Translated from English to Vietnamese - www.onlinedoctranslator.

com

Vắc xin 39 (2021) 5295–5301

Danh sách nội dung có sẵn tạiKhoa họcTrực tiếp

Vắc-xin

trang chủ tạp chí: www.elsevier.com/locate/vaccine

Sự gia tăng ái lực của kháng thể HPV-16/18 và phản ứng tế bào B ghi nhớ
đặc hiệu với HPV ở nam giới ở độ tuổi trung niên sau liều thứ ba của vắc
xin HPV hóa trị bốn
Cheryl N. MillerMột,1, Troy J. KempMột,1, Martha Abrahamsenb, Kimberly Isaacs-Sorianob, Kim DunhamMột, Bradley
Sirakb, Nguyên Cát BànMột, Eduardo Lazcano-Poncec, Jorge Salmeronc, Ligia A. PintoMột,2,⇑, Anna R. Giulianob,2

MộtTổng cục Vắc xin, Miễn dịch và Ung thư, Leidos Biomedical Research, Inc., Phòng thí nghiệm Nghiên cứu Ung thư Quốc gia Frederick, Viện Ung thư Quốc gia, Frederick, MD, Hoa Kỳ
bTrung tâm Nghiên cứu Tiêm chủng và Nhiễm trùng Ung thư (CIIRC), Trung tâm Ung thư Moffitt, Tampa, FL, Hoa Kỳ
cViện Y tế Công cộng Quốc gia, Cuernavaca, Morelos, Mexico

thông tin bài viết trừu tượng

Lịch sử bài viết:
Nhận vào ngày 12 tháng 2 năm 2021 Đã nhận theo mẫu sửa
đổi ngày 28 tháng 6 năm 2021 Được chấp nhận vào ngày 23
tháng 7 năm 2021
Có sẵn trực tuyến vào ngày 6 tháng 8 năm 2021
Phản ứng kháng thể mạnh về số lượng và chức năng đối với vắc-xin vi-rút u nhú ở người (HPV) hóa trị bốn đã được
báo cáo ở nam giới ở độ tuổi trung niên, nhưng có dữ liệu hạn chế về ái lực của phản ứng kháng thể và phản ứng
của tế bào B trí nhớ sau khi tiêm chủng. Mặc dù các kháng thể lưu hành do tiêm chủng tạo ra được cho là chất trung
gian chính giúp bảo vệ chống lại nhiễm trùng, việc đánh giá ái lực của kháng thể và phản ứng của tế bào B trí nhớ là
rất quan trọng để hiểu rõ hơn về cơ chế tạo miễn dịch của vắc xin. Cả xét nghiệm hấp thụ miễn dịch liên kết với
enzyme cải tiến (ELISA) và xét nghiệm điểm hấp thụ miễn dịch liên kết với enzyme (ELISpot) đều là những công cụ để
đo lường các phản ứng miễn dịch thể dịch và tế bào sau tiêm chủng để mô tả khả năng miễn dịch của vắc xin. Ái lực
của IgG đặc hiệu HPV-16 và HPV-18 trong huyết thanh của nam giới trung niên (N = 126) đã nhận được ba liều vắc xin
HPV hóa trị bốn đã được kiểm tra bằng ELISA sửa đổi. Phản ứng của tế bào B ghi nhớ HPV-16 được đánh giá thông
qua ELISpot ở tháng thứ 0 (trước khi tiêm chủng) và 1 tháng sau liều thứ ba của vắc xin (tháng thứ 7). Vắc-xin hóa trị
bốn làm tăng ái lực của kháng thể HPV-16 và HPV-18 vào tháng thứ 7. Mức ái lực của HPV-18 tương quan vừa phải
với hiệu giá kháng thể kháng HPV-18, nhưng không thấy mối liên quan nào với hiệu giá và mức độ ái lực của kháng
thể HPV-16 . Tuy nhiên, phản ứng của tế bào B ghi nhớ đặc hiệu với HPV-16 được tạo ra sau ba liều vắc xin, tuy nhiên,
không thấy mối liên quan nào với ái lực kháng thể kháng HPV-16. Ba liều vắc xin HPV hóa trị bốn làm tăng sự trưởng
thành ái lực kháng thể đối với HPV-16/18 và tăng tần số tế bào B ghi nhớ kháng HPV-16 ở nam giới ở độ tuổi trung
niên.

