UVOD U FARMAKOLOGIJU

MEDICINSKA FARMAKOLOGIJA / FARMAKOLOGIJA U UŽEM SMISLU je nauka o

supstancama koje se primenjuju za spriječavanje, dijagnostikovanje i liječenje bolesti.
Farmakologija je nauka koja se bavi proučavanjem lijekova. Farmakologija se dijeli na :

- medicinsku i

- kliničku.

TOKSIKOLOGIJA je grana farmakologije koja proučava neželjene efekte hemijskih supstancija

na sisteme živog organizma.

Dvije osnovne grane farmakologije su:

- farmakodinamika - proučava djelovanje lijeka na organizam i njegove funkcionalne

sisteme.

- farmakokinetika - proučava djelovanje organizma na lijek, njegove hemijske

promjene i sudbinu u organizmu.

Lijek je farmakološki aktivna prirodna i sintetička supstanca, pripravljena u prikladnom

obliku i određenoj količini za neposrednu primjenu u terapijske, profilaktičke i dijagnostičke
svrhe.

Sa stanovišta farmakologije pojam lijeka je istovjetan sa pojmom otrova. Još je Paracelsus

govorio “da su sve supstance otrovi…, samo je količina ta koja ih čini ljekovitim ili
otrovnim.”

Razlika između lijeka i otrova je prema tome samo kvantitativna (svaka supstanca je otrovna
ako se primjeni u dovoljno velikoj dozi). Ipak, svaki lijek može biti otrov, ali svaki otrov ne
mora da bude lijek.

Otrov je svaka supstanca koja djeluje toksično u dozi koja je veća od praga dejstva.

PLACEBO EFEKAT

Placebo efekat se postiže kada se, prilikom ispitivanja nekog novog farmakološkog preparata
u eksperimentalnoj grupi, istovremeno drugoj, kontrolnoj grupi, daje neki medikament sa
potpuno neutralnim dejstvom. Efekat poboljšanja zdravstvenog stanja kod kontrolne grupe
(placebo efekat), koji je često bolji od efekta primjene pravog medikamenta, rezultat je
autosugestije i umnogome zavisi od ličnosti učesnika u proceduri.
 APLIKACIJA LIJEKOVA
-predstavlja način primjene lijeka na organizam. Riječ «aplikacija» nastala je od latinske riječi
«applicare» što znači združiti, pridružiti, dodati. Svi lijekovi djeluju na dva osnovna načina:

1. lokalno-lijek se ispoljava samo na mjestu primjene u tom slučaju ne dolazi do njegove

resorpcije tj. ne prelazi u krv.

2. sistemski-djeluju lijekovi koji se unesu u organizam odnosno apliciraju na jednom mjestu,

a zatim se rastvaraju, resorbuju i krvotokom dospijevaju do organskih sistema odnosno
organa na koje će ispoljiti svoj efekat. Ovi lijekovi se mogu aplicirati na različite načine:

Oralno -podrazumijeva unošenje lijeka usnom dupljom (kroz usta) direktno ili sa tečnošću.
Pri tome lijek prolazi kroz probavni trakt, a najčešće se resorbuje u tankom crijevu, nešto
manje u želucu.

Parenteralno unošenje -podrazumijeva one načine aplikacije koji zaobilaze crijevni trakt.
Enteron-crijevo, Parenteralno-van crijeva ili mimo crijeva. U parenteralnu primjenu ubrajaju
se:

Sublingvalno unošenje- lijekovi se primjenjuju na sluznicu ispod jezika, sa ove

sluznice lijek se direktno resorbuje u krv. Ovakav način primjene pogodan je za «nitro-
glicerol»-lijek koji otklanja i ublažava napad angine pektoris (grč srca). Pored sublingvalnog
ovi se lijekovi mogu primjenjivati i na sluznicu obraza-Bukalno.

Inhalacije-predstavljaju unošenje lijekova udisanjem. Ovi lijekovi resorbuju se preko

sluznice plućnih alveola. Inhalacijama se mogu primjenjivati gasovi, pare lako isparljivih
tečnosti, aerosoli (tečnosti raspršene u sitne kapljice koje mogu dospjeti u alveole) ili neki
praškovi.

Injekcije- se primjenjuju ubrizgavanjem i to najčešće: supkutano, intravenski i

intramuskularno

Rektalno - predstavlja unošenje lijeka u zadnji dio debeleg crijeva odnosno rektum.
Lijekovi uneseni rektalno mogu djelovati lokalno i sistemski. 1. Lokalno djelovanje-ispoljava
manji broj lijekova to su npr. laksansi (sredstva koja olakšavaju pražnjenje crijevnog
sadržaja), antihemoroidalia (lijekovi za liječenje hemoroida odnosno šuljeva) 2. Sistemski-
češće se rektalno primjenjuju lijekovi koji se resorbuju preko sluznice rektuma i djeluju
sistemski to su npr. analgetici (sredstva koja ublažavaju i uklanjaju bol), antipiretici (sredstva
koja snižavaju povišenu tjelesnu temperaturu), antireumatici (sredstva protiv reumatskih
problema), spazmolitici (sredstva protiv grčeva)

DOZIRANJE LIJEKOVA
Vrste doza

1.Fiziološka (minimalna) doza-je najmanja količina lijeka koja izaziva promjene na zdravom
ili bolesnom organizmu.

