DƯỢC ĐỘNG HỌC CÁC ĐƯỜNG

ĐƯA THUỐC

Bộ môn Dược lâm sàng, Đại học Dược Hà Nội.

Dược đong hoc các đượng đưá thuoc theo
mo hình mot ngán bác mot
Mục lục
.àDượ àđộng học mộtà gă àđườ gàti àtĩ hà ạch bolus, thải trừ theoàđộng học bậc 1 ............................... 4
1.1. Mục tiêu: ................................................................................................................................................. 4
1.2. Mô tả mô hình: ....................................................................................................................................... 4
1.3. Diễn biến nồ gàđộ t o gà gă àt u gàt : .............................................................................................. 4
1.4. Mô tả t àđồ thị nồ gàđộ thuốc – thời gian ta có: ................................................................................ 5
1.5. Các thông số dượ àđộng họ àđặ àt ư g: ................................................................................................. 5
1.5.1. Thể tích phân bố: ............................................................................................................................. 5
1.5.2. Diệ àt hàdướiàđường cong .............................................................................................................. 7
. . .àĐộ thanh thải Cl (clearance)............................................................................................................. 7
1.5.4. Thời gian bán thải t1/2....................................................................................................................... 8
.àDượ àđộng học mộtà gă àd gàđườ gà go iàtĩ hà ạch, hấp thu và thải trừ theoàđộng học bậc 1. ........... 8
2.1. Mục tiêu: ................................................................................................................................................. 8
2.2. Mô tả mô hình: ....................................................................................................................................... 8
2.3. Diễn biế àtha àđổiàlượng thuốc .............................................................................................................. 9
2.4. Mô tả t àđồ thị nồ gàđộ thuốc – thời gian ........................................................................................ 10
2.5. Các thông số dượ àđộng họ à àli à ua àđến mô hình ...................................................................... 10
2.5.1. Hằng số tố àđộ thải trừ (ke) và hằng số tốc độ hấp thu (ka) ......................................................... 10
2.5.2. Sinh khả dụng ................................................................................................................................. 15
2.5.3. Diệ àt hàdướiàđường cong: ........................................................................................................... 16
2.5.4. Thờiàgia àđạt nồ gàđộ cự àđại (tmax) ............................................................................................ 17
2.5.5. Nồ gàđộ cự àđại (Cmax) ................................................................................................................. 18
2.5.6. Thời gian lag ................................................................................................................................... 18
2.5.7. Thể tích phân bố ............................................................................................................................ 18
3. Dượ àđộng học mộtà gă àđường truyề àtĩ hà ạch liên tục, thải trừ theoàđộng học bậc 1: ...................... 20
3.1. Mục tiêu: ............................................................................................................................................... 20
3.2. Mô tả mô hình: ..................................................................................................................................... 20
3.3. Diễn biế àtha àđổiàlượng thuố àt o gà gă àt u gàt :........................................................................ 21
3.4. Mô tả t àđồ thị nồ gàđộ thuốc – thời gian ........................................................................................ 22
3.5. Một số thông số dượ àđộng học: .......................................................................................................... 23

Bộ môn Dược lâm sàng, Đại học Dược Hà Nội.

 3.5.1. Nồ gàđộ thuốc ở trạng thái cân bằng (Css, C steady-state)........................................................... 23
3.5.2. Tố àđộ truyề àđể nồ gàđộ ở trạng thái cân bằ gàđạtàđượ à gưỡ gàđiều trị ................................ 23
3.5.3. Liều nạp (loading dose) .................................................................................................................. 23
4. Dượ àđộng họ àđườ gàti àtĩ hà ạ hàđaàliều............................................................................................ 24
4.1. Mục tiêu ................................................................................................................................................ 24
4.2. Xây dự gàphươ gàt hà ồ gàđộ thời gian ........................................................................................... 24
4.3. Một số thông số dượ àđộng họ àđặ àt ư g .......................................................................................... 25
4.3.1. Nồ gàđộ thuốc ở trạng thái cân bằng (Cpss)................................................................................... 25
4.3.2. Hệ số t hàlũ .................................................................................................................................. 25
4.3.3. Nồ gàđộ đỉnh (peak concentration) ............................................................................................... 26
4.3.4. Nồ gàđộ đ à t oughà o e t atio ............................................................................................. 26
4.3.5. Hệ số daoàđộng (fluctuation) ......................................................................................................... 26
4.3.6. Nồ gàđộ trung bình ở trạng thái cân bằng..................................................................................... 27

Bộ môn Dược lâm sàng, Đại học Dược Hà Nội.

1. Dược động học một ngăn đường tiêm tĩnh mạch bolus, thải trừ theo
động học bậc 1

1.1. Mục tiêu:

1. Mô tả àh hàdượ àđộng học mộtà gă à ậc một đườ gàti àtĩ hà ạch

.àN uàphươ gàt hà ồ gàđộ thuốc theo thời gian và mô tả đồ thị ứng vớiàphươ gàt hà .

3. Trình bày các thông số dượ àđộng họ àli à ua àđến mô hình mộtà gă à ậ à àđườ gàti àtĩ hà ạch: thể
tích phân bố, thời gian bán thải,àđộ thanh thải, diệ àt hàdướiàđường cong.

ke
Lượng thuốc: A Gan, thậ …
Nồ gàđộ: Cp
Thể tích: Vd
Tiêm bolus

1.2. Mô tả mô hình:
Tiêm bolus là tiêm toàn bộ lượ gàv oàtĩ hà ạch trong khoảng thời gian ngắ à thường kéo dài khoảng một
vài phút, so với quá trình thải trừ thuốc khỏià ơàthể thường từ vài giờ đến vài ngày thì thời gian tiêm coi
hưà ằng 0)

áàl àlượng thuốc tro gà gă àt u gàt ,àCpàl à ồ gàđộ thuố àt o gà gă àt u gàt à pàở đ àl à hỉ plas a à
tức là huyếtàtươ g .àáàv àCpàl àhaiàh àsố của thờiàgia àt.àĐ àl à àh hàdượ àđộng học mộtà gă à à
nồ gàđộ t o gà gă àt u gàt à ũ gà h hàl à ồ gàđộ thuốc trong huyết tươ g.àVdàl àthể tích phân bố của
thuốc và không phụ thuộc vào thời gian t. Ta có Cp=A/Vd

Hằng số tố àđộ thải trừ là ke. Thứ nguyên của ke là thời gian-1.àDoàđ àđơ àvị của ke có thể là 1/giờ, 1/phút
v.v…

1.3. Diễn biến nồng độ trong ngăn trung tâm:

Tại thờiàđiểm t=0: Mộtàlượng thuốc A0 được tiêm thẳ gàv oà gă àt u gàt .