- 2021 Các tác giả. Được xuất bản bởi Elsevier Ltd. Đây là bài viết truy cập mở theo giấy phép CC BY (http://
Creativecommons.org/licenses/by/4.0/).

1. Giới thiệu
Papillomavirus ở người (HPV) là một trong những loại virus lây truyền qua
đường tình dục phổ biến nhất và là nguyên nhân gây ra một số bệnh ung thư ở cả
nam và nữ. HPV-16 và HPV-18 là những tác nhân gây ung thư phổ biến nhất
Các từ viết tắt:AB, kháng thể; CI, khoảng tin cậy; ELISA, xét nghiệm hấp thụ miễn dịch
liên kết với enzyme; ELISpot, điểm hấp thụ miễn dịch liên kết với enzyme; các đơn vị EU,
ELISA; GMA, ái lực trung bình hình học; GuHCl, guanidin hydroclorua; HPV, vi rút u nhú ở
người; IU, đơn vị quốc tế; M, mol; N, số; VLP, hạt giống virus.
⇑Tác giả tương tác tại: Phòng thí nghiệm nghiên cứu ung thư quốc gia Frederick, Tòa
nhà 469, Phòng 111, Frederick MD 21702, Hoa Kỳ.
Địa chỉ email:pintol@mail.nih.gov (LA Pinto).
1Những tác giả này đã đóng góp như nhau.
2Những tác giả này đã đóng góp như nhau.
Các loại HPV, chiếm khoảng 60% các trường hợp ung thư vòm họng và
khoảng 90% các trường hợp ung thư hậu môn[1]. Vắc-xin HPV hóa trị
bốn, Gardasil, đã được chứng minh là có khả năng miễn dịch cao và
mang lại sự bảo vệ tuyệt vời chống lại vi-rút HPV-6/11/16/18 [2,3].
Trong khi tiêm chủng ngừa HPV hứa hẹn làm giảm tỷ lệ mắc và tử vong
của các bệnh ung thư liên quan đến HPV, thì việc sử dụng vắc xin, đặc
biệt ở nam giới vẫn ở mức thấp và dưới mức tối ưu ở hầu hết các quốc
gia. Điều này đặc biệt có vấn đề vì nam giới có tỷ lệ mắc ung thư vòm
họng cao gấp 4 lần so với nữ giới.[4]và tỷ lệ nhiễm HPV qua đường
miệng cao hơn đáng kể so với phụ nữ. Không giống như nhiễm trùng
cổ tử cung, tỷ lệ nhiễm HPV qua đường miệng tăng theo tuổi ở nam
giới với tỷ lệ nhiễm HPV qua đường miệng cao nhất ở nam giới từ 55
đến 74 tuổi.[5].
Tiêm vắc-xin định kỳ ở nam giới ở độ tuổi trung niên có thể giúp giảm tỷ
lệ mắc bệnh ung thư vòm họng bằng cách ngăn ngừa vi-rút miệng

https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2021.07.069 0264-410X/- 2021