2.Terapijska doza- je količina lijeka namijenjena za liječenje

3.Standardna doza-je količina lijeka koja kod većine pacijenata izaziva iste efekte. Ona je
ujedno za većinu pacijenata terapijska doza, naziva se još i srednja pojedinačna doza SPD.
Jedino za djecu to neće biti ujedno i terapijska doza

4.Maksimalna doza-je najveća količina lijeka koja data odjedanput ili u više navrata ne
izaziva toksične efekte, razlikuju se dvije maksimalne doze to su: Maksimalna pojedinačna
doza-je najveća količina lijeka koja data odjedanput ne izaziva toksično djelovanje. Ona je
obično 3-4 puta veća od terapijske doze. Maksimalna dnevna doza-je najveća količina lijeka
koja data u toku 24h ne izaziva toksične efekte. Ona je obično 3 puta veća od maksimalne
pojedinačne doze.

5.Toksična doza-je količina lijeka koja može izazvati trovanje

Terapijska širina-je razmak između fiziološke, odnosno minimalne doze i maksimalne,

odnosno toksične doze (maksimalna i toksična su vrlo blizu). Ona nam pokazuje koliko se
doza nekog lijeka može povećati, a da ne dođe do toksičnih pojava.

6.Letalna doza ili smrtna doza-je količina lijeka koja može izazvati smrt. Razlikuju se tri
letalne doze:
Dosis letalis minima (minimalna letalna doza)-to je količina lijeka koja izaziva smrt kod
25% jedinki neke populacije označava se sa LD25
Dosis letalis media (srednja letalna doza)-to je količina lijeka koja izaziva smrt kod
50% jedinki neke populacije označava se sa LD50
Dosis letalis absoluta (apsolutna letalna doza)-to je količina lijeka koja izaziva smrt
kod svih jedinki neke populacije označava se sa LD100

PORIJEKLO LIJEKOVA
Lijekovi mogu biti: 1. prirodnog i 2. sintetskog porijekla.

PODJELA LIJEKOVA
1. Prema dejstvu

- lijekovi veoma jakog dejstva (adrenalin, noradrenalin, atropin,digoksin),

- lijekovi jakog dejstva (hloramfenikol,fenobarbiton),

- opojne droge (morfijum, kokain, metadon, amfetamin),

- radioaktivne supstance

- trigonici

2.Prema načinu izdavanja:

Gotovi lijekovi
Magistralni lijekovi

Galenski pripravci

Oficinalni lijekovi

3.Prema načinu upotrebe:

- lijekovi za spoljašnju (lokalnu)upotrebu,

- lijekovi za unutrašnju (sistemsku)upotrebu.

FARMACEUTSKI OBLICI LIJEKOVA

FARMACEUTSKI OBLICI ZA ORALNI PUT PRIMJENE

TABLETA – najčešće okrugla pločica nastala sabijanjem ljekovitog praška pod velikim
pritiskom. Obično se nalazi jedna terapijska doza aktivne supstance. Nekada su zasječene, pa
se lomljenjem dobiju manje doze

Film tableta – obložena korigensom ili slojem koji je štiti od kiseline

Retard tableta – tbl.sa sporim oslobađanjem, sadrži aktiv.supstancu u slojevima, koja se u

nekoliko etapa oslobađa i tako održava približno jednaku konc. lijeka u krvi

Dražeja – slična tbl., obložena nekim sastojcima(čokolada,karamel) koji neutrališu neprijatan

okus lijeka; obično su obojene jarkom bojom

LINGVALETA- tbl. koja se stavlja pod jezik, gdje se rastopi I djeluje za 1-2min. Ako se proguta
ne ispoljava terapijski ef., jer se prolaskom kroz GIT, naročito jetru, efekat neutralizira.

Primjenjuje se u urgentnim stanjima npr. Nitroglicerol u napadu angine pectoris

KAPSULA- napravljena najčešće od želatine u koju se stavlja aktivna supst. Jako neprijatnog
okusa ili ona koja iritira sluznicu želuca ili se u istoj razgrađuje. Nepromijenjene prolaze kroz
želudac I razgrađuju se u tankom crijevu.

RASTVOR- tečni farm.oblik lijeka koji se pravi rastvaranjem aktivne supst. u pogodnom
rastvaraču. Neprikladan oblik, jer tako rastvoren lijek nije postojan, mora se upotrijebiti u
roku od nekoliko dana, najduže 7

SIRUP-jako zaslađen rastvor ili suspenzija prijatnog okusa

MIKSTURA- mješavina dva ili više rastvora

EKSTRAKT- je vodom ili alkoholom izdvojen aktivni sastojak biljke

Ako u postupku ekstrakcije koristimo vodu dobijemo:

INFUZ-nastaje prelijevanjem biljke vrelom vodom

DEKOKT-nastaje kuhanjem biljke u vodi

MACERAT-nastaje potapanjem biljke u hladnoj vodi nekoliko sati(npr.korijen bijelog sljeza)

