحی از ‪ CH‬و تغییر‬
‫تغییر کایرال ناشی از نسبت مولکولی‬
‫معرف النتانید به بستر در پایین خطی بود‬
‫ارزش های دومی یک منحنی کالیبراسیون توسط‬
‫تهیه یک سری مخلوط انانتیومر و رسم‬
‫‪،‬خلوص نوری نظری‪ ،‬تعیین شده توسط قطبی‬
‫در برابر نسبت ارتفاع اوج دوتایی های تولید شده‬
‫توسط انانتیومرهای موجود تفسیر آماری از‬
‫نتایج با روش حداقل مربعات و تجزیه و تحلیل از‬
‫واریانس به داده های تولید شده اعمال شد‪ .‬توافق‬

‫با روش پالریمتری در ‪ * %1‬بود‬

‫‪30‬‬
‫فارماکولوژی عمومی ‪1.7‬‬

‫سیستم عصبی خودمختار به دو قسمت مجزا تقسیم می شود‬

‫سیستم های سمپاتیک و پاراسمپاتیک‬
‫سیستم های عصبی در مورد اولی‬
‫فرستنده سیناپس نورون پیش گانگالونی استیل کولین است‬
‫و فرستنده پست عقده ای نورآدرنالین است‪ ،‬اما‬
‫استیل کولین فرستنده سیناپس در هر دو پیش‬
‫و نورون های پست عقده ای در اعصاب پاراسمپاتیک‬
‫سیستم‪ .‬در نتیجه این تفاوت ها‪ ،‬تحریک‬
‫هر یک از انواع سیستم عصبی نتیجه عکس دارد‬

‫عملکردهای بیولوژیکی‬

‫فعال شدن سیستم سمپاتیک توسط‬

‫ترشح نورآدرنالین و عالئم مشاهده شده عبارتند از‬
‫آنهایی که ناشی از اثرات این ترکیب هستند‪ .‬را‬
‫ضربان قلب و فشار خون باال می رود‪ ،‬مردمک ها‬
‫و برونش ها گشاد می شوند و کبد تحریک می شود‬
‫تبدیل گلیکوژن به گلوکز باعث شنت خون می شود‬
‫از پوست گرفته تا عضالت‪ ،‬مغز و قلب‪ ،‬در حالی که‬
‫پریستالسیس در روده و انقباض مثانه‬
‫مهار می شود‪ .‬به طور کلی اثر یکی از تحریک است‬
‫بدن را به حالت بسیار فعال‪ ،‬شبیه به اثر‬
‫ناشی از ترشح آدرنالین در جریان خون‬
‫از مدوالی آدرنال تحریک از‬
‫سیستم عصبی پاراسمپاتیک اثر معکوس دارد و‬

‫تمایل دارد بدن را به حالت اولیه غیرفعال برگرداند‬

‫‪31‬‬
‫‪.‬با سرکوب اثر نورآدرنالین حالت دهید‬

‫افدرین یک آمین سمپاتومیمتیک است و در آن می افتد‬

‫دسته بندی داروهای غیر کاتکول آمینی که الف ندارد‬
‫جایگزین هیدروکسیل روی حلقه معطر اهلکویست ‪50‬‬
‫پیشنهاد کرد که داروها از طریق دو سلولی عمل می کنند‬
‫اینها را به زیر تقسیم کرد '‪ Furchgust °‬در حالی که ‪ B،‬و ‪ a‬گیرنده های‬
‫‪ [Bl‬آندرنرژیک‪ .‬گیرنده ‪ a2‬و ‪ Bl، B2، al،‬گیرنده های‬
‫بر روی قلب تأثیر می گذارد ‪ pB2‬تأثیر مستقیم بر قلب دارد و‬
‫بافت ماهیچه صاف برونش‪ ،‬رحم و خون‬
‫کشتی ها اعتقاد بر این است که این گیرنده ها روی سلول هستند‬
‫سطح و تحریک باعث آزاد شدن آنزیم می شود‬
‫آدنیل سیکالز که تبدیل آدنوزین را کاتالیز می کند‬
‫'تا آدنوزین حلقوی ‪ (ATP) 5،'3‬تری فسفات‬
‫این سلولی ثانویه است ‪ (cAMP).‬مونوفسفات‬

‫‪.‬پیام رسان که اعتقاد بر این است که اثرات مشاهده شده را ایجاد می کند‬

‫را تحریک می کند ‪ f‬و ‪ a‬افدرین هر دو آندرنرژیک‬

‫گیرنده ها‪ ،‬و اثر فارماکولوژیک به شرح زیر است‬
‫هم مستقیم و هم غیر مستقیم اثر مستقیم ناشی از‬
‫تحریک گیرنده های فوق باعث افزایش می شود‬

‫در حالی که اثر غیر مستقیم ناشی از ‪ cAMP،‬تولید‬

‫‪32‬‬
‫تحریک سیستم عصبی سمپاتیک برای رهاسازی‬
‫نورآدرنالین‪ ،‬که به نوبه خود آندرنرژیک را فعال می کند‬

‫گیرنده ها‬

‫افدرین به عنوان ضد احتقان بینی و الف‬

‫منقبض کننده عروق‪ ،‬اما بر خالف آدرنالین موثر است‬
‫مسیر دهانی به عنوان یک برونش گشاد کننده قوی تر است اما‬
‫مدت فعالیت طوالنی تری نسبت به آدرنالین دارد و می باشد‬
‫توسط کاتکول‪-‬و‪-‬متیل ترانسفراز در بدن متابولیزه نمی شود‬
‫خون یا مونوآمین اکسیداز در کبد‪ .‬با این حال انجام می دهد‬
‫تحت دآمیناسیون و صیغه قرار می گیرند‪ .‬عوارض جانبی‬
‫در طول استفاده بالینی تاکی کاردی‪ ،‬فشار خون باال‪ ،‬ادراری است‬
‫مانند حالت تهوع ‪ CNS‬احتباس‪ ،‬و شواهدی از تحریک‬
‫استفراغ‪ ،‬تعریق‪ ،‬سرگیجه‪ ،‬لرزش و بی خوابی‪ .‬به عنوان یک ‪،‬‬
‫در نتیجه افدرین تا حد زیادی با تعداد بیشتری جایگزین شده است‬

‫‪ B2.‬محرک های خاص‬

‫‪33‬‬
‫نتایج و بحث‬
‫تخمیر آلدئیدهای معطر ‪2.1‬‬

‫آزمایش های اولیه برای یافتن یک روش طراحی شده بود و‬

‫را به دست آورد ‪ PAC‬محیط تخمیر که عملکرد قابل توجهی از‬
‫جایگزین شده است‪ .‬رسانه های مورد استفاده در شرح داده شده است ‪ PAC‬یا‬
‫پیوست ‪ 1‬و در ابتدا در دسته های کوچک آزمایش شدند‬

‫استخراج شده با استفاده از سدیم خالص سازی شد ‪®). PAC‬سانتی متر ‪(200‬‬

‫روش بی سولفات (بخش ‪)3.4‬‬

‫انتخاب محیط برای تخمیر ‪2.1.1‬‬

‫همان چیزی بود که توسط )‪ A‬میانگین( اولین رسانه امتحان شده‬

‫تولید شده است ‪ PAC‬طوالنی ‪ ،# ¥‬استخراج و خالص سازی‬
‫طبق روش آنها انجام شد‪ .‬بازده بود‬
‫بسیار کم است و در جدول ‪ 3‬در زیر آورده شده است‪ .‬این رسانه‬
‫فقط حاوی اسید پیروویک به عنوان منبع کربن برای‬

‫تبدیل زیستی‬

‫به دلیل عملکرد کم‪ ،‬اسید پیروویک جایگزین شد‬

‫و آزمایش تکرار شد‪ .‬عملکرد )‪ B‬محیط( ساکارز‬
‫افزایش پیدا کرد‪ ،‬اما هنوز برای بعدی بسیار کم بود‬
‫مرحله آمیناسیون کاهشی رسانه بیشتر تنظیم شد‬
‫با افزودن طیف وسیعی از مواد معدنی‪ .‬یون منیزیم بود‬
‫اضافه شده و به عنوان یک عامل ضروری برای‬
‫آنزیم درگیر شد‪ ،‬و سولفات آمونیوم به عنوان یک اضافه شد‬

‫منبع نیتروژن این با رسانه مورد استفاده مطابقت دارد‬

‫‪34‬‬
‫نشان داده شد‪ .‬باز هم افزایش دیگری در ‪ C‬و متوسط & ‪voets‬‬
‫بازده مشاهده شد‪ .‬اصالح نهایی شامل این بود‬
‫و برای اضافه کردن هر دو ساکارز و ‪ C‬مواد معدنی از محیط‬
‫)‪ D‬متوسط( این محیط ‪ B.‬و ‪ A‬اسید پیروویک از محیط‬

‫‪.‬بیشترین بازده را داد‬

‫متوسط‬ ‫غلظت بازده‬

‫در لیتر‬ ‫میلی گرم‬
‫متوسط‬ ‫گرم ‪A 0.206 1.03‬‬
‫متوسط‬ ‫گرم ‪B 0.301 1.50‬‬
‫متوسط‬ ‫‪C 0.523g 2.61‬‬
‫متوسط‬ ‫‪D 0.716g 3.58‬‬

‫از رسانه های مختلف امتحان شده ‪ PAC‬جدول ‪ .3‬بازده‬

‫‪35‬‬
‫افزایش تخمیر ‪2.1.2‬‬

‫کافی برای مرحله آمیناسیون کاهشی ‪ PAC‬برای تولید‬

‫مقیاس تخمیر باید افزایش می یافت‪ .‬متوسط‬
‫به عنوان مناسب ترین و سایز دسته ای ‪ 800‬انتخاب شد ‪D‬‬

‫'سانتی متر‬

‫حداکثری بود که می‌توانست انجام شود‪ .‬اولین بزرگ‬

‫پس از )گرم در لیتر ‪ PAC (2.175‬تخمیر در مقیاس ‪ 1.74‬گرم‬
‫تطهیر این بازده به خوبی تولید نبود‬
‫در شرایط مشابه با استفاده از ‪ 200‬سانتی متر مکعب از محیط‪ .‬به‬
‫بهبود ادغام هوا در محیط‪ ،‬در طول‬
‫تخمیر در مقیاس بزرگ‪ ،‬یک پمپ کوچک برای دمیدن استفاده شد‬
‫جریان مداوم هوا به کف ظرف‪ .‬را‬
‫هوا از طریق یک نازل باریک پخش شد تا یک نازل کوچک ایجاد کند‬

‫اندازه حباب‪ ،‬و بازده حاصل به ‪ 3.3‬گرم افزایش یافت‬

‫‪).‬گرم در لیتر ‪(4.12‬‬

‫تخمیر ‪-4‬کلروبنزالدهید ‪2.1.3‬‬

‫‪.‬کلرو از همان محیط استفاده شد ‪ PAC 4‬برای تولید‬

‫مقیاس تخمیر و روش استخراج همانطور که توضیح داده شد‬
‫باال در ‪ .2.1.2‬اولین تالش ‪ 0.230‬گرم بود‬

‫و ‪ 1.5‬گرم از آلدئید جامد‪ ،‬که نداشت )گرم در لیتر ‪(0.25‬‬

‫حل شد‪ ،‬از محیط بازیابی شد‪ .‬برای غلبه بر‬
‫حاللیت کم ‪-4‬کلروبنزلدئید تخمیر بود‬
‫تکرار شد اما آلدهید ابتدا در استون حل شد‬
‫و الیگوت مناسب اضافه شد‪ .‬عملکرد )سانتی متر ‪(10‬‬

‫‪.‬به ‪ 0.6‬گرم (‪ 0.75‬گرم در لیتر) افزایش یافت‬

‫‪36‬‬
‫هنگامی که تطهیر به روش معمول انجام شد‬
‫کلرو‪ ،‬با این حال اتر بازیابی شد‪ PAC 4-‬گرم ‪0.73‬‬
‫شستشو حفظ شد و هنگامی که تبخیر به همراه داشت‬
‫گرم دیگر از ترکیب خام‪ ،‬که توسط شناسایی شد ‪1.8‬‬
‫)بخش ‪ H (2.1.10‬و تشدید مغناطیسی هسته ای ‪TLC‬‬

‫این باعث شد بازده کلی به حدود ‪ 2.5‬گرم برسد‬

‫تخمیر ‪-4‬متوکسی بنزآلدهید ‪2.1.4‬‬

‫تخمیر شد ‪ D‬متوکسی بنزآلدهید با استفاده از محیط ‪4‬‬

‫سلول ها با اتانول شسته شدند ‪ ®).‬سانتی متر ‪(800‬‬
‫شستشوها قبل از استخراج به محیط بازگردانده شدند‬
‫اتر‪ ،‬همانطور که در روش استخراج اصالح شده توضیح داده شده است‬
‫آلدهید در طول هفت ساعت اضافه شد ‪).‬بخش ‪(3.3‬‬
‫دوره برای حفظ غلظت‬

‫میلی متر عملکرد پس از خالص سازی با بی سولفات سدیم ‪11‬‬

‫گرم (‪ 1.32‬گرم در لیتر) بود‪ .‬تخمیر تکرار شد‪ ،‬اما ‪1.057‬‬
‫مرحله تصفیه حذف شد‪ .‬عصاره اتر بود‬
‫با کربنات سدیم شسته شده و تبخیر شده تا یک ماده خام بدست آید‬
‫این کسر خام کل شد ‪ PAC.‬کسری از ‪ 4‬متوکسی‬

‫‪.‬گرم که باالتر از بازده گزارش شده بود ‪8.13‬‬

‫‪37‬‬
‫تخمیر ‪-2‬کلروبنزالدهید ‪2.1.5‬‬

‫و یک بچ انجام شد ‪ D‬تخمیر با استفاده از محیط‬

‫سایز ‪ 800‬سانتی متر مکعب مخمر بازیابی شده در وضعیت بدی قرار داشت‬
‫و به رنگ بسیار تیره که نشان دهنده عدم تحمل است‬
‫آلدئید اضافه شده تکنیک استخراج اصالح شده بود‬
‫استفاده شد و مرحله تصفیه حذف شد‪ .‬آلدهید‬
‫به مقدار ‪ 1.4‬سانتی متر اضافه شد تا یک محیط بدست آید‬
‫غلظت (‪ 15‬میلی موالر)‪ .‬استخراج ‪ 3.8‬گرم از‬
‫نشان داد ‪ H nmr‬مایع زرد چسبناک و نتایج‬
‫که این مایع حاوی تقریبا ً ‪ ٪50‬مخلوطی از‬
‫آلدهید والد (‪-2‬کلروبنزلدئید) و‬

‫‪.‬جایگزین مربوطه ‪PAC‬‬

‫تخمیر ‪ -4‬متیل بنزآلدهید ‪2.1.6‬‬

‫تخمیر شد ‪ D‬متیل بنزآلدهید با استفاده از محیط ‪4-‬‬

‫شش مقدار ‪ 1.3‬سانتی متر از آلدئید بود ‪®).‬سانتی متر ‪(800‬‬

‫در طول دوره زمانی اضافه شد و محیط استخراج شد‬
‫با روش استخراج تجدید نظر شده (بخش ‪ .)3.3‬را‬
‫مرحله تصفیه حذف شد و ‪ 5.134‬گرم (‪ 6.41‬میلی گرم در لیتر) از‬
‫مایع زرد غلیظ بازیابی شد‪ .‬این به عنوان شناسایی شد‬
‫آن را نشان داد ‪ TLC‬و )بخش ‪ 'H nmr (2.1.10‬توسط ‪ PAC‬متیل‪4-‬‬

