MÔ HÌNH DƯỢC ĐỘNG HỌC

Bộ môn Dược lâm sàng- Trường Đại học Dược Hà Nội 1

Mục lục
1. Các khái niệm cơ bản trong dược động học tính toán ............................................................. 5
1.1. Mục tiêu học tập: ............................................................................................................... 5
1.2. Bậc của quá trình dược động học ..................................................................................... 5
1.3. Khái niệm ngăn trong dược động học ............................................................................... 9
2. Dược động học một ngăn đường tiêm tĩnh mạch bolus, thải trừ theo động học bậc 1 ......... 13
2.1. Mục tiêu: .......................................................................................................................... 13
2.2. Mô tả mô hình: ................................................................................................................. 13
2.3. Diễn biến nồng độ trong ngăn trung tâm: ........................................................................ 13
2.4. Mô tả trên đồ thị nồng độ thuốc – thời gian ta có: ........................................................... 14
2.5. Các thông số dược động học đặc trưng: ......................................................................... 14
2.5.1. Thể tích phân bố: ...................................................................................................... 14
2.5.2. Diện tích dưới đường cong ....................................................................................... 16
2.5.3. Độ thanh thải Cl (clearance) ..................................................................................... 16
2.5.4. Thời gian bán thải t1/2 ................................................................................................ 17
3. Dược động học một ngăn dùng đường ngoài tĩnh mạch, hấp thu và thải trừ theo động học
bậc 1. .......................................................................................................................................... 17
3.1. Mục tiêu: .......................................................................................................................... 17
3.2. Mô tả mô hình: ................................................................................................................. 17
3.3. Biến thiên lượng thuốc trong ngăn trung tâm .................................................................. 18
3.4. Mô tả trên đồ thị nồng độ thuốc – thời gian ..................................................................... 19
3.5. Các thông số dược động học có liên quan đến mô hình ................................................. 19
3.5.1. Hằng số tốc độ thải trừ (ke) và hằng số tốc độ hấp thu (ka) ..................................... 19
3.5.2. Thời gian đạt nồng độ cực đại (tmax) ....................................................................... 24
3.5.3. Nồng độ cực đại (Cmax) ........................................................................................... 24
3.5.4. Thời gian lag ............................................................................................................. 24
3.5.5. Thể tích phân bố và độ thanh thải ............................................................................. 25
3.5.6. Diện tích dưới đường cong: ...................................................................................... 25
3.5.7. Sinh khả dụng ........................................................................................................... 27
4. Dược động học một ngăn đường truyền tĩnh mạch liên tục, thải trừ theo động học bậc 1: .. 29
4.1. Mục tiêu: .......................................................................................................................... 29
4.2. Mô tả mô hình: ................................................................................................................. 29
4.3. Diễn biến thay đổi lượng thuốc trong ngăn trung tâm: .................................................... 30

Bộ môn Dược lâm sàng- Trường Đại học Dược Hà Nội 2

 4.4. Mô tả trên đồ thị nồng độ thuốc – thời gian ..................................................................... 31
4.5. Một số thông số dược động học: ..................................................................................... 31
4.5.1. Nồng độ thuốc ở trạng thái cân bằng (Css, C steady-state) ..................................... 31
4.5.2. Tốc độ truyền để nồng độ ở trạng thái cân bằng đạt được ngưỡng điều trị ............. 32
4.5.3. Liều nạp (loading dose) ............................................................................................. 32
5. Dược động học đường tiêm tĩnh mạch đa liều....................................................................... 33
5.1. Mục tiêu ........................................................................................................................... 33
5.2. Xây dựng phương trình nồng độ thời gian ...................................................................... 33
5.3. Một số thông số dược động học đặc trưng ..................................................................... 34
5.3.1. Nồng độ thuốc ở trạng thái cân bằng (Cpss) ............................................................. 34
5.3.2. Hệ số tích lũy ............................................................................................................ 34
5.3.3. Nồng độ đỉnh (peak concentration) ........................................................................... 35
5.3.4. Nồng độ đáy (trough concentration) .......................................................................... 35
5.3.5. Hệ số dao động (fluctuation) ..................................................................................... 35
5.3.6. Nồng độ trung bình ở trạng thái cân bằng ................................................................ 36
6. Tổng kết các công thức dược động học ................................................................................ 38
6.1. Các công thức dược động học liên quan đến sinh lý ...................................................... 38
6.2. Các công thức dược động học mô hình .......................................................................... 39
6.2.1. Dược động học một ngăn đường tiêm tĩnh mạch bolus, thải trừ theo động học bậc 1
............................................................................................................................................ 39
6.2.2. Dược động học một ngăn dùng đường ngoài tĩnh mạch, hấp thu và thải trừ theo
động học bậc 1. ................................................................................................................... 40
6.2.3. Dược động học một ngăn đường truyền tĩnh mạch liên tục, thải trừ theo động học
bậc 1. .................................................................................................................................. 40
6.2.4. Dược động học đường tiêm tĩnh mạch đa liều ......................................................... 41

Bộ môn Dược lâm sàng- Trường Đại học Dược Hà Nội 3

Bộ môn Dược lâm sàng- Trường Đại học Dược Hà Nội 4
1. Các khái niệm cơ bản trong dược động học tính toán

1.1. Mục tiêu học tập:

Sau khi hoàn thành xong nội dung này, sinh viên phải:

- Trình bày được các khái niệm về bậc, ngăn trong dược động học

- Trình bày được các đặc điểm của các mô hình dược động học một ngăn và hai ngăn thường
gặp

1.2. Bậc của quá trình dược động học

Tốc độ biến đổi của thuốc

Nếu lượng thuốc A bị giảm theo thời gian => tốc độ của quá trình này có thể được biểu diễn
dưới dạng:

Nếu lượng thuốc B tăng theo thời gian => tốc độ của quá trình này có thể được biểu diễn dưới
dạng:

Thông thường chỉ nồng độ những thuốc mẹ (hoặc những thuốc có hoạt tính) ở huyết tương
được đo lường bằng thực nghiệm. Nồng độ thuốc ở các mô khác hoặc nồng độ các chất
chuyển hóa của thuốc thường không được biết đến và khó định lượng. Tốc độ của một quá
trình dược động học được xác định bằng thực nghiệm bằng cách đo lường nồng độ thuốc theo
các khoảng thời gian khác nhau.

Hằng số tốc độ (Rate Constant)

Bậc của một quá trình dược động học phản ánh cách mà nồng độ thuốc ảnh hưởng đến tốc độ
của quá trình đó.

Quá trình dược động học bậc 0

Nếu lượng chất A giảm với tốc độ không đổi trong khoảng thời gian t => tốc độ giảm của thuốc
A được biểu diễn theo công thức:

-dA/dt = k0 (1)

k0 là hằng số tốc độ của quá trình bậc 0 và có đơn vị là khối lượng/thời gian. Giải phương trình
(1) =>

A = -k0.t + A0 (2)

Bộ môn Dược lâm sàng- Trường Đại học Dược Hà Nội 5

trong đó A0 là lượng thuốc tại thời điểm t =0. Từ phương trình (2) => đồ thị biểu diễn A theo t là
một đường thẳng với y là hệ số chặn và bằng A0, độ dốc của đường thằng = k0.

Hình 1. Đường biểu diễn lượng chất A theo thời gian

Phương trình (2) có thể được biểu diễn dưới dạng nồng độ (vì nồng độ thuốc là thông số
thường được đo lường trong máu chứ không phải lượng thuốc):

C = -k0.t + C0 (3)

C0 là nồng độ thuốc tại thời điểm t0, C là nồng độ thuốc tại thời điểm t, ko là hằng số tốc độ thải
trừ bậc 0.

Ví dụ

Dữ liệu sau đây biểu diễn sự biến đổi nồng độ của thuốc X, dùng đường tiêm tĩnh mạch, trong
cơ thể người tình nguyện theo thời gian:

Nồng độ thuốc (mg/mL) Thời gian (giờ)

100 0

95 2

90 4

85 6

80 8

Bộ môn Dược lâm sàng- Trường Đại học Dược Hà Nội 6

 75 10

70 12

Hãy:

1. Từ dữ liệu thu được, vẽ đồ thị biểu diễn nồng độ thuốc theo thời gian. Từ đó nhận xét về
quá trình thải trừ của thuốc?

2. Tính hằng số tốc độ thải trừ k0 của thuốc.

Bên cạnh phản ứng giáng hóa thuốc, các quá trình dược động học bậc 0 cũng đóng vai trò
quan trọng trong các trường hợp mà thuốc liên kết với các đại phân tử, sự tạo thành phức hợp
thuốc – enzym và quá trình vận chuyển thông qua chất mang. Trong thực tế, quá trình dược
động học bậc 0 cũng có thể xảy ra khi bất kì thuốc nào tương tác với các phân tử protein để
được vận chuyển hoặc chuyển hóa. Ví dụ các chất vận chuyển amino acid trong ruột như P-gp
cũng tham gian vào quá trình vận chuyển một số thuốc như methyldopa vào trong huyết tương.
Khi các chất vận chuyển (transporter) bị bão hòa => sự hấp thu thuốc xảy ra theo quá trình
động học bậc 0. Tương tự sự chuyển hóa thuốc cũng có thể trở nên phi tuyến tính (nonlinear)
khi các enzym chuyển hóa thuốc trở nên bão hòa và tốc độ chuyển hóa tuân theo động học bậc
0.

Quá trình dược động học bậc 1

Nếu lượng thuốc A bị giảm với tốc độ tỉ lệ với lượng thuốc A còn lại => tốc độ biến mất của
thuốc A được biểu diễn dưới dạng:

dA/dt = -k.A (4)

trong đó k là hằng số tốc độ phản ứng bậc 1 và có đơn vị là thời gian-1. Gỉai phương trình (4) =>

A = A0.e(-k.t) (5)

lnA = -k.t + ln A0 (6)

logA = -k.t/2,3 + log A0 (7)

Nếu tính theo nồng độ (thông dụng hơn trong thực tế) => ta có:

dC/dt = -k.C (8)

=> C = C0.e(-k.t) (9)

lnC = -k.t + lnC0 (10)

logC = -k.t/2,3 + logC0 (11)

Bộ môn Dược lâm sàng- Trường Đại học Dược Hà Nội 7

Theo phương trình (5) => đồ thị biểu diễn logA theo t sẽ là một đường thẳng với hệ số chặn
bằng logA0 và độ dốc của đường thằng = -k/2.3. Tương tự, đồ thị biểu diễn logC theo t sẽ là
một đường thẳng [theo phương trình (10)] với hệ số chặn y = logC0 và độ dốc của đường thẳng
= -k/2.3. Để thuận tiện, đường biểu diễn nồng độ theo thời gian thường được vẽ trên giấy
semilog mà không cần chuyển C sang logC. Ví dụ trong hình 2.11.