TINKTURA- ako za ekstrahovanje aktivnih sastojaka iz biljke koristimo alkohol(dozira se u

kapima)

FARMACEUTSKI OBLICI ZA PARENTERALNI PUT PRIMJENE

INJEKCIJE – sterilni rastvori ili suspenzije ljekovitih supst. rastvorene u vodi ili ulju

INFUZIONE TEČNOSTI- sterilni rastvori elektrolita, aminokiselina, šećera, zamjene za plazmu,

pune krvi ili njenih derivata

FARMACEUTSKI OBLICI ZA LOKALNI/TOPIKALNI PUT PRIMJENE

PRAŠAK-služi za posipanje po koži; nepodesan-jer se kratko zadržava na koži

MAST-mješavina ljekovite supst. sa nekom masnom podlogom (lanolin,vazelin)

KREMA-slična mastima, s tim što umjesto masne, sadrži hidrofilnu podlogu

SUPOZITORIJ-sadži lj.supst. umješanu u masnu podlogu i prilagođenu za stavljanje u tjelesne

otvore Na sobnoj temperaturi je čvrste konzistencije, a na tjelesnoj se topi
 FARMAKOKINETIKA
(transport, resorpcija, raspodjela, bitransformacija i
eliminacija lijeka)

TRANSPORT LIJEKA KROZ TJELESNU MEMBRANU I

MEHANIZAM TRANSPORTA
Ćelijske membrane se sastoje od proteina i lipida (fosfolipida).

Proteini čine spoljašnji i unutrašnji dio membrane, dok lipidi zauzimaju srednji dio. Lipidni
sloj membrane je na različitim mjestima isprekidan malim kanalićima (porama) ispunjenim
vodom, koji membrani daju sitasta svojstva. Kroz ove kanaliće mogu da prođu u unutrašnjost
ćelije samo neutralne hidrosolubilne (polarne) molekule molekulske mase 100-200 Da. Izvan
pora membrana je propustljiva samo za liposolubilne molekule.

MEHANIZAM TRANSPORTA
Transport lijeka kroz tjelesnu membranu može biti:

- PASIVAN TRANSPORT - Pasivnim transportom lijek se transportuje kroz membranu

bez utroška energije, niz koncentracijoni (hemijski) gradijant odn. sa mjesta gdje je
koncentracija lijeka veća ka mjestu gdje je koncentracija lijeka manja. Ukoliko je razlika
koncentracija veća, utoliko je difuzija molekula lijeka brža. Oblici pasivnog transporta su:

prosta difuzija - Prostom difuzijom lijek se transportuje kroz membranu iz sredine sa

većom u sredinu sa manjom koncentracijom lijeka (na ovaj način se transportuju
liposolubilne materije).

olakšana difuzija - Olakšanom difuzijom lijek se transpotruje pomoću proteinskog

nosača ćelijske membrane, koji promjenom svoje konformacije transportuju molekulu lijeka
iz sredine sa većom u sredinu sa manjom koncentracijom lijeka. U toku ovog transporta ne
dolazi do utroška energije. Brzina olakšane difuzije zavisi od količine supstance i količine
transportnog proteina (ovaj oblik transporta može dostići svoj maksimum ukoliko su svi
proteinski nosači zasićeni). Olakšanom difuzijom se transportuje glukoza, aminokiseline i
hidrosolubilne molekule.
 filtracija - Filtracijom se lijek transportuje kroz membrane (npr. endotel kapilara) koje
imaju pore srazmjerno velikog promjera da molekule lijeka mogu da prođu (pokretačka sila u
mehanizmu ovog transpotra je filtracioni pritisak).

- AKTIVAN TRANSPORT - Aktivnim transportom lijek se transportije kroz membranu

nasuprot koncentracijonom (hemijskom) gradijantu, ond. molekula se transportuje iz sredine
sa manjom koncentracijom u sredinu sa većom koncentracijom lijeka, pomoću proteinskog
nosača i uz utrošak energije. (Energija za odvijanje aktivnog transporta dobija se hidrolizom
ATP-a u ADP. Proteinski nosači rade kao pumpe i kao enzimi (ATP-aza). Najbolje je proučena
Na-K-pumpa koja nasuprot koncentracijonom gradijantu, aktivno ispumpava Na iz ćelije, a
upumpava K u ćeliju.)

Nerastvorljive supstance i makromolekuli (koloidi, skrob, polisaharidi, masti) ne mogu se

transportovati kroz membarnu ni jednim od navedenih tipova transporta, pa se unošenje i
izlučivanje makromolekula obavlja: endocitozom i egzocitozom.

- ENDOCITOZA - je proces unošenja makromolekula u ćeliju, tako što se one adsorbuju

na površini ćelijske membrane, koja se na tom mjestu uvlači u citoplazmu dok se na kraju ne
izdvoji u mali mejhurić (vezikulu) u unutrašnjosti ćelije.

- EGZOCITOZA - je izbacivanje materija iz ćelije u ekstracelularnu sredinu.