‫‪.‬برای مرحله آمیناسیون تقلیلی به اندازه کافی خالص باشد‬

‫‪38‬‬
‫تخمیر ‪-4‬فلوروبنزلدئید ‪2.1.7‬‬

‫فلوروبنزلدئید تخمیر و استخراج شد‪4-‬‬

‫همان روشی که در باال توضیح داده شد (بخش ‪ .)3.1.6‬شش‬
‫سانتی متر از آلدئید اضافه شد ‪1.3‬‬
‫دوره تخمیر و ‪ 6.7‬گرم (‪ 8.73‬گرم در لیتر) نفت خام‬

‫تولید شد‪ .‬این به صورت زرد بازیابی شد ‪4-Fluro PAC‬‬

‫روغن‬

‫‪~-PYRIDINECARBOXALDEHED‬تخمیر ‪2.1.8 3‬‬

‫‪.‬تخمیر همانطور که در بخش ‪ 3.2‬توضیح داده شد‪ ،‬انجام شد‬

‫و مخمر بازیابی شده در شرایط خوبی بود‪ .‬را‬
‫استخراج محیط به شرح زیر انجام شد‬
‫بخش ‪ ،3.3‬اما فقط مقدار کمی (‪ 0.3‬گرم) نیمه جامد‬
‫نشان داد که حاوی این است ‪ TLC‬مواد کشف شد‪ .‬تجزیه و تحلیل‬
‫نبود ‪ H nmr‬تعدادی ترکیب مختلف داده های‬
‫سازگار با کاربینول بود‪ ،‬اما مقداری را نشان داد‬

‫‪.‬آلدهید وجود داشته باشد‬

‫‪39‬‬
‫کروماتوگرافی الیه نازک ‪2.1.9‬‬

‫وجود ترکیب کربینول در نفت خام‬

‫تایید شد‪ ،‬همانطور که در توضیح داده شد ‪ TLC‬عصاره تخمیر توسط‬
‫بخش ‪ .3.4‬در تمام موارد از کلروفرم به عنوان ماده استفاده شد‬
‫حالل و صفحات با ید ساخته شدند‪ .‬خوب‬
‫وضوح کاربینول تحت این به دست آمد‬
‫شرایط با آلدئید اصلی درست زیر حالل‬
‫در میانه راه در امتداد صفحه‪ .‬آنجا ‪ carbinocl‬جلو و‬
‫مقادیر ترکیبات ذکر شده در باال‬

‫‪.‬در جدول ‪ 4‬آورده شده است‬

‫والدئید والد ‪ RE‬ترکیب کرابینول‬

‫‪VALUE Rf VALUE‬‬

‫فنیل استیل کربینول ‪(-) 0.83 0.47‬‬

‫)‪(PAC‬‬

‫‪(-)-4-CHLORO PAC 0.48 0.83‬‬

‫‪(-)-4-METOXY PAC 0.41 0.79‬‬
‫‪ PAC 0.45 0.73‬متیل‪(-)-4-‬‬
‫‪(-)-4-FLUORO PAC 0.43 0.79‬‬
‫‪(-)-2-CHLORO PAC 0.45 0.85‬‬

‫جایگزین شده آروماتیک و ‪ Rf PAC‬جدول ‪ .4‬دریچه های‬

‫آلدئید مادر‬

‫‪40‬‬
‫‪، TLC‬در طی تخمیر ‪ 4‬متوکسی بنزآلدهید‬
‫بشقاب عصاره خام با آن مقایسه شد‬
‫عصاره تصفیه شده دومی غلظت باالتری را نشان داد‬
‫آلدهید مادر نسبت به عصاره خام‪ .‬این به نظر می رسد‬
‫پیشنهاد می کند که در مرحله تصفیه بی سولفات‬
‫آلدئید والد به همان اندازه کاربینول استخراج می شود‬
‫ترکیب‪ .‬این مرحله هیچ سود قابل توجهی ندارد‬
‫در آماده سازی کربینول برای آمیناسیون احیا‬

‫‪.‬واکنش‬

‫کروماتوگرافی ستونی بر روی عصاره خام انجام شد‬

‫از تخمیر بنزآلدئید و‬
‫کلرو بنزآلدئید‪ ،‬با روشی که در‪4-‬‬

‫بخش ‪ ،3.6‬با استفاده از کلروفرم به عنوان شوینده‪ .‬در هر مورد‬

‫کاربینول به عنوان بزرگترین باند موجود شناخته شد و‬
‫یک نوار کوچک زرد را دنبال کرد‪ .‬از همه به خوبی حل شد‬
‫سایر ترکیبات موجود‪ ،‬و به عنوان یک غلیظ بازیابی شد‬
‫و به صورت نیمه جامد زرد رنگ در ‪ PAC‬روغن زرد در مورد‬

‫‪ PAC.‬مورد ‪-4‬کلرو‬

‫‪41‬‬
‫عصاره های تخمیر ‪2.1.10 "H NMR‬‬

‫مگاهرتز ثبت شد ‪ R-12B 60‬روی پرکین المر ‪ nmr‬داده های‬

‫ماشین همانطور که در بخش ‪ 3.10‬توضیح داده شد‪ .‬داده ها ثبت شد‬

‫‪.‬در برخی موارد در ترکیب تمیز‬

‫فنیل استیل کربینول ‪H NMR‬‬

‫) ؛‪H NMR (ppm، CDCl‬‬

‫نمونه از ستون کروماتوگرافی عبور داده شده بود‬

‫قبل از ثبت داده ها‬

‫) ‪ ) 4,40 ppm (1H, s, CH-OH‬؛‪ ( 3H, s, CH-CH‬پی پی ام ‪2.02‬‬

‫)‪ (1H، s، C-0OH) 7.30 ppm (5H، s، ArH‬پی پی ام ‪5.05‬‬

‫مراجعه کنید ‪ II‬به پیوست‬

‫‪H NMR _OF 4-CHLORO PENYLACETYL CARBINOL‬‬

‫) ؛‪H NMR (ppm، CDCl‬‬

‫نمونه از ستون کروماتوگرافی عبور داده شده بود‬

‫قبل از ثبت داده ها‬

‫)‪ ) 4.3 ppm (1H، s، CH-OH‬؛‪ (3H، s، CH-CH‬پی پی ام ‪2.02‬‬

‫)‪5.10 ppm (1H,s,C-0OH) 7.30ppm (5H,s, ArH‬‬

‫‪42‬‬
‫متوکسی فنیل استیل کربینول‪H NMR 4-‬‬

‫)؛‪"HE NMR (ppm، CDCl‬‬

‫نمونه از محیط تخمیر استخراج شد و‬

‫خالص شده با استفاده از بی سولفات سدیم (بخش ‪)3.4‬‬

‫) ‪ ) 3.75 ppm (3H، s، ArOCH،‬؛‪ ( 3H، s، CH-CH‬پی پی ام ‪2.05‬‬

‫)‪4.5 ppm (1H، s، CH-OH) 5.10 ppm (lH، s، C-0H‬‬

‫)‪6.7-7.4 ppm (4H،M، ArH‬‬

‫متیل فنیل استیل کربینول‪H NMR 4-‬‬

‫)تمیز ‪"TH NMR (ppm،‬‬

‫‪.‬نمونه از محیط تخمیر استخراج شد‬

‫) ؛‪ ) 1.65 ppm (3H، s، Ar-CH‬؛‪ (3H، s، CH-CH‬پی پی ام ‪1.4‬‬
‫)‪4.05 ppm (1H، s، CH-OH) 4.6 ppm (1H، s، C-OH‬‬

‫) ‪6.3-6.9 ppm (4H,m، ArH‬‬

‫یک شانه پهن را نشان داد ‪ ppm‬پیک ‪4.05‬‬

‫سمت پایین زمین‬

‫‪43‬‬
‫‪ A-FLUORO PENYLACETYL CARBINOL‬از ‪"H NMR‬‬

‫)تمیز ‪'H NMR (ppm،‬‬

‫‪.‬نمونه از محیط تخمیر استخراج شد‬

‫)‪ ) 4.05 ppm (lH، s، CH-OH‬؛‪1.5 ppm (3H، s، CH-CH‬‬

‫)‪4.06 ppm (lH,s,C-0H) 6.2-7.0ppm (5H,s, ArH‬‬

‫پی پی ام (ردی از آلدهید اصلی) ‪9.3‬‬

‫ارزیابی نتایج ‪2.1.11‬‬

‫نتایج نشان‌دهنده زنده بودن یک روش تخمیر است‬

‫جایگزین شده با ‪ PAC‬برای تولید ترکیبات‬
‫به استثنای ‪-2‬کلروبنزلدئید و‬

‫پیریدین کربوکسالدئید که بستر مناسبی برای آنها نیست‪3-‬‬

‫این تبدیل زیستی مرحله تصفیه شرح داده شده توسط‬
‫یک مرحله ضروری قبل از آن نیست ®™‪ Long‬نشان داده شده است که‬
‫آمیناسیون تقلیل دهنده و در طول بیشتر حذف شد‬

‫کار کردن‬

‫‪44‬‬
‫آمیناسیون کاهنده و تهیه افدرین ‪2.2‬‬

‫آنالوگ ها‬

‫آمیناسیون کاهنده استوفنون ‪2.2.1‬‬

‫یک آمیناسیون کاهشی بر روی استوفنون انجام داد ®‪Borch‬‬

‫استفاده از سیانوبرو هیدرید سدیم و متیالمین به طور مطلق‬
‫بازده گزارش شده از ‪ pH 6 - 8.‬متانول در‬

‫و نقطه ذوب بود ‪N-methylphenethylamine 78٪‬‬

‫مشتق هیدروکلراید ‪ 178-178‬درجه سانتی گراد بود‪ .‬در این‬
‫تحقیق واکنش با جایگزینی متیالمین انجام شد‬
‫پایه آزاد توسط مشتق هیدروکلراید (بخش ‪ .)3.7‬که در‬
‫هر دو اجرا از این واکنش ‪ 20‬میلی موالر استوفن پون استفاده شد‬
‫و بازده محصوالت خام ‪ 1.35‬گرم و ‪ 1.43‬گرم بود‬
‫به ترتیب‪ .‬این محصول به عنوان یک ویسکوز غلیظ بازیابی شد‬

‫‪.‬که کمی زرد بود ‪0il‬‬

‫)تمیز( ‪TH NMR‬‬

‫) ‪ ) 1.7ppm ( 3H, s, NH‬؛‪l.4ppm ( 3H, s, C-CH‬‬
‫)‪ ) 3.7ppm (lH,m,CH-CH‬؛‪2.3ppm (3H,s، N-CH‬‬

‫)‪7.4ppm (5H,S,ArH‬‬

‫مشتق هیدروکلراید با این روش تهیه شد‬

‫شرح داده شده در بخش ‪ ،3.8‬برای ایجاد جامد سفید چسبنده‪ .‬آی تی‬
‫از نفت اتر ‪ /‬متانول برای دادن تبلور مجدد شد‬
‫جامد مومی سفید با محدوده نقطه ذوب‬

‫درجه سانتی گراد‪ .‬دو تبلور مجدد بعدی از ‪159.1-165.3‬‬

‫‪45‬‬
‫تتراکلرید کربن ‪ /‬کلروفرم رنگ سفید مشابهی به دست آورد‬
‫‪.‬جامد با نقطه ذوب ‪ 173.4-172.8‬درجه سانتی گراد‬

‫این نتایج نشان می دهد که آمیناسیون کاهشی‬

‫کتون های شلوغ را می توان با استفاده از متیالمین تهیه کرد‬
‫هیدروکلراید به عنوان جایگزینی برای محلول متانولی‬
‫عملکرد کمتر بود و در ‪ Borch®.‬متیل آمین مورد استفاده توسط‬

‫‪٪‬به ترتیب ‪25‬‬

‫سنتز افدرین ‪2.2.2‬‬

‫همانطور که توضیح داده شد انجام شد ‪ PAC‬آمیناسیون کاهشی‬

‫‪g‬و ‪g 1.86‬در بخش ‪ .3.7‬در دو واکنش متوالی ‪0.4‬‬
‫‪.‬گرم و ‪ 0.91‬گرم «افدرین خام» تولید کرد ‪PAC 0.34‬‬
‫به ترتیب‪ .‬این محصول یک روغن زرد چسبناک بود که‬
‫‪ a‬حاوی یک جامد سفید مومی است‪ .‬این بازده نشان دهنده‬
‫افدرین است‪ y¢-‬مخلوطی از دو ایزومر‪ ،‬روغن‬
‫و ماده جامد افدرین است که ذوب باالتری دارد‬
‫نقطه‪ .‬حضور ایزومرهای افدرین بود‬

‫‪ 'H nmr.‬تایید شده توسط‬

‫)؛‪ (ppm CDCl‬باز آزاد افدرین خام ‪H NMR‬‬

‫) ؛‪ ) 2.4ppm (3H، s، N-CH‬؛‪0.9ppm (3H، s، CH-CH‬‬

‫)‪) 4.7ppm (1H,d، CH-OH‬اختصاص داده نشده ‪2.5-3.0 (m،‬‬
‫)‪7.3ppm (5H,s,ArH‬‬

‫این طیف ضبط شده مشابه طیف موجود در بود‬

‫!* ادبیات مرجع‬

‫‪46‬‬
‫تهیه مشتق هیدروکلراید‬

‫هیدروکلراید در ابتدا با حل کردن آن تهیه شد‬

‫مخلوط افدرین خام در متانول و اضافه کردن غلیظ‬
‫اسید هیدروکلریک‪ .‬بازده از این روش به اندازه پایین بود‬
‫و اسیدیته ممکن است باعث افدرین شده باشد ‪10٪‬‬
‫اصلی و متیالمین تجزیه می شود‪ .‬آ ‪ PAC‬به‬
‫روش اصالح شده با استفاده از گاز هیدروژن کلراید توسعه داده شد‬

‫‪.‬و در تمام آماده سازی های بعدی استفاده می شود (بخش ‪)3.8‬‬

‫کریستالیزاسیون کسری افدرین‬

‫مخلوط هیدروکلراید‬

‫ایزومرها به طور خام از ماتریکس روغنی جدا شدند‬

‫که با استفاده از استون سرد بازیابی شد‪ .‬افدرین‬
‫جدا می شود ‪ a‬کسر در این حالل نامحلول است و به صورت‬
‫جامد سفید مومی ایزومر افدرین فقط اندکی است‬
‫محلول در کلروفرم داغ‪ ،‬در حالی که ایزومر ‪ ¢‬کامال ً است‬
‫محلول ‪ .‬این ملک برای جداسازی خام مورد بهره برداری قرار گرفت‬
‫دو ایزومر‪ ،‬بخش افدرین در حال بازیابی است‬

‫با خلوص باالتر‬

‫تبلور مجدد کسر افدرین‬

‫کسر هیدروکلراید دو بار از تبلور مجدد شد‬

‫استون ‪ /‬متانول (‪ )15:1‬برای دادن سوزن های سفید با یک‬

‫محدوده نقطه ذوب ‪ 216.3-215.5‬درجه سانتیگراد‬

‫‪47‬‬
‫میکروآنالیز هیدروکلراید افدرین‬

‫تئوری اندازه گیری شد‬

‫‪%‬کربن ‪59.07 %59.55‬‬
‫‪%‬هیدروژن ‪8.02 %7.94‬‬
‫‪%‬نیتروژن ‪6.94 %6.72‬‬

‫پالریمتری نوری افدرین هیدروکلراید‬

‫چرخش نوری ترکیب با استفاده از آن اندازه گیری شد‬

‫آب دیونیزه شده به عنوان یک حالل (بخش ‪ .)3.10‬کوچک‬
‫مقدار ترکیب خالص موجود آن را ضروری می کند‬
‫محلول های غلیظ مورد استفاده‪ ،‬و طول مسیر کوتاه‬
‫سلول به کار گرفته شد‪ .‬چرخش نوری تمرکز است‬
‫وابسته و از آنجا که هیچ ارزش ادبیات در دسترس نبود‬
‫غلظت های مورد استفاده از (‪ )-‬افدرین تجاری‬