Hình 2. Đường biểu diễn log A theo thời gian

So sánh quá trình dược động học bậc 0 và dược động học bậc 1

Với quá trình dược động học bậc 0, tốc độ (rate) và hằng số tốc độ (rate constant) có cùng giá
trị và đơn vị (nồng độ/thời gian hoặc khối lượng/thời gian). Với quá trình dược động học bậc 1,
tốc độ và hằng số tốc độ có giá trị và đơn vị khác nhau. Hằng số tốc độ của quá trình là k và có
đơn vị là nghịch đảo của thời gian. Tốc độ phản ứng là –kC và đơn vị là nồng độ/thời gian hoặc
khối lượng/thời gian. Chú ý rằng trong quá trình dược động học bậc 1, tốc độ của quá trình phụ
thuộc vào nồng độ hoặc lượng chất trong khi đó trong quá trình dược động học bậc 0, tốc độ
quá trình độc lập với nồng độ hoặc lượng chất. Nếu tính đến thời gian trong quá trình dược
động học bậc 1=> tốc độ của quá trình sẽ thay đổi khi nồng độ thuốc thay đổi nhưng hằng số
tốc độ vẫn không đổi. Ngược lại, tốc độ của quá trình dược động học bậc 0 là hằng định trong
suốt thời gian theo dõi (bảng 2.4).

Bảng 1. So sánh quá trình dược động học (DĐH) bậc 0 và động học bậc 1

DĐH bậc 0 DĐH bậc 1

Phương trình dC/dt = k0 dC/dt = kC

C = –k0t + C0 C = C0 e–kt

Đơn vị của hằng số tốc (mg/L)/h 1/h

độ

Bộ môn Dược lâm sàng- Trường Đại học Dược Hà Nội 8

Thời gian bán t1/2 = 0.5C/k0 (không hằng định) t1/2 = 0.693/k (hằng định)
thải, t1/2 (đơn vị = thời
gian)

Ảnh hưởng của thời gian Tốc độ không thay đổi theo thời Tốc độ thay đổi theo thời gian khi
đến tốc độ của quá trình gian nồng độ thuốc thay đổi

Ảnh hưởng của thời gian Hằng số tốc độ không đổi theo Hằng số tốc độ không đổi theo
đến hằng số tốc độ thời gian (chỉ trong khoảng thời thời gian
gian xảy quá trình dược động
học bậc 0)

Đồ thị biểu diễn nồng độ Nồng độ thuốc giảm tuyến tính Nồng độ thuốc giảm không theo
theo thời gian – vẽ trên (linearly) đường thẳng (nonlinearly)
hệ tọa độ thường

Đồ thị biểu diễn nồng độ Nồng độ thuốc giảm không Nồng độ thuốc giảm theo đường
theo thời gian – vẽ trên tuyến tính (nonlinearly) thẳng (linearly)
hệ tọa độ bán logarit

Về mặt bản chất, hầu hết quá trình dược động học trong cơ thể bao gồm vận chuyển, thải trừ
và chuyển hóa thuốc đều xảy ra theo bậc 1. Trong trường hợp quá trình dược động học bị bão
hòa => tốc độ của quá trình bậc 1 có thể chuyển sang tốc độ của quá trình bậc 0.

1.3. Khái niệm ngăn trong dược động học

Ngăn là một khái niệm được mô tả bằng một thể tích xác định và nồng độ thuốc (trong thể tích
đó). Thông thường số phận của thuốc trong cơ thể được mô tả bằng mô hình một ngăn hoặc 2
ngăn, đôi khi là nhiều ngăn (multi-compartment). Đầu tiên mô hình một ngăn thường được ưu
tiên thử trước, nếu không phù hợp thì mới chuyển sang các mô hình phức tạp hơn.

Thực tế cơ thể con người là một mô hình đa ngăn, trong đó thuốc phân bố được vào các cơ
quan, tế bào và mô khác nhau. Tuy nhiên, thường chúng ta chỉ đo lường được nồng độ thuốc ở
hai nơi phổ biến là máu và nước tiểu. Các mô hình ngăn trong dược động học thường sử dụng
các dữ liệu thực tế từ đường cong nồng độ (trong máu hoặc nước tiểu) - thời gian.

* Mô hình một ngăn (one-compartment model)

Mô hình một ngăn là mô hình mà thuốc sau khi vào cơ thể sẽ được phân bố ngay vào máu, các
dịch và các mô trong cơ thể (ngăn trung tâm). Trong mô hình này thuốc không chỉ (và rất hiếm
khi) giới hạn trong hệ tuần hoàn. Thuốc có thể phân bố trong dịch ngoại bào, mô, hoặc toàn bộ
cơ thể, nhưng không khu trú ở cơ quan nào cả mà được phân bố ngay lập tức.

Vào Ra
Ngăn trung
Bộ môn Dược lâm sàng- Trường Đại họctâm
Dược Hà Nội 9
* Mô hình hai ngăn ( two-compartment model)

Là mô hình trong đó thuốc vào cơ thể nhưng không được phân bố ngay lập tức vào các cơ
quan khác. Sự phân bố của thuốc vào máu, các cơ quan, các mô khác xảy ra với tốc độ khác
nhau. Chúng ta không thể biết được cơ quan nào được thuốc phân bố chậm chỉ dựa vào nồng
độ thuốc trong máu. Vì chúng ta thường chỉ lấy được máu để đo lường nồng độ thuốc trong cơ
thể nên hệ tuần hoàn và những mô, những loại dịch mà thuốc được phân bố ngay lập tức từ hệ
tuần hoàn => ngăn trung tâm (central compartment). Những mô, những dịch mà thuốc không
được phân bố ngay lập tức từ hệ tuần hoàn => ngăn ngoại vi (peripheral compartment) thường
không đo lường được nồng độ thuốc ở đây).

Ngăn ngoại vi

Vào Ra
Ngăn trung
tâm

Bộ môn Dược lâm sàng- Trường Đại học Dược Hà Nội 10

* Đặc tính của một số loại mô hình một ngăn thường gặp

Số Đường Đặc tính của mô hình Biểu diễn của mô hình Đường biểu diễn log
ngăn dùng nồng độ (trục tung)-
thời gian (trục hoành)
1 Tĩnh Không có giai đoạn hấp thu. Tất cả các thuốc
mạch tiêm, truyền đều vào được vòng tuần hoàn
ngay. Thuốc nhanh chóng phân bố vào các
mô. Trạng thái cân bằng được thiết lập ngay
lập tức. Nồng độ thuốc trong máu chỉ giảm do
quá trình chuyển hóa và bài xuất (excretion).

D: liều dùng
Vd: thể tích phân bố
C: nồng độ thuốc trong ngăn
kel: hằng số tốc độ thải trừ

1 Ngoài Sự hấp thu tuân theo cơ chế của quá trình

tĩnh hấp thu và giải phóng thuốc. Tại thời điểm ban
mạch đầu, không có thuốc trong hệ tuần hoàn
chung. Do có quá trình hấp thu, nồng độ thuốc
trong máu tăng dần, đạt đỉnh và giảm dần do
quá trình chuyển hóa và bài xuất. Không phải
tất cả lượng thuốc đều được hấp thu. D: liều dùng
f: tỉ lệ thuốc được hấp thu
ka: hằng số tốc độ hấp thu
Vd: thể tích phân bố
C: nồng độ thuốc trong ngăn
kel: hằng số tốc độ thải trừ

Bộ môn Dược lâm sàng- Trường Đại học Dược Hà Nội 11

* Xác định mô hình ngăn dựa vào đồ thị bán logarit

- Ưu điểm: nhanh, tiện lợi

- Nhược điểm: nhiều lúc không phát hiện được hết các ngăn của mô hình. Bị phụ thuộc vào nhiều
yếu tố như:

+ Đường dùng của thuốc

+ Tốc độ hấp thu của thuốc

+ Tổng thời gian lấy máu

+ Số mẫu máu lấy trong một khoảng thời gian

+ Độ nhạy của phương pháp phân tích

Bộ môn Dược lâm sàng, Đại học Dược Hà Nội.

2. Dược động học một ngăn đường tiêm tĩnh mạch bolus, thải trừ theo động học
bậc 1
2.1. Mục tiêu:
1. Mô tả mô hình dược động học một ngăn bậc một đường tiêm tĩnh mạch

2. Nêu phương trình nồng độ thuốc theo thời gian và mô tả đồ thị ứng với phương trình này.

3. Trình bày các thông số dược động học liên quan đến mô hình một ngăn bậc 1 đường tiêm tĩnh
mạch: thể tích phân bố, thời gian bán thải, độ thanh thải, diện tích dưới đường cong.

ke
Lượng thuốc: A Gan,
Nồng độ: Cp
Thể tích: Vd thận…
Tiêm bolus

2.2. Mô tả mô hình:
Tiêm bolus là tiêm toàn bộ lượng vào tĩnh mạch trong khoảng thời gian ngắn (thường kéo dài
khoảng một vài phút, so với quá trình thải trừ thuốc khỏi cơ thể (thường từ vài giờ đến vài ngày thì
thời gian tiêm coi như bằng 0)

A là lượng thuốc trong ngăn trung tâm, Cp là nồng độ thuốc trong ngăn trung tâm (p ở đây là chỉ
“plasma” tức là huyết tương). A và Cp là hai hàm số của thời gian t. Đây là mô hình dược động
học một ngăn nên nồng độ trong ngăn trung tâm cũng chính là nồng độ thuốc trong huyết tương.
Vd là thể tích phân bố của thuốc và không phụ thuộc vào thời gian t. Ta có Cp=A/Vd

Hằng số tốc độ thải trừ là ke. Thứ nguyên của ke là thời gian-1. Do đó đơn vị của ke có thể là
1/giờ, 1/phút v.v…

2.3. Diễn biến nồng độ trong ngăn trung tâm:

Tại thời điểm t=0: Một lượng thuốc A0 được tiêm thẳng vào ngăn trung tâm.