“auàđ ,àthuốc sẽ được dần dần thải trừ khỏià ơàthể nhờ quá trìn thải trừ với hằng số tố àđộ thải trừ ke (e là
elimination hay là thải trừ). Vì thuốc thải trừ theo động học bậ à à àlượng thuố àđược ra khỏià gă àl à–
ke.A (dấu âm cho thấy thuố àđià aàkhỏià gă .àB à ạ hàđ àsự tha àđổiàlượng thuốc tạià gă àt u gàt à
đượ àđặ àt ư gà ởiàdá/dt.àHaiàlượng này bằ gà hau,àdoàđ :

Giảiàphươ gàt hàviàph àt à hưàsau:

∫ ∫ (với Const là một hằng số)

Khi t=0 thì Const=ln(A)t=0 = lnA0 do đ :

(pt 1.1)

Bộ môn Dược lâm sàng, Đại học Dược Hà Nội.

Với A0 l àlượng thuố àt o gà ơàthể tại thờiàđiể à a àđầu sau tiêm. Chia hai vế của (1) cho Vd (Volume of
distribution) tức là thể tích phân bố, ta có:

(pt 1.2)

Với Cp là nồ gàđộ thuố à t o gà găn trung tâm) tại thờiàđiểm t bất kì và D là liềuàti àtĩ hà ạch (bằng A0)

1.4. Mô tả trên đồ thị nồng độ thuốc – thời gian ta có:

Nga àsauàkhiàti àtĩ hà ạch tại thờiàđiểm t=0, thuốc phân bố đềuàt o gà gă àt u gàt àv àđạt nồ gàđộ
bằ gàD/Vd.à“auàđ ,àthuốc thải trừ dần khỏià gă àtheoàđộng học bậc 1 với hằng số tố àđộ thải trừ ke.àĐồ thị
biểu diễn nồ gàđộ thuốc theo thời gian là:

10

9
C0
8

6
Nồng độ

0
0 5 10 15 20 25 30
Thời gian

Hình 1.1. Đồ thị nồ gàđộ thời gian

1.5. Các thông số dược động học đặc trưng:

Các thông số đặ àt ư gà dượ àđộng học tuyến tính bậc 1 là thể tích phân bố Vd, thời gian bán thải t1/2 , hằng
số tố àđộ thải trừ keàv àđộ thanh thải Cl (clearance) đều là những thông số không phụ thuộc vào liều.

1.5.1. Thể tích phân bố:

Theo giả định thì ơàthể là mộtà gă àđồng nhất với nồ gàđộ thuốc bằng nồ gàđộ thuốc trong máu (lý do là
gườiàtaàthườ gàđoà ồ gàđộ thuố àt o gà uàđể nghiên cứu về dượ àđộng học). Tuy nhiên, trên thực tế,
thuốc không phân bố đồng nhất giữaà uàv à à ơà uaàkh .àKhiàđ à gười ta có khái niệm thể tích phân
bố. Thể tích phân bố đượ à àđịnh bằng nồ gàđộ tại thờiàđiể à a àđầu C0 và liều dùng của thuốc D.

(pt 1.3)

Bộ môn Dược lâm sàng, Đại học Dược Hà Nội.

Tùy theo khả ă gàthuốc phân bố vào mô, gắ àv oà à ơà ua à hiều hay ít mà ta có thể tích phân bố lớn
hay nhỏ.àTh gàthường, các thuố à àđặ àt hàth à ước khó thấm v oà à ơà ua àdoàđ à ồ gàđộ thuốc
t o gà uàthườ gà aoàv àdoàđ àthể tích phân bố thường nhỏ.àNgược lại, các thuố à àđặc tính thân lipid
thường dễ thấm qua các màng sinh họ àđồng thời phân bố nhiềuàv oà à ơà ua àl à hoà ồ gàđộ thuốc
trong máu nhỏ và do đ à àthể tích phân bố lớn. Thể tích phân bố có thể daoàđộng từ 7L (thể tích máu tuần
ho àđế àv iàt ă ,àthậm chí vài nghìn L. Thể tích phân bố có thể được tính theo đơ àvị khốiààlượ gà ơàthể.

Hình 1.2. Thể tích phân bố của một số thuốc

Mộtàlưuàýàl à àthuốc có thể tích phân bố lớ àthường có nồ gàđộ thuốc trong máu nhỏ,àdoàđ àviệ àđịnh
lượng nồ gàđộ thuố àđể nghiên cứuàdượ àđộng học có thể gặpàkh àkhă àdoàgiới hạ àđị hàlượ gàdưới của
phươ gàph pàph àt hàcó thể kh gàđoàđược các nồ gàđộ này.

Bộ môn Dược lâm sàng, Đại học Dược Hà Nội.

Nếu thuố àtu àtheoàdượ àđộng học tuyến tính mộtà gă àth àthể tích phân bố của thuố àđ àt à ỗià ơàthể
là một hằng số không phụ thuộc vào liềuàd gàha àđường dùng. Một số yếu tố bệnh lý có thể ả hàhưởng
đến tỉ lệ phân bố thuốc giữaà uàv à ơà ua àv doàđ àsẽ ả hàhưở gàđến thể tích phân bố. Các yếu tố sinh
lýà hưàt ẻ e ,à gười cao tuổi, phụ nữ àthaiàv.v…à ũ gàả hàhưởng tới thể tích phân bố.

1.5.2. Diện tích dưới đường cong

Diệ àt hàdướiàđường cong nồ gàđộ thời gian (AUC) là diện tích phầ àph aà àdướiàđường cong nồ gàđộ
thời gian. AUC phản ánh tổ gàlượng thuố à à ơàthể phơià hiễm theo thời gian. AUC có thể được tính theo
nhiều cách khác nhau:

+àPhươ gàph pàt hàph àtheoàphươ gàt hà ồ gàđộ thời gian

∫ ∫ (pt 1.5)

+àPhươ gàph pàh hàtha gà t apezoidalà ule

∑ (pt 1.6)

H hà . .àX àđịnh AUC bằ gàphươ gàph pàh hàtha g

1.5.3. Độ thanh thải Cl (clearance)

Độ thanh thải phản ánh thể t hà uàđược lọc sạch thuốc trong mộtàđơ àvị thờiàgia .àT o gàt ường hợp
thuố àđược thải trừ nguyên vẹ ,àđộ thanh thải có thể được tính theo các cách sau:

Tích phân vế phải với t từ àđến ta có

∫ ∫
(pt 1.7)
∫ ∫

Bộ môn Dược lâm sàng, Đại học Dược Hà Nội.