‫‪.‬هیدروکلراید به عنوان استاندارد استفاده شد‬

‫‪.‬هیدروکلراید افدرین مصنوعی‬

‫‪ H، 0 C = 28.5‬درجه ‪[a]، ~- 24.28‬‬

‫تجاری (‪ )-‬افدرین هیدروکلراید‬
‫‪ H، 0 C = 27.0‬درجه ‪[a]، ~- 25.9‬‬

‫‪48‬‬
‫تبلور مجدد کسر ‪-¢‬افدرین‬

‫این کسر با تبخیر کلروفرم بازیابی شد‬

‫برای جداسازی هیدروکلراید افدرین استفاده می شود‪ .‬بود‬
‫‪ /‬دو بار تبلور مجدد از تتراکلروئید کربن‬
‫مخلوط کلروفرم (‪ )10:2‬برای ایجاد کریستالی سفید‬

‫‪.‬جامد با محدوده نقطه ذوب ‪ 160.3‬تا ‪ 162.6‬درجه سانتی گراد‬

‫‪"TH NMR_w-EPHEDRINE HYDROCHLORIDE‬‬

‫)‪"H NMR (ppm D,0‬‬

‫);‪ ) 2.8ppm ( 3H, s, N-CH‬؛‪l.1ppm (3H, d, CH-CH‬‬
‫)‪ D,0‬در ‪) 4.5ppm (H,0‬تخصیص داده نشده( ‪3.3-3.8ppm‬‬

‫)‪7.5ppm (5H,s,ArH‬‬

‫میکروآنالیز ‪-¥‬افدرین هیدروکلراید‬

‫تئوری اندازه گیری شد‬

‫‪%‬کربن ‪59.36 %59.55‬‬
‫‪%‬هیدروژن ‪7.84 %7.94‬‬
‫‪%‬نیتروژن ‪6.64 %6.72‬‬

‫پالریمتری نوری ‪ -¥‬افدرین هیدروکلراید‬

‫افدرین بود‪ y-‬چرخش نوری هیدروکلراید‬

‫‪.‬با استفاده از روش توصیف شده (بخش ‪ )3.10‬اندازه گیری شد‬

‫‪ H، 0 C = 26.4‬درجه ‪[a]، ~- 33.77‬‬

‫‪49‬‬
‫ارزیابی نتایج‬

‫نتایج تحلیلی بر روی (‪- )-‬افدرین هیدروکلراید‬

‫جدا شده نشان می دهد که نمونه از نظر نوری خالص بوده و‬
‫که با موفقیت از شبه جدا شده است‬
‫افدرین کمتر بود‪ (-) -Y-‬ایزومر‪ .‬هیدروکلراید‬
‫نقطه ذوب از آنچه در ادبیات نقل شده است‬
‫هنوز باقی مانده است ‪ erythro‬نشان می دهد که برخی از ایزومرهای‬
‫با وجود تبلور مجدد مکرر‪ .‬شواهد به‬
‫نشان می دهد که این نیز در طول فارماکولوژیک مشاهده شد‬

‫‪.‬آزمایشات (بخش ‪)2.4‬‬

‫سنتز ‪-4‬کلروافدرین ‪2.2.3‬‬

‫به عنوان انجام شد ‪ PAC‬آمیناسیون احیا کننده ‪ 4‬کلرو‬

‫در بخش ‪ 3.7‬شرح داده شده است‪ .‬محصول به عنوان یک‬
‫روغن زرد نیمه جامد که با سرد شدن در زیر جامد می شود‬
‫دمای اتاق‪ .‬مشتق هیدروکلراید تهیه شد‬
‫و به صورت جامد کرم مومی رنگ‪ ،‬با یک‬

‫‪.‬بازده کلی بین ‪ 10‬تا ‪ 15‬درصد‬

‫جداسازی مخلوط ایزومر‬

‫ایزومرهای ‪-4‬کلروافدرین هیدروکلراید شسته شدند‬

‫با استون سرد برای حذف ماتریکس روغنی که در آن قرار دارند‬
‫به طور خام جدا شد ‪ erythro‬بازیابی شدند‪ .‬ایزومر‬
‫از شبه ایزومر با استفاده از کلروفرم داغ‪ ،‬بعد‬
‫بسیار محلول در این حالل است‪ .‬سابق بود‬

‫به صورت جامد سفید ماسه ای با نقطه ذوب بازیابی شد‬

‫‪.‬درجه ‪ 244.1 -‬درجه سانتی گراد ‪243.6‬‬

‫‪50‬‬
‫تبلور مجدد ‪-4‬کلروافدرین‬

‫هیدروکلراید‬

‫کلروافدرین خام که در باال توضیح داده شد‪ ،‬بود ~ ‪4‬‬

‫دو بار از مخلوط استون و متانول تبلور مجدد یافت‬
‫برای دادن سوزن های کریستالی شفاف بزرگ که دارای یک )‪(17:3‬‬

‫‪،‬نقطه ذوب تیز ‪ 245.0-244.5‬درجه سانتی گراد‬

‫کلروافدرین هیدروکلراید‪H NMR 4-‬‬

‫) ‪'H NMR (ppm, D,0‬‬

‫) ؛‪ ) 2.9 ppm (3H، s، N-CH‬؛‪ (3H، s، CH-CH‬پی‌پی‌ام ‪1.25‬‬

‫) ‪) 7.55ppm (4H,s, ArH‬اختصاص داده نشده ‪5.25 ppm (1lH,m،‬‬

‫میکروآنالیز هیدروکلراید ‪ 4‬کلروافدرین‬

‫تئوری اندازه گیری شد‬

‫‪%‬کربن ‪50.83 %50.85‬‬
‫‪%‬هیدروژن ‪6.57 %6.36‬‬
‫‪%‬نیتروژن ‪5.82 %5.93‬‬

‫پالریمتری نوری ‪-4‬کلروافدرین‬

‫هیدروکلراید‬

‫پالریمتری نوری ‪-4‬کلرسفدرین هیدروکلراید‬

‫همانطور که در بخش ‪ 3.10‬توضیح داده شد انجام شد‪ .‬را‬
‫حاللیت این ترکیب در آب بسیار کمتر از‬
‫که از افدرین‪ ،‬در نتیجه چرخش مشاهده شده با استفاده از‬
‫سلول ‪ 0.1‬میلی لیتری بسیار کم بود‪ .‬اندازه گیری تکرار شد‬
‫‪.‬با استفاده از یک سلول بزرگتر و نتایج در زیر آورده شده است‬

‫‪ HO C = 6.0‬درجه ‪ [a]، -33.22‬میلی لیتر سلول ‪0.1‬‬

‫‪ HO C‬درجه ‪ [a]، -31.11‬میلی لیتر سلول ‪1.0‬‬

‫‪4.5‬‬

‫‪51‬‬
‫تبلور مجدد ‪-4-¥‬کلروافدرین‬

‫هیدروکلراید‬

‫ایزومر کاذب از یک کربن متبلور شد‬

‫مخلوط تتراکلرید ‪ /‬کلروفرم (‪ )1 :4‬به رنگ سفید‬
‫جامد (‪ 47‬میلی گرم) با نقطه ذوب ‪ 144.2‬درجه سانتیگراد ‪ 146 -‬درجه سانتیگراد‪ .‬را‬
‫‪.‬کریستال ها با آنچه که برای ‪ -4‬مشاهده شد متفاوت بود‬

‫ایزومر کلروافدرین‬

‫کلروافدرین هیدروکلراید‪H NMR ¥-4-‬‬

‫)‪H NMR (ppm، D0‬‬

‫) ؛‪ ) 2.85ppm (3H,s، N-CH‬؛‪1.20 ppm (3H,d، CH-CH‬‬

‫)‪) 7.45 ppm (4H، s، ArH‬اختصاص داده نشده ‪4.3 ppm (1lH، M،‬‬

‫‪ ww-4-CHLOROEPHEDRINE‬پالریمتری نوری‬

‫هیدروکلراید‬

‫چون هیدروکلراید ‪ 4‬کلروافدرین خیلی نبود‬

‫به عنوان یک انتخاب شد )‪ (5M‬رقیق ‪، HCl‬محلول در آب‬
‫حالل برای ایزومر کاذب ترکیب با این حال بود‬
‫بسیار محلول در این حالل و چرخش نوری بود‬

‫‪.‬در غلظت کم با استفاده از سلول ‪ 0.1‬میلی لیتر اندازه گیری شد‬

‫‪[a]، -31.8° HC1 5M C = 6.0‬‬

‫‪52‬‬
‫ارزیابی نتایج‬

‫کلروافدرین هیدروکلراید به راحتی در آن بازیابی شد‪4-‬‬

‫به شکل بلورهای خالص بزرگی که در‬
‫مقدار کافی برای بررسی بیشتر ذوب شدن‬
‫نقطه ثبت شده در همان محدوده مقادیر بود‬
‫مطابقت داشت ‪ 'H nmr‬داده های ‪°C.‬منتشر شده‪6-°245 ،‬‬
‫که برای ساختار و داده های میکروآنالیز انتظار می رود‬
‫با ارزش های نظری موافق است‪ .‬گرچه ادبیاتی نیست‬
‫مقادیر برای چرخش نوری این موجود بود‬

‫‪.‬ایزومر‪ ،‬مقادیر مشاهده شده در جهت صحیح بودند‬

‫کلروافدرین دشوارتر بود‪ y-4-‬هیدروکلراید‬

‫تبلور مجدد نسبت به ایزومر شرح داده شده در باال‪ ،‬و‬
‫در نتیجه بازده بسیار کمتر بود‪ .‬ادبیات ذوب نمی شود‬
‫نقطه‪ ،‬یا مقادیر چرخش نوری برای این در دسترس بود‬

‫‪.‬ترکیب‬

‫سنتز ‪-4‬متوکسی فدرین ‪2.2.4‬‬

‫به عنوان انجام شد ‪ PAC‬آمیناسیون احیا کننده ‪ 4‬متوکسی‬

‫در بخش ‪ 3.7‬شرح داده شده است‪ .‬مخلوط ایزومر بود‬
‫به صورت روغن زرد بازیابی شد‪ .‬مشتق هیدروکلراید بود‬
‫با عبور گاز هیدروژن کلرید از طریق الف‬
‫محلول ترکیب (بخش ‪ )3.8‬و خام‬
‫محصول به صورت جامد مومی شکل که کمی داشت بازیابی شد‬

‫زرد رنگ‬

‫‪53‬‬
‫جداسازی مخلوط ایزومر‬

‫مخلوط خام ایزومرها از روغنی جدا شد‬

‫مواد با شستشو با استون سرد‪ .‬رنگ سفید حاصل‬
‫جامد با کلروفرم داغ شسته شد تا حذف شود‬

‫ایزومر‪ ،‬و مواد خام نامحلول دارای یک‪(1R،2R)-y-‬‬

‫نقطه ذوب ‪ 204-199‬درجه سانتیگراد‪ .‬شستشوی کلروفرم بود‬
‫تبخیر شد اما {‪-‬ایزومر را تولید نکرد و در نتیجه‬
‫شستشوی استون از مواد خام اولیه بود‬
‫حفظ و بررسی شد‪ .‬این مقدار کمی از‬
‫جامد سفید در تبخیر مقداری از حالل‪ .‬این‬

‫ترکیب خام دارای محدوده نقطه ذوب ‪ 166-160‬درجه سانتیگراد بود‬

‫تبلور مجدد ‪-4‬متوکسی فدرین‬

‫هیدروکلراید‬

‫هیدروکلراید ‪ 4‬متوکسی فدرین تبلور مجدد شد‬

‫از مخلوط کلروفرم ‪ /‬متانول (‪ )20:1‬به یک‬
‫جامد کریستالی سفید ریز‪ .‬این بیشتر بود‬
‫‪.‬تبلور مجدد از مخلوط استون ‪ /‬متانول (‪)20:1‬‬

‫تا زمانی که نقطه ذوب ثابتی به دست آمد (‪ 239-236‬درجه سانتی گراد)‬

‫هیدروکلراید ‪ 4‬متوکسی‌افدرین ‪H NMR‬‬

‫) ‪'E NMR (ppm, D,0‬‬

‫) ؛‪ ) 2.8ppm (3H,s, N-CH‬؛‪1.1 - 1.25ppm (3H,d، CH-CH‬‬

‫)اختصاص داده نشده ‪3.85ppm (3H,s, OCH; ) 5.1ppm (1H,M,‬‬
‫مراجعه کنید ‪ II‬به پیوست ) ‪6.9 - 7.6 ppm (4H, s, ArH‬‬

‫‪54‬‬
‫میکروآنالیز هیدروکلراید ‪ 4‬متوکسی‌افدرین‬

‫تئوری اندازه گیری شد‬

‫‪%‬کربن ‪56.86 %57.02‬‬
‫‪%‬هیدروژن ‪7.64 %7.78‬‬
‫‪%‬نیتروژن ‪5.97 %6.05‬‬

‫پالریمتری نوری ‪-4‬متوکسی فدرین‬

‫هیدروکلراید‬

‫چرخش نوری این ترکیب به صورت اندازه گیری شد‬

‫در بخش ‪ 3.10‬شرح داده شده است‪ .‬ترکیب فقط کمی بود‬
‫ثبت شد ‪ a‬محلول در آب و اندازه گیری با استفاده از‬

‫سلول ‪ 1.0‬میلی لیتری‬

‫‪[a]، -29.3° H0 C= 4.75‬‬

‫"بررسی "‪-4-4‬متوکسی فدرین‬

‫هیدروکلراید‬

‫کسر هیدروکلراید از استون بازیابی شد‬

‫شستشوی باال‪ ،‬از اتانول متبلور شد تا به آن بدهد‬
‫‪.‬بلورهای مکعبی شفاف با نقطه ذوب ‪ 168-167‬درجه سانتیگراد‬
‫داشت '‪ 'H nmr‬این ترکیب هیچ چرخش نوری نداشت و داده های‬
‫با آنچه از (‪ )-4-‬انتظار می رفت سازگار نبود‬

‫متوکسی افدرین‬

‫‪55‬‬
‫)‪TH NMR (ppm، D0‬‬
‫) ؛‪ ) 3.51 ppm (3H، s، OCH‬؛‪ (3H، s، N-CH‬پی پی ام ‪2.4‬‬

‫)‪3.85 ppm (2H,s، Ar-CH،~-N) 6.6 - 7.3 ppm (4H,m، ArH‬‬

‫ناشی از ‪ ppm‬مشخصه دوتایی بین ‪2-1‬‬

‫گروه متیل وجود ندارد و متین چندگانه است‬
‫به ‪ a‬حاصل از پروتون ‪ ppm‬در ‪5.5 - 4.8‬‬
‫حلقه معطر نیز گم شده است‪ .‬اینها جایگزین شده اند‬
‫‪.‬که برای دو پروتون ادغام می شود ‪ ppm 3.85‬یک پیک جدید در‬
‫این نشان می دهد که این ترکیب محصول از‬
‫این موضوع تایید شد ‪ PAC.‬آمیناسیون احیا کننده ‪ 4‬متوکسی‬

‫توسط سنتز‬

‫آمیناسیون احیا کننده ‪-4‬متوکسی بنزآلدهید‬

‫آمیناسیون تقلیل دهنده در از پیش ساخته شد‬

‫متوکسی بنزآلدئید همانطور که در بخش ‪ 3.7‬توضیح داده شد‪ .‬را‪4-‬‬

‫مشتق هیدروکلراید حاصل از روغن زرد رنگ بود‬
‫مطابق با بخش ‪ 3.8‬و جامد سفید تهیه شده است‬
‫تولید شده قبل از تبلور مجدد با استون شسته شد‬
‫از اتانول محصول به صورت مکعب سفید بازیابی شد‬
‫کریستال هایی مشابه آنچه در باال توضیح داده شد‪ .‬ذوب شدن‬
‫برای ثبت شد ‪ H nmr‬نقطه به صورت ‪ 168-167‬درجه سانتیگراد و داده های‬
‫این ترکیب مشابه محصول توصیف شده از بود‬