Sau đó, thuốc sẽ được dần dần thải trừ khỏi cơ thể nhờ quá trìn thải trừ với hằng số tốc độ thải
trừ ke (e là elimination hay là thải trừ). Vì thuốc thải trừ theo động học bậc 1 nên lượng thuốc
được ra khỏi ngăn là –ke.A (dấu âm cho thấy thuốc đi ra khỏi ngăn). Bên cạnh đó sự thay đổi
lượng thuốc tại ngăn trung tâm được đặc trưng bởi dA/dt. Hai lượng này bằng nhau, do đó:

!"
= −&' . "
!#

Giải phương trình vi phân trên như sau:

+, +,
↔ ,
= −&' . !# ↔ ∫ ,
= ∫ −&' . !# ↔ ./" = −&' . # + 12/3# (với Const là một hằng số)

Khi t=0 thì Const=ln(A)t=0 = lnA0do đó:

4/" = &' . # + 4/"5 ↔ " = 6 (89'.:;<=,>) ↔ " = "5 6 89'.: (pt 1.1)

Với A0 là lượng thuốc trong cơ thể tại thời điểm ban đầu sau tiêm. Chia hai vế của (1) cho Vd
(Volume of distribution) tức là thể tích phân bố, ta có:

Bộ môn Dược lâm sàng, Đại học Dược Hà Nội.

, , C
@+
= @+A 6 89'.: ↔ 1B = @+ . 6 89'.: = 15 . 6 89'.: (pt 1.2)

Với Cp là nồng độ thuốc (trong ngăn trung tâm) tại thời điểm t bất kì và D là liều tiêm tĩnh mạch
(bằng A0)

2.4. Mô tả trên đồ thị nồng độ thuốc – thời gian ta có:

Ngay sau khi tiêm tĩnh mạch tại thời điểm t=0, thuốc phân bố đều trong ngăn trung tâm và đạt
nồng độ bằng D/Vd. Sau đó, thuốc thải trừ dần khỏi ngăn theo động học bậc 1 với hằng số tốc độ
thải trừ ke. Đồ thị biểu diễn nồng độ thuốc theo thời gian là:

10

9
C0
8

6
Nồng độ

0
0 5 10 15 20 25 30
Thời gian

Hình 1.1. Đồ thị nồng độ thời gian

2.5. Các thông số dược động học đặc trưng:

Các thông số đặc trưng dược động học tuyến tính bậc 1 làthể tích phân bố Vd, thời gian bán thải
t1/2, hằng số tốc độ thải trừ ke và độ thanh thải Cl (clearance)đều là những thông số không phụ
thuộc vào liều.

2.5.1. Thể tích phân bố:

Theo giả định thì cơ thể là một ngăn đồng nhất với nồng độ thuốc bằng nồng độ thuốc trong máu
(lý do là người ta thường đo nồng độ thuốc trong máu để nghiên cứu về dược động học). Tuy
nhiên, trên thực tế, thuốc không phân bố đồng nhất giữa máu và các cơ qua khác. Khi đó người
tacó khái niệm thể tích phân bố.Thể tích phân bố được xác định bằng nồng độ tại thời điểm ban
đầu C0 và liều dùng của thuốc D.
C
D! = E (pt 1.3)
A

Bộ môn Dược lâm sàng, Đại học Dược Hà Nội.

Tùy theo khả năng thuốc phân bố vào mô, gắn vào các cơ quan nhiều hay ít mà ta có thể tích
phân bố lớn hay nhỏ. Thông thường, các thuốc có đặc tính thân nước khó thấm vào các cơ quan
do đó nồng độ thuốc trong máu thường cao và do đó thể tích phân bố thường nhỏ. Ngược lại, các
thuốc có đặc tính thân lipid thường dễ thấm qua các màng sinh học đồng thời phân bố nhiều vào
các cơ quan làm cho nồng độ thuốc trong máu nhỏ và do đó có thể tích phân bố lớn. Thể tích
phân bố có thể dao động từ 7L (thể tích máu tuần hoàn) đến vài trăm, thậm chí vài nghìn L. Thể
tích phân bố có thể được tính theo đơn vị khối lượng cơ thể.

Hình 1.2. Thể tích phân bố của một số thuốc

Một lưu ý là các thuốc có thể tích phân bố lớn thường có nồng độ thuốc trong máu nhỏ, do đó việc
định lượng nồng độ thuốc để nghiên cứu dược động học có thể gặp khó khăn do giới hạn định
lượng dưới của phương pháp phân tích có thể không đo được các nồng độ này.

Bộ môn Dược lâm sàng, Đại học Dược Hà Nội.

Nếu thuốc tuân theo dược động học tuyến tính một ngăn thì thể tích phân bố của thuốc đó trên
mỗi cơ thể là một hằng số không phụ thuộc vào liều dùng hay đường dùng. Một số yếu tố bệnh lý
có thể ảnh hưởng đến tỉ lệ phân bố thuốc giữa máu và cơ quan và do đó sẽ ảnh hưởng đến thể
tích phân bố. Các yếu tố sinh lý như trẻ em, người cao tuổi, phụ nữ có thai v.v… cũng ảnh hưởng
tới thể tích phân bố.

2.5.2. Diện tích dưới đường cong

Diện tích dưới đường cong nồng độ thời gian (AUC) là diện tích phần phía bên dưới đường cong
nồng độ thời gian. AUC phản ánh tổng lượng thuốc mà cơ thể phơi nhiễm theo thời gian. AUC có
thể được tính theo nhiều cách khác nhau:

+ Phương pháp tích phân theo phương trình nồng độ thời gian
¥
¥ ¥ EA .' GHI.J E
"F1 = ∫5 1B. !# = ∫5 15 . 6 89'.: . !# = 89'
= 9'A (pt 1.4)
5

+ Phương pháp hình thang (trapezoidal rule)

(ELM ;ELMNO )(:MNO 8:M ) EQ∗

"F1 = ∑ P
+ 9' (pt 1.5)

Hình 1.3. Xác định AUC bằng phương pháp hình thang

2.5.3. Độ thanh thải Cl (clearance)

Độ thanh thải phản ánh thể tích máu được lọc sạch thuốc trong một đơn vị thời gian. Trong trường
hợp thuốc được thải trừ nguyên vẹn, độ thanh thải có thể được tính theo các cách sau:
+,
SốU độ #ℎảZ #[ừ −
1. = = +:
]ồ/_ độ #ℎ`ốU #[2/_ aá` 1B

Tích phân vế phải với t từ 0 đến ¥ ta có

¥ cd ¥
∫A 8 cJ .+: 8 ∫A +, ,A C
1. = ¥ = ¥ = ,eE = ,eE (pt 1.6)
∫A EL.+: ∫A EL.+:

Bộ môn Dược lâm sàng, Đại học Dược Hà Nội.

D là liều dùng (trong trường hợp tiêm tĩnh mạch). Trong trường hợp dùng ngoài đường tĩnh mạch
và thải trừ qua thận người ta có thể xác định lượng A0 bằng cách đo tổng lượng thuốc được thải
trừ qua nước tiểu. Từ 1.4 và 1.6 ta cũng có thể tính độ thanh thải bằng công thức

Cl = ke.Vd (pt 1.7)

2.5.4. Thời gian bán thải t1/2

Là thời gian để lượng thuốc (hoặc nồng độ thuốc) trong máu được thải trừ còn một nửa. Trong
mô hình dược động học bậc 1, một ngăn, thời gian bán thải là một hằng số và bằng:
hi P 5.jkl
#f/P = = (pt 1.8. tự chứng minh)
9' 9'

Như vậy thời gian bán thải phụ thuộc vào hằng số tốc độ thuốc được thải trừ khỏi tuần hoàn
chung (ngăn trung tâm). Theo pt 1.7 ta có hằng số tốc độ thuốc thải trừ khỏi cơ thể là ke=Cl/Vd.
Như vậythời gian bán thải phụ thuộc vào hai thông số dược động học cơ bản là độ thanh thải và
thể tích phân bố. Với thuốc có thể tích phân bố càng lớn thì khả năng thải trừ của thuốc càng
chậm (t1/2 dài) do thuốc được phân bố nhiều vào các cơ quan. Tương tự, với thuốc có độ thanh
thải càng lớn thì thời gian bán thải càng ngắn do tốc độ thải trừ thuốc tăng.

3. Dược động học một ngăn dùng đường ngoài tĩnh mạch, hấp thu và thải trừ
theo động học bậc 1.
3.1. Mục tiêu:
1. Mô tả mô hình dược động học một ngăn bậc một đường dùng ngoài tĩnh mạch

2. Nêu phương trình nồng độ thuốc theo thời gian và mô tả đồ thị ứng với phương trình này.

3. Trình bày các thông số dược động học liên quan đến mô hình một ngăn bậc 1 đường dùng
ngoài tĩnh mạch: Sinh khả dụng (F), hằng số tốc độ hấp thu (ka), thời gian lag (tlag), thể tích phân
bố, diện tích dưới đường cong (AUC), thời gian đạt nồng độ cực đại (tmax), nồng độ cực đại (Cmax).

ka Lượng thuốc: A ke
Aa Nồng độ: Cp Gan,
Thể tích: Vd thận…

3.2. Mô tả mô hình:
Đường ngoài tĩnh mạch có thể là đường uống, đường tiêm bắp, đường tiêm dưới da, đường tiêm
trong da, đường đặt trực tràng, đường qua da hấp thu qua miếng dán… Các đường dùng này có
đặc điểm là đòi hỏi phải có quá trình hấp thu thuốc vào máu. Trong mô hình này, quá trình hấp thu
vào máu này được giả định tuân theo động học bậc 1 với hằng số tốc độ hấp thu là ka (thứ
nguyên là thời gian-1).