D là liềuàd gà t o gàt ường hợpàti àtĩ hà ạ h .àT o gàt ường hợpàd gà go iàđườ gàtĩ hà ạch và thải
trừ qua thậ à gười ta có thể àđị hàlượng A0 bằ gà hàđoàtổ gàlượng thuố àđược thải trừ uaà ước tiểu.
Từ 1.5 và 1.7 taà ũ gà àthể t hàđộ thanh thải bằng công thức

Cl = ke.Vd (pt 1.8)

1.5.4. Thời gian bán thải t1/2

Là thờiàgia àđể lượng thuốc (hoặc nồ gàđộ thuố àt o gà uàđược thải trừ còn một nửa. Trong mô hình
dượ àđộng học bậc 1, mộtà gă ,àthời gian bán thải là một hằng số và bằng:

(pt 1.4. tự chứng minh)

Nhưàvậy thời gian bán thải phụ thuộc vào hằng số tố àđộ thuố àđược thải trừ khỏi tuần hoàn chung gă à
trung tâm). Theo pt 1.8 ta có hằng số tố àđộ thuốc thải trừ khỏià ơàthể l àke=Cl/Vd.àNhưàvậythời gian bán
thải phụ thuộc vào hai thông số dượ àđộng họ à ơà ả àl àđộ thanh thải và thể tích phân bố. Với thuốc có
thể tích phân bố càng lớn thì khả ă gàthải trừ của thuốc càng chậm (t1/2 dài) do thuố àđược phân bố nhiều
v oà à ơà ua .àTươ gàtự, với thuố à àđộ thanh thải càng lớn thì thời gian bán thải càng ngắn do tố àđộ
thải trừ thuố àtă g.

2. Dược động học một ngăn dùng đường ngoài tĩnh mạch, hấp thu và thải
trừ theo động học bậc 1.

2.1. Mục tiêu:

1. Mô tả àh hàdượ àđộng học mộtà gă à ậc mộtàđườ gàd gà go iàtĩ hà ạch

.àN uàphươ gàt hà ồ gàđộ thuốc theo thời gian và mô tả đồ thị ứng vớiàphươ gàt hà .

3. Trình bày các thông số dượ àđộng học liên qua àđến mô hình mộtà gă à ậ à àđườ gàd gà go iàtĩ hà
mạch: Sinh khả dụng (F), hằng số tố àđộ hấp thu (ka), thời gian lag (tlag), thể tích phân bố, diệ àt hàdưới
đường cong (AUC), thờiàgia àđạt nồ gàđộ cự àđại (tmax), nồ gàđộ cự àđại (Cmax).

ka Lượng thuốc: A ke
Aa Nồ gàđộ: Cp Gan, thậ …
Thể tích: Vd

2.2. Mô tả mô hình:
Đườ gà go iàtĩ hà ạch có thể là đường uố g,àđường tiêm bắp,àđườ gàti àdướiàda,àđường tiêm trong da,
đườ gàđặt trự àt g,àđường qua da hấp thu qua miế gàd …àC àđườ gàd gà à àđặ àđiể àl àđ iàhỏi
phải có quá trình hấp thu thuốc vào máu. Quá trình hấp thu vào máu trong mô hình này được giả định tuân
theoàđộng học bậc 1 với hằng số tố àđộ hấp thu là ka (thứ nguyên là thời gian-1).

Bộ môn Dược lâm sàng, Đại học Dược Hà Nội.

Theo mô hình ta thấy có mộtàlượng thuốc Aa cần hấp thu vào trong hệ tuần hoàn chung từ vị trí hấp thu
(ruột, trực tràng, bắpà ơ… àvới hằng số tố àđộ hấpàthuàka.àV àđ àl à àh hà ộtà gă à à ồ gàđộ thuốc
trong hệ tuầ àho à hu gà ũ gà ằng nồ gàđộ thuố àt o gà gă àtrung tâm. Thuố àt o gà gă àt u gàt àsẽ
được thải trừ với hằng số tố àđộ thải trừ ke.

2.3. Diễn biến thay đổi lượng thuốc

Biến thiên lượng thuốc tại vị trí hấp thu: (pt 2.1)

áaà=àlượng thuốc tại vị trí hấp thu, vớiàaàl à a so ptio ghĩa là hấp thu, dấuà - àphản ánh thuố àđià aàkhỏi
vị trí hấp thu)

Biế àthi àlượng thuốc tạià gă àt u gàt :àà (pt 2.2) (bằ gàlượng thuốc hấp thu trừ
lượng thuố àđược thải trừ).

Biế àthi àlượng thuốc tại vị trí thải trừ lượng thuố àđược thải trừ khỏià gă àt u gàt :àà (pt
2.3)

Để tìm hiểu diễn biế àlượng thuố àt o gà gă àt u gàt àtheoàthời gian, cần giảiàphươ gàt hàviàph à :

Từ phươ gàt hà pt 2. ,àtương tự hưàphươ gàt hàđ à uàở phần tiêm bolus, ta có:

Lượng thuốc tại vị trí hấp thu tại thờiàđiể àt= àl àlượng thuốc có thể được hấp thu lượng thuốc không
được hấp thu không tính vào Aa0) vào hệ tuần hoàn chung. Lượng thuốc này bằng F.D với F là sinh khả dụng
và D là liều dùng.

Tha àv oàphươ gàt hà pt 2.2), ta có:

Nhân hai vế với

∫ ∫ ( )

(pt 2.4) (Với Const là một hằng số)

Khi t= àth àáà=à ,àdoàđ :à ; Thay vào (pt 2.4) ta có:

(pt 2.5)

Chia cả hai vế cho Vd ta có

(pt 2.6)

Bộ môn Dược lâm sàng, Đại học Dược Hà Nội.

2.4. Mô tả trên đồ thị nồng độ thuốc – thời gian

4.5 Cmax
4

3.5

3
Nồng độ

2.5

2
pha hấpàthu

1.5

0.5
phaàthải t ừ
0
0 5 10 15 20
tmax Thời gian

H hà . .àĐồ thị mô tả đường cong nồ gàđộ thời gian củaàdượ àđộng học mộtà gă àđườ gà go iàtĩ hà ạch

Pha hấp thu: tố àđộ hấpàthuàv oà gă à>> tố àđộ thải trừ khỏià gă (hay ka.Aa>> ke.A)

Tại thờiàđiểm t=tmax và A= Amax (hay C=Cmax): tố àđộ thuốc hấp thu = tố àđộ thuốc thải trừ (hay ka.Aa=ke.A)

Pha thải trừ: tố àđộ thuốc thải trừ >> tố àđộ thuốc hấp thu (hay ka.Aa<<ke.A)