RESORPCIJA LIJEKA
Pod resorpcijom se podrazumjeva prelazak lijeka iz spoljne sredine ili lokalno ograničenog
mjesta u unutrašnjosti tijela u krvotok ili limfni sistem. Ukoliko se lijek aplicira direktno u
krvotok (intravenski), proces resorpcije izostaje.

Brzina i stepen resorpcije zavise od:

1. Osobina resorptivne površine

2. Osobina samoga lijeka

3. Opšteg stanja organizma

4. Spoljašnjih faktora

RESORPCIJA IZ DIGESTIVNOG TRAKTA

Oralna sluznica - Resorpcija lijeka počinje već u usnoj šupljini, međutim zbog kratktorajnog
zadržavanja lijeka u ustima resorpcija sa oralne sluznice je neznatna. Ako se lijek aplikuje
sublingvalno, omogućuje se dugotrajniji kontakt lijeka sa sluznicom, lijek se brže i potpunije
resorbuje, a zaobilazi se i metabolizam prvog prolaza kroz jetru (npr. sublingvalna aplikacija
gliceriltrinitrata u napadu pektoralne angine ili salbutamola u napadu bronhijalne astme).

Želudac - Epitel želudačne sluznice se ponaša kao lipidna membrana kroz koju prolaze samo
nepolarne, liposolubilne supstance

Brzina i stepen resorpcije lijeka iz želuca zavisi od:

- promjene aciditeta, (pH) želudačnog soka

- vrijemena pražnjenja želuca i količine i vrste hrane

Tanko crijevo - Većina lijekova se resorbije iz tankog crijeva procesom difuzije, samo se
makromolekuli (npr. proteini, masti, bakterijski toksini itd.) resorbuju procesom endocitoze.
Brzina i stepen resorpcije lijeka iz tankog crijeva zavisi od:

- veličine resorptivne površine crijevne sluznice

- optimalanog pH crijevne sredine

- bogatstva vaskularne mreže

- motiliteta crijeva

- osobina samog lijeka

Resorpciju lijeka iz tankog crijeva smanjuju:

- sva oboljenja koja dovode do slabljenja krvotoka u crijevnoj

- prisustvo dvovalentnih i trovalentnih jona koji u lumenu crijeva sa lijekom stvaraju

nerastvorljive komplekse i

- materije koje se ne resorbuju iz crijeva u stanju su da fizički adsorbuju aktivne

supstance i tako spriječe njihovu resorpciju

Debelo crijevo - Resorpcija iz debelog crijeva lijekova unjetih u obliku klizme ili čepića slična
je resorpciji iz tankog crijeva. Razlika je u tome što dio lijeka koji se resorbuje sa sluznice
rektuma dospjeva spletom donjih i srednjih hemoroidalnih vena u donju šuplju venu,
zaobilazeći jetru.

RESORPCIJA IZ PLUĆA
Putem pluća, inhalacijom u organizam dospjevaju gasovi, pare i rastvori ljekovitih supstanci
raspršeni u obliku aerosola (npr. bronhodilatatori, lokalni anestetici itd.). Inhalacija se izvodi
uz pomoć inhalatora, atomizera, nebulizatora itd. Koncentracija supstanci u alveolarnom
vazduhu može se regulisati promjenom učestalosti i dubine disanja, kao i vremena udisanja
supstancija. Resorpcija iz pluća se odvija kroz tanku alveolarnu membranu koju čine epitel
plućnih alveola i endotel kapilara. Brzina difuzije gasova i para kroz zid plućnih alveola zavisi
od razlike koncentracije u alveolarnom vazduhu i krvi i od rastvorljivosti gasa u krvi.

Brzina i stepen resorpcije lijeka iz pluća zavisi od:

- veličine resorptivne površine

- bogatstva vaskularne mreže

- fizičke karakteristike aerosola odn. veličine inhalacijone čestice - čestice koje su veće od
10-15 mikrometara skoro se u potpunosti zadržavaju u nosu i ustima. Čestice između 5-10
mikrometara uglavnom se zaustavljaju u gornjim partijama disajnog stabla, a samo one
između 1-5 mikrometara dostižu do periferije pluća gdje se vrši resorpcija lijeka.

- opšteg stanje organizma

RESORPCIJA IZ TKIVA

Poslje injekcije vodenih rastvora u potkožno tkivo, lijek prvo difunduje kroz osnovnu
međućelijsku supstancu, a zatim kroz endotel kapilara u krvotok. Endotel kapilara predstvalja
lipidnu membranu sa velikim intercelularnim porama, kroz nju prolaze svi hidrosolunilni i
liposolubilni lijekovi. Veliki molekuli resorbuju se iz tkiva limfnim putem.

Brzina i stepen resorpcije lijeka iz tkiva zavisi od:

- bogatstva vaskularne mreže

Resorpcija lijeka iz potkožnog tkiva može se ubrzati:

- primjenom preparata hijaluronidaze

Resorpcija lijeka iz potkožnog tkiva može se usporiti:

- kod svih oboljenja koja dovode do slabljenja krvotoka u potkožnom tkivu

- dodavanje rastvorima za injekciju supstancija koje prouzrokuju lokalnu

vazokonstrikciju (npr. adrenalin) ili supstancija koje teško difunduju (npr. protamin, želatin).