Các tác giả. Được xuất bản bởi Elsevier Ltd.
Đây là một bài viết truy cập mở theo giấy phép CC BY (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/).
CN Miller, TJ Kemp, M. Abrahamsen và cộng sự.
sự nhiễm trùng. Vắc-xin HPV hóa trị bốn an toàn và hiệu quả trong việc
giảm nhiễm trùng hậu môn sinh dục HPV-6/11/16/18 ở nam thanh niên
từ 16–26 tuổi[6]. Trước đây chúng tôi đã chứng minh nam giới ở độ tuổi
27–45 có phản ứng kháng thể mạnh và đặc hiệu tương đương với mức
độ ở nam thanh niên sau ba liều vắc xin HPV hóa trị bốn trong đó hiệu
quả lâm sàng của vắc xin đã được chứng minh [7,8]. Hơn nữa, vắc-xin
HPV hóa trị bốn được tiêm cho nam giới nhiễm HIV cũng có hiệu quả
trong việc tạo ra phản ứng miễn dịch đặc hiệu mạnh mẽ.[9], một dấu
hiệu mạnh mẽ cho thấy khả năng miễn dịch bảo vệ xảy ra ở nam giới ở
độ tuổi trung niên.
Để đánh giá thêm chất lượng của phản ứng kháng thể sau tiêm
chủng ở nam giới ở độ tuổi trung niên, ái lực kháng thể và số lượng tế
bào B ghi nhớ đặc hiệu của kháng nguyên đã được đo lường. Các kháng
thể lưu hành chống lại vi-rút HPV do tiêm chủng gây ra đóng một vai
trò thiết yếu trong việc bảo vệ chống lại phơi nhiễm nhiều lần và nhiễm
trùng vi-rút tiếp theo. Nồng độ kháng thể được tạo ra nhờ tiêm chủng
thường cao hơn nhiều so với mức kháng thể quan sát thấy trong quá
trình nhiễm HPV tự nhiên và phân tích chi tiết hơn về phản ứng miễn
dịch mạnh mẽ này sẽ phát hiện ra các yếu tố chính trong việc bảo vệ
miễn dịch lâu dài chống lại nhiễm trùng HPV[10–12]. Chỉ số ái lực là
thước đo cường độ tương tác giữa kháng thể với phức hợp kháng
nguyên và là phương pháp đánh giá chất lượng phản ứng của kháng
thể và khả năng bảo vệ chống lại bệnh tật[13]. Có rất ít nghiên cứu điều
tra vai trò của ái lực trong việc bảo vệ chống lại nhiễm trùng HPV vì vắc
xin HPV đã chứng minh được hiệu quả cao đáng kể.[14]. Tuy nhiên, tính
ái lực của kháng thể HPV có thể liên quan đến hiệu quả mạnh mẽ của
vắc xin và khả năng bảo vệ chống lại nhiễm trùng HPV mới được phát
hiện ở những người nhận vắc xin.[14,15]. Nhớ lại các phản ứng miễn
dịch nhanh chóng và tạo ra các kháng thể có ái lực cao vì các tế bào B
có trí nhớ sống lâu biệt hóa thành các tế bào plasma sản xuất kháng
thể
[16]. Các tế bào plasma tồn tại lâu dài tiết ra các kháng thể trưởng
thành có ái lực, có thể làm trung gian cho việc bảo vệ khỏi nhiễm trùng
HPV[17]. Ở đây, chúng tôi đã đo lường các phản ứng miễn dịch thể dịch
và tế bào này để xác định chất lượng của phản ứng miễn dịch sau ba
liều vắc xin HPV hóa trị bốn ở nam giới trung niên. Hơn nữa, chúng tôi
đã tối ưu hóa xét nghiệm ELISpot đã được thiết lập để sử dụng với
HPV-16 và đánh giá mối liên quan giữa ái lực kháng thể và phản ứng tế
bào B trí nhớ ở nhóm nam giới này.
2. Vật liệu và phương pháp
2.1. Người tham gia và mẫu huyết thanh
2.1.1. Dân số nghiên cứu