2.5. Các thông số dược động học có liên quan đến mô hình
2.5.1. Hằng số tốc độ thải trừ (ke) và hằng số tốc độ hấp thu (ka)
Hiện nay, trong nghiên cứuàdượ àđộng họ ,à gười ta vẫ à hưaàthể đoàsự biến thiên nồ gàđộ thuốc trong
máu theo thờiàgia à hưàt o gà àphươ gàt hàto àhọc củaà àh hàđ àgiải ở trên). Vì vậ ,à gười ta
thường lấy máu tại một số thờiàđiể àv àđoà ồ gàđộ thuố àtươ gàứ g.à“auàđ ,à gườiàtaàđưaà aà à àh hà
dượ àđộng học giả định rồi khớpàđường cong nồ gàđộ thời gian với số liệu thực nghiệm. Bên cạnh việc có
nhiềuà àh hàdượ àđộng học giả định, nhiềuàphươ gàph pàkhớpàđườ gà o gà ũ gàđượ àđưaà a.àCụ thể
t o gà àh hàdượ àđộng học mộtà gă àđường uố gà gười ta có thể áp dụ gàphươ gàph pàsau:àà

+ X àđịnh hằng số tố àđộ thải trừ:

Ta có:

Th gàthường, ka>>ke (tố àđộ hấp thu thuố àthườ gà ha hàhơ àtố àđộ thải trừ .àDoàđ ,àkhi thời gian càng
tă gàvề đoạn cuối của pha thải trừ thì dần về 0. Doàđ àvới thời gian cuối của pha thải trừ ta có:

Bộ môn Dược lâm sàng, Đại học Dược Hà Nội.

Doàđ àkhiàthuố àd gàđường uống hằng số tố àđộ keàthườ gàđượ àướ àlượng bằng những số liệu ở đoạn
cuối của pha thải trừ. Số liệu nồ gàđộ thườ gàđượ àloga itàh aàđể có thể sử dụng hồi quy tuyến tính nhằm
àđịnh ke (hồi quy tuyến tính là mô hình hồià u àđơ àgiản nhấtà hư gà ũ gàphổ biến nhất).

( )

100 4
Giaoàt ụ tung= ln( )
3
Giaoàt ụ tung=
2

ln (Nồng độ) (mg/L)

10
Nồng độ (mg/L)

1
1 Độàdố à=à-ke/2.303 0 Độàdố à=à-ke
-1
0.1 -2
-3
0.01 -4
0 10 20 30 40 0 10 20 30 40
Thời gian Thời gia

H hà . .àX àđịnh hằng số tố àđộ thải trừ ke

+àX àđịnh hằng số tố àđộ hấp thu:

Th gàthườ g,à gườiàtaàthường áp dụ gàphươ gàph pà phầ àdư à ethodàofà esiduals;à go ià aà à à

một số tên khác là curve stripping hay feathering). Ta có:

(pt 2.7)

Do giaoàđiểm củaàđường hồi quy pha thải trừ với trụ àtu gàđ à àđị hàđượ ,àkeàđ à àđị hàđược, Cp là số
liệu thực nghiệ àđ à iết.àKhiàđ àứng với mỗi giá trị t, vế phải củaàphươ gàt hàt à ũ gà àthể t hàđược.
vế phải củaàphươ gàt hàl àhiệu củaàđường ngoại suy pha thải trừ uàđỏ) vớiàđường nồ gàđộ thời gian
nên gọi là phầ àdư (residual). Các giá trị phầ àdư thuàđược sẽ xác lậpàđường cong hằng số tố àđộ hấp thu
(residual line). Từ đ àt hàđược hằng số tố àđộ hấp thu.

Bộ môn Dược lâm sàng, Đại học Dược Hà Nội.

 18
16
Giaoàt ụ tung=
14
12
Nồng độ (mg/L)

10
8 C=
6
4 C=
2
0
0 10 20 30 40
Thời gian

Trên hệ tọaàđộ bán logarithm:

Giaoàt ụ tung=
10
Nồng độ (mg/L)

Độàdố à=à-ke/2.303
1

Độàdố à=à
0.1 -ka/2.303

C= C=
0.01
0 10 20 30 40
Thời gian

H hà . .àX àđịnh hằng số tố àđộ hấp thu ka

+ Khớpàđường cong mô hình với số liệu thực nghiệm:

Bộ môn Dược lâm sàng, Đại học Dược Hà Nội.

 12

10

8
Cp

0
0 5 10 15 20 25 30
Thời gia

3
2.5
2
1.5
Ln (Cp)

1
0.5
0
-0.5
-1
-1.5
0 5 10 15 20 25 30
Thời gia

3
2.5
2
Ln(Cp)

1.5
1 y = -0.1065x + 2.4778
0.5
0
-0.5
-1
-1.5
0 5 10 15 20 25 30
Thời gia

Bộ môn Dược lâm sàng, Đại học Dược Hà Nội.

 3
2.5
2
1.5
1 y = -0.1065x + 2.4778
Ln(Cp)

y = -2.0342x + 3.0171
0.5
0
-0.5
-1
-1.5
0 5 10 15 20 25 30
Thời gia

12

10
Cp

0
0 5 10 15 20 25
Thời gia
“ốàliệuàthự àtế Mô hình tính được

10
Cp

0.1
0 5 10 15 20 25
Thời gia
“ốàliệuàthự àtế Mô hình tính được

Bộ môn Dược lâm sàng, Đại học Dược Hà Nội.

H hà . .àPhươ gàph pà thuà ắ àkhớpàđường cong với dữ liệuàdượ àđộng học thực nghiệm

Phươ gàph pà thuàphầ àdư àgi pàướ àlượng khá chính xác các thông số dượ àđộng học theo mô hình một
gă à ậc 1 vớiàđiều kiện ka> 5 lần ke. Nếuàđộ chênh lệch hai hằng số tố àđộ hấp thu và hằng số tố àđộ thải
trừ dưới 5 lầ ,àphươ gàph pàsẽ k à h hà àhơ .àà

2.5.2. Sinh khả dụng

Hình 2.5. Mô tả các yếu tố có thể ả hàhưở gàđến sinh khả dụng của thuốc

Sinh khả dụng phả à hàlượng thuố àv oàđược vòng tuần hoàn chung so vớiàlượng thuố àđược dùng. Theo
hình 2.5 thì sinh khả dụ gàđường uống phụ thuộ àv oàlượng thuố àđược hấp thu tại ruộtàv àlượng thuốc
được chuyển hóa tại thành ruộtà ũ gà hưàở vòng tuầ àho àđầu qua gan. Tỉ lệ lượng thuố àv oàđược vòng
tuần hoàn chung so với liều dùng là sinh khả dụng và kí hiệuàl àF.àLưuàýàl àFàkh gàphụ thuộc vào các thông
số dượ àđộng họ àkh à hưàke,àka,àVdàhay Cl. Nó là một thông số dượ àđộng họ à ơà ản (bên cạnh Vd và
Cl).