‫‪ y-4-methoxyephedrine.‬تالش برای سنتز‬

‫‪56‬‬
‫ارزیابی نتایج‬

‫هیچ داده ادبیاتی در مورد هیچ یک از ایزومرهای ممکن یافت نشد‬

‫‪ H nmr‬از ‪ 4‬متوکسی فدرین‪ .‬داده های میکروآنالیز و‬
‫نتایج نشان می دهد که ترکیب سنتز شده دارای این است‬
‫ساختار صحیح‪ ،‬و نقطه ذوب تیز نشان می دهد‬
‫که کامال خالص است‪ .‬چرخش نوری است‬
‫جهت درست است اما این نمی تواند نوری را تایید کند‬
‫بود ‪ y-4-methoxyephedrine‬خلوص ترکیب آنالوگ‬
‫در طول سنتز یافت نشد‪ ،‬اما آمیناسیون کاهشی است‬

‫‪.‬محصول ‪ 4‬متوکسی بنزآلدئید شناسایی شد‬

‫سنتز ‪ -4‬متیل فدرین ‪2.2.5‬‬

‫تولید شده توسط تخمیر کاهش یافت ‪ PAC‬متیل ‪4‬‬

‫حضور متیل آمین هیدروکلراید برای ایجاد‬
‫آنالوگ افدرین جایگزین متیل (بخش ‪ .)3.7‬این‬
‫به عنوان یک روغن زرد غلیظ و هیدروکلراید بازیابی شد‬
‫مشتق تهیه شد‪ .‬به صورت جامد سفید بازیابی شد‬

‫‪.‬در یک ماتریس روغنی زرد‬

‫‪57‬‬
‫جداسازی مخلوط ایزومر‬

‫مخلوط هیدروکلراید با استون شسته شد تا داده شود‬

‫یک شستشوی استون جامد سفید و زرد‪ .‬این ها بودند‬
‫با تبخیر حالل و بیشتر غلیظ می شود‬
‫عملکرد جامد سفید با افزودن آن به دست آمد‬
‫دی اتیل اتر‪ .‬دو کسری با هم ترکیب شدند‪ ،‬اما‬
‫ایزومرها را نمی توان با استفاده از کلروفرم داغ جدا کرد‬
‫در بخش های قبلی توضیح داده شد‪ ،‬زیرا این ترکیب بسیار بود‬
‫قابل حل در این حالل استون داغ استفاده شد و‬
‫‪ a‬کسر نامحلول به صورت جامد سفید با‬
‫نقطه ذوب ‪ 225-212‬درجه سانتی گراد‪ .‬کسر محلول در استون بود‬
‫‪ a‬با تبخیر بازیافت می شود تا جامد سفید با‬

‫‪.‬نقطه ذوب ‪ 138.7-131.2‬درجه سانتی گراد‬

‫تبلور مجدد ‪ -4‬متیل فدرین‬

‫هیدروکلراید‬

‫متیل فدرین هیدروکلراید خام در آن حل شد ‪4-‬‬

‫مخلوط استون‪/‬کلروفرم ‪ 50/50‬با حرارت دادن و اضافه کردن‬
‫متانول به صورت قطره ای ترکیب از این تبلور مجدد یافت‬
‫مخلوط حالل به ‪ 134‬میلی گرم پودر سفید با یک‬

‫‪.‬نقطه ذوب ‪ 222-220‬درجه سانتیگراد‬

‫‪58‬‬
‫میکروآنالیز هیدروکلراید ‪ 4‬متیل فدرین‬

‫تئوری اندازه گیری شد‬

‫‪%‬کربن ‪61.56 %61.52‬‬
‫‪%‬هیدروژن ‪8.57 %8.35‬‬
‫‪%‬نیتروژن ‪6.38 %6.50‬‬

‫پالریمتری نوری ‪ -4‬متیل فدرین‬

‫هیدروکلراید‬

‫چرخش نوری بر اساس بخش اندازه گیری شد‬

‫و به عنوان ترکیب دارای حاللیت خوبی در آب است ‪3.10،‬‬
‫تنها مقدار کمی از محلول غلیظ تهیه شد‬

‫‪.‬داد ‪mL‬که چرخشی به راحتی قابل تشخیص در سلول ‪0.1‬‬

‫‪ H، 0 C = 13.0‬درجه ‪[a]، -30.70‬‬

‫سنتز ‪-4‬فلوروافدرین ‪2.2.6‬‬

‫به عنوان انجام شد ‪ PAC‬آمیناسیون احیا کننده ‪-4‬فلوئورو‬

‫شرح داده شده در بخش ‪ ،3.7‬برای تولید یک روغن زرد غلیظ‪ .‬این‬
‫در دی اتیل اتر حل شد و زمانی که حجم ‪0il‬‬
‫حالل کاهش یافت یک رسوب جامد سفید تشکیل شد‬
‫یک محلول زرد باقی می ماند‪ .‬این جامد تبلور مجدد شد‬
‫‪-‬از همان حالل بلورهای مکعبی بزرگ از {‪4-‬‬
‫‪ -‬فلوروافدرین (‪ 0.34‬گرم)‪ ،‬با نقطه ذوب ‪ 133.5‬درجه‬
‫درجه سانتی گراد محلول زرد رنگی که در باال توضیح داده شد تبخیر شد ‪135‬‬
‫برای دادن یک روغن غلیظ‪ ،‬و مشتق هیدروکلراید از‬
‫‪،‬این ترکیب همانطور که در بخش ‪ 3.8‬توضیح داده شد تهیه شد‬

‫تولید یک جامد سفید‬

‫‪59‬‬
‫جداسازی مخلوط ایزومر‬

‫ایزومرها در این مرحله به راحتی جدا شدند‬

‫فقط در دی اتیل اتر به مقدار کمی محلول بود ‪ threo‬ایزومر‬

‫‪.‬و به عنوان پایه آزاد رسوب داده شد‬

‫تبلور مجدد ‪-4‬فلوروفدرین‬

‫هیدروکلراید‬

‫هیدروکلراید در کلروفرم داغ نامحلول بود اما نامحلول بود‬

‫تبلور مجدد از مخلوط ‪ 50/50‬استون کلروفرم به‬
‫‪.‬یک پودر سفید (‪ 58‬میلی گرم) با نقطه ذوب ‪ 195‬درجه ‪ -‬بدهید‬

‫درجه سانتی گراد ‪197‬‬

‫میکروآنالیز هیدروکلراید ‪ -4‬فلوئوروافدرین‬

‫تئوری اندازه گیری شد‬

‫‪%‬کربن ‪54.84 %54.67‬‬
‫‪%‬هیدروژن ‪7.06 %6.83‬‬
‫‪%‬نیتروژن ‪6.22 %6.38‬‬

‫‪60‬‬
‫پالریمتری نوری ‪ -4‬فلوئوروافدرین‬

‫هیدروکلراید‬

‫چرخش نوری ایزومر اریترو به صورت اندازه گیری شد‬

‫‪.lmL.‬شرح داده شده در بخش ‪ ،3.10‬با استفاده از یک سلول ‪0‬‬

‫‪ H، 0 C = 20.0‬درجه ‪ [a]، -25.06‬میلی لیتر سلول ‪0.1‬‬

‫تهیه مشتق هیدروکلراید‬

‫فلوروافدرین‪¥-4-‬‬

‫آزاد در دی اتیل ‪ y-4-fluoroephedrine‬محلولی از باز‬

‫اتر‪/‬کلروفرم (‪ )60:40‬با هیدروکلراید تیمار شد‬
‫گاز‪ .‬هیدروکلراید حاصل کامال ً در این محلول بود‬
‫حالل‪ ،‬و ترکیب با چرخش بازیابی شد‬
‫تبخیر برای تولید یک جامد سفید چسبنده‪ .‬این شسته شد‬
‫با استون سرد برای دادن «هیدروکلرید خام‬

‫‪.‬مشتق‬

‫تبلور مجدد ‪-4-4‬فلوروفدرین‬

‫هیدروکلراید‬
‫بود ‪ y-4-fluoroephedrine‬مشتق هیدروکلراید‬
‫تبلور مجدد از کلروفرم برای ایجاد پودر سفید‬

‫با نقطه ذوب ‪ 170.4-169.8‬درجه سانتی گراد )میلی گرم ‪(140‬‬

‫‪61‬‬
‫‪"TH NMR OF #-4-FLUOROEPHEDRINE FREE Base‬‬

‫) ؛‪®t NMR (ppm، CDCl‬‬

‫) ;‪ ) 2.45 ppm ( 3H, s, N-CH‬؛‪0.95-1.0 ppm (3H, d, CH-CE‬‬

‫)‪) 7.5-6.9 ppm (4H،m، ArH‬اختصاص داده نشده ‪4.1-4.25 (1H، d،‬‬

‫دارای یک شانه کوچک گسترش بود ‪ ppm 2.45‬اوج در‬

‫‪ ppm‬پایین فیلد به ‪2.9‬‬

‫از ‪ -4-#‬فلوئوروافدرین هیدروکلراید ‪H NMR‬‬

‫) ?‪'H NMR (ppm, D,0‬‬

‫) ؛‪ ) 2.7 ppm (3H,s, N-CH‬؛‪0.95-1.1 ppm (3H,d، CH-CH‬‬

‫)‪) 7.5-6.9 ppm (4H،s، ArH‬اختصاص داده نشده ‪5.05 ppm (lH، m،‬‬

‫‪-FLUOROEPHEDRINE‬پالریمتری نوری ‪4-¥‬‬

‫هیدروکلراید‬
‫چرخش نوری همانطور که در بخش توضیح داده شد اندازه گیری شد‬
‫‪lmL.‬با استفاده از یک سلول ‪3.10، 0.1‬‬

‫‪ HO C = 21.2‬درجه ‪[a]، -47.15‬‬

‫ارزیابی نتایج‬

‫سنتز پارا فلوروافدرین متفاوت از‬

‫فلوروفدرین آزاد است‪ (-)-y-4-‬سنتز دیگر در آن است که‬

‫پس از آن‪ ،‬باز به راحتی از ایزومر اریترو جدا شد‬

‫‪62‬‬
‫مرحله آمیناسیون کاهشی نقطه ذوب ثبت شده برای‬
‫این پایه رایگان باالتر از آنچه در گزارش شده است‬
‫ادبیات "®‪ ،‬که در آن مقدار منتشر شده ‪ 114‬درجه سانتیگراد برای یک بود‬
‫مخلوط راسمیک با این حال نقطه ذوب برای‬

‫مشتق هیدروکلراید این ایزومر با‬

‫‪.‬مقدار ‪ 170‬درجه سانتیگراد توسط همان نویسنده گزارش شده است‬

‫برای دو مشتق هیدروکلراید‪ ،‬و ‪ H nmr‬داده های‬

‫با آنچه مورد انتظار است مطابقت دارد ‪ y-free،‬پایه‬
‫ساختار آنها و نتایج ریزآنالیز نیز موافق بودند‬
‫خوب با ارزش های نظری نقطه ذوب‬
‫ثبت شده برای (‪-4- )-‬فلوروفدرین کمتر از آن بود‬

‫گزارش شده است ‪ Weichet‬توسط‬

‫و همچنین کمتر از آنچه گزارش شده است ‪،‬‬

‫این نشان می دهد که ‪ yP.‬درجه سانتیگراد ‪ Dengel، (222‬و ‪ Kraft‬قبال توسط‬
‫ترکیب اریترو ممکن است هنوز حاوی ردی از این باشد‬

‫ایزومر حتی پس از تبلور مجدد مکرر‪ .‬را‬

‫برای حل این مشکل نمی توان از مقدار چرخش نوری استفاده کرد‬

‫‪.‬به عنوان ارزش ادبیاتی برای مقایسه وجود ندارد‬

‫‪63‬‬
‫در زمینه باال ‪ H NMR‬مطالعات ‪2.3‬‬

‫جمع‌آوری شد ‪ Bruker AC‬میدان باال با استفاده از ‪ nmr‬داده‌های‬

‫‪،‬دستگاه ‪ 400 ،400‬مگاهرتز همانطور که در بخش ‪ 3.10.4‬توضیح داده شد‬
‫‪،‬انجام شد )‪ Pr(tfc‬و مطالعات شیفت کایرال با استفاده از‬

‫در کلروفرم دوتره شده‬

‫‪ PAC‬میدانی باال ‪ nmr‬مطالعه‬

‫از طریق کروماتوگرافی عبور داده شد ‪ PAC‬عصاره خام‬

‫ستون همانطور که در بخش ‪ 3.6‬توضیح داده شد و یک نمونه (‪ 20‬میلی گرم)‬
‫در کلروفرم دوتره (‪ 0.5‬میلی لیتر) حل شده و قرار داده شد‬
‫‪ N-CH.‬و ‪ C-CH.‬تک به دلیل ‪).‬میلی متر ‪ nmr (5‬در یک لوله‬
‫‪. Pr(tfc)،‬مشاهده شد ‪ppm‬و ‪ppm 4.7‬به ترتیب ‪2.09‬‬
‫اضافه شد و این باندها به سمت باال منتقل شدند )‪(img‬‬
‫بدون شکاف از باند بود ‪ppm،‬و ‪1.95ppm 4.48‬‬
‫مشاهده شده‪ .‬افزودن ‪ 1‬میلی گرم دیگر از معرف شیفت باعث شد‬
‫‪.‬سقوط کامل سیگنال به دلیل بزرگ شدن خط‬
‫در واقع است ‪ Dbiotransformation‬این نشان می دهد که‬
‫در کربن ‪ 1‬و نسبت مولی از ‪stereoselective‬‬
‫ترکیب به تغییر معرف برای وضوح بهینه نهفته است‬

‫بین ‪ 0.0042 :1‬و ‪0.0128 :1‬‬

‫میدان باالی افدرین مصنوعی راسمیک ‪nmr‬‬

‫مخلوط تولید شده توسط کاهنده ‪ nmr‬طیف‬

‫وجود یک جفت را پیشنهاد کرد ‪ PAC‬آمیناسیون‬
‫افدرین‪ .‬آی تی‪ (-)-y-‬دیاسترو ایزومرها‪ )-( ،‬افدرین و‬
‫نشان داد‪ .‬و در نزدیکی ‪ C-CH‬به دلیل ‪ppm‬یک دوتایی در ‪0.83-0.75‬‬

‫‪.‬بازرسی هر باند بیشتر به دو باند تقسیم شد‬

‫‪64‬‬
‫نیز قابل مشاهده است ‪ppm‬در ‪ N-CH 2.35‬باند مشخصه‬
‫به یک دوتایی تقسیم می شود و ارتفاع نسبی اینها‬
‫نوارها نشان دادند که (‪ )-‬افدرین‪-)-( /‬ی‪-‬افدرین‬
‫)‪ II‬شکل ‪ ،6‬پیوست( نسبت تقریبا ً ‪ 65/35‬بود‬