- primjenom aktivne supstance u obliku suspenzije ili uljanog rastvora (u ovom slučaju
aktivna supstanca prvo mora da difuzijom dospije iz ulja u tkivnu tečnost i da se potom
resorbuje). Ovako primjenjen lijek na mjestu ubrizgavanja stvara aktivni terapijski depo, koji
obezbjeđuje postepenu resorpciju aktivne supstance i njen produženi efekt.
RESORPCIJA KROZ KOŽU

Resorpcija kroz kožu se odvija kroz stratum corneum i epidermis, direktno u krvotok ili kroz
folikule dlake i lojne žljezde. Spoljašnji sloj kože predstavlja lipidnu membranu koja propušta
samo liposolubilne supstance. Hidrosolubilne supstance i makromolekuli se malo ili uopšte
ne resorbuju, a glavna barijera za prodiranje ovih supstancija u kožu je orožali sloj epitela.
Brzina i stepen resorpcije lijeka kroz kožu zavisi od:

- osobina samoga lijeka

- osobina resorptivne površine

- opšteg stanja

Ljekoviti flasteri - Ljekoviti flasteri sadrže aktivnu supstancu, koja se postepeno oslobađa a
zatim resorbuje preko kože. Najpoznatiji lijekovi koji se koriste u obliku ljekovitih flastera su
nitroglicerol, skopolamin i fentanil. Flasteri se zaljepe na kožu na pogodno mjesto (flaster sa
nitroglicerolom se zaljepi na kožu prekordijalnog predjela, flasteri sa skopolaminom se
zaljepe na kožu iza uha - efikasni protiv simptoma u kinetozi i flasteri sa fentanilom - efikasni
u suzbijanju jakih bolova). Ovakav način primjene lijeka ima prednost, jer ljekovita supstanca
poslje resorpcije zaobilazi metabolizam prvog prolaza kroz jetru i time se produžuje njeno
terapijsko djelovanje.

DRUGA MESTA RESORPCIJE - su: konjuktiva oka, sluznica nosa, epitel mokraćne bešike i dr.
sluznice ponašaju se kao tipične lipidne membrane. Na ove sluznice se aplikuju lijekovi koji
treba da djeluju lokalno (antiseptici, vazokonstriktori, lokalni anestetici).

RASPODJELA LIJEKA U ORGANIZMU

Poslje resorpcije ili intravenske injekcije lijekovi se najprije raspodjeljuju u krvi, a zatim
dospjevaju u tkiva i organe na koje djeluju.

RASPODJELA U KRVI

U krvnoj plazmi lijekovi se nalaze djelom u slobodnom obliku rastvoreni u tečnosti plazme i
djelom vezani za proteine plazme (albumine). Slobodni molekuli lijeka difunduju iz krvi kroz
kapilarnu membranu u tkivo i predstavljaju efikasnu koncentraciju lijeka u krvi i tkivu.

Dio lijeka koji je vezan za proteine plazme predstavlja neku vrstu depoa iz kojeg se lijek
postepeno oslobađa, čim se u plazmi smanji koncentracija njegovog slobodnog oblika,
nastala usljed prelaska lijeka u tkiva ili zbog njegove razgradnje i izlučivanja.

RASPODJELA U TKIVIMA

Slobodni molekuli lijeka difunduju iz plazme u tkivnu tečnost sve dotle dok se ne izjednače
koncenracije lijeka sa jedne i druge strane kapilarnog zida. Difuzija lijeka iz krvi u tkiva i
organe zavisi od:

- osobina samog lijeka - veličine molekule, rastvorljivosti u lipidima, stepena jonizacije,

hemijskog afiniteta itd.

- osobina tkiva i organa - građa membrane, pH sredine, vaskularizacije tkiva itd.

RASPODJELA U MOZGU

Krvno-moždana barijera (koju grade zidovi kapilara i produžeci glija ćelija) se ponašaju kao
selektivne barijere za prodiranje lijeka iz krvi u moždano tkivo. Liposolubilne supstance lako
difunduju kroz ovu membranu i brzo se raspodjeljuju u mozgu zahvaljujući bogatoj
vaskularizaciji ovog organa, dok hidrosolubilne supstance u mozak prodiru aktivnim
transportom. Barijera koju čini endotel kapilara i epitel horoidnog pleksusa, spriječava
prelazak hidrosolubilnih jedinjenja iz krvi u cerebrospinalnu tečnost.

TKIVA PLODA

Placenta nije efikasna kao barijera pa gotovo svaki lijek unjet u organizam majke dospjeva u
znatnoj količini u krvotok i tkiva ploda.

BIOLOŠKA ISKORISTLJIVOST / Bioavailability

Biološka iskoristljivost ili biološka raspoloživost definiše se kao onaj dio lijeka odn. procenat
od date doze lijeka koji poslje unošenja dospjeva u sistemsku cirkulaciju. Vrijednosti biološke
iskoristljivosti variraju od 0% do 100%.