Khó có thể àđịnh bao nhiêu % thuố àv oàđược tuần hoàn chung (F) một cách trực tiếp.àDoàđ à gười ta
phảià àđịnh gián tiếp sinh khả dụng (tuyệtàđối) thông qua tỉ lệ áUCàđườ gà go iàtĩ h mạch vớiàđườ gàtĩ hà
mạ h.àáUCàđườ gàtĩ hà ạch tỉ lệ với 100% liềuàd gàt o gàkhiàáUCàđườ gà go iàtĩ hà ạch tỉ lệ với tỉ lệ
lượng thuố àv oàđược tuần hoàn chung.

Bộ môn Dược lâm sàng, Đại học Dược Hà Nội.

2.5.3. Diện tích dưới đường cong:
∫ ( ) ∫ ( )

= ( )

(pt 2.8)

(Vớiàdượ àđộng học tuyến tính bậ à ,à à gă ,àđường uống, diệ àt hàdướiàđường cong không phụ thuộc vào
tố àđộ hấp thu của thuốc).

Theo pt 2.8 AUC không phụ thuộc vào ka, tức là không phụ thuộc vào tố àđộ hấp thu của thuố .àĐiều này
thể hiệ àt o gàh hàdưới dây

45.0

40.0
Nồ g độ tro g gă tru g tâ

35.0

30.0

25.0

20.0

15.0

10.0

5.0

0.0
0 5 10 15 20
Thời gia
Cp1 Cp2 Cp3 Cp4

Hình 2.6 Ảnh hưởng củaàkaàđế àđường cong nồ gàđộ thời gian

ka ke Vd Liều AUC Cl t1/2 tmax Cmax

Cp1 0.10 0.24 11 458 173 2.6 2.9 6.25 9.3
Cp2 0.50 0.24 11 458 173 2.6 2.9 2.82 21.1
Cp3 1.00 0.24 11 458 173 2.6 2.9 1.88 26.5
Cp4 0.24 11 458 173 2.6 2.9 0.00 41.6

C àđườ gà o gàCp àđến Cp4 có cùng sinh khả dụ gàl à .àKhiàtha àđổi ka, các thông số tmax, Cmax là khác
hauà hư gàáUCàl à ằng nhau.

Bộ môn Dược lâm sàng, Đại học Dược Hà Nội.

Tuy nhiên, AUC lại phụ thuộc vào mứ àđộ hấp thu, tức là sinh khả dụng. Nếu sinh khả dụng bằng 1, diện tích
dướiàđường cong củaàđường uống sẽ bằ gàđường tiêm. Ngoài ra AUC còn phụ thuộc vào liềuàd gàv àđộ
thanh thải

100.0

90.0

80.0 Cp1
Nồ g độ tro g gă tru g tâ

70.0
Cp2
60.0
Cp3
50.0

40.0 Cp4

30.0

20.0

10.0

0.0
0 5 10
. Thời gia

F ka ke Vd Liều AUC Cl t1/2 tmax Cmax

Cp1 (IV) 1 0.24 11 1000 379 2.6 2.9 0.00 90.9
Cp2 uố g 1 1.00 0.24 11 1000 379 2.6 2.9 1.88 57.9
Cp3 uố g 0.6 1.00 0.24 11 1000 227 2.6 2.9 1.88 34.8
Cp4 uố g 0.3 1.00 0.24 11 1000 114 2.6 2.9 1.88 17.4

Hình 2.7. Ả hàhưởng củaàđường dùng và sinh khả dụ gàl àđường cong nồ gàđộ thời gian

2.5.4. Thời gian đạt nồng độ cực đại (tmax)

Tmax là khá niệ àđặ àt ư gà hoàdượ àđộng họ àđườ gà go iàtĩ hà ạ hàđơ àliều. Tmax là thờiàgia àđể nồng
độ thuố àt o gà uàđạt cự àđại sau khi dùng một liều thuố àđường go iàtĩ hà ạch.

Tính tmax:

Ta có tại thờiàđiểm tmax: ,àdoàđ à

( ).

( )

Bộ môn Dược lâm sàng, Đại học Dược Hà Nội.

Nhưàvậy, với giả đị hàdượ àđộng học mộtà gă àhấp thu và thải trừ bậc 1 thì tmax phụ thuộc vào ka và ke
doàđ àphụ thuộc Vd và Cl vì ke phụ thuộc vào Vd và Cl). Các thông số hưàsi hàkhả dụng hay liều dùng
kh gàl àtha àđổi thông số này.

2.5.5. Nồng độ cực đại (Cmax)

Nồ gàđộ cự àđại là nồ gàđộ thuốc tại thờiàđiể àt a .àTha àt a àv oàphươ gàt hà ồ gàđộ-thời gian (pt
2.6) ta sẽ có nồ gàđộ cự àđại Cmax.

2.5.6. Thời gian lag

Về mặt lý thuyết,àđường ngoại suy pha thải trừ v àđường hấp thu thuàđược từ

phươ gàph pàphầ àdưà phải nằm trên trục tung. Tuy nhiên, trên số liệu tính toán từ
thực tế thì thườ gàgiaoàđiểm này không nằm trên trục tung. Khiàđ ,àthời gian ứng vớiàgiaoàđiểm này gọi là
thời gian lag. Nếu thời gian lag này nhỏ, ta có thể bỏ uaàv à àli à ua àđến sai số giữa giả định mô hình
(hấp thu và thải trừ theoàđộng học bậc một, mộtà gă àvà số liệu thực nghiệ àthuàđược. Tuy nhiên, nhiều
lúc thời gian lag này khá lớn mà nguyên nhân có thể li à ua àđến những vấ àđề ở giaiàđoạn hấp thu. Ví dụ
thuốc không hòa tan, kém hòa tan, lỗi dạng bào chế, bị lưuàl uàở dạ dày (nếu uống thuốc cùng bữaàă thì
rất dễ có pha lag này) hoặc thuố àđược thiết kế để giải phóng theoà hươ gàt hàv.v… T o gàt ường hợpàđ ,
cầ àt hàđến thời gian lag này khi tính toán các thông số dượ àđộng học.

100

100
10

10
Nồng độ (mg/L)

Nồng độ (mg/L)

1
1

0.1
0.1

0.01 0.01
0 20 40 0 20 40

Thời gian (h) Thời gian (h)

Hình 2.5. Thời gian lag

2.5.7. Thể tích phân bố

Theoàphươ gàt hà àh hà ồ gàđộ t o gà gă àt u gàt - thờiàgia à ũ gà hưàt hàto àtừ số liệu thực
nghiệ à hưàđ àt hà ,àtaà àthể àđị hàđược giá trị .àV àkeàv àkaàđ àđượ à àđịnh, nên ta có

thể àđị hàđược giá trị của biểu thức . Vấ àđề là liềuàd gàtaàđ à iếtàt ướ à hư gàsi hàkhả dụng (tỉ lệ
lượng thuố àv oàđược vòng tuần hoàn) thì không biếtàt ướ àđược nếu không tiến hành nghiên cứu so sánh
với dạ gàti àtĩ hà ạ h.àDoàđ ,àtừ số liệuàdượ àđộng họ àđường uống, ta chỉ có thể àđị hàđược Vd/F.