‫همانطور که این ترکیبات پس از احیا جمع آوری شدند‬

‫مرحله آمیناسیون نتایج به نظر می رسد فقط اندکی را نشان می دهد‬

‫‪.‬درجه انتخاب‌پذیری در این واکنش‬

‫میدان باالی (‪)-‬افدرین ‪nmr‬‬

‫کسر افدرین (‪ )-‬راسمات که در باال توضیح داده شد‬

‫توسط تبلور کسری از جدا شد‬
‫مشتق هیدروکلراید همانطور که در بخش ‪ 3.9‬توضیح داده شد‪ .‬این‬
‫هیدروکلراید دوباره به پایه آزاد تبدیل شد‬
‫مطالعه می کند‪ .‬طیف مشاهده شده یکسان بود ‪NMR‬‬
‫افدرین مشاهده شد‪ (1R،2S) -‬که با تجاری‬
‫خریداری شده از مواد شیمیایی آلدریچ‪( ،‬شکل ‪ 7‬و ‪ 8‬پیوست‬
‫اضافه شد ‪M‬به اسکلوشن ‪II). Chiral Pr(tfc); (lmg) 2‬‬
‫‪ppm‬باند ‪ CDCl. N-CH; 2.37‬افدرین مصنوعی (‪ )-‬در‬
‫دوتایی در ;‪. C-CH‬به طور کامل به یک قوز عریض سقوط کرد‬
‫منتقل شد اما این مقدار را حفظ کرد ‪ppm‬به سمت باال به ‪0.76ppm 0.74‬‬
‫دو افزودنی دیگر از ‪ 1‬میلی گرم ‪).‬هرتز ‪ JJ (6‬همان جفت‬
‫منتقل کرد‪ ،‬اما آنها ‪ppm‬باند را به سمت باال به ‪ shift 0.7‬معرف‬
‫به وضوح به عنوان یک دوتایی تعریف شده است‪ .‬حضور‬
‫هر چیزی جز مقادیر اندکی از (‪ )+‬ایزومر افدرین‬
‫بنابراین می توان رد کرد‪ ،‬و نشان می دهد که پیکربندی‬

‫‪.‬حدود کربن ‪ 1‬در طول سنتز تغییر نمی کند‬

‫‪65‬‬
‫میدان باالی مخلوط انانتیومر افدرین ‪nmr‬‬

‫در طول مطالعاتی که در باال توضیح داده شد‪ ،‬استفاده از کایرال‬

‫تحت شرایط بیان شده نشان نمی دهد ‪Pr(tfc)،‬‬
‫حضور هر گونه مخلوط انانتیومر برای این باشد‬
‫به عنوان شواهدی از عدم وجود مخلوط راسمیک آنها قابل قبول است‬
‫تجاری (‪ )-‬و (‪ )+‬افدرین تهیه شد‪ .‬این بود‬
‫‪.‬بدست آید ‪M‬در کلروفرم دوتره حل شده تا محلول ‪2‬‬
‫‪.‬با این محلول (‪ 0.5‬میلی لیتر) بارگذاری شد )میلی متر ‪ nmr (5‬لوله‬
‫و طیف ثبت شده همانطور که در بخش ‪ 3.10.4‬توضیح داده شد‬

‫اضافه شد و داده ها اضافه شد )‪ (lmg‬معرف شیفت کایرال‬

‫‪ C-CH.‬اوج سقوط کرد و ;‪ N-CH‬دوباره جمع شد‬
‫منتقل شد‪ .‬دو ‪ppm‬به سمت باال به ‪ppm 0.7‬دوبلت با سرعت ‪0.76‬‬
‫دوتایی مجزا با دو انانتیومر آشکار شد‬
‫با حدود ‪ 6.2‬هرتز جدا می شود‪ .‬دو اضافه دیگر از‬
‫معرف شیفت کایرال (‪ 0.5‬میلی گرم) باعث جابجایی پیک ها شد‬
‫رو به جلوتر شد و وضوح تصویر را افزایش داد‬
‫‪،‬انانتیومرها‪ ،‬قبل از اینکه باندها بیش از حد گسترده شوند‬
‫این نشان دهنده اثربخشی است ‪ II).‬شکل ‪ .9‬پیوست(‬
‫این معرف و شرایط برای حل افدرین‬
‫انانتیومرها و عدم وجود شکاف نواری نشان می دهد‬

‫خلوص انانتیومر در ترکیبات توصیف شده‬

‫‪66‬‬
‫مطالعه فارماکولوژیک افدرین ‪2.4‬‬

‫آنالوگ ها‬

‫اندازه گیری فعالیت ضد اسپاسم در‬

‫آنالوگ های افدرین سنتز شده بر روی بافت انجام شد‬
‫بخشی که به مدت یک شب در محلول تیروئید نگهداری شد‬
‫درجه سانتی گراد اسپاسم مشاهده شده از این بافت بسیار بود ‪5‬‬
‫متغیر‪ ،‬و یک خط پایه ثابت به دست نمی آید‬
‫برای مقایسه‪ .‬بازیابی بافت پس از افزودن‬
‫افدرین طوالنی بود و هیچ اندازه گیری معقولی وجود نداشت‬

‫‪.‬بدست آمدند‬

‫آزمایش ها با استفاده از بافت تازه تکرار شد‪ .‬را‬

‫اسپاسم مشاهده شده قوی تر و سریع تر‪ ،‬با ثابت بود‬
‫خط پایه‪ ،‬و پس از شستشو سریعتر بهبود یافت‪ .‬را‬
‫شرایط و روش های آزمایشی در شرح داده شده است‬

‫بخش ‪3.11‬‬

‫کاهش مشاهده شده در طول اثر اسپاسم بود‬

‫به صورت درصدی از طول ردیابی اولیه و‬

‫‪.‬نتایج در جدول ‪ 5‬آورده شده است‬

‫‪67‬‬
‫‪ RS % % %‬محلول نام ترکیب‬
‫یون سرکوب | سرکوب ‪CONFIG. | MOLARITY SUPRESS‬‬
‫‪ HCL 1R2S 0.0003M 774 79% 87%‬تجاری (‪)-‬افدرین‬
‫‪ HCL 1R2S 0.0003M 80% 80% -‬مصنوعی (‪)-‬افدرین‬
‫‪ (-)-y-ephedrine HCl 1R2R 0.0003M 0% 0% 0%‬تجاری‬
‫‪ HCL 1R2S 0.0003M 14% - -‬افدرین‪ {-)-y-‬مصنوعی‬
‫‪ (+)-y-ephedrine HCL 1828 0.0003M 35% 437 28%‬تجاری‬
‫‪ (-)-f-Fluoroephedrine 1R2S 0.0003M 92% 947، 96%‬سنتتیک‬
‫‪ (I-47 uoroephedrine 1R2R 0.00034 07% 0% -‬سنتتیس‬
‫‪Synthetic(=)-4-nethylephedr ine 1R2S 0.0003M 83% 81% 83%‬‬
‫‪R2S 0.0003M 17% 18% -‬سنتتیک(‪-4-)-‬نتوکسی افدرین ‪1‬‬
‫‪R2S 0.0003M >100% >100% >100%‬سنتتیک(‪-4-)-‬کلروافدرین ‪1‬‬
‫‪HC‬‬
‫‪ HCL 1R2S 0.0001M 40٪ - -‬تجاری (~) افدرین‬
‫‪R2S 0.000TH 80% - -‬مصنوعی (‪-4-)-‬کلروافدرین ‪1‬‬
‫‪HCL‬‬
‫‪R2S 0.0001M 29% - -‬مصنوعی (‪-4-)-‬فتوئوروافدرین ‪1‬‬

‫‪HCL‬‬

‫‪.‬جدول ‪5‬‬
‫مراجعه کنید ‪ III‬به پیوست‬

‫در بیشتر موارد ترکیبات بر روی سه قطعه آزمایش شدند‬

‫بافت‪ .‬ایزومرهای تجاری افدرین هیدروکلراید استفاده شد‬
‫به عنوان ترکیبات کنترل‪ ،‬و همانطور که انتظار می رود فقط (‪ )-‬افدرین‬
‫هیدروکلراید هر گونه فعالیت داشت‪ .‬را ‪ (+) -yp-ephedrine‬و‬
‫افدرین هیدروکلراید سنتز شده (‪ )-‬بسیار مشابه بود‬
‫‪،‬فعالیت به کنترل تجاری مربوطه‬

‫سنتز (‪- )-‬ف‪-‬افدرین هیدروکلراید سطح کمی را نشان داد‬

‫‪68‬‬

‫‪.‬فعالیت ضد اسپاسم ترکیبات سنتز شده و مراجع تجاری مشاهده شده است‬

‫اما‬
‫فعالیتی که انتظار نمی رفت این نشان می دهد که‬
‫این ترکیب ممکن است همچنان حاوی مقدار کمی از اریترو باشد‬

‫‪.‬ایزومر‬

‫فلورو و (‪-4-)-‬متیل افدرین‪(-)-4-‬‬

‫آنالوگ های هیدروکلراید نیز فعالیت مشابهی را نشان دادند‬
‫‪-‬ترکیب کنترل (‪-)-‬افدرین‪ ،‬اما سنتز (‪4-)-‬‬
‫کلروافدرین هیدروکلراید سرکوب بیشتری نشان داد‬
‫از اسپاسم بافتی آنالوگ (‪-4-)-‬متوکسی نشان داد‬
‫فعالیت بسیار کم و‬

‫‪.‬فلوروفدرین هیچ فعالیتی نشان نداد‪ (-)-y-4-‬ایزومر‬

‫مقایسه تجاری (‪- )-‬افدرین و‬

‫مربوطه ‪-4‬کلرو و ‪-4‬فلورو آنالوگ در پایین تر‬
‫دوز نیز هیدروکلراید (‪-4-)-‬کلروافدرین را نشان داد‬

‫‪.‬فعالیت بیشتری نسبت به ترکیب کنترل داشته باشد‬

‫‪69‬‬
‫بحث ‪2.5‬‬

‫تولید فنیل استیل کاربینکل به روش تخمیر‬

‫تکنیک ها به طور گسترده در تجارت استفاده شده است‬
‫کامل از ‪ stereospecificity‬سنتز افدرین‬
‫‪.‬واکنش کاتالیزور آنزیم ویژگی اصلی است‬
‫در حال حاضر کار زیادی برای به حداکثر رساندن بازده انجام شده است‬
‫فنیل استیل کاربینول تولید می شود و در طی این‬
‫تحقیقات تغییرات کوچکی در روش‌ها ایجاد شده است‬
‫منتشر شد که منجر به بازدهی کافی برای‬
‫‪.‬مرحله دوم از مسیر سنتز امکان پذیر است‬
‫روش تخمیر مورد استفاده در اینجا تجاری نیست‬

‫‪.‬با توجه به هزینه رسانه قابل اجرا است‬

‫در حالی که برخی نشریات به احتمال رمان اشاره کردند‬

‫ترکیبات کربینول با استفاده از مواد جایگزین تولید می شوند‬
‫بنزآلدئید به عنوان یک بستر برای تخمیر‪ ،‬بسیار‬
‫‪.‬به نظر می رسد کار کمی در این مورد منتشر شده است‬
‫سودمندی این تکنیک را در یک نشان داد ‪Long®-3‬‬
‫محدوده آلدئیدهای جایگزین شده و پتانسیل را نشان می دهد‬
‫بازده بر اساس روش های تحلیلی کمی‪ .‬در این‬
‫گزارش برخی از آلدئیدهایی که قبال استفاده شده بود تخمیر شده بودند‬
‫و دوباره کربینول های استخراج شده در آن تولید شد‬
‫بازدهی به اندازه کافی باال برای امکان تقلیل بعدی‬
‫آمیناسیون هیچ تالشی برای به حداکثر رساندن بازده در انجام نشد‬
‫این موارد‪ ،‬اما تنظیم آلدهید متوسط‬

‫غلظت در طول تخمیر و مقایسه آن‬

‫‪70‬‬
‫به بازده بعدی کربینول‪ ،‬اطالعاتی از‬
‫‪.‬دوز صحیح برای هر یک از آلدئیدهای جایگزین‬
‫کلرو بنزآلدئید تنها آلدئید جامد مورد استفاده بود‪4-‬‬
‫مشخص شد که فقط در آب به مقدار کمی محلول است‬
‫متوسط‪ .‬حل کردن ترکیب در استون قبل از‬
‫عالوه بر این به محیط تخمیر بسیار دور بود‬
‫بازدهی بیشتر در محدوده باالیی دارد‬

‫‪ Long>.‬از آن اندازه گیری شده توسط‬

‫پیریدین کربوکسالدئید قبال ً تخمیر نشده بود‪3-‬‬

‫توسط سایر پژوهشگران‪ ،‬و با این حال ایده آل به نظر می رسید‬
‫بستر به دلیل حاللیت زیاد در آب‪ .‬زمانی که این‬
‫تبدیل زیستی بدون آلدئید والدین یا‬
‫کاربینول پیریدال در عصاره محیط بازیابی شد‪ .‬یکی‬
‫توضیح ممکن این است که کاربینول نیز خواهد بود‬
‫به شدت در آب حل می شود و در طول دوره حذف نمی شود‬

‫استخراج اتر‬

‫تخمیر ‪-2‬کلروبنزلدئید یک ماده خام به دست آورد‬

‫عصاره ای که حاوی مقدار زیادی آلدئید مادر بود‬
‫جایگزین شده مخلوط شده است‪ .‬آمیناسیون تقلیل دهنده ‪ PAC‬با‬
‫این ترکیب به همین دلیل تالش نشده است‪ .‬طوالنی‬
‫‪.‬همچنین تغییر زیستی کم برای این آلدئید مشاهده شد‬
‫با این حال‪ ،‬تخمیر ‪-4‬متوکسی بنزآلدئید باعث شد‬

‫‪.‬بازده نفت خام باالتر از آنچه توسط النگ گزارش شده است‬

‫‪71‬‬
‫تصفیه کاربینول با استخراج با سدیم‬
‫‪.‬در مراحل اولیه تحقیق از بی سولفات استفاده شد‬
‫بازده ترکیب "تصفیه شده" فقط به ترتیب بود‬
‫تا ‪ ٪20‬از عصاره خام اولیه‪ ،‬و پیدا شد ‪10٪‬‬
‫حاوی نسبت بیشتری از آلدئید اصلی نسبت به‬
‫استخراج کردن‪ .‬به همین دلیل مرحله تصفیه حذف شد‬

‫در کارهای بعدی‬

‫خام انجام شد ‪ PAC‬کروماتوگرافی ستونی بر روی‬

‫عصاره به‌عنوان وسیله‌ای برای تصفیه‪ ،‬اما بازدهی آن چنین بود‬
‫کوچک که استفاده از آن مشکوک شد‪ .‬این بیشتر بود‬
‫تقویت زمانی که مرحله آمیناسیون تقلیلی از خالص‬
‫ترکیب محصولی تولید کرد که هنوز به تعدادی نیاز داشت‬
‫مراحل تبلور مجدد قبل از اینکه یک ترکیب خالص ایجاد شود‬
‫رسیده است‪ .‬سپس تصمیم به استفاده از عصاره خام به عنوان یک‬
‫نقطه شروع آمیناسیون کاهشی و خالص سازی‬

‫ترکیبات در مراحل بعدی‬

‫آمیناسیون احیا کننده کربینول های جایگزین شده بود‬

‫بر اساس روش بورچ*' با استفاده از سدیم‬
‫سیانوبرو هیدرید به عنوان یک عامل کاهنده انتخابی توسط‬
‫محلول متیالمین جایگزین شد ‪ pH‬کنترل‬
‫مشتق هیدروکلراید و استوفنون به عنوان استفاده شد‬
‫یک ترکیب آزمایشی نتایج به خوبی با داده ها مقایسه شد‬

‫‪.‬نشان دهنده یک سنتز موفق است ‪ Borch‬منتشر شده توسط‬

‫‪72‬‬
‫افدرین و ‪ PAC،‬زمانی که این روش برای‬

‫افدرین تولید شد‪ .‬عملکرد دقیق نمی تواند باشد‪y-‬‬

‫محاسبه می شود زیرا ترکیب اولیه ممکن است حاوی مقداری باشد‬
‫بنزیل الکل و تعداد مراحل تبلور مجدد‬
‫منجر به از دست دادن قابل توجه ترکیب شد‪ .‬در نتیجه‬
‫هر روشی برای تخمین گزینش پذیری‬
‫واکنش بر اساس وزن دیاسترو ایزومرها‬
‫تولید شده قابل اعمال نیست‪ .‬با این حال ممکن است این امکان پذیر باشد‬
‫میدان باال یا مایع با کارایی باال کایرال ‪ nmr‬با استفاده از‬