Theo mô hình ta thấy có một lượng thuốc Aa cần hấp thu vào trong hệ tuần hoàn chung từ vị trí
hấp thu (ruột, trực tràng, bắp cơ…) với hằng số tốc độ hấp thu ka. Vì đây là mô hình một ngăn nên

Bộ môn Dược lâm sàng, Đại học Dược Hà Nội.

nồng độ thuốc trong hệ tuần hoàn chung cũng được giải định bằng nồng độ thuốc trong ngăn
trung tâm. Thuốc trong ngăn trung tâm được thải trừ với hằng số tốc độ thải trừ ke.

3.3. Biến thiên lượng thuốc trong ngăn trung tâm

+,m
Biến thiên lượng thuốc tại vị trí hấp thu: +:
= −&n. "n (pt 2.1)

(Aa = lượng thuốc tại vị trí hấp thu, với a là “absorption” nghĩa là hấp thu, dấu “-“ phản ánh thuốc
đi ra khỏi vị trí hấp thu)
+,
Biến thiên lượng thuốc tại ngăn trung tâm: = &n. "n − &6" (pt 2.2)(bằng lượng thuốc hấp thu
+:
trừ lượng thuốc được thải trừ).
+,'
Biến thiên lượng thuốc tại vị trí thải trừ (lượng thuốc được thải trừ khỏi ngăn trung tâm): +:
=
&6. " (pt 2.3)

Giải hệ các phương trình vi phân (2.1), (2.2) và (2.3):

Từ phương trình (pt 2.1), tương tự như phương trình đã nêu ở phần tiêm bolus, ta có:

"n = "n5 . 6 89m.: = o. p. 6 89m.:

Lượng thuốc tại vị trí hấp thu tại thời điểm t=0 là lượng thuốc có thể được hấp thu (lượng thuốc
không được hấp thu không tính vào Aa0) vào hệ tuần hoàn chung. Lượng thuốc này bằng F.D với
F là sinh khả dụng và D là liều dùng.

Thay vào phương trình (pt 2.2), ta có:

!"
= o. p. &n. 6 89m.: − &6" ↔ !" + &6. ". !# = o. p. &n. 6 89m.: . !#
!#

Nhân hai vế với 6 9'.:

↔ 6 9'.: !" + ". &6. 6 9'.: !# = o. p. &n. 6 89m.: . 6 9'.: . !#

o. p. &n o. p. &n
↔ !(". 6 9'.: ) = . !(6 (9'89m).: ) ↔ q !(". 6 9'.: ) = q . !r6 (9'89m).: s
&6 − &n &6 − &n
t.C.9m
↔ ". 6 9'.: = 9'89m . 6 (9'89m).: + 12/3# (pt 2.4) (Với Const là một hằng số)

t.C.9m
Khi t=0 thì A = 0, do đó: 12/3# = − 9'89m; Thay vào (pt 2.4) ta có:

t.C.9m t.C.9m t.C.9m

↔ ". 6 9'.: = 9'89m . 6 (9'89m).: − 9'89m ↔ " = 9m89' . (6 89'.: − 6 89m.: )(pt 2.5)

Chia cả hai vế cho Vd ta có

w.x.yz
uv = {|.(yz8y}) . (}8y}.~ − }8yz.~ ) (pt 2.6)

Bộ môn Dược lâm sàng, Đại học Dược Hà Nội.

3.4. Mô tả trên đồ thị nồng độ thuốc – thời gian

4.5 Cmax
4

3.5

3
Nồng độ

2.5

2
pha hấp thu

1.5

0.5
pha thải trừ
0
0 5 10 15 20
tmax Thời gian

Hình 2.1. Đồ thị mô tả đường cong nồng độ thời gian của dược động học một ngăn đường ngoài
tĩnh mạch

Pha hấp thu: tốc độ hấp thu vào ngăn >> tốc độ thải trừ khỏi ngăn (hay ka.Aa>> ke.A)

Tại thời điểm t=tmax và A= Amax (hay C=Cmax): tốc độ thuốc hấp thu = tốc độ thuốc thải trừ (hay
ka.Aa=ke.A)

Pha thải trừ: tốc độ thuốc thải trừ >> tốc độ thuốc hấp thu (hay ka.Aa<<ke.A)

3.5. Các thông số dược động học có liên quan đến mô hình
3.5.1. Hằng số tốc độ thải trừ (ke) và hằng số tốc độ hấp thu (ka)
Hiện nay, trong nghiên cứu dược động học, người ta vẫn chưa thể đo sự biến thiên nồng độ thuốc
trong máu theo thời gian (như trong các phương trình toán học của mô hình đã giải ở trên). Vì
vậy, người ta thường lấy máu tại một số thời điểm và đo nồng độ thuốc tương ứng. Sau đó, người
ta đưa ra các mô hình dược động học giả định rồi khớp đường cong nồng độ thời gian với số liệu
thực nghiệm. Bên cạnh việc có nhiều mô hình dược động học giả định, nhiều phương pháp khớp
đường cong cũng được đưa ra. Cụ thể trong mô hình dược động học một ngăn đường uống
người ta có thể áp dụng phương pháp sau:

+ Xác định hằng số tốc độ thải trừ:

t.C.9m
Từ pt 2.6 ta có: 1B = @+.(9m89') . (1 − 6 (9'89m).: ). 6 89'.:

Bộ môn Dược lâm sàng, Đại học Dược Hà Nội.

Thông thường, ka>>ke (tốc độ hấp thu thuốc thường nhanh hơn tốc độ thải trừ). Do đó, khi thời
gian càng tăng về đoạn cuối của pha thải trừ thì 6 (9'89m).: càng dần về 0. Ở khoảng thời gian cuối
của pha thải trừ ta có:
t.C.9m t.C.9m
1B = @+.(9m89') . 6 89'.: = Ä. 6 89'.: (Hình 2.2, đường màu đỏ, Ä = @+.(9m89') là giao điểm với trục
tung.)

Do đó khi thuốc dùng đường uống và dược động học một ngăn, hằng số tốc độ ke thường được
ước lượng bằng những số liệu ở đoạn cuối của pha thải trừ. Có thể logarith hóa dữ liệu rồi sử
dụng hồi quy tuyến tính nhằm xác định ketheo phương trình dưới đây:

o. p. &n
ln(1B) = ln É Ñ − &6. # = ln(Ä) − &6. #
D!. (&n − &6)

100 4
Giao trục tung=
Giao trục tung= 3
10 (o.p.&n)/(D!.(&n−&6) ) 2
ln (Nồng độ) (mg/L)
Nồng độ (mg/L)

1
Độ
1 dố 0 Độ
c=
-ke dố
/2. -1 c=
30 -ke
3
0.1 -2
-3
0.01 -4
0 10 20 30 40 0 10 20 30 40
Thời gian Thời gian

Hình 2.2. Xác định hằng số tốc độ thải trừ ke

+ Xác định hằng số tốc độ hấp thu:

Thông thường, người taáp dụng phương pháp “phần dư” (method of residuals; ngoài ra còn có
một số tên khác là curve stripping hay feathering).Biến đổi pt 2.6 ta có:

Ä. 6 89m.: = Ä. 6 89'.: − 1B (pt 2.7)

Do giao điểm của đường hồi quy pha thải trừ với trục tung đã xác định được, ke đã xác định được
nên ứng với mỗi giá trị t, có thể xác định được biểu thức Ä. 6 89'.: . Trong khi đó, Cp là số liệu nồng
độ thuốc thực nghiệm ứng với mỗi thời điểm t. Do đó ứng với mỗi giá trị t, Biểu thức vế ở vế phải
có thể xác định được. Vế phải của phương trình là hiệu của đường ngoại suy pha thải trừ (màu
đỏ) với đường nồng độ thời gian nên gọi là phần dư (residual). Các giá trị phần dư thu được sẽ
xác lập đường hồi quy ứng với hằng số tốc độ hấp thu (residual line): 1B = Ä. 6 89m.:

Bộ môn Dược lâm sàng, Đại học Dược Hà Nội.

 18
16
Giao trục tung=
14 (o.p.&n)/(D!.(&n−&6) )
12
Nồng độ (mg/L)

10
8 C=(o.p.&n)/(D!.(&n−&6
6 ) ) . 6^(−&n.#)
4 C=(o.p.&n)/(D!.(&n−&
2 6) ) . 6^(−&6.#)
0
0 10 20 30 40
Thời gian

Chuyển sang hệ tọa độ bán logarithm:

Giao trục tung=

10 (o.p.&n)/(D!.(&n−&6) )
Nồng độ (mg/L)

Độ

1 Độ
dốc
dố

=
c=

-ke
/2.
-k

303
a/
2.
30

0.1
3

C=(o.p.&n)/(D!.(&n−&6) C=(o.p.&n)/(D!.(&
0.01 ) . 6^(−&n.#) n−&6) ) .
0 10 20 6^(−&6.#)
30 40
Thời gian

Hình 2.3. Xác định hằng số tốc độ hấp thu ka

+ Khớp đường cong mô hình với số liệu thực nghiệm:

Giả sử ta có số liệu dược động học như sau:

t 0.25 0.5 0.75 1 1.5 2 3 4 6 8 12 24

Cp 0.4 2.4 6.95 11.15 11.15 9.5 8.45 8.15 6.65 4.6 2.9 1

Các bước khớp đường cong với số liệu thực nghiệm:

Bộ môn Dược lâm sàng, Đại học Dược Hà Nội.

 12 Đường cong nồng độ thời gian (số liệu thực
nghiệm)
10

6
Cp

0
0 10 20 30
Thời gian

3 Đường cong log(nồng độ) thời gian.

2.5
2
1.5
1
Ln (Cp)

0.5
0
-0.5
-1
-1.5
0 10 20 30
Thời gian

3 Xác định ke:

Hồi quy tuyến tính các điểm cuối pha thải trừ.
2.5 Lưu ý, trong trường hợp này độ dốc của pha
2 hấp thu khá cao cho thấy thuốc hấp thu khá
Ln(Cp)

y = -0.1065x + 2.4778 nhanh. Do đó, “đoạn cuối của pha thải trừ”
1.5 trong trường hợp này được lấy lên đến điểm
1 Cmax mà vẫn đảm bảo tính tuyến tính. Với các
thuốc hấp thu chậm hơn, các điểm gần Cmax là
0.5
thường bị ảnh hưởng bởi pha hấp thu nênkhi
0 lập đường hồi quy xác định ke chỉ nên áp dụng
với một số điểm cuối của pha thải trừ.
-0.5
Trong trường hợp này, ke = 0.1065;
-1 ln(I)=2.4778
-1.5
0 10 20 30
Thời gian

Bộ môn Dược lâm sàng, Đại học Dược Hà Nội.