Bộ môn Dược lâm sàng, Đại học Dược Hà Nội.

Bộ môn Dược lâm sàng, Đại học Dược Hà Nội.
3. Dược động học một ngăn đường truyền tĩnh mạch liên tục, thải trừ theo
động học bậc 1:

3.1. Mục tiêu:

1. Mô tả đượ à àh hàdượ àđộng học mộtà gă àđường truyề àtĩ hà ạch liên tục thải trừ bậc 1

.àT hà àphươ gàt hà ồ gàđộ thuốc theo thời gian và mô tả đồ thị ứng vớiàphươ g trình này.

3. Trình bày nồ gàđộ thuốc ở trạng thái cân bằng (Css) và tố àđộ truyề àđể đạt Css mong muốn

.àT hà àphươ gàph pàt hàliều nạpàđể đạt Css mong muốn.

3.2. Mô tả mô hình:

Q Lượng thuốc: A ke
Nồ gàđộ: Cp Gan, thậ …
Thể tích: Vd

Thuố àđượ àđưaàv oà gă àt u gàt àtheoàđộng học bậc 0. Tức là thuố àđượ àđưaàv oà gă àt u gàt àvới
tố àđộ kh gàđổi. Nói cách khác trong mỗiàđơ àvị thời gian, có mộtàlượng thuố àQàkh gàđổiàđượ àđưaàvào
gă àt u gàt .àLượng thuố à àli à ua àđến tố àđộ truyền, trong mô hình này giả định tố àđộ truyền là
kh gàđổi.

áàl àlượng thuố àt o gà gă àt u gàt ,àCpàl à ồ gàđộ thuố àt o gà gă àt u gàt à pàở đ àl à hỉ plas a à
tức là huyếtàtươ g .àáàv àCpàl àhaiàh àsố của thờiàgia àt.àĐ àl à àh hàdượ àđộng học mộtà gă à à
nồ gàđộ t o gà gă àt u gàt à ũ gà h hàl à ồ gàđộ thuốc trong huyếtàtươ g.àVdàl àthể tích phân bố của
thuốc và không phụ thuộc vào thời gian t. Ta có Cp=A/Vd

Thuố àđược thải trừ với hằng số tố àđộ thải trừ là ke. Thứ nguyên của ke là thời gian-1.àDoàđ àđơ àvị của ke
có thể là 1/giờ,à /ph t…

Một số thiết bị y tế d gàđể tiêm truyề àtĩ hà ạch liên tục.

Bộ môn Dược lâm sàng, Đại học Dược Hà Nội.

3.3. Diễn biến thay đổi lượng thuốc trong ngăn trung tâm:
Tại thờiàđiểm t=0, nồ gàđộ Cp = 0.

“auàđ ,àthuố àđượ àđưaàv oà gă àvới tố àđộ Q. Lượng thuố àt o gà gă àsẽ tă gàdần lên. Song song, thuốc
được thải trừ khỏià gă àvới tố àđộ là –ke.á.àDoàđ àtố àđộ tha àđổiàlượng thuốc t o gà gă à=àtố àđộ thuốc
vào – tố àđộ thuốc ra. Tức là:

(pt 3.1)

Giảiàphươ gàt hàviàph àt à hưàsau:

Lưuàý,àviàph à ủa hàm số hợp: d(uv à=àvdu+udv.àT o gàt ường hợp này u là A và v là eket,àdoàđ :à

( ) ( )

∫ ( ) ∫ ( )

(Với C là một hằng số)

Bộ môn Dược lâm sàng, Đại học Dược Hà Nội.

Tại thờiàđiể àt= ,àlượng thuố àáàt o gà ơàthể =0, doàđ à

Thay vào họ nghiệ àphươ gàt hàviàph àtaà :

( ) (pt 3.2)

Chia cả hai vế của (pt 3.2) cho Vd ta có:

( ) (pt 3.3)

3.4. Mô tả trên đồ thị nồng độ thuốc – thời gian

Truyề àtĩ hà ạch liên tụ àđ gàvaiàt à ua àt ọng trong sử dụng thuố àt o gàđiều trị đặc biệt ở bệnh viện.
Ưuàđiểm của truyề àtĩ hà ạch liên tục so với các dạng dùng khác là có thể tạoàđược nồ gàđộ thuốc ổ àđịnh
ở t o gà uàv àdoàđ àdễ đạt nồ gàđộ trong phạ àviàđiều trị (Xem hình)

7
Ngưỡng tối thiểu gây độc
6

5
Phạ vi
Nồng độ

4 điềuàt ị

3 Ngưỡng tối thiểu có tác dụng

0
0 2 4 6 8 10 12
Thời gian

H hà . .àĐồ thị biểu diễ àđường cong nồ gàđộ thời gian củaàđường truyề àtĩ hà ạch liên tục và phạm vi
điều trị

Bộ môn Dược lâm sàng, Đại học Dược Hà Nội.

3.5. Một số thông số dược động học:
3.5.1. Nồng độ thuốc ở trạng thái cân bằng (Css, C steady-state)
Khái niệ àCssàthườ gàđược áp dụ gà hoàt ường hợp truyề àtĩ hà ạch liên tụ àv àt ường hợpàd gàđaàliều
(nhiều liều) các dạng dùng khác (sẽ giới thiệu sau).

Trong truyề àtĩ hà ạch liên tục, trạng thái cân bằng là trạng thái mà ở đ àtố àđộ truyền bằng tố àđộ thải
trừ, tứ àl àkhiàke.á=Q.àTheoàphươ gàt hà àtaà :à ( ) ≤Qàvới mọi t>0. Dấu bằng xảy
ra khi t= .àC à ghĩaàl àt ạng thái cân bằng về mặt lý thuyết chỉ đạtàđược khi thời gian ở v à g.ààKhiàđ à
nồ gàđộ ở trạng thái cân bằng là: h hàl àđường tiệm cận của hàm số nồ gàđộ - thời gian)

Quy tắc 5.t1/2:

Đặt tỉ số nồ gàđộ đạtàđược so với nồ gàđộ ở trạng thái cân bằng lý thuyết là fss, ta có

( )

T o gàđ àNàl àtỉ số giữa t và t1/2

Tại t=5.t1/2 taà àN= .àKhiàđ

Tức là nồ gàđộ thuố àđạtàđược ~ 97% nồ gàđộ ở trạng thái cân bằng lý thuyết. Về mặt thự àh h,àl àđ àtaà
có thể coi thuố àđ àđạt trạng thái cân bằng.