‫کروماتوگرافی‬

‫جایگزین شده آمیناسیون تقلیل دهنده ‪ PAC‬در مورد‬

‫آنالوگ افدرین مربوطه را به صورت مخلوط تولید کرد‬
‫از ایزومرها به دست آوردن {‪ -4-‬بسیار دشوار بود‬
‫متیل فدرین هیدروکلراید به شکل خالص به دلیل‬
‫حاللیت مشابه ایزومر اریترو در نتیجه بسیار‬
‫داده های کمی در مورد این ترکیب جمع آوری شد‪ .‬تقلیل کننده‬
‫را ایجاد کند ‪ threo‬به نظر نمی رسد که هیچ ‪ PAC‬آمیناسیون ‪ 4‬متوکسی‬
‫ایزومر‪ .‬حضور آن ممکن است به دلیل از دست رفته باشد‬
‫تولید محصوالت جانبی‪ ،‬یا اگر در آن بسیار محلول بود‬
‫استون ممکن است توسط اولیه به طور کامل حذف شده باشد‬

‫شستشو‬

‫مشتق هیدروکلراید برای هر ترکیب تهیه شد‬

‫سنتز شده است‪ .‬در تمام موارد ترکیبات به عنوان بازیافت شدند‬
‫یک جامد چسبنده در یک ماتریس روغنی‪ .‬این حتی زمانی رخ داد که‬

‫خالص تجاری استفاده شد و ممکن است ‪ G-ehedrine‬از پایه آزاد‬

‫‪73‬‬
‫تجزیه می شود ‪ PAC‬نشان می دهد که افدرین دوباره به‬
‫تماس با گاز هیدروکلراید پیچیده تر‬
‫سیستمی که ظرفیت اندازه گیری کمیت را دارد‬
‫گاز اضافه شده ممکن است بر این مشکل غلبه کند و افزایش یابد‬

‫‪.‬خلوص و بازده مشتق هیدروکلراید تولید شده است‬

‫بسیاری از نویسندگان آثار مربوط به سنتز را منتشر کرده اند‬

‫از آنالوگ های افدرین‪ ،‬اما در همه این موارد محصول‬
‫به عنوان یک مخلوط راسمیک تشکیل شد‪ .‬در نتیجه این شماره‬
‫اندازه گیری چرخش نوری در دسترس است‪ .‬در حالی که همه‬
‫ترکیبات اریترو و ترئو در این تحقیق سنتز شدند‬
‫بود‪ ،‬هیچ ارقامی برای ‪ laevorotary‬مشاهده شد که‬

‫‪.‬خلوص ترکیبات را می توان از این داده ها استخراج کرد‬

‫از داده های نقطه ذوب به عنوان نشانه ای استفاده شد‬

‫خلوص مرکب و در مورد افدرین و‬

‫ایزومرهای ‪-4‬کلروافدرین کامال ً موافق بود‬

‫ارقام منتشر شده آنالوگ های دیگر با آن موافق بودند‬
‫داده های نقطه ذوب را به درجات مختلف منتشر کردند‪ ،‬اما آنها‬
‫همه نتایج میکروآنالیز بسیار قابل قبولی را ارائه کردند‪ .‬این هست‬
‫سازگار با ترکیباتی که ممکن است از نظر شیمیایی خالص باشند اما‬

‫‪.‬از نظر نوری کامال ً خالص نیست‬

‫برای ارائه اطالعات دقیق تر استفاده شد ‪ "H nmr‬فیلد باال‬

‫در مورد خلوص ترکیبات (‪ )-‬افدرین تولید می شود‬
‫با روش سنتز شرح داده شده در این تحقیق بود‬

‫غیر قابل تشخیص از افدرین تجاری با استفاده از این‬

‫‪74‬‬
‫کاربرد معرف های شیفت کایرال ‪ nmr‬تکنیک‬
‫شد‪ .‬باند به سمت باال تغییر کند اما باند ‪ C-CH‬باعث‬
‫تعدد بدون تغییر باقی ماند‪ .‬بررسی این داده ها‬
‫نشان می دهد که مرحله تبلور کسری‬
‫با موفقیت جفت دیاستریوایزومر و‬
‫فراکسیون های حاصل به عنوان انانتیومرهای منفرد حضور داشتند‪ .‬را‬
‫جهت گیری گروه هیدروکسیل روی کربن ‪ 1‬باید‬
‫بنابراین در طول آمیناسیون کاهشی پایدار می مانند‬
‫فیلد باال برای موارد حل نشده ‪ nmr‬واکنش‪ .‬داده های‬
‫مخلوط افدرین مصنوعی فقط اندکی نشان داد‬

‫‪.‬استریو انتخاب در حین کاهش در کربن ‪2‬‬

‫آزمایش فارماکولوژیک آنالوگهای افدرین داده شد‬

‫برخی از اطالعات در مورد فعالیت ضد اسپاسم بالقوه‬
‫این ترکیبات تالش اولیه هیچ نتیجه ای نداشت‬
‫نتایج و این با سن خرگوش توضیح داده شد‬
‫بافت مورد استفاده آزمایشات بعدی موفقیت آمیزتر بود و‬
‫نتایجی را ارائه کرد که امکان مقایسه آزمایشی فعالیت را فراهم می کند‬
‫‪ (1R,28)-(-)-‬از آنالوگ های تجاری‬

‫افدرین هیدروکلراید‬

‫این آزمایشات نشان می دهد که (‪-4-)-‬کلروافدرین‬

‫هیدروکلراید ممکن است یک ضد اسپاسم قوی تر از‬
‫افدرین هیدروکلراید و آن (‪ -4-)-‬فلوئورو و‪(-)-‬‬
‫متیل فدرین هیدروکلراید فعالیت مشابهی دارد‪(-)-4-‬‬
‫به کنترل تجاری آماده شده از این دو تا‬

‫‪.‬ترکیبات سنتز شده اولی دارای فعالیت قوی تری هستند‬

‫‪75‬‬
‫در حالی که سنتز این ترکیبات افدرین جایگزین شده است‬
‫ممکن است کاربرد مفیدی به عنوان ضد اسپاسم پیدا کند‪ ،‬بیشتر است‬
‫به احتمال زیاد آنها ممکن است به عنوان پیش سازهای کایرال برای‬
‫سنتز مولکول های دیگر یکی از این برنامه ها خواهد بود‬
‫در تهیه ترکیبات ضد افسردگی‬

‫شرح داده شده توسط )اکسازولیدین‪-2-‬وان سه جایگزین(‬

‫زبان®®‪ .‬فعالیت این ترکیبات احتماال ً می تواند باشد‬
‫اگر به صورت انتخابی تهیه شده باشند افزایش می یابد‬
‫‪ (1R,2S).‬روش سنتز آنالوگ های افدرین‬
‫شرح داده شده در این تحقیق‪ ،‬این نوع آماده سازی است‬

‫‪.‬ممکن است‬

‫‪76‬‬
‫تجربی‬
‫مواد ‪3.1‬‬

‫آلدئیدهای معطر مورد استفاده در تخمیرها بودند‬

‫به استثنای مواد شیمیایی آلدریچ‪ ،‬دورست‬
‫از بنزآلدئید و ‪ 4‬متیل بنزآلدئید که بودند‬
‫عرضه شده است‪ .‬را ‪ Merck‬و ‪ Riedel de Haen‬به ترتیب توسط‬
‫مواد مورد استفاده برای تهیه محیط تخمیر بودند‬
‫‪ Sigma Chemicals، St.‬سدیم پیروات و پپتون از شرکت‬
‫و گلوکز ‪ Riedel de Haen،‬لوئیس‪ ،‬ایاالت متحده‪ ،‬اسید سیتریک از‬
‫مخمر ‪ Roquette Chemicals.‬از )‪ (Food Grade‬مونوهیدرات‬
‫مورد استفاده قرار گرفت "‪ "Proofex‬مخمر نانوایی فشرده‬

‫‪.‬محصوالت مخمر ایرلندی‪ ،‬گالسنوین‬

‫سدیم سیانوبرو هیدرید و متیالمین هیدروکلراید‬

‫عرضه شدند ‪ The‬و ‪ Aldrich Chemicals، Dorset‬هر دو توسط‬
‫چهار استاندارد تجاری افدرین نیز توسط عرضه شد‬
‫‪, (1S,2R)-(+)-‬افدرین‪ (1R,2S)-(-)-‬آلدریچ مواد شیمیایی یعنی‬
‫افدرین‪ ،‬و‪، (1R,2R)-(~)~-¢y-‬افدرین هیدروکلراید‬
‫‪.‬افدرین هیدروکلراید‪(1S,2R)-(+)-y-‬‬

‫و پیش )میلی متر ‪ Kieselgel S (0.032-.063‬ژل سیلیکا‬

‫به دست آمد‪ ،‬در حالی که ‪ Riedel de Haen‬اندود شده از ‪ TLC‬پوشش داده شده‬
‫عرضه شد ‪ nmr‬حالل های دوتره مورد استفاده در مطالعه‬
‫‪.‬توسط آلدریچ شیمیایی‬

‫معرفهای شیفت النتانید کایرال که در زمینه باال استفاده می شود‬

‫و همه موارد دیگر ارائه شد ‪ Aldrich Chemicals‬توسط ‪ nmr‬مطالعه‬

‫‪.‬معرفها و حاللهای مورد استفاده معرفهای عمومی بودند‬

‫‪77‬‬
‫تخمیر آلدئیدهای معطر ‪3.2‬‬

‫محیط انتخاب شده همانطور که در شرح داده شده تهیه شد‬

‫مواد در آب لوله کشی حل شد ‪ I .‬ضمیمه‬

‫در محدوده ‪ 4.4‬تا ‪ 4.6‬توسط ‪ pH‬و‬
‫را ‪. (40% w/v).‬افزودن قطره ای محلول هیدروکسید سدیم‬
‫دمای محیط روی ‪ 29‬درجه سانتیگراد تنظیم و قرار داده شد‬
‫در ظرف تخمیر در حمام آب‬
‫مخمر نانوایی تازه ‪).‬قبال ً تا ‪ 29‬درجه سانتیگراد گرم شده است(‬

‫اضافه شد و هوادهی شد )گرم ‪(Saccharomyces Cerevisiae) (30‬‬

‫و مکانیسم هم زدن شروع شد‪ .‬بعد از یک حرف اولیه‬

‫مدت یک ساعت تخمیر آلدئید معطر‬
‫سوبسترا به غلظت ‪ 16‬میلی موالر اضافه شد‪ .‬در‬
‫در مورد برخی از کمتر محلول جایگزین شده است‬
‫بنزیل آلدئیدها به عنوان مثال ‪-4‬کلروبنزیل آلدهید الزم بود‬
‫ابتدا آنها را در استون حل کرده و یک عدد ثابت اضافه کنید‬
‫مقدار کافی برای بدست آوردن غلظت مورد نظر‪ .‬اضافات ساعتی‬
‫زیرالیه تا تخمیر کامل ادامه یافت‬
‫زمان ‪ 4‬ساعت به دست آمد‪ .‬سپس محیط کشت تلقیح شد‬
‫با مخمر اضافی (‪ 20‬گرم) و فرآیند زیرالیه‬
‫‪.‬اضافات ادامه یافت تا اینکه در مجموع ‪ 7‬مورد اضافه شد‬
‫تخمیر قبل از یک ساعت اضافی ادامه یافت‬

‫استخراج محیط‬

‫‪78‬‬
‫همزن‬

‫‪AIR PUHP‬‬

‫مخزن تخمیر‬

‫{‬
‫|'‬
‫=‬
‫‪o‬‬
‫‪-‬‬

‫‪aa‬‬

‫حمام آب‬
‫درجه سانتی گراد ‪38‬‬

‫شکل ‪ .3‬تجهیزات تخمیر مورد استفاده در طول‬

‫آماده سازی کاربینول های معطر‬

‫‪79‬‬
‫استخراج کابین از متوسط ‪3.3‬‬

‫محیط در ‪ 6000‬گرم به مدت پنج دقیقه سانتریفیوژ شد‬

‫سلول های مخمر را از حالت تعلیق خارج کنید‪ .‬مایع رویی‬
‫مایع با مکش برداشته شد و مراقب بود مزاحم نشود‬
‫الیه نیمه جامد سلول ها در پایین‪ ،‬که بودند‬
‫سپس دو بار با اتانول (‪ 40‬سانتی‌متر) استخراج و صاف شد‪ .‬را‬
‫عصاره اتانولی به الیه آبی اضافه شد و‬
‫به یک قیف جداسازی بزرگ که در آن قرار داشت منتقل شد‬
‫دو بار با حجم مساوی دی اتیل اتر استخراج شد‪ .‬این‬
‫با تبخیر چرخشی به ‪ 50‬سانتی‌متر کاهش یافت تا زرد شود‬
‫‪.‬مایعی که دو بار با حجم مساوی ‪ 10‬درصد شسته شد‬
‫؛‪ .‬الیه اتر روی سولفات منیزیم خشک شد‪Na، CO‬‬
‫و تحت فشار کاهش یافته تبخیر می شود تا غلیظ شود‬
‫مایع مات این در فشار کاهش یافته برای حفظ شد‬
‫‪ H nmr‬یک ساعت برای حذف تمام آثار حالل قبل از‬

‫طیف سنجی‬

‫‪80‬‬
‫خام ‪ PAC‬تصفیه ‪3.4‬‬

‫ماده خام در اتر حل شد تا کامل شود‬

‫استخراج شد ‪ a‬راه حل‪ .‬این دو بار با حجم مساوی‬
‫محلول ‪ 10‬درصد متابی سولفات سدیم‪ .‬الیه آبی‬
‫برداشته شد و با اتر شسته شد تا باقیمانده آن استخراج شود‬
‫الکل‪ ،‬سدیم هیدروژن کربنات جامد به آن اضافه شد‬
‫تجزیه کمپلکس آلی‪-‬بی سولفات در نتیجه‬
‫انتشار دی اکسید کربن زمانی که جوشش داشت‬
‫کاربینول دوباره به اتر استخراج شد‪ .‬فنیل‬
‫استیل کربینول با تبخیر چرخشی از آن بازیافت شد‬

‫‪.‬حالل‬

‫‪81‬‬
‫کروماتوگرافی الیه نازک ‪3.5‬‬

‫صفحات کروماتوگرافی از قبل پوشش داده شده به اندازه و‬

‫برای نشان دادن یک خط مداد نازک در ارتفاع درست باالی آن مشخص شده است‬
‫ارتفاع حالل نمونه های جامد در یک محلول مناسب حل شدند‬
‫حالل قبل از بارگذاری روی صفحات‪ ،‬در غیر این صورت تمیز‬
‫نمونه های مایع استفاده شد‪ .‬بشقاب در هوا خشک شد و‬
‫‪.‬محل و شناسایی هر نقطه مشخص شد‬
‫سپس صفحه به صورت عمودی در کروماتوگرافی قرار داده شد‬
‫محفظه ‪ -‬اتاق‪ .‬هنگامی که جلوی حالل حدود ‪ 7‬سانتی متر طول کشید‬
‫صفحه برداشته شد و در هوا خشک شد‪ .‬بشقاب های خشک شده بودند‬

‫‪.‬محاسبه شد ‪ Rf‬با ید توسعه یافت و مقادیر‬

‫‪82‬‬
‫کروماتوگرافی ستونی ‪3.6‬‬

‫یک قیف جداکننده شیشه خشک تمیز با پنبه بسته بندی شده بود‬
‫‪ (Keselgel S‬پشم در گردن باالی شیر آب‪ .‬ژل سیلیکا‬
‫میلی متر) تقریبا ً ‪ 50‬گرم وزن و مخلوط شد ‪0.032-0.063‬‬
‫با حالل شستشو برای ایجاد خمیر غلیظ‪ .‬این بود‬
‫به آرامی کنار قیف و کنار ریخت‬
‫به آرامی ضربه بزنید تا هرگونه حباب هوا در ژل از بین برود‪ .‬را‬
‫‪ a‬سطح حالل افزایش یافت و شیر آب باز شد تا اجازه دهد‬
‫قطره کوچک برای شستشو در صورت لزوم سطح حالل‬
‫‪.‬برای اطمینان از خشک نشدن ستون افزایش یافت‬
‫این امر با استفاده از پیپت پاستور و اجازه دادن به آن به دست آمد‬
‫جریان حالل به سمت پایین بدون ایجاد مزاحمت برای الیه باالیی‬
‫از ژل ستون به حدود نصف متراکم شده بود‬
‫حجم اصلی در حالت ایستاده به مدت سه ساعت‪ ،‬و یک الیه از‬