 3 Xác định ka:
Xác định các điểm thuộc đường hấp thu bằng
2.5 cách tính hiệu giá trị từ đường thải trừ và các
2 giá trị thực nghiệm:
Ä. 6 89m.: = Ä. 6 89'.: − 1B
1.5 y = -0.1065x + 2.4778 => Đường hấp thu là đường màu xanh lá cây:
1 1B = Ä. 6 89m.:
Ln(Cp)

ka = 2.0342
0.5 y = -2.0342x + 3.0171
Lưu ý trên thực tế tính toán ln(I) trong đường
0 thải trừ và đường hấp thu có thể khác nhau. Đó
-0.5 là do sai số giữa số liệu thực nghiệm thu được
với giả định mô hình (một ngăn, tuyến tính).
-1 Do đó dao điểm của hai đường này thường
-1.5 không nằm trên trục tung. Nếu hoành độ giao
0 10 20 30 điểm này khác 0 quá nhiều, cần xem xét khả
năng xảy ra pha lag (lag phase)
Thời gian

Sau khi xác định được ke và ka và I, có thể xây

10 dựng được đồ thị nồng độ thời gian ước lượng
mô hình (đường màu da cam).
Có thể thấy đường này khá khớp với số liệu
thực nghiệm
Cp

0.1
0 10 20
Thời gian
12 Biểu diễn trên hệ tọa độ thường

10
Cp

0
0 10 20
Thời gian

Bộ môn Dược lâm sàng, Đại học Dược Hà Nội.

Phương pháp “thu phần dư” giúp ước lượng khá chính xác các thông số dược động học theo mô
hình một ngăn bậc 1 với điều kiện ka> 5 lần ke. Nếu độ chênh lệch hai hằng số tốc độ hấp thu và
hằng số tốc độ thải trừ dưới 5 lần, phương pháp sẽ kém chính xác hơn.

Trong nhiều trường hợp ka nhỏ hơn ke (thường là khi thuốc giải phóng chậm khỏi dạng bào chế
hoặc là khi thuốc hấp thu chậm). Khi đó tốc độ hấp thu chậm hơn tốc độ thải trừ. Khi đó tốc độ thải
trừ bị giới hạn bởi tốc độ hấp thu và thuốc tuân theo dược động học flip-flop. Kiến thức liên quan
đến phần này nằm ngoài nội dung của bài giảng.

3.5.2. Thời gian đạt nồng độ cực đại (tmax)

Tmax là khá niệm đặc trưng cho dược động học đường ngoài tĩnh mạch đơn liều. Tmax là thời
gian để nồng độ thuốc trong máu đạt cực đại sau khi dùng một liều thuốc đường ngoài tĩnh mạch.

Tính tmax:
+,
Ta có tại thời điểm tmax: +:
= &n. "n(:Ümá) − &6"(:Ümá) = 0

t.C.9m
->&n. o. p. 6 89m.:Ümá = &6. (9m89') . r6 89'.:Ümá − 6 89m.:Ümá s

↔ &n. 6 89m.:Ümá = &6. 6 89'.:Ümá

./&6 − ./&n
↔ #anâ =
&6 − &n

Như vậy, với giả định dược động học một ngăn hấp thu và thải trừ bậc 1 thì tmax phụ thuộc vào
ka và ke (do đó phụ thuộc Vd và Cl vì ke phụ thuộc vào Vd và Cl) và do đó tmax là một thông số
dược động học thứ cấp (secondary parmeter). Thay đổi F và liều dùng không làm ảnh hưởng đến
tmax.

Bổ sung: Cmax thực tế

3.5.3. Nồng độ cực đại (Cmax)

Nồng độ cực đại là nồng độ thuốc tại thời điểm tmax. Thay tmax vào phương trình nồng độ-thời
gian (pt

Bổ sung: Cmax thực tế

3.5.4. Thời gian lag

Về mặt lý thuyết, đường ngoại suy pha thải trừ 1B = Ä. 6 89'.: và đường hấp thu thu được từ
phương pháp phần dư 1B = Ä. 6 89m.: phải nằm trên trục tung. Tuy nhiên, trên số liệu tính toán từ
thực tế thì thường giao điểm này không nằm trên trục tung (xem phần 2.5.1). Khi đó, thời gian ứng
với giao điểm này gọi là thời gian lag. Nếu thời gian lag này nhỏ, ta có thể bỏ qua vì nó liên quan
đến sai số giữa giả định mô hình (hấp thu và thải trừ theo động học bậc một, một ngăn) và số liệu
thực nghiệm thu được. Tuy nhiên, nhiều lúc thời gian lag này khá lớn mà nguyên nhân có thể liên
quan đến những vấn đề gặp phải ở giai đoạn hấp thu. Ví dụ thuốc không hòa tan, kém hòa tan, lỗi
dạng bào chế, bị lưu lâu ở dạ dày (nếu uống thuốc cùng bữa ăn thì rất dễ có pha lag này) hoặc
thuốc được thiết kế để giải phóng theo chương trình v.v… Trong trường hợp đó, cần tính đến thời
gian lag này khi tính toán các thông số dược động học.

Bộ môn Dược lâm sàng, Đại học Dược Hà Nội.

 100

100
10

10
Nồng độ (mg/L)

Nồng độ (mg/L)
1
1

0.1
0.1

0.01 0.01
0 20 40 0 20 40

Thời gian (h) Thời gian (h)

Hình 2.5. Thời gian lag

3.5.5. Thể tích phân bố và độ thanh thải

t.C.9m
Với phương pháp phần dư, ta đã xác định được Ä = @+.(9m89'), ke và ka. D là liều dùng đã được
biết trước nên ta có thể tính được được giá trị của biểu thức D!/o. Khác với đường tiêm tĩnh
mạch, trong dược động học đường ngoài tĩnh mạch không tính được chính xác giá trị Vd do
không biết chính xác sinh khả dụng (F) bằng bao nhiêu. Do đó, từ số liệu dược động học đường
uống, ta chỉ có thể xác định được Vd/F.

Với độ thanh thải, trong trường hợp dược động học một ngăn và thải trừ bậc 1 ta có Cl=Vd.ke. Do
đó, tương tự như thể tích phân bố, khó có thể xác định chính xác độ thanh thải và người ta chỉ có
thể tính được chỉ số Cl/F.

Với lý do đó, trong nghiên cứu phát triển thuốc, để tính được chính xác hai thông số dược động
học cơ bản là Vd và Cl, người ta phải áp dụng đường tiêm tĩnh mạch.

Trong các nghiên cứu dược động học với đường uống, người ta phải áp dụng sinh khả dụng F
tính được từ các nghiên cứu trước đó. Tuy nhiên, cần lưu ý là giá trị F này làtrị số trung bình thu
được từ các nghiên cứu trước đó và có thể không hoàn toàn chính xác với nghiên cứu hiện tại
hoặc với đối tượng nghiên cứu cụ thể hiện tại.

3.5.6. Diện tích dưới đường cong:

Sau khi khớp được mô hình (xem phần 2.5.1), diện tích dưới đường cong có thể được tính toán từ
mô hình này
¥ o. p. &n o. p. &n ¥
AUC 58¥ = q . r6 89'.: − 6 89m.: s. !# = . q r6 89'.: − 6 89m.: s. !#
5 D! (&n − &6) D!. (&n − &6) 5
¥ ¥
t.C.9m ' GHé.J ' GHI.J t.C t.C
= = @+.(9m89') ç 9m
− 9'
è = @+.9'.(9m89') r&6. 6 89m.: − &n. 6 89'.: s = @+.9'.(9m89') . (&n − &6)
5 5

Bộ môn Dược lâm sàng, Đại học Dược Hà Nội.

 t.C t.C
= @+.9' = Eê
(pt 2.8)

Với dược động học tuyến tính bậc 1, 1 ngăn, đường uống, diện tích dưới đường cong không phụ
thuộc vào tốc độ hấp thu của thuốc nhưng lại phụ thuộc vào mức độ thấp thu của thuốc là F. Pt
2.8 phản ánh diện tích dưới đường cong của mô hình dược động học 1 ngăn bậc 1.

Việc tính toán diện tích dưới đường cong theo pt 2.8 có thể gặp một số sai số nếu mô hình giả
định (một ngăn bậc 1) khớp không tốt với số liệu. Do đó, trong nhiều trường hợp người ta áp dụng
phương pháp tính AUC một cách trực tiếp từ số liệu thực nghiẹm bằng phương pháp hình thang
(trapezoidal method).

ELM ;ELMNO
"F158:ëNO = ∑=íì5 P
(#í;f − #í ) (pt 2.9)

Để tính "F1 58¥ thì cần phải tính thêm phần diện tích ngoại suy từ #=;f đến ¥. Thông thường, tại
thời điểm cuối này, pha hấp thu đã kết thúc và chỉ còn pha thải trừ. Do đó, phần diện tích ngoại
suy này thường được tính theo công thức (xem lại phần tính AUC của đường tiêm bolus tĩnh
mạch)

1B=;f
"F1:ëNO 8¥ =
&6

Khi đó:
ELM ;ELMNO ELëNO
"F1 58¥ = ∑=íì5 P
(#í;f − #í ) + 9'
(pt 2.10)

Bộ môn Dược lâm sàng, Đại học Dược Hà Nội.