3.5.2. Tốc độ truyền để nồng độ ở trạng thái cân bằng đạt được ngưỡng điều trị
Giả sử đ hà ồ gàđộ ở trạng thái cân bằng cầ àđạtàđể đảm bảoàđiều trị là Cpss-đ h:

(pt 3.4)

Tức là tố àđộ truyền cần thiết sẽ phụ thuộc vào t1/2 và Vd. Các thông số này có thể tra cứu từ các tài liệu
chuyên khảo.

3.5.3. Liều nạp (loading dose)

Nhưàt àđ àt hà ,àsauà .32 lần t1/2 thì nồ gàđộ thuốc mớiàđạt trạng thái cân bằng về mặt thực hành.
Với những thuốc có t1/2 dài thì thời gian này khá lâu (ví dụ t1/2 = 3 giờ => cần khoảng 13 giờ) và không
phù hợpàt o gàđiều kiện bệnh nhân cầ àđạt nồ gàđộ điều trị sớ .àT o gàt ường hợpàđ ,à gười ta có thể sử
dụng liều nạp bằ gà hàti à olusàtĩ hà ạch với liều D nhằ à ha hà h gàđạt nồ gàđộ cần thiếtàsauàđ à
truyề àtĩ hà ạch liên tụ àđể duy trì nồ gàđộ điều trị.

Nồ gàđộ thuốc do liều nạp là:

Nồ gàđộ thuốc do truyề àtĩ hà ạch liên tục là: ( )

Nồ gàđộ thuố àt o gà uà gă àt u gàt àsẽ là: ( )

Nồ gàđộ này cầ àđạt tới , tức là ( )

Bộ môn Dược lâm sàng, Đại học Dược Hà Nội.

Rút gọ àphươ gàt hàtaà à (pt 3.5)

Nhưàvậy, liều nạp sẽ phụ thuộc vào thể tích phân bố v àđ hà ồ gàđộ mà mình mong muốn
14
Nồ g độàt o gà uà=àliềuà ạpà+àt u ề àli àtụ
12

10
T u ề tĩ hà ạ hà
li àtụ
Nồng độ

4
Liều
2 ạp

0
0 5 10 15 20
Thời gian

H hà . .àĐồ thị phản ánh vai trò của liều nạp trong truyề àtĩ hà ạch liên tục

Trong thực tế, ở bệnh nhân có giảm thải trừ thuốc (vd. Bệnh nhân suy thận và thuốc thải trừ qua thận ở
dạng còn hoạt tính) thì t1/2 sẽ bị k oàd i,àđể đạt nồ gàđộ ở trạng thái cân bằ gà hưà o gà uốn, nhất thiết
phảiàđiều chỉnh lại tố àđộ truyề à Xe àphươ gàt ình pt 3.4). Tuy nhiên không cần phảiàđiều chỉnh lại liều
nạp (Xem pt 3.5) t o gàt ường hợp này. Lý do là vì liều nạp chỉ phụ thuộc vào nồ gàđộ đ hà ầ àđạt tới và
thể tích phân bố. Về mặt lý thuyết thể tích phân bố không phụ thuộc vào quá trình thải trừ.

4. Dược động học đường tiêm tĩnh mạch đa liều

4.1. Mục tiêu
.àT hà àphươ gàt hà ồ gàđộ thuốc theo thời gian và mô tả đồ thị ứng vớiàphươ gàt hà .

.àT hà àđượ à hàt hàv àýà ghĩaà ủa một số thông số dượ àđộng họ àđặ àt ư g:àHệ số t hàlũ à R ,à
nồ gàđộ đỉnh (Cpeak), nồ gàđộ đ à Ctrough), hệ số daoàđộng (), và nồ gàđộ trung bình ở trạng thái cân bằng
(̅̅̅̅̅̅ )

4.2. Xây dựng phương trình nồng độ thời gian

Giả sử thuố àđượ àti àtĩ hà ạ hàđaàliều với khoả gà hàđưaàliều là T. Cầ à àđịnh nồ gàđộ thuốc sau n
lầ àđưa liều.

Lượng thuốc của liều thuố àđầu là:

Lượng thuốc của liều thuốc 2 là:
Lượng thuốc của liều thuốc n là:

Lượng thuố àt o gà ơàthể tại thờiàđiểm t bằng tổ gàlượng thuốc của n liều tại thờiàđiểm t:

Bộ môn Dược lâm sàng, Đại học Dược Hà Nội.

Lưuàý:àNếu ta cần khảo sát biến thiên nồ gàđộ thuốc trong khoảng thời gian từ àđến của liều thứ n. Khi
đ à hu ển gốc tọaàđộ đến (n-1). và ta có tn=t-(n-1). (tức là tn là thời gian sau khi tiêm liều thứ n, tn=0 khi
bắtàđầu truyền liều mới, >tn>o).

Tỉ số Dost =

Khiàđ :àà

Chia hai vế cho Vd ta có:

Với Cp1 là nồ gàđộ thuốc tại thờiàđiểm tn của liềuàđầu tiên.

4.3. Một số thông số dược động học đặc trưng

4.3.1. Nồng độ thuốc ở trạng thái cân bằng (Cpss)
Tỉ số Dost phản ánh tỉ số nồ gàđộ thuốc của liều dùng thứ n so với nồ gàđộ thuốc của liều thứ nhất tại cùng
thờiàđiểm (tính từ khi bắtàđầu mỗi liều thuốc).àKhià àtă gàth àtỉ số Dostà gàtă gàdẫ àđến nồ gàđộ thuốc nói
chung sẽ tă gàdần. Doàđ ,àtỉ số Dost phản ánh quá trình t hàlũ à ủa thuố àkhiàd gàđaàliều.àTu à hi ,àlưuàýà
là khi n-> thì tỉ số Dostss dần tới là hằng số.àKhiàđ ,àthuố àđ àđạtàđược trạng thái cân bằng (steady
state). Nồ gàđộ thuốc ở trạng thái cân bằng (tại thờiàđiểm tn àđược biểu diễn bởi công thức:

Lưuàýàvới >tn>o)

+ Quy tắc 5 .t1/2:

Tỉ số fss giữa nồ gàđộ thuốc ở liều dùng thứ n so với nồ gàđộ thuốc ở trạng thái cân bằng tại cùng thời
điểm sẽ là Dost/ Dostss= .àTươ gàtự hưàphầ àđường truyề àtĩ hà ạch liên
tục, sau khoản 5 lần t1/2 (tức là n. = 5. 1/2) thì nồ gàđộ thuố àđạt trạng thái cân bằng trên thực hành
(khoảng 97 % nồ gàđộ ở trạng thái cân bằng lý thuyết).