Biološka iskoristljivost nekog lijeka zavisi od:

- načina aplikacije lijeka

- farmaceutskog oblika lijeka

- brzine i stepena resorpcije lijeka sa mjesta aplikacije i

- brzine metabolizma

VOLUMEN DISTRIBUCIJE
Volumen distribucije, nije realan volumen, definiše se kao volumen tečnosti koji bi bio
potreban kad bi se lijek ravnomjerno raspodjeljivao po svim dijelovima tijela, što obično nije
slučaj. Volumen distribucije označava odnos između količine lijeka u organizmu i
koncentracije lijeka u krvi ili plazmi i izražava se formulom:

Vd =D/Cp

Vd - volumen distribucije D - količina lijeka u organizmu Cp - koncentracija lijeka u plazmi

BIOTRANSFORMACIJA / METABOLIZAM LIJEKOVA

Biotransformacija je proces u toku kojeg dolazi do biohemijskih promjena u molekuli lijeka i
nastajanja jednog ili više njegovih metabolita. Glavni organ za biotransformaciju lijekova je
jetra.

Enzimi odgovorni za metabolizam lijekova lokalizovani su u membranama endoplazmatskog

retikuluma u citoplazmi hepatocita.

Biotransformacija lijeka se odvija u dvije faze:

- FAZA I - U ovoj fazi nastaju strukturne promjene u molekuli lijeka. Od lijeka se u prvoj
fazi može stvoriti metabolit sa smanjenom aktivnošću ili neaktivan metabolit.

- FAZA II - U ovoj fazi lijek ili njegov metabolit se konjuguju (vezuju) sa normalnim
sastojcima tijela (npr. glukuronskom kiselinom, aminokiselinama itd.), izvor energije u ovim
reakcijama je adenozin-trifosfat. Nastali konjugati su biološki neaktivni, hidrosolubilni su i
kao takvi se iz organizma izlučuju urinom ili putem žuči.

Liposolubilni lijek ne bi mogao da se izluči iz organizma, a da predhodno u toku

biotransformacije ne bude pretvoren u neko hidrosolubilno jedinjenje.

Strukturne promjene u molekuli lijeka tokom procesa bitransformacije nastaju na dva

načina:

- jednostavnim hemijskim REAKCIJAMA RAZLAGANJA

- složenim sintetičkim REAKCIJAMA KONJUGACIJE

REAKCIJE RAZLAGANJA su: oksidacija, redukcija i hidroliza.

REAKCIJE KONJUGACIJE su: stvaranje glukuronida, stvaranje sulfata, metilacija, acetilovanje,

konjugacija sa aminokiselinama i konjugacija sa glutationom.

METABOLIZAM PRVOG PROLAZA

Svako metabolizovanje lijeka prije nego što on dospje u opštu cirkulaciju naziva se
“metabolizam prvog prolaza”. O metabolozmu prvog prolaza se govori kada se lijek u
visokom procentu metabolizuje još prilikom njegovog prvog prolaza kroz jetru, znači
neposredno poslje resorpcije.

FAKTORI KOJI UTIČU NA METABOLIZAM LIJEKA

Faktori koji utiču na proces biotransformacije lijekova su:

- Vrsta - labaratorijske životinje brže metabolišu lijekove nego čovjek.

- Individualne razlike - u jedinki iste vrste postoje individualne razlike u brzini

biotransformacije lijekova.

- Genetski faktori

- Fiziološki faktori - npr. uzrast.

- Patološka stanja - oboljenja jetre i poremećaj krvotoka u jetri usporavaju

metabolizam lijekova i produžuju njihovo poluvrijeme eliminacije

- Faktori iz čovjekove okoline

- Lijekovi i toksične supstance unjete iz spoljašnje sredine

FARMAKOLOŠKI ZNAČAJ BIOTRANSFORMACIJE

U toku biotransformacije lijekova dolazi do:

- Gubitka farmakološke aktivnosti - inaktivacije - u toku metabolizma lijek se preobraća

u jedan ili više neaktivnih metabolita i detoksikacije - u toku metabolizma toksične supstance
se prevode u netoksične.

- Aktivacije neaktivne supstance ili prekursora u aktivnu

- Prelaska liposolubilnih lijekova u hidrosolubilne.

IZLUČIVANJE LIJEKA IZ ORGANIZMA

IZLUČIVANJE LIJEKA PUTEM BUBREGA

U izlučivanju lijeka putem bubrega učestvuju isti fiziološki procesi koji obezbjeđuju stvaranje
mokraće:

1. glomerularna filtracija,

2. tubulska reasorpcija i

3. tubulska sekrecija.

KLIRENSI

UKUPAN (TOTALNI KLIRENS) - je zbir svih klirensa i označava zapreminu plazme koja se u
jedinici vremena očisti od lijeka, kako biotransformacijom tako i svim putevima izlučivanja
(bubreg, jetra, pluća, koža, feces, mlijeko majke i pljuvačka). Klirens lijeka izražava se kao
odnos između brzine eliminacije lijeka svim putevima izlučivanja i koncentracije lijeka u
plazmi

Klirens = Brzina eliminacije / Koncentracija lijeka u plazmi

BUBREŽNI (RENALNI) KLIRENS - je dio zapremine plazme koji se u jedinici vremenu očisti od
nepromjenjenog lijeka putem izlučivanja preko bubrega.