3.5.7. Sinh khả dụng

Hình 2.5. Mô tả các yếu tố có thể ảnh hưởng đến sinh khả dụng của thuốc

Sinh khả dụng là một trong những thông số đặc trưng của dược động học đường dùng ngoài tĩnh
mạch. Sinh khả dụng phản ánh lượng thuốc vào được vòng tuần hoàn chung so với tổng lượng
thuốc được dùng và thường được kí hiệu là F. Theo hình 2.5 thì sinh khả dụng đường uống phụ
thuộc vào lượng thuốc được hấp thu tại ruột và lượng thuốc được chuyển hóa tại thành ruột cũng
như ở vòng tuần hoàn đầu qua gan. Tương tự như Vd và Cl, sinh khả dụng không phụ thuộc vào
các thông số dược động học khác mà chỉ phụ thuộc vào đặc tính của cơ thể và của thuốc. Do đó
sinh khả dụng cũng là một thông số dược động học cơ bản (primary parameter).

Sinh khả dụng tuyệt đối

Khó có thể xác định bao nhiêu % thuốc vào được tuần hoàn chung (F) một cách trực tiếp. Do đó
người ta phải xác định gián tiếp sinh khả dụng (tuyệt đối) thông qua tỉ lệ AUC đường ngoài tĩnh
mạch với đường tĩnh mạch. Lý do khi so sánh với đường tiêm tĩnh mạch vì với đường tiêm tĩnh
mạch, toàn bộ lượng thuốc được hấp thu vào tuần hoàn chung (oîï = 1). Từ pt 2.8 ứng với
đường tiêm và đường ngoài tĩnh mạch thức tính sinh khả dụng tuyệt đối là:
,eEëòôàM öõ Cöõ
o=ñ>àí îï = ,eEöõ
.C (pt 2.11)
ëòôàM öõ

Bộ môn Dược lâm sàng, Đại học Dược Hà Nội.

Lưu ý khi nghiên cứu xác định sinh khả dụng tuyệt đối, liều dùng có thể khác nhau. Lý do là trong
nhiều trường hợp, F ngoài TM tĩnh mạch rất thấp và không thể tiêm liều bằng liều đường uống có
thể liều này quá cao và gây độc. F tuyệt đối thường nhỏ hơn 100%

Sinh khả dụng tương đối

Trong nhiều trường hợp, người ta có thể xác định sinh khả dụng tương đối thay cho sinh khả dụng
tuyệt đối (ví dụ như trong trường hợp thuốc không có dạng bào chế tiêm tĩnh mạch). Người ta
thường xác định sinh khả dụng tương đối bằng cách so sánh với một chế đối chiếu cùng hoạt chất
Công thức tính sinh khả dụng tương đối là:

"F1:ûử pđốí †ûíế¢

o:ươ=ñ đốí = .
"F1đốí †ûế¢ p:ûử

Trong đó AUCthử và Dthử là diện tích dưới đường cong và liều dùng ứng với chế phẩm thử và
AUCđối chiếu và Dđối chiếu là diện tích dưới đường cong và liều dùng ứng với chế phẩm đối chiếu. Chế
phẩm đối chiếu thường là một thuốc cùng hoạt chất và cùng dạng bào chế (nhưng có sinh khả
dụng cao và ổn định, thường là các thuốc của hãng phát minh) hoặc cùng hoạt chất nhưng khác
dạng bào chế (với đường uống, thường chọn chế phẩm đối chứng là dạng dung dịch uống vì
thuốc ở dạng dung dịch thường có sinh khả dụng cao nhất).

Tương đương sinh học

Tương đương sinh học là một trường hợp đặc biệt của sinh khả dụng tương đối, khi người ta
muốn chứng minh sinh khả dụng của hai chế phẩm là tương đương nhau. Đây là một vấn đề quan
trọng với các thuốc generic (các thuốc sản xuất bởi các nhà sản xuất không nắm bản quyền của
thuốc gốc). Các thuốc generic thường rẻ hơn các thuốc gốc do nhà sản xuất không phải nghiên
cứu phát triển sản phẩm. Đa số các thuốc sản xuất trong nước ta hiện nay là các thuốc generic.

Có một số thuốc có pha hấp thu rất không ổn định và nếu không chứng minh sinh khả dụng tương
đương với thuốc gốc thì trong nhiều trường hợp thuốc không đạt hiệu quả điều tri hoặc nồng độ
trong máu quá cao gây độc. Do đó, các nhà sản xuất thuốc generic phải thực hiện các nghiên cứu
tương đương sinh học. F tương đối (tỉ lệ AUC) phải được chứng minh không khác 1 (khoảng tin
cậy 90% của Ftương đối phải nằm trong khoảng 80 đến 125%). Bên cạnh đó, để chứng minh
tương đương sinh học, chỉ số Cmax giữa hai chế phẩm cũng cần được chứng minh là không khác
nhau (khoảng tin cậy 90% của tỉ lệ Cmax phải nằm trong khoảng 80 đến 125%).

Bộ môn Dược lâm sàng, Đại học Dược Hà Nội.

4. Dược động học một ngăn đường truyền tĩnh mạch liên tục, thải trừ theo động
học bậc 1:
4.1. Mục tiêu:

1. Mô tả được mô hình dược động học một ngăn đường truyền tĩnh mạch liên tục thải trừ bậc
1

2. Trình bày phương trình nồng độ thuốc theo thời gian và mô tả đồ thị ứng với phương trình
này.

3. Trình bày nồng độ thuốc ở trạng thái cân bằng (Css) và tốc độ truyền để đạt Css mong
muốn

4. Trình bày phương pháp tính liều nạp để đạt Css mong muốn.

4.2. Mô tả mô hình:

Q Lượng thuốc: A ke
Nồng độ: Cp Gan,
Thể tích: Vd thận…

Thuốc được đưa vào ngăn trung tâm theo động học bậc 0. Tức là thuốc được đưa vào ngăn trung
tâm với tốc độ không đổi. Nói cách khác trong mỗi đơn vị thời gian, có một lượng thuốc Q không
đổi được đưa vào ngăn trung tâm. Lượng thuốc này liên quan đến tốc độ truyền, trong mô hình
này giả định tốc độ truyền là không đổi.

A là lượng thuốc trong ngăn trung tâm, Cp là nồng độ thuốc trong ngăn trung tâm (p ở đây là chỉ
“plasma” tức là huyết tương). A và Cp là hai hàm số của thời gian t. Đây là mô hình dược động
học một ngăn nên nồng độ trong ngăn trung tâm cũng chính là nồng độ thuốc trong huyết tương.
Vd là thể tích phân bố của thuốc và không phụ thuộc vào thời gian t. Ta có Cp=A/Vd

Thuốc được thải trừ với hằng số tốc độ thải trừ là ke. Thứ nguyên của ke là thời gian-1. Do đó đơn
vị của ke có thể là 1/giờ, 1/phút…

Một số thiết bị y tế dùng để tiêm truyền tĩnh mạch liên tục.

Bộ môn Dược lâm sàng, Đại học Dược Hà Nội.

4.3. Diễn biến thay đổi lượng thuốc trong ngăn trung tâm:
Tại thời điểm t=0, nồng độ Cp = 0.

Sau đó, thuốc được đưa vào ngăn với tốc độ Q. Lượng thuốc trong ngăn sẽ tăng dần lên. Song
song, thuốc được thải trừ khỏi ngăn với tốc độ là –ke.A. Do đó tốc độ thay đổi lượng thuốc trong
ngăn = tốc độ thuốc vào – tốc độ thuốc ra. Tức là:
+,
= £ − &6. " (pt 3.1)
+:

Giải phương trình vi phân trên như sau:

!" !" !" 9'.:

= £ − &6. " ↔ + &6. " = £ ↔ .6 + ". &6. 6 9'.: = £. 6 9'.:
!# !# !#

↔ 6 9'.: . !" + ". &6. 6 9'.: . !# = £. 6 9'.: . !#

↔ 6 9'.: . !" + ". !(6 9'.: ) = £. 6 9'.: . !#

Lưu ý, vi phân của hàm số hợp: d(uv) = vdu+udv. Trong trường hợp này u là A và v là eket, do đó:

£
↔ !r". 6 9'.: s = £. 6 9'.: . !# = !r6 9'.: s
&6
£
↔ q !r". 6 9'.: s = q !r6 9'.: s
&6
§
↔ ". 6 9'.: = 9' 6 9'.: + 1 (Với C là một hằng số)

Bộ môn Dược lâm sàng, Đại học Dược Hà Nội.

Tại thời điểm t=0, lượng thuốc A trong cơ thể =0, do đó

£ 5 £
6 + 1 = 0 → 1 = −
&6 &6

Thay vào họ nghiệm phương trình vi phân ta có:

£ 9'.: £
". 6 9'.: = 6 −
&6 &6
§ f §
↔ " = 9' ç1 − ' HI.Jè ↔ " = 9' r1 − 6 89'.: s (pt 3.2)

Chia cả hai vế của (pt 3.2) cho Vd ta có:

§
1B = @+.9' r1 − 6 89'.: s (pt 3.3)

4.4. Mô tả trên đồ thị nồng độ thuốc – thời gian

Truyền tĩnh mạch liên tục đóng vai trò quan trọng trong sử dụng thuốc trong điều trị đặc biệt ở
bệnh viện. Ưu điểm của truyền tĩnh mạch liên tục so với các dạng dùng khác là có thể tạo được
nồng độ thuốc ổn định ở trong máu và do đó dễ đạt nồng độ trong phạm vi điều trị (Xem hình)

7
Ngưỡng tối thiểu gây độc
6

5
Phạm vi
Nồng độ

4 điều trị

3 Ngưỡng tối thiểu có tác

dụng
2

0
0 2 4 6 8 10 12
Thời gian

Hình 3.1. Đồ thị biểu diễn đường cong nồng độ thời gian của đường truyền tĩnh mạch liên tục và
phạm vi điều trị

4.5. Một số thông số dược động học:

4.5.1. Nồng độ thuốc ở trạng thái cân bằng (Css, C steady-state)
Khái niệm Css thường được áp dụng cho trường hợp truyền tĩnh mạch liên tục và trường hợp
dùng đa liều (nhiều liều) các dạng dùng khác (sẽ giới thiệu sau).

Bộ môn Dược lâm sàng, Đại học Dược Hà Nội.