Huyết thanh được thu thập vào các tháng thứ 0 và thứ 7 từ 150 nam
giới, độ tuổi từ 27–45 đã được tiêm vắc-xin HPV hóa trị bốn lúc 0, 2 và 6
tháng. Nghiên cứu này được thực hiện tuân thủ các quy định bởi ủy ban
đạo đức đánh giá và được giám sát bởi Văn phòng Hỗ trợ Giao thức của
Trung tâm Ung thư Moffitt. Dân số nghiên cứu bao gồm nam giới ở độ
tuổi trung niên đến từ hai phòng khám ở Cuernavaca, Mex-
ico và Tampa, Florida (Thử nghiệm MAM;www.clinicaltrials.gov ,
NCT01432574). Tổng cộng có 145 nam giới có mẫu bệnh phẩm góp
phần đánh giá kháng thể HPV trong huyết thanh tháng 0 và tháng 7
[7]. Ở đây, chúng tôi đã đánh giá ái lực của kháng thể kháng HPV-16 và
kháng thể kháng HPV-18 đối với 126 nam giới. Một nhóm nhỏ người tham
gia có các tế bào đơn nhân máu ngoại vi (PBMC) được thu thập trước (N = 47)
và sau tiêm chủng (N = 46), được sử dụng để đánh giá phản ứng của tế bào
B bộ nhớ HPV-16.
2.1.2. Quy trình tiêm chủng và lâm sàng
Vắc xin ngừa HPV hóa trị bốn, Gardasil (Merck & Co., Inc) có chứa
các hạt giống vi rút HPV 6/11/16/18 (VLP) đã được sử dụng để tiêm
phòng cho nam giới vào tháng 0, tháng 2 và tháng 6 với thể tích 0,5 mL.
tiêm bắp vào cơ delta hoặc cơ đùi. Tại
5296
Vắc xin 39 (2021) 5295–5301
Mẫu huyết thanh và PBMC tháng 0 và tháng 7 được thu thập và bảo quản
đông lạnh ở -80 -C cho đến khi xét nghiệm.
2.2. ELISA HPV
Các mẫu bệnh phẩm đã được xét nghiệm nồng độ IgG kháng
HPV-16 và HPV-18 bằng L1 VLP, một xét nghiệm hấp thụ miễn dịch liên
kết với enzyme (ELISA), như đã được thực hiện trước đây[8,18,19]. Các
tấm microtiter có độ bám dính cao đáy phẳng (MaxiSorp, Nunc, Thermo
Fisher Scientific, Waltham, MA) được phủ bằng HPV-16 hoặc HPV-18 L1
VLP ở nồng độ 2,7tôig mL-1trong 100tôil trong ít nhất 72 giờ ở 4 -C. Sau
đó các đĩa được rửa ba lần với 350tôil dung dịch muối đệm phốt phát
(PBS) chứa 0,2% Tween 20 và bị chặn ở 300tôil PBS với 4% sữa gầy và
0,2% Tween-20 (dung dịch đệm chặn) trong 90 phút ở nhiệt độ phòng.
Các đĩa được rửa ba lần. Các dung dịch pha loãng huyết thanh nối tiếp
(độ pha loãng ban đầu 1:100) trong dung dịch đệm chặn tăng dần gấp
2 lần vào đĩa với thể tích cuối cùng là 100tôitôi. Các đĩa được đậy kín và
ủ ở nhiệt độ phòng trong 60 phút trên máy lắc đĩa ở tốc độ 250 vòng /
phút. Sau khi rửa đĩa ba lần, IgG (KPL, Inc.) của dê có nhãn peroxidase
được thêm vào và các đĩa được đậy kín và ủ ở nhiệt độ phòng trong 60
phút trên máy lắc đĩa ở tốc độ 250 vòng / phút. Các tấm sau đó được
phát triển bằng dung dịch cơ chất tetramethylbenzidine (KPL, Inc.). Sau
25 phút ủ trong bóng tối ở nhiệt độ phòng, phản ứng được dừng lại
bằng cách thêm 100tôil của 0,36 NH2VÌ THẾ4. Độ hấp thụ ở bước sóng
450 nm và 620 nm được đo bằng đầu đọc tấm microtiter (Spectramax
M5; Thiết bị phân tử, Sunnyvale, CA). Mức kháng thể được biểu thị bằng
đơn vị ELISA (EU mL-1) được nội suy từ đường chuẩn. Nồng độ kháng