C= Količina lijeka izlučenog u minuti / Koncentracija lijeka u plazmi

HEPATIČKI (METABOLIČKI) KLIRENS - je dio zapremine plazme koji se u jedinici vremenu

očisti od nepromjenjenog lijeka putem izlučivanja preko jetre.

IZLUČIVANJE LIJEKA PREKO PLUĆA

Pluća su glavni organ za izlučivanje anestetičkih gasova i para. Putem pluća se jednim dijelom
izlučuju i isparljive liposolubilne supstance (alkohol).

IZLUČIVANJE LIJEKA PREKO JETRE

Ćelije jetre pored žučnih kiselina i bilirubina u žučne kanaliće izlučuju i pojedine lijekove
(morfin, ampicilin) i njihove metabolite. Putem žuči mnogi lijekovi i njihovi metaboliti
dospijevaju u tanko crijevo, odakle se djelimično odstranjuju stolicom, a djelimično ponovo
resorbuju u portalni venski krvotok i dospijvaju u jetru. Ovaj proces enterohepatičnih
kruženja odgovoran je za dugotrajno dejstvo nekih lijekova.

DRUGI PUTEVI IZLUČIVANJA

Neki lijekovi se izlučuju pljuvačkom i znojem, ali ovaj put izlučivanja nema vežeg značaja u
kvantitativnom pogledu. Od praktičnog je značaja prisustvo tragova nekih supstanci u
mlijeku majke koja doji dijete.

KINETIKA ELIMINACIJE

Lijekovi se eliminišu brzinom koja je u svakom trenutku proporcionalna koncentraciji lijeka u

krvi (koncentracija lijeka u krvi zavisi od njegove biotransformacije odn. aktivnosti
metaboličkih enzima i brzine izlučivanja). Lijek se eliminiše po kinetici prvog reda, za
određeno vrijeme uvjek se eliminiše 50% od postojeće koncentracije lijeka u krvi (odn. ako se
u prvom satu eliminiše 50% lijeka prisutnog u organizmu, tada će se u drugom satu
eleminisati takođe 50 % od količine koja je na kraju prvog sata zaostala u organizmu. U ovom
slučaju se za 4 sata koncentracija smanjuje uvjek za 50%, ta vrijednost predstavlja T/2).

U nekim slučajevima (npr. eliminacija etanola, fenitoina, salicilatia), lijek se eliminiše po

kinetici nultog reda, eliminacija se odvija konstantnom brzinom, nezavisno od koncentracije
lijeka u krvi. Pri tome se u svakoj jedinici vremena eliminiše ista (apsolutna) količina lijeka

POLUVRIJEME ELIMINACIJE ( T1/2 ili T/2) - izraz je brzine eliminacije lijeka, to je vrijeme za koje se
početna koncentracija lijeka u plazmi smanji za 50%.

FARMAKODINAMIKA - dejstvo lijekova na organizam

DEJSTVO LIJEKA NA ORGANIZAM

Efekat lijeka je zbir svih promjena koje izaziva određena doza lijeka. Dejstvo lijeka može biti:

- LOKALNO – promjena koje nastaju poslije primjene lijeka na koži ili sluzokožama,

- SISTEMSKO – promjene koje nastaju poslije apsorpcije i raspodjele lijeka u organizmu.

Opšte karakteristike dejstva lijeka:

1. vrsta dejstva,

2. jačina dejstva,

3. trajanjedejstva.

VRSTE DEJSTVA LIJEKA:

1. SPECIFIČNO DEJSTVO – lijek na karakterističan način reaguje sa sastojcima ćelije,

2. SELEKTIVNO DEJSTVO – zahvata samo jednu vrstu ćelija ili tkiva a ispoljava se
isključivo na određenom organu ili sistemu,

3. GLAVNO DEJSTVO – najvažnije za terapiju,

4. NEŽELJENA DEJSTVA – npr. bronhodilatatori uzrokuju bronhodilataciju što je korisno

u terapiji bronhijalne astme, ali kao neželjeni efekt uzrokuju tahikardiju koje je za terapiju
b.astme nepotrebna.

JAČINA DEJSTVA LIJEKA zavisi od doze lijeka. Sa povećanjem doze lijeka pojačava se i dejstvo
lijeka do određenog maksimuma

TRAJANJE DEJSTVA LIJEKA:

1. LATENTNI PERIOD – vrijeme od primjene lijeka do nastupanja efekta. Ovaj period

može zavisiti od načina unošenja lijeka i brzine resorpcije, od jačine dejstva i dospijevanja
lijeka do mjesta dejstva,

2. VRIJEME MAKSIMALNOG EFEKTA LIJEKA – maksimalni efekt lijeka nastaje kada

koncentracija lijeka na mjestu dejstva dostigne najviši nivo,

3. TRAJANJE DEJSTVA LIJEKA – vrijeme od nastupanja efekta lijeka do prestanka dejstva

lijeka (zavisi od brzine transformacije i eliminacije lijeka).