‫‪.‬ماسه در باالی ژل قرار داده شد‬

‫سطح شوینده در ستون به فقط کاهش یافت‬

‫باالی الیه شن و ماسه و نمونه‬

‫روی قسمت باال قرار داده شد )محلول در یک حالل مناسب(‬

‫از «ستون با استفاده از پیپت‪ .‬شوینده اضافی بود‬
‫بالفاصله برای جلوگیری از خشک شدن ستون اضافه شد و‬
‫زمانی که نمونه وارد ژل سیلیکا شد‬

‫مخزن پر شد این سطح مخزن حفظ شد‬

‫‪83‬‬
‫در حالی که حالل شستشو در آزمایش مشخص شده جمع آوری شد‬
‫لوله ها‪ .‬حالل موجود در اینها با چرخش حذف شد‬
‫از تبخیر و کروماتوگرافی الیه نازک استفاده شد‬
‫هر کسری برای پیدا کردن بخش هایی که شامل‬
‫ترکیب مورد نظر این بخش ها ترکیب شدند و‬

‫ترکیب بازیافت شد‬

‫‪84‬‬
‫آمیناسیون کاهنده ‪3.7‬‬

‫متیل آمین هیدروکلراید (‪ 60‬میلی موالر) در خشک حل شد‬

‫متانول (‪ 60‬سانتی متر) و به محلول انتخاب شده اضافه می شود‬
‫کاربینول (‪ 10‬میلی موالر) در همان حالل‪ .‬سدیم‬
‫سیانوبرو هیدرید (‪ 7‬میلی موالر) به مخلوط فوق اضافه شد و‬
‫حالل اضافی برای اطمینان از راه حل کامل معرفی شده است‬
‫ترکیب‪ .‬در بالن را درپوش گذاشتند و به مدت ‪ 72‬ساعت هم زدند‬
‫)سانتی متر ‪. HCl (3‬دمای اتاق‪ ،‬و سپس با غلظت اسیدی می شود‬
‫در یک کمد بخار هنگامی که جوشش متوقف شد‬
‫حالل تحت فشار کاهش یافته در دمای ‪ 40‬درجه سانتی گراد برداشته شد‬
‫یک جامد سفید چسبنده این در آب حل شد (‪ 20‬سانتی متر)‬
‫و دو بار با مقادیر مساوی اتر شسته شد‪ .‬بود‬
‫بازیافت و با افزودن آن اشباع شد ‪ KOH‬با گلوله های‬
‫کلرید سدیم‪ ،‬باز آزاد آزاد شده توسط‬
‫و حجم کاهش می یابد )®‪ (100cm‬استخراج به اتر‬
‫تبخیر چرخشی پایه آزاد به صورت زرد بازیابی شد‬

‫روغن در همه موارد‬

‫‪85‬‬
‫تهیه مشتق هیدروکلراید ‪3.8‬‬

‫حل شد و )®‪ (20cm‬ترکیب کاربینول در متانول‬

‫اضافه شد‪ .‬مخلوط بود )'‪ (3 cn‬اسید هیدروکلریک‬
‫به مدت ‪ 30‬دقیقه رفالکس شد و حالل و اسید اضافی‬
‫با تبخیر چرخشی حذف شده و جامد باقی می ماند‬

‫‪.‬مشتق هیدروکلراید پشت‬

‫روش اصالح شده‬

‫با توجه به تجزیه بازده تجربه شده با‬

‫روش شرح داده شده در باال بسیار کم بود‪ .‬توسط آن اصالح شد‬
‫حل کردن ترکیب افدرین در دی اتیل اتر و‬
‫حباب زدن گاز هیدروژن کلرید از طریق محلول به مدت ‪10‬‬
‫دقایق‪ .‬مشتق هیدروکلراید در این نامحلول بود‬
‫حالل در همه موارد به جز یک مورد‪ ،‬و از محلول خارج شد‬
‫جامد سفید حالل با تبخیر چرخشی حذف شد‬

‫‪.‬و محصول بازیابی و خالص سازی شد‬

‫‪86‬‬
‫جداسازی ایزومرها با کریستالیزاسیون کسری ‪3.9‬‬

‫حالل انتخاب شده‪ ،‬یا مخلوط حالل‪ ،‬حرارت داده شد‬

‫نقطه جوش و ترکیب در یک از قبل گرم شده قرار داده شد‬
‫لیوان (‪ 10‬میلی لیتر یا ‪ 20‬میلی لیتر بسته به اندازه نمونه)‪ .‬را‬
‫حالل به صورت قطره ای به ترکیب اضافه شد‬
‫انحالل مشاهده شد‪ .‬حالل بیشتری به عنوان اضافه شد‬
‫الزم است تا زمانی که ترکیب تازه حل شود‪ .‬را‬
‫محلول به سرعت از طریق یک قیف گرم فیلتر شد‬
‫ترکیب نامحلول را حذف کنید و فیلتر شد‬
‫جمع آوری شده‪ .‬هنگامی که فیلتر به دست آمده خنک شد‬
‫کریستال ها با فیلتراسیون حذف و شسته شدند‪ .‬را‬
‫فیلتر اصلی برای تولید بازده دوم قرار داده شد‬
‫از کریستال هایی که به روشی مشابه رفتار می شوند‬
‫اولین بازده هر یک از ترکیبات جدا شده بودند‬
‫تبلور مجدد از حالل های مناسب و خلوص آنها‬
‫با تعیین نقطه ذوب آنها ارزیابی می شود‬

‫در صورت لزوم ترکیبات بودند ‪).‬بخش ‪(3.10.1‬‬

‫چندین بار متبلور شد تا زمانی که تغییری ایجاد نشود‬

‫‪.‬مشاهده شد‬

‫‪87‬‬
‫روش های ابزار دقیق ‪3.10‬‬

‫تعیین نقطه ذوب ‪3.10.1‬‬

‫نقطه ذوب تمام ترکیبات جامد بود‬

‫تعیین می شود‪ .‬را ‪ Griffet‬با استفاده از دستگاه نقطه ذوب‬
‫دما از دماسنج جیوه ای ثبت شد که‬

‫قبال کالیبره شده بود‬

‫تعیین چرخش نوری ‪3.10.2‬‬

‫چرخش نوری نمونه ها با استفاده از دستگاه اندازه گیری شد‬

‫فعالیت نوری‪ ،‬دیجیتال‪ ،‬تعادل الکتریکی‬
‫ابزار‪ .‬نمونه ای از ترکیب توزین شد و‬
‫در مقدار مشخصی از یک حالل مناسب حل شده است‪ .‬را‬
‫دستگاه با استفاده از حالل و سلول صفر را بخواند‬
‫با محلول نمونه بارگذاری شد‪ .‬چرخش مشاهده شده‬
‫ذکر شد و اگر این کمتر از اندازه گیری بود‬
‫دقت (‪ )0.05‬یک سلول متفاوت یا یک سلول متمرکزتر‬
‫کالیبره شد ‪ L-‬راه حل امتحان شد دستگاه با استفاده از‬
‫سیستئین‬

‫‪ H nmr‬تعیین داده های ‪3.10.3‬‬

‫روی پرکین المر ثبت شد ‪ H nmr‬میدان کم «طیف‬

‫هرتز‪ .‬نمونه ها توسط ‪ R-12B 60‬دستگاه‬
‫حل شدن در یک حالل مناسب و بارگذاری‬
‫این به عملیات گرم شد ‪).‬میلی متر ‪ nmr (5‬محلول در یک لوله‬
‫‪.‬درجه حرارت و تنظیم چرخش در میدان مغناطیسی‬
‫انجام شد ‪ nmr‬جمع آوری و ادغام داده های‬
‫مطابق دستورالعمل سازنده برای‬

‫‪.‬ابزار‬

‫‪88‬‬
‫میدان باال ‪ H nmr‬تعیین داده های ‪3.10.4‬‬

‫‪.‬با فرکانس ‪ 400‬مگاهرتز اجرا شد ‪ Buker Ac-400‬بر روی ‪ 'H nmr‬میدان باال‬
‫محلول ها در کلروفرم دوتره ساخته شدند‬
‫پیک هیدروژن باقیمانده به عنوان مرجع استفاده شد و اختصاص داده شد‬
‫‪-‬معرف شیفت کایرال تریس (‪7.24ppm 3‬‬
‫)کامفوراتو‪)-d-‬تری فلورومتیل هیدروکسی متیلن(‬
‫که از آلدریچ خریداری شد )‪ (III‬پارسودیمیم‬
‫مواد شیمیایی‪ .‬این به کلروفرم دوتره شده اضافه شد‬

‫و مواد شیمیایی )‪ (1-0.5mg‬محلول در مقادیر شناخته شده‬

‫تغییر مشاهده شد‪ .‬تمام عملیات‪ ،‬شیمینگ و نقشه کشی‬

‫‪.‬عملیات تحت کنترل نرم افزار بود‬

‫مشتقات هیدروکلراید افدرین حل نمی شوند‬

‫قابل مالحظه ای در این حالل دوتره شده و‬ ‫به هر میزان‬
‫آزاد تبدیل شود ‪ nmr‬باید قبل از داده های‬ ‫به پایه‬
‫امر با پایه سازی یک مایع حاصل می شود‬ ‫می توان جمع آوری کرد‪ .‬این‬
‫محلول ترکیب با هیدروکسید سدیم و‬
‫با دی اتیل اتر اتر روی آن خشک می شود‬ ‫استخراج‬

‫‪.‬سولفات منیزیم قبل از تبخیر حالل‬

‫‪89‬‬
‫فعالیت فارماکولوژیک ‪3.11‬‬

‫محلول تازه تیروئید و مخازن حمام تهیه شد‬

‫پر شده است‪ .‬یک خرگوش بزرگ بر اثر دررفتگی دهانه رحم کشته شد‬
‫خارج شدن و تشریح شد‪ .‬ژژونوم برداشته شد و‬
‫در محلول تیروئید در حالی که سه حمام بافت قرار می گیرد‬
‫به دمای عملیات (‪ 36‬درجه سانتیگراد) رسید‪ .‬را )®‪(10cm‬‬
‫پولیگراف روشن شد و الکترودها کالیبره شدند‬
‫‪.‬با استفاده از وزن ‪ 2‬گرم‪ ،‬انحراف کامل مقیاس را روی ‪ 8‬گرم تنظیم کنید‬
‫طول بافت (‪ 1‬سانتی متر) از انتهای معده برداشته شد‬
‫ژژنوم و توسط الکترود معلق شدند‬

‫نخ ها در هر دو انتها‬

‫حمام با محلول تیروئید از قبل گرم شده پر شد‬

‫مخزن و بافت به تنش ‪ 2‬گرم تنظیم شده است‬
‫مشاهده موقعیت قلم روی نمودار و‬
‫تنظیم ارتفاع عمودی الکترود را‬
‫محلول در حمام با مخلوطی از اکسیژن هوادهی شد‬
‫دی اکسید کربن‪ ،‬و اسپاسم بافتی ثبت شده در ‪/‬‬
‫نمودار کنترل بهره برای حفظ استفاده شد‬
‫انقباضات در محدوده کالیبره شده‪ ،‬و زمانی که این‬
‫اسپاسم تثبیت شده بود نمونه آزمایش اضافه شد‬

‫تاثیری که این داشت ‪M.) .‬سانتی متر‪ ،‬از محلول آبی ‪(0.3 10‬‬

‫‪90‬‬
‫بر روی انقباضات با تغییر در مشاهده شد‬
‫نمودار پس از ‪ 10‬دقیقه حمام با شسته شد‬
‫محلول تیروئید‪ ،‬و زمانی که بافت دوباره تثبیت شد‬
‫مقدار متفاوتی از ترکیب آزمایشی به آن اضافه شد‬
‫پاسخ مربوط به دوز را مشخص کنید‪ .‬این رویه بود‬
‫برای هر آزمایش با برش های بافت تازه تکرار می شود‬
‫ترکیبات‪ .‬هر یک از ترکیبات بر روی بافت مورد آزمایش قرار گرفتند‬