4.3.2. Hệ số tích lũy

Là tỉ lệ giữa nồ gàđộ thuốc ở trạng thái cân bằng so với nồ gàđộ thuốc ở liềuàđầu tiên (tại cùng thờiàđiểm).

Ta có số t hàlũ à

Bộ môn Dược lâm sàng, Đại học Dược Hà Nội.

Hệ số t hàlũ àphản ánh mứ àđộ thuố àđượ àt hàlũ àt o gà ơàthể khiàd gàđaàliều. Hệ số này càng lớn chứng
tỏ so với nồ gàđộ thuốc ở liềuàđầu, nồ gàđộ thuốc ở trạng thái cân bằng sẽ càng lớn. Hệ số này phụ thuộc
vào ke (hay t1/2=0.693/ke) và khoả gà hàđưaàthuốc. Thuốc có thời gian bán thải càng dài (do bản chất
của thuốc hoặc do chứ à ă gàthải trừ giảm) thì R càng lớn và thuố à gà à gu à ơàt hàlũ àt o gà ơàthể.
Điều này cho thấy rằng với các thuốc có thời gian bán thải càng dài thì càng phải thận trọ gàkhiàd gàđaà
liều. Ngược lại, nới rộng khoả gà hàđưaàthuốc sẽ làm giảm hệ số t hàlũ .àHệ số t hàlũ àkh gàphụ thuộc
vào liều.

4.3.3. Nồng độ đỉnh (peak concentration)

Nồ gàđộ đỉnh là khái niệ àđặ àt ư gà hoàdượ àđộng họ àđaàliều.àĐ àl à ồ gàđộ cao nhất trong mỗi khoảng
đưaàthuố .àT ường hợpàd gàti àtĩ hà ạ hàđaàliều, nồ gàđộ đỉnh là nồ gàđộ ngay sau mỗi lần tiêm. Nồng
độ này đạtàđược khi tn= àV àkhiàđ ,à ồ gàđộ peak tại liều dùng thứ n là:

Tức là sau mỗi liều dùng, nồ gàđộ đỉnh sẽ bằng Dost lần nồ gàđộ đỉnh của liềuàđầu tiên Cpeak1.

Tại trạng thái cân bằng, Dost->Dost và nồ gàđộ Cpeakss sẽ là

4.3.4. Nồng độ đáy (trough concentration)

Nồ gàđộ đ àl àkh ià iệ àđặ àt ư gà hoàdượ àđộng họ àđaàliều.àĐ àl à ồ gàđộ thấp nhất trong mỗi khoảng
đưaàthuố .àT ường hợpàd gàti àtĩ hà ạ hàđaàliều, nồ gàđộ đỉnh là nồ gàđộ cuối khoả gàđưaàthuốc, ứng
với nồ gàđộ tại thời gian t= . Trong thự àh hàl às g,àthường nồ gàđộ t oughàđượ àđoà ga àt ước khi
gười ta dùng liều mới.

Ngoài ra, nồ gàđộ đ à ủa liềuàđầu là , nên

Với Ctrough0 là nồ gàđộ đ à ủa liềuàđầu tiên (ứng với n=1) Tức là sau mỗi liều dùng, nồ gàđộ đ àsẽ bằng
Dost lần nồ gàđộ đ à ủa liềuàđầu tiên.

Tại trạng thái cân bằng Ctroughss sẽ là

4.3.5. Hệ số dao động (fluctuation)

Hệ số daoàđộng là một thông số đặ àt ư gà hoàdượ àđộng họ àđaàliều. Hệ số daoàđộ gàđược tính là

Hệ số daoàđộng phản ánh mứ àđộ daoàđộng của thuốc trong máu khi dùng thuố àđaàliều. Với các thuốc có
hằng số tố àđộ thải trừ càng nhỏ (thời gian bán thải dài) thì hệ số daoàđộng càng lớn v à gược lại. Tuy nhiên
thông số ke là hằng số àđể làm giảm hệ số daoàđộng trong một số t ường hợp ta có thể rút ngắn khoảng
hàđưaàthuốc.

Bộ môn Dược lâm sàng, Đại học Dược Hà Nội.

4.3.6. Nồng độ trung bình ở trạng thái cân bằng
Ta biết rằng diệ àt hàdướiàđường cong là tích giữa nồ gàđộ và thời gian. Doàđ àtaà àthể coi nồ gàđộ trung
∫
bình tại liều dùng n là ̅̅̅̅ .

Trong thực tế,à gười ta quan tâm nhiềuàđến nồ gàđộ trung bình ở tại trạng thái cân bằng. Khiàđạt trạng thái
cân bằng cân bằng, ta có n-> ,àkhiàđ (1 Diệ àt hàdướiàđường cong ứng với 1 khoảng
liều ở trạng thái cân bằng là:

∫ ∫

Nhưàvậy diệ àt hàdướiàđường cong trong một khoảng liều tại thờiàđiểm cân bằng là .àLưuàýàđ à ũ gà
chính là diệ àt hàdướiàđườ gà o gàkhiàti àtĩ hà ạ hàđơ àliều.àĐiềuà àđược thể hiệ àt o gàh hàdưới
đ :

Hình 4.1. Nồ gàđộ thuốc theo thời gian củaàdượ àđộng họ àđaàliềuàđườ gàti àtĩ hà ạch.

Doàđ à ồ gàđộ trung bình tại trạng thái cân bằng là ̅̅̅̅̅̅

Nhưàvậy nồ gàđộ tại trạng thái cân bằng phụ thuộc vào liều dùng, thể tích phân bố, hằng số tố àđộ thải trừ
ke (hay là t1/2 của thuốc) và khoả gà hàđưaàthuốc. Do Vd và ke là hai hằng số theoàdượ àđộng học một
gă à ậc 1) àđể ̅̅̅̅̅̅ đạt một mức oàđ à t o gà gưỡ gàđiều trị) thì ta có thể tha àđổi liều dùng D hoặc
khoả gà hàđưaàthuốc (phươ gàph pàhiệu chỉnh liều):

- Khi giữ nguyên khoả gà hàđưaàthuốc , liều dùng D càng cao thì ̅̅̅̅̅̅ gàtă gà v àtă gà àt hà hất
tuyế àt h .àLưuàý,à ếu không tă gà ột cách tuyến tính thì thuố àtu àtheoàdượ àđộng học không tuyến
t hàv àt ường hợpàđ àkh gà ằm trong phạm vi của bài giảng này.

Bộ môn Dược lâm sàng, Đại học Dược Hà Nội.

H hà . àDượ àđộng học tuyế àt hàv àdượ àđộng học không tuyến tính.

- Khi giữ nguyên liều D, khoả gà hàđưaàthuốc T càng lớn thì ̅̅̅̅̅̅ càng nhỏ.

Bộ môn Dược lâm sàng, Đại học Dược Hà Nội.