MEHANIZAM DEJSTVA LIJEKA

Lijekovi se u organizmu vezuju za aktivna mejsta - proteine koji se nalaze na ili u ćeliji, a to
su:

- RECEPTORI

- JONSKI KANALI

- ENZIMI

- TRANSPORTNI MOLEKULI (prenosioci)

Receptori su aktivna mjesta na površini ili u ćeliji za koju se vezuje lijek. Vezivanje lijeka za
receptor je specifično – reaguje po principu „ključ-brava.“

AGONISTI I ANTAGONISTI

Lijekovi koji reaguju sa receptorom mogu biti:

- AGONISTI– vežu se za receptor i prouzrokuju određeni efekat,

- ANTAGONISTI– vežu se za receptor ali nisu u stanju da ga aktiviraju i izazovu

promjene koje će dovesti do efekta.

Antagonisti (blokatori) sprječavaju pristup i vezivanje agonista za receptor jer imaju veći
afinitet (privlačnost).

KOMPETETIVNA INHIBICIJA

Agonisti i antagonisti konkurišu za isto mjesto na receptoru – KOMPETETIVNI

ANTAGONIZAM.

Antagonisti se reverzibilno vezuju za receptor pa se antagonist može potisnuti sa tog mjesta

povećanjem koncentracije agoniste (npr. terapijska primjena čistog kiseonika kod trovanja
ugljen monoksidom).

PONOVLJENO DAVANJE LIJEKA

Dejstvo lijeka se može promjeniti u smislu pojačavanja dejstva (KUMULACIJA) ili slabljenja
dejstva (TOLERANCIJA).

KUMULACIJA je postepeno povećanje koncentracije lijeka u organizmu prilikom ponovljenog

davanja. Kumulacija nastaje kada se lijek daje u kratkim vremenskim razmacima, tj.prije nego
što se prethodna doza lijeka potpuno eliminiše. Neželjena strana kumulacije je mogućnost
trovanja.

TOLERANCIJA je učestalo davanje nekih lijekova, ima za posljedicu postepeno slabljenje

dejstva lijeka, zbog čega se moraju unositi sve veće doze lijeka.
TAHIFLAKSIJA je akutni oblik tolerancije. Zapaža se poslije nekoliko doza lijeka ponovljenih u
kratkom vremenskom periodu.

REZISTENCIJA je smanjena osjetljivost patogenih mikroorganizama prema antibioticima.

NEŽELJENA DEJSTVA LIJEKA

Neželjeno dejsto lijeka je štetan nenamjeran odgovor na lijek koji je primjenjen u uobičajenoj
dozi za određenog bolesnika.

NAJTEŽI NEŽELJENI EFEKTI

Mutagenost – neželjeno dejstvo lijeka na gene gdje dolazi do trajne izmjene gena pod
dejstvom lijeka (citostatici).

Kancerogenost – sposobnost lijeka da izazove pojavu malignih tumora.

Teratogenost – sposobnost lijeka da trajno poremeti razvoj jednog ili više organa ploda.

10 najčešćih neželjenih dejstava lijeka:

- mučnina,

- pospanost,

- dijareja,

- povraćanje,

- ospe pokoži,

- srčane aritmije,

- svrab pokoži,

- bol na mjestu ubrizgavanjalijeka,

- hiperkaliemija,

- medikamentnagroznica.

10 najopasnijih neželjenih dejstava lijeka:

- srčane aritmije,

- oštećenja koštane srži,

- depresija CNS-a,

- edem pluća,

- krvarenje,

- insuficijencija bubrega,

- hiperkaliemija,

- hipotenzija,

- poremećaj vode i elektrolita,

- hipokaliemija.

ALERGIJSKE REAKCIJE NA LIJEKOVE

To su neželjena dejstva lijeka koje ne zavise od doze. Predstavljaju urođenu i stečenu

preosjetljivost na lijekove.

Alergijska reakcija je reakcija alergena (lijek) i antitijela.

Alergijske reakcije mogu da se manifestuju:

1. u cijelom organizmu(šok), 4. u vezivnom tkivu(lupus),

2. na koži (ospa,svrab,koprivnjača), 5. u jetri (zapaljenje i žutica).

3. u krvi (smanjen broj Er, Le,Tr),

Prije svakog davanja lijeka OBAVEZNO pitati pacijenta da li je alergičan na neki lijek.

Da bi se alergija ispoljila potreban je prvi kontakt sa lijekom (senzibilizacija) koja može da

prođe neprimjetno, a nakon toga u drugom kontaktu sa lijekom nastaje alergijska reakcija.

ZAVISNOST OD LIJEKOVA

3 bitne karakteristike zavisnosti su:

- psihička zavisnost,

- fizička zavisnost,

- tolerancija.
Psihička zavisnost je stalna žudnja da se takva supstanca neprekidno uzima bez obzira na
saznanje o njenoj štetnosti.

Fizička zavisnost je stanje u kome nagli prekid uzimanja lijeka dovodi do apstinencijalnog
sindroma, koji se ispoljava tegobama koje su suprotne od efekta psiho-aktivne supstance.

Tolerancija je gubitak efekta prema istim dozama supstance što stvara stalnu potrebu za
povećanjem doze.