‫در سه حمام‬

‫‪91‬‬
‫منابع‬
‫‪10‬‬

‫منابع‬

‫در مواد و ‪Wooley، Woolev Alkaloid and Herbs.‬‬

‫‪ Codd,LW.‬ویرایش شده توسط ‪Technology Vol §, pp707-757.‬‬

‫دایخوف‪ ،‬کی‪ ،‬النگمن‪)1972( ،‬‬

‫‪Nagai, N., Pharmaceutische Zeituny, Berlin 32, 700‬‬

‫)‪(1887‬‬

‫اسپات و گوبرینگ‪ ،‬مونتگ‪)1920( 319 ،41 ،‬‬

‫‪،‬فرودنبرگ‪ ،‬ک‪ .‬شوفل‪ ،‬ای‪ .‬قهوهای مایل به زرد‬

‫)‪. Chem. Soc., 54 234-263 (1932‬مربا‬

‫‪.‬کدکس دارویی‪ ،‬چاپ یازدهم‪ ،‬ص ‪325‬‬

‫)‪، TBJ Am. Chem. Soc., 51, (1929‬مانساکه‪ ،‬آر‪ .‬جانسون‬

‫‪. Arch. Pharm, 253, 62 (1915) Arch. Pharm,‬ابرهارت‪ ،‬آ‬

‫)‪258، 97 (1920‬‬

‫)‪. Acta, 12, 377 (1929‬امده‪ ،‬اچ هلو‪ .‬چیم‬

‫‪،‬هاید‪ ،‬جی اف؛ براونینگ‪ ،‬ای‪ .‬آدامز‪ ،‬آر جی ام‪ .‬جامعه شیمی‬

‫)‪50:2287-2292 (1928‬‬

‫بیلوبر‪ ،‬ای‪ .‬ثبت اختراع ایاالت متحده ‪)1934( 1,956,950‬‬

‫‪92‬‬
‫‪11‬‬

‫‪12‬‬

‫‪13‬‬

‫‪14‬‬

‫‪15‬‬

‫‪16‬‬

‫‪17‬‬

‫‪18‬‬

‫‪19‬‬

‫‪20‬‬

‫)‪. Soc., 103(20‬شیمی ‪، HJ Am.‬گزارش ;‪، TF‬باکلی‬

‫)‪6157-6163 (1981‬‬

‫)‪. Soc., 106, (6‬فوجیتا‪ ،‬ام‪ .‬هیاما‪ ،‬تی جی ام‪ .‬شیمی‬

‫)‪4629-4630 (1984‬‬

‫‪. Prudent, N., Tetrahedron Lett.‬فلکین‪ ،‬اچ‪ .‬چرس‪ ،‬م‬

‫)‪2199 (1968‬‬

‫‪.‬شونو‪ ،‬تی‪ .‬ماتسومورا‪ ،‬ی‪ .‬کانازاوا‪ ،‬تی‪ ،‬چهار وجهی لت‬

‫)‪24، (42) 4577-4580 (1983‬‬

‫)‪. Ber., 85, 577-582 (1952‬کرافت‪ ،‬کی‪ .‬دنگل‪ ،‬اف‪ .‬شیمی‬

‫ویدوویلت‪ ،‬اچ‪ .‬قوس‪ .‬فارم‪Pfanz، H.; 582-563 ،288 ،.‬‬

‫)‪(1955‬‬

‫;ثبت اختراع ژاپنی ‪، T. 1999 ،61‬اوامو‪ ،‬اس‪ .‬هیدئو‪ ،‬اس‪ .‬یوکیهیرو‬

‫)‪72736 (1961‬‬

‫‪.‬ویچت‪ ،‬جی‪ .‬هودروا‪ ،‬ج‪ .‬بالها‪ ،‬ال‬

‫)‪ Chem. Communs., 26, 2040-4 (1961‬چکسلوف‬

‫‪،‬اوس‪ ،‬اس‪ .‬تاکاماتسو‪ ،‬اچ‪ .‬ساکی‪ ،‬تی‪ .‬ثبت اختراع ژاپنی‪62 ،‬‬

‫)‪13.215 (1962‬‬

‫کالیفرنیا‪ ،‬آر‪ .‬ثبت اختراع ایاالت متحده‪Ziman, SD; 4,009,179 ،‬‬

‫)‪(1977‬‬

‫‪93‬‬
‫‪21‬‬

‫‪22‬‬

‫‪23‬‬

‫‪24‬‬

‫‪25‬‬

‫‪26‬‬

‫‪27‬‬

‫‪28‬‬

‫‪29‬‬

‫‪،‬نوبرگ‪ ،‬سی‪ .‬هیرش‪ ،‬جی‪ .‬مجله بیوشیمی‪115 ،‬‬

‫)‪282-310 (1921‬‬

‫‪،‬نوبرگ‪ ،‬سی‪ .‬لیبرمن‪ ،‬ال‪ .‬مجله بیوشیمی‬

‫)‪121322-325 (1921‬‬

‫‪،‬اسمیت‪ ،‬پی اف‪ .‬هندلین‪ ،‬دی‪ .‬میکروبیولوژی کاربردی‬

‫)‪3, 294-296 (1953‬‬

‫)‪. Naturwissenschaften, 43, 498 (1956‬هانک‪ ;.0 ،‬کاکاچ‪ ،‬بی‬

‫جوبلر‪ ،‬سی جی ;‪. Wittorf، JH‬اویلریچ‪ ،‬جی‬

‫‪Biochimica et Biophysica Acta، 113،‬‬

‫‪.‬پروانه ها‪ ،‬ک ‪. Schmauder، H.P.‬گروگر‪ ،‬دی‬

‫زوستی‪ .‬همه میکروبیولوژی ‪6‬‬

‫)‪595-604 (1966‬‬

‫)‪275-287 (1966‬‬

‫‪.‬ولریک‪ ،‬سی ;‪Voets، JP; Vandamme، EJ‬‬

‫‪Zeitschrift Fur Allg Mikrobiologie 13, (4) 355-366‬‬

‫)‪(1973‬‬

‫‪.‬نتروال‪ ،‬جی‪ .‬ویتیسک‪ ،‬وی‬

‫‪ J.‬میکروبیولوژی کاربردی و بیوتکنولوژی اروپایی‬

‫)‪16، 85-38 (1982‬‬

‫‪.‬میسون‪ ،‬جی‪.‬آر‪ .‬پیرت‪ ،‬جی ‪، SK; Vora، Vv.C.‬؛ باسو‪، sC‬آگاروال‬

‫‪،‬بیوتکنولوژی و مهندسی زیستی‬

94

29،

783-795 (1987)
‫‪30‬‬

‫‪31‬‬

‫‪32‬‬

‫‪33‬‬

‫‪34‬‬

‫‪35‬‬

‫‪36‬‬

‫‪37‬‬

‫‪38‬‬

‫‪39‬‬

‫‪40‬‬

‫‪.‬نوبرگ‪ ،‬سی‬

‫گروگر‪ ،‬دی‪ .‬اس‬

‫)‪، Ger. Offen 1,543,691 (1966‬ثبت اختراع آلمانی‬

‫)‪Adv. Carbohydr Chem., 4, 75-117 (1949‬‬

‫‪.‬فرومل‪ ،‬اچ ;‪chmader، HP‬‬

‫‪.‬النگ‪ ،‬آ‬

‫‪،‬بیوتکنولوژی و مهندسی زیستی ‪33‬‬

‫‪، O0.P.‬جیمز‪ ،‬پی‪ .‬بخش‬

‫‪، O0.P.‬النگ‪ ،‬آ‪ .‬بخش‬

‫)‪(1989‬‬

‫‪. E‬گروگر‪ ،‬دی‬

‫الپوورث‪ ،‬ای جی‬

‫کوبریچ‪ ،‬جی پی؛‬

‫‪93،‬‬

‫‪(5) 1214‬‬

‫‪.‬برسلو‪ ،‬آر‬

‫;لو بریس‬

‫)‪657-660 (1988‬‬

‫)‪rge، D. Pharmacy, 20, 92-95 (1965‬‬

‫‪J.Chem.Soc. ،‬‬

‫)‪(1971‬‬

‫)‪83, 955 (1903‬‬

‫شوون‪ ،‬آر‪ .‬وانگ‪ ،‬ام جی ام‪ .‬شیمی‬

‫میکروبیولوژی صنعتی‪J. 53-49 ،4 ،‬‬

‫)‪. Chem. Soc., 80, 3719 (1958‬مربا‬

‫لوفور; کوسمان‬

‫)‪1366-1594 (1964‬‬

‫‪.‬کندساری‪ ،‬دی ‪، R.O.‬هاچینز‬

‫)‪6131-6133 (1973‬‬

‫‪، JEC‬هاچینز ;‪Kreevoy,MM‬‬

‫‪4329‬‬

‫)‪(1969‬‬

‫‪95‬‬

‫مربا‪ .‬شیمی‬

‫‪...‬اجتماعی‬

‫‪،‬گاو نر‪ .‬شیم جمعه‬

‫‪،‬جامعه ‪95‬‬

‫‪. Chem. Soc. 91,‬مربا‬

‫‪41‬‬

‫‪42‬‬

‫‪43‬‬

‫‪44‬‬

‫‪45‬‬

‫‪46‬‬

‫‪47‬‬

‫‪48‬‬

‫‪49‬‬

‫‪50‬‬

‫‪، MD; Durst، HD‬برنشتاین ;‪Borch، RF‬‬

‫)‪. Chem Soc. 93، 2897–2904 (1971‬مربا‬

‫‪. Soc., 77, 3253-8‬شیمی ‪، BRJ Am.‬فلک ;‪Hennion، GF‬‬

‫)‪(1955‬‬

‫ویچت‪ ،‬جی‪ .‬هودروا‪ ،‬ج‪ .‬جمهوری چک‪ .‬پتنت ‪)1961( 98260‬‬

‫‪،‬اوس‪ ،‬اس‪ .‬تاکاماتسو‪ ،‬اچ‪ .‬سهکی‪ ،‬تی‪ .‬یاکوگاکو زاشی‪ 82 ،‬ساله‬

‫)‪1194-1197 (1961‬‬

‫‪ .‬اختراع ژاپنی ‪. Saeki , T. 1999 , 61‬اوس‪ ،‬اس‪ .‬تکاماتسو‪ ،‬اچ‬

‫)‪21,327 (1961‬‬

‫)‪. Soc., B81,6058–6061 (1959‬هاین‪ ،‬جی بی جی ام‪ .‬شیمی‬

‫‪. Renken، H. Tetrahedron Letters،‬هوفر‪ ،‬ای‪ .‬کیپر‪ ،‬آر‬

‫)‪25، 11 1141-1142 (1984‬‬

‫‪.‬سیبسون‪ ،‬آر ;‪Dewar, GH; Lwakye، JK; Parfitt,RT‬‬

‫)‪J. Pharmaceutical Science, 7, 802-806 (1971‬‬

‫‪.‬عبدالرحمن‪ ،‬الناصر‪ ،‬عثمان علی‪ ،‬هندی جی‪ .‬چن‬

‫)‪22B, 8, 762-5 (1983‬‬

‫)‪Ahlquist، RP Chemical Abstracts، 3481lb (1948‬‬

‫‪96‬‬
‫‪ Sci., 139, (3) 553-70‬آکادمی ‪51 Furchgust,RF Ann. NY.‬‬

‫)‪(1967‬‬

‫فارماکولوژی بالینی‪ ،‬ویرایش ‪ .25‬ویرایش شده توسط( ‪52‬‬

‫فصل ‪ Bailliere Tindall، 7‬انتشارات ‪RHGirdwood.‬‬

‫)‪(1984‬‬

‫آلدریچ کاتالوگ طیف رفر‪53 0-13494 .‬‬

‫‪97‬‬
‫تصدیق‬

‫من می خواهم از افراد زیر تشکر کنم‬

‫‪.‬که در چند سال گذشته به طرق مختلف کمک کرده اند‬

‫برای ‪ Odlum Group‬و کارکنان آزمایشگاه در ‪ Seamus Byrne‬به‬

‫کمک آنها در طول مراحل تخمیر‬

‫‪.‬کار عملی‬

‫‪،‬به دکتر ان‪ .‬فرانکیش‪ ،‬دانشکده داروسازی‪ ،‬کالج ترینیتی‬

‫دوبلین‪ ،‬برای کمک او در زمینه داروسازی‬

‫‪.‬آزمایش ترکیبات تولید شده در طول این تحقیق‬

‫به دکتر پی جیمز‪ ،‬دانشکده علوم شیمی‪ ،‬شهر دوبلین‬

‫دانشگاه‪ ،‬برای راهنمایی و حمایت خود در سراسر‬

‫دو سال گذشته‬

‫پیوست ‪1‬‬
‫‪ I‬ضمیمه‬

‫محیط تخمیر‬

‫‪MEDIUM A‬‬

‫برای ‪ 800‬سانتی متر از محیط‪ ،‬مواد زیر توزین شدند‬

‫‪.‬و با آب لوله کشی رقیق می شود‬

‫پپتون ‪ 4.8‬گرم ‪iL‬‬

‫سدیم پیروات ‪ 49.3‬گرم *‬
‫اسید سیتریک ‪ 8.4‬گرم *‬

‫با افزودن ‪ 40‬درصد سدیم به ‪ 4.5‬تنظیم شد ‪pH‬‬

‫محلول هیدروکسید‬

‫‪MEDIUM B‬‬

‫محیط‪ ،‬مواد زیر وزن شدند ®‪ B00 cm‬برای‬

‫‪.‬و با آب لوله کشی رقیق می شود‬

‫پپتون ‪ 4.8‬گرم *‬
‫ساکارز ‪ 80‬گرم *‬
‫اسید سیتریک ‪ 8.4‬گرم *‬

‫با افزودن ‪ 40‬درصد سدیم به ‪ 4.5‬تنظیم شد ‪pH‬‬

‫محلول هیدروکسید‬
‫‪ C‬متوسط‬
‫برای ‪ 800‬سانتی متر از محیط‪ ،‬مواد زیر توزین شدند‬

‫‪.‬و با آب لوله کشی رقیق می شود‬

‫*‬ ‫عصاره مخمر ‪ 4.8‬گرم‬

‫*‬ ‫ساکارز ‪ 80‬گرم‬
‫*‬ ‫سولفات آمونیوم ‪7.329‬‬
‫*‬ ‫سولفات منیزیم ‪ 0.4‬کیلوگرم‬
‫*‬ ‫پتاسیم دی هیدروژن فسفات ‪ 0.8‬گرم‬

‫با افزودن ‪ 40‬درصد سدیم به ‪ 5.5‬تنظیم شد ‪pH‬‬

‫محلول هیدروکسید‬

‫‪ D‬متوسط‬
‫برای ‪ 800‬سانتی متر از محیط‪ ،‬مواد زیر توزین شدند‬

‫‪.‬و با آب لوله کشی رقیق می شود‬

‫پپتون ‪ 4.8‬گرم *‬
‫ساکارز ‪ 80‬گرم *‬
‫سدیم پیروات ‪ 20‬گرم *‬
‫اسید سیتریک ‪* 8.49‬‬
‫سولفات آمونیوم ‪* 7.39‬‬
‫‪q‬سولفات منیزیم ‪%* 0.4‬‬
‫پتاسیم دی هیدروژن فسفات ‪ 0.8‬گرم *‬

‫با افزودن ‪ 40‬درصد سدیم به ‪ 4.5‬تنظیم شد ‪pH‬‬

‫محلول هیدروکسید‬

‫‪ii‬‬
‫‪ II‬ضمیمه‬
‫‪oe SUA‬‬

‫شکل ‪4‬‬
‫ترکیب خالص شده توسط ‪ CDC13،‬نانومتر ‪ 60‬مگاهرتز فنیل استیل کاربینول در‬

‫‪: Perkin Elmer R 12B‬کروماتوگرافی ستونی ساز‬

‫\— نه ‪=-‬‬
‫~‪{،‬‬
‫وا‬
‫آ‬
‫‪= 4 - NN (PS 1 -‬‬
‫][ ‪9 4 7 6 5 y 3 2 bi‬‬
‫شکل ‪5‬‬

‫‪.‬نانومتر ‪ 60‬مگاهرتز و متوکسی افدرین هیدروکلراید در آب دوتره شده‬

‫‪: Perkin Elmer R 12B‬ساز‬

‫‪1 a H o T hc TMTN Ll M‬‬

‫‪.‬شکل ‪6‬‬
‫مگاهرتز نانومتر از محصول حاصل از آمیناسیون تقلیل دهنده ‪400‬‬
‫‪ PAC.‬از‬
‫‪Y v Y 4 TY Teer" 7 T "1 v T‬‬
‫‪9.0 Bo 7.0 a.0 5.0 4.0 3.0 2.0 1.0 0.0‬‬

‫شکل ‪7‬‬

‫‪ CDC13،‬در ‪ PAC،‬نانومتر از (=) افدرین سنتز شده توسط آمیناسیون کاهشی ‪400MHZ‬‬
SI 18384
16384

SN 4032-258

[ad 3.0

RD 1000

AQ 2.032

RE 32

Ng 10

{3 207
8100

02 0.0

oP BX PO

LB 0.0

1] 0.0

CX 22.00

cY 0.0

Fi 9.482P

F2 -.824P

HI/CH 183,262

PPR/. 450

[5] 48

‫من‬
| |،

‫ شکل‬g

400 ‫{ مگاهرتز نانومتر افدرین تجاری‬Aldrich Chemicals)، ‫ در‬CDC13،

‫اوه؟‬

‫شکل ‪9‬‬
‫هیدروژن باقیمانده به عنوان مرجع ‪ CDC13،‬افدرین راسمیک در ‪400MHz nmr‬‬
‫‪ + Img Pritfc)3‬ب) نمونه‬

‫‪mg Pritfc)3‬ج) نمونه ‪2 +‬‬

‫‪ III‬ضمیمه‬
‫‪ III‬ضمیمه‬

‫افدرین هیدروکلراید در‪ (1R 2S)-‬رد اسپاسم بافتی برای ‪ FO‬شکل‬

‫‪ M‬غلظت ‪07×3‬‬

‫افدرین هیدروکلراید‪ (1R 25) -‬شکل ‪ ;¢‬ردیابی اسپاسم بافتی برای غلظت تجاری‬

‫‪ > H‬درجه ‪3×10‬‬

‫&@ در غلظت ‪f Lluoroephedrine hydrochloride‬‬

‫‪ (1R 25)-4-‬برای‬

‫شکل ‪ 12‬رد اسپاسم بافتی‬

‫‪x1 03‬از ‪3‬‬

‫کلروافدرین هیدروکلراید در غلظت‪ (MR 25) -4-‬برای‬

‫شکل ‪ 13‬رد اسپاسم بافتی‬

‫‪x10 M‬از ‪3‬‬

‫‪Min iy EN‬‬
‫‪AN rr 19‬‬

‫متیل فدرین هیدروکلراید در غلظت‪ (IR 25) -4-‬رد اسپاسک بافت برای ‪ J‬شکل‬

‫‪x10‬از ‪3‬‬