Trong truyền tĩnh mạch liên tục, trạng thái cân bằng là trạng thái mà ở đó tốc độ truyền bằng tốc
độ thải trừ, tức là khi ke.A=Q. Theo phương trình [2] ta có: &6. " = £. r1 − 6 89'.: s ≤Q với mọi t>0.
Dấu bằng xảy ra khi t=¥. Có nghĩa là trạng thái cân bằng về mặt lý thuyết chỉ đạt được khi thời
§
gian ở vô cùng. Khi đó nồng độ ở trạng thái cân bằng là: 1B¶¶ = @+.9' (chính là đường tiệm cận
của hàm số nồng độ - thời gian)

Quy tắc 5.t1/2:

Đặt tỉ số nồng độ đạt được so với nồng độ ở trạng thái cân bằng lý thuyết là fss, ta có
A.®©™.J
1B 8
߶¶ = = r1 − 6 89'.: s = 1 − 6 JO/´ = 1 − 6 85.jkl.¨
133

Trong đó N là tỉ số giữa t và t1/2

Tại t=5.t1/2 ta có N=5. Khi đó

ß33 = 1 − 6 85.jkl.¨ = 1 − 6 85.jkl á ≠ = 0.968

Tức là nồng độ thuốc đạt được ~ 97% nồng độ ở trạng thái cân bằng lý thuyết. Về mặt thực hành,
lúc đó ta có thể coi thuốc đã đạt trạng thái cân bằng.

4.5.2. Tốc độ truyền để nồng độ ở trạng thái cân bằng đạt được ngưỡng điều trị
Giả sử đích nồng độ ở trạng thái cân bằng cần đạt để đảm bảo điều trị là Cpss-đích:
§ 5.jkl.@+.EL≤≤Gđí≥¥
1B¶¶8đí†û = ↔ £ = D!. &6. 1B¶¶8đí†û = (pt 3.4)
@+.9' :f/P

Tức là tốc độ truyền cần thiết sẽ phụ thuộc vào t1/2 và Vd. Các thông số này có thể tra cứu từ các
tài liệu chuyên khảo.

4.5.3. Liều nạp (loading dose)

Như trên đã trình bày, sau 5 lần t1/2 thì nồng độ thuốc mới đạt trạng thái cân bằng về mặt thực
hành. Với những thuốc có t1/2 dài thì thời gian này khá lâu (ví dụ t1/2 = 3 giờ => cần khoảng 15
giờ) và không phù hợp trong điều kiện bệnh nhân cần đạt nồng độ điều trị sớm. Trong trường hợp
đó, người ta có thể sử dụng liều nạp bằng cách tiêm bolus tĩnh mạch với liều D nhằm nhanh
chóng đạt nồng độ cần thiết sau đó truyền tĩnh mạch liên tục để duy trì nồng độ điều trị.
C
Nồng độ thuốc do liều nạp là: 1B=ạL = @+ . 6 89'.:

§
Nồng độ thuốc do truyền tĩnh mạch liên tục là: 1B:∂¢∑ề= = @+.9' r1 − 6 89'.: s

C §
Nồng độ thuốc trong máu (ngăn trung tâm) sẽ là: 1B = @+ . 6 89'.: + @+.9' r1 − 6 89'.: s

C
Nồng độ này cần đạt tới 1B¶¶ , tức là @+ . 6 89'.: + 1B¶¶ . r1 − 6 89'.: s = 1B¶¶

Rút gọn phương trình ta có p = D!. 1B¶¶ (pt 3.5)

Bộ môn Dược lâm sàng, Đại học Dược Hà Nội.

Như vậy, liều nạp sẽ phụ thuộc vào thể tích phân bố và đích nồng độ mà mình mong muốn
14
Nồng độ trong máu = liều nạp + truyền liên tục
12

10
Truyền tĩnh mạch
liên tục
Nồng độ

4
Liều
2 nạp
0
0 5 10 15 20
Thời gian

Hình 3.2. Đồ thị phản ánh vai trò của liều nạp trong truyền tĩnh mạch liên tục

Trong thực tế, ở bệnh nhân có giảm thải trừ thuốc (vd. Bệnh nhân suy thận và thuốc thải trừ qua
thận ở dạng còn hoạt tính) thì t1/2 sẽ bị kéo dài, để đạt nồng độ ở trạng thái cân bằng như mong
muốn, nhất thiết phải điều chỉnh lại tốc độ truyền (Xem phương trình pt 3.4). Tuy nhiên không cần
phải điều chỉnh lại liều nạp (Xem pt 3.5)trong trường hợp này. Lý do là vì liều nạp chỉ phụ thuộc
vào nồng độ đích cần đạt tới và thể tích phân bố. Về mặt lý thuyết thể tích phân bố không phụ
thuộc vào quá trình thải trừ.

5. Dược động học đường tiêm tĩnh mạch đa liều

5.1. Mục tiêu
1. Trình bày phương trình nồng độ thuốc theo thời gian và mô tả đồ thị ứng với phương trình này.

2. Trình bày được cách tính và ý nghĩa của một số thông số dược động học đặc trưng: Hệ số tích
lũy (R), nồng độ đỉnh (Cpeak), nồng độ đáy (Ctrough), hệ số dao động (f), và nồng độ trung bình ở
∫∫∫∫∫∫
trạng thái cân bằng (uv ππ )

5.2. Xây dựng phương trình nồng độ thời gian

Giả sử thuốc được tiêm tĩnh mạch đa liều với khoảng cách đưa liều là T. Cần xác định nồng độ
thuốc sau n lần đưa liều.

Lượng thuốc của liều thuốc đầu là:A = "5 . e8ºΩ.æ

Lượng thuốc của liều thuốc 2 là: A = "5 . e8ºΩ.(æ8t)
Lượng thuốc của liều thuốc n là: A = "5 . e8ºΩ.(æ8(i8f).t)

Lượng thuốc trong cơ thể tại thời điểm t bằng tổng lượng thuốc của n liều tại thời điểm t:

"= = "5 . e8ºΩ.æ + "5 . e8ºΩ.(æ8t) + "5 . e8ºΩ.(æ8P.t) + ⋯ + "5 . e8ºΩ.(æ8(i8f)t)

↔ "= = "5 . e8ºΩ.æ + "5 . e8ºΩ.æ eºΩ.t + "5 . e8ºΩ.æ . eP.ºΩ.t + ⋯ + "5 . e8ºΩ.æ . e(i8f).ºΩ.t

Bộ môn Dược lâm sàng, Đại học Dược Hà Nội.

 (1 − eºΩ.t )(1 + eºΩ.t + eP.ºΩ.t + ⋯ + e(i8f).ºΩ.t )
↔ "= = "5 . e8ºΩ.æ
1 − eºΩ.t

1 − ei.ºΩ.t
↔ "= = " . e8ºΩ.æ
1 − eºΩ.t 5
f
1 − ΩG¿.¡¬.t 1 − e8i.ºΩ.t
↔ "= = "5 . e8ºΩ.æ ↔ "= = " . e8ºΩ.(æ8(i8f)t)
f
1 − ΩG¡¬.t 1 − e8ºΩ.t 5

Lưu ý: Nếu ta cần khảo sát biến thiên nồng độ thuốc trong khoảng thời gian từ 0 đến t của liều thứ
n. Khi đó chuyển gốc tọa độ đến (n-1).t và ta có tn=t-(n-1).t (tức là tn là thời gian sau khi tiêm liều
thứ n, tn=0 khi bắt đầu truyền liều mới, t>tn>o).

1 − e8i.ºΩ.t
"= = . "5 . e8ºΩ.æë
1 − e8ºΩ.t
f8ΩG¿.¡¬.t
Tỉ số Dost = f8ΩG¡¬.t

Khi đó: "= = Dost. "5 . e8ºΩ.æë

f8ΩG¿.¡¬.t
Chia hai vế cho Vd ta có: 1B= = . 1B5 . e8ºΩ.æë = Dost. 1B5 . e8ºΩ.æë = p23#. 1Bf
f8ΩG¡¬.t

Với Cp1 là nồng độ thuốc tại thời điểm tn của liều đầu tiên.

5.3. Một số thông số dược động học đặc trưng

5.3.1. Nồng độ thuốc ở trạng thái cân bằng (Cpss)
Tỉ số Dost phản ánh tỉ số nồng độ thuốc của liều dùng thứ n so với nồng độ thuốc của liều thứ
nhất tại cùng thời điểm (tính từ khi bắt đầu mỗi liều thuốc). Khi n tăng thì tỉ số Dost càng tăng dẫn
đến nồng độ thuốc nói chung sẽ tăng dần. Do đó, tỉ số Dost phản ánh quá trình tích lũy của thuốc
«
khi dùng đa liều. Tuy nhiên, lưu ý là khi n->¥ thì tỉ số Dostss dần tới «8»G…».t là hằng số. Khi đó,
thuốc đã đạt được trạng thái cân bằng (steady state). Nồng độ thuốc ở trạng thái cân bằng (tại
thời điểm tn) được biểu diễn bởi công thức:
f f
1B¶¶ = f8ΩG¡¬.t . 1B5 . e8ºΩ.æë = f8ΩG¡¬.t . 1Bf (Lưu ý vớit>tn>o)

+ Quy tắc 5 .t1/2:

Tỉ số fss giữa nồng độ thuốc ở liều dùng thứ n so với nồng độ thuốc ở trạng thái cân bằng tại cùng
¿.t
85.jkl.
thời điểm sẽ là Dost/Dostss= 1 − e8ºΩ.i.t = 1 − e JO/´ . Tương tự như phần đường truyền tĩnh

mạch liên tục, sau khoản 5 lần t1/2 (tức là n.t = 5. t1/2) thì nồng độ thuốc đạt trạng thái cân bằng
trên thực hành (khoảng 97 % nồng độ ở trạng thái cân bằng lý thuyết).

5.3.2. Hệ số tích lũy

Là tỉ lệ giữa nồng độ thuốc ở trạng thái cân bằng so với nồng độ thuốc ở liều đầu tiên (tại cùng
thời điểm).
EL≤≤ f
Ta có số tích lũy   = ELO
= f8ΩG¡¬.t

Bộ môn Dược lâm sàng, Đại học Dược Hà Nội.

Hệ số tích lũy phản ánh mức độ thuốc được tích lũy trong cơ thể khi dùng đa liều. Hệ số này càng
lớn chứng tỏ so với nồng độ thuốc ở liều đầu, nồng độ thuốc ở trạng thái cân bằng sẽ càng lớn.
Hệ số này phụ thuộc vào ke (hay t1/2=0.693/ke) và khoảng cách đưa thuốc. Thuốc có thời gian
bán thải càng dài (do bản chất của thuốc hoặc do chức năng thải trừ giảm) thì R càng lớn và thuốc
càng có nguy cơ tích lũy trong cơ thể. Điều này cho thấy rằng với các thuốc có thời gian bán thải
càng dài thì càng phải thận trọng khi dùng đa liều. Ngược lại, nới rộng khoảng cách đưa thuốc t
sẽ làm giảm hệ số tích lũy. Hệ số tích lũy không phụ thuộc vào liều.

5.3.3. Nồng độ đỉnh (peak concentration)

Nồng độ đỉnh là khái niệm đặc trưng cho dược động học đa liều. Đây là nồng độ cao nhất trong
mỗi khoảng đưa thuốc. Trường hợp dùng tiêm tĩnh mạch đa liều, nồng độ đỉnh là nồng độ ngay
sau mỗi lần tiêm. Nồng độ này đạt được khi tn=0 Và khi đó, nồng độ peak tại liều dùng thứ n là:

1 − e8i.ºΩ.t
1B6n& = . 1B5 = Dost. 1B5 = p23#. 1B6n&f
1 − e8ºΩ.t

Tức là sau mỗi liều dùng, nồng độ đỉnhsẽ bằng Dost lần nồng độ đỉnh của liều đầu tiên Cpeak1.

A EL
Tại trạng thái cân bằng, Dost->Dost¥ và nồng độ Cpeakss sẽ là 1B6n&¶¶ = f8ΩG¡¬.t

5.3.4. Nồng độ đáy (trough concentration)

Nồng độ đáy là khái niệm đặc trưng cho dược động học đa liều. Đây là nồng độ thấp nhất trong
mỗi khoảng đưa thuốc. Trường hợp dùng tiêm tĩnh mạch đa liều, nồng độ đỉnh là nồng độ cuối
khoảng đưa thuốc, ứng với nồng độ tại thời gian t=t. Trong thực hành lâm sàng, thường nồng độ
trough được đo ngay trước khi người ta dùng liều mới.

1 − e8i.ºΩ.t
1#[2`_ℎ = . 1B5 . e8ºΩ.t = Dost. 1B5 . e8ºΩ.t = 1B6n&. e8ºΩ.t
1 − e8ºΩ.t

Ngoài ra, nồng độ đáy của liều đầu là 1#[2`_ℎf = 1B5 . e8ºΩ.t , nên 1#[2`_ℎ = p23#. 1#[2`_ℎf

Với Ctrough0 là nồng độ đáy của liều đầu tiên (ứng với n=1) Tức là sau mỗi liều dùng, nồng độ
đáy sẽ bằng Dost lần nồng độ đáy của liều đầu tiên.
E:∂>¢ñûO
Tại trạng thái cân bằng Ctroughss sẽ là 1#[2`_ℎ¶¶ = f8ΩG¡¬.t

5.3.5. Hệ số dao động (fluctuation)

Hệ số dao động là một thông số đặc trưng cho dược động học đa liều. Hệ số dao động được tính
là

1B6n&¶¶ 1B6n&¶¶ 1
f= = 8ºΩ.t
= 8ºΩ.t
1#[2`_ℎ¶¶ 1B6n&¶¶ . e e

Hệ số dao động phản ánh mức độ dao động của thuốc trong máu khi dùng thuốc đa liều. Với các
thuốc có hằng số tốc độ thải trừ càng nhỏ (thời gian bán thải dài) thì hệ số dao động càng lớn và
ngược lại. Tuy nhiên thông số ke là hằng số nên để làm giảm hệ số dao động trong một số trường
hợp ta có thể rút ngắn khoảng cách đưa thuốc.

Bộ môn Dược lâm sàng, Đại học Dược Hà Nội.

5.3.6. Nồng độ trung bình ở trạng thái cân bằng
Ta biết rằng diện tích dưới đường cong là tích giữa nồng độ và thời gian. Do đó ta có thể coi nồng
t
ÀÃë .+:ë
∫∫∫∫= = ∫A
độ trung bình tại liều dùng n là1B .
t

Trong thực tế, người ta quan tâm nhiều đến nồng độ trung bình ở tại trạng thái cân bằng. Khi đạt
ELA .ΩG¡¬.Õë
trạng thái cân bằng cân bằng, ta có n->¥, khi đó1B¶¶ = (1 Diện tích dưới đường cong
f8ΩG¡¬.t
ứng với 1 khoảng liều ở trạng thái cân bằng là:
t t
1B5 . e8ºΩ.æë Cp5 t 1B5
"F1¶¶ = q Cp¶¶ . !#= = q . !#= = − . e8ºΩ.æë =
5 5 1−e 8ºΩ.t &6. (1 − e8ºΩ.t ) 0 &6
EL
Như vậy diện tích dưới đường cong trong một khoảng liều tại thời điểm cân bằng là 9'A . Lưu ý đây
cũng chính là diện tích dưới đường cong khi tiêm tĩnh mạch đơn liều. Điều này được thể hiện
trong hình dưới đây:

Hình 4.1. Nồng độ thuốc theo thời gian của dược động học đa liều đường tiêm tĩnh mạch.
ELA œ
Do đó nồng độ trung bình tại trạng thái cân bằng là ∫∫∫∫∫∫
1B¶¶ = =
9'.î @+.9'.t

Như vậy nồng độ tại trạng thái cân bằng phụ thuộc vào liều dùng, thể tích phân bố, hằng số tốc độ
thải trừ ke (hay là t1/2 của thuốc) và khoảng cách đưa thuốc. Do Vd và ke là hai hằng số (theo
dược động học một ngăn bậc 1) nên để ∫∫∫∫∫∫
1B¶¶ đạt một mức nào đó (trong ngưỡng điều trị) thì ta có
thể thay đổi liều dùng D hoặc khoảng cách đưa thuốc t (phương pháp hiệu chỉnh liều):

- Khi giữ nguyên khoảng cách đưa thuốc t, liều dùng D càng cao thì 1B ∫∫∫∫∫∫
¶¶ càng tăng (và tăng có
tính chất tuyến tính). Lưu ý, nếu không tăng một cách tuyến tính thì thuốc tuân theo dược động
học không tuyến tính và trường hợp đó không nằm trong phạm vi của bài giảng này.

Bộ môn Dược lâm sàng, Đại học Dược Hà Nội.

Hình 4.2 Dược động học tuyến tính và dược động học không tuyến tính.

∫∫∫∫∫∫
- Khi giữ nguyên liều D, khoảng cách đưa thuốc T càng lớn thì 1B ¶¶ càng nhỏ.

Bộ môn Dược lâm sàng, Đại học Dược Hà Nội.

6. Tổng kết các công thức dược động học
6.1. Các công thức dược động học liên quan đến sinh lý
Trong phần này mục tiêu mô tả các công thức dược động học nhằm thấy rõ sự thay đổi
của các yếu tối sinh lý liên quan đến các thông số dược động học. Muốn tính toán được các thông
số dược động học phải dựa vào các công thức trong dược động học mô hình (xem phần II)

1. Giai đoạn hấp thu

2. Giai đoạn phân bố:

3. Giai đoạn thanh thải (chuyển hóa và thải trừ)

CLH = QH x EH

Bộ môn Dược lâm sàng, Đại học Dược Hà Nội.

6.2. Các công thức dược động học mô hình
Đây là các công thức được tính toán dựa vào giả định các mô hình ngăn và bậc dược
động học. Trong phần này chúng tôi chỉ tập trung tóm tắt các công thức dược động học dựa vào
giả định mô 1 ngăn và dược động học hấp thu và thải trừ bậc 1.

6.2.1. Dược động học một ngăn đường tiêm tĩnh mạch bolus, thải trừ theo động học bậc 1
Phương trình mô tả:

Diện tích dưới đường cong:

(theo quy tắc hình thang, không dựa vào giả định mô hình)

Thể tích phân bố thuốc:

Độ thanh thải của thuốc:

Thời gian bán thải của thuốc:

Bộ môn Dược lâm sàng, Đại học Dược Hà Nội.

6.2.2. Dược động học một ngăn dùng đường ngoài tĩnh mạch, hấp thu và thải trừ theo động học bậc 1.
Phương trình mô tả:

Cách xác định giá trị: ke, ka, tmax, Cmax, tlag CL/F và Vd/F

Tmax

Cmax

Vd/F

CL/F

Diện tích dưới đường cong:

C1.t1 æ (Ci + Ci +1 ) × (ti +1 - ti ) ö Ct

AUC0¥ = + çå ÷+
2 è 2 ø lz
(theo quy tắc hình thang, không dựa vào giả định mô hình)

Sinh khả dụng của thuốc:

Sinh khả dụng tuyệt đối:

AUC p.o DI .V
F= ´ ´ 100
AUC I .V D p .o

Sinh khả dụng tương đối:

F( A) AUC( A)
F( A / B ) % = = ´100
F( B ) AUC( B )

6.2.3. Dược động học một ngăn đường truyền tĩnh mạch liên tục, thải trừ theo động học bậc 1.
Phương trình mô tả:

Bộ môn Dược lâm sàng, Đại học Dược Hà Nội.

Nồng độ thuốc ở trạng thái cân bằng:

Tỷ số nồng độ đạt được so với nồng độ ở trạng thái cân bằng lý thuyết:

Tốc độ truyền để nồng độ ở trạng thái cân bằng đạt được ngưỡng điều trị:

Liều nạp (loading dose):

6.2.4. Dược động học đường tiêm tĩnh mạch đa liều

Phương trình mô tả:

Nồng độ thuốc ở trạng thái cân bằng (Cpss):

Bộ môn Dược lâm sàng, Đại học Dược Hà Nội.

Hệ số tích lũy:

Nồng độ đỉnh (peak concentration):

Nồng độ đáy (trough concentration):

Hệ số dao động (fluctuation):

Nồng độ trung bình ở trạng thái cân bằng:

Diện tích dưới đường cong ứng với 1 khoảng liều ở trạng thái cân bằng:

Bộ môn Dược lâm sàng, Đại học Dược Hà Nội.