thể sau đó được chuẩn hóa theo tổng IgG trong từng mẫu và được biểu
thị bằng mg EU-1. Cả ELISA HPV-16 và HPV-18 đều được hiệu chuẩn theo
Tiêu chuẩn Quốc tế của Tổ chức Y tế Thế giới. Hệ số chuyển đổi Đơn vị
Quốc tế (IU) cho kháng thể kháng HPV-16 là 1 IU mL-1= 5,29 EU mL-1và
đối với kháng thể kháng HPV-18 là 1 IU mL-1= 6,81 EU mL-1.
2.3. Xét nghiệm ái lực
Để ước chừng độ bền liên kết của kháng thể IgG với HPV, ái lực của
kháng thể được xác định như mô tả trước đây, sử dụng phương pháp
dựa trên ELISA đã sửa đổi với tác nhân hỗn loạn guanidine
hydrochloride (GuHCl; Sigma, St. Louis, MO)[20,21]. Chỉ số ái lực là nồng
độ GuHCl, biểu thị bằng mol (M), làm giảm mật độ quang 50% so với
giếng mẫu không xử lý GuHCl. Các tấm microtiter đáy phẳng được phủ
kháng nguyên HPV và bị chặn, như được mô tả trước đây trong phương
pháp ELISA HPV. Các mẫu huyết thanh được pha loãng dựa trên đánh
giá trước đó trong ELISA HPV-16 hoặc HPV-18 để mang lại chỉ số độ hấp
thụ là 1,0 ± 0,5. Các mẫu bị loại trừ nếu số đọc của chúng dưới 1,0 ± 0,5
hoặc mẫu không thể được pha loãng xuống 1,0 ± 0,5 với độ pha loãng
1:100. Huyết thanh pha loãng được ủ trong 1 giờ ở nhiệt độ phòng. Chỉ
riêng dung dịch đệm hoặc thêm 0,5 đến 3,5 M GuHCl trong 15 phút ở
nhiệt độ phòng. Sau khi rửa đĩa, IgG kháng người thứ cấp của dê được
thêm vào trong một giờ ở nhiệt độ phòng, và đĩa được phát triển bằng
TMB và độ hấp thụ được đọc như mô tả trước đây đối với ELISA HPV.
2.4. Xét nghiệm điểm hấp thụ miễn dịch liên kết với enzyme (ELISpot)
PBMC đông lạnh được rã đông, rửa sạch và phân phối lại trong môi
trường xét nghiệm chứa RPMI 1640 (Gibco, Carlsbad, CA), 10% huyết thanh
bò bào thai (HyClone, Logan, UT) và 1x penicillin-streptomy cin-glutamine
(Gibco). Số lượng và khả năng sống của tế bào được thu được bằng Máy
phân tích tế bào MUSE (Millipore).
CN Miller, TJ Kemp, M. Abrahamsen và cộng sự.
Khoảng 1 - 106các tế bào sống sót trên mỗi giếng được đặt vào các
đĩa nuôi cấy mô 24 giếng (Costar, Corning Inc.) trong 2 mL môi trường
kích thích chứa RPMI 1640 (Gibco), 10% huyết thanh bào thai bò
(HyClone), 1x penicillin–streptomycin-glutamine (Gibco) , 50tôiM2-
mercaptoetanol (Sigma), 1tôiM CpG ODN-2006 (Invitrogen), 1tôig mL-1
Protein A từStaphylococcus aureusCowan (Sigma), 1tôig mL-1vi khuẩn
gây bệnh pokeweed (Sigma). PBMC được kích thích được ủ trong môi
trường 5% CO được làm ẩm ở nhiệt độ 37 -C2không khí trong 6 ngày.
Chúng tôi đã điều chỉnh một phương pháp đã được thiết lập trước
đó cho xét nghiệm ELISpot tế bào B bộ nhớ đặc hiệu HPV-16[22]. Một
ngày trước khi thiết lập xét nghiệm, màng polyvinylidene fluoride
(PVDF) 96 giếng, các tấm mờ HTS (Millipore) đã được làm ướt trước
bằng ethanol 27% trong <1 phút và rửa bốn lần bằng PBS (Lonza).
HPV-16 VLP và kháng nguyên bao phủ lỗ khóa đối chứng âm tính
hemocyanin (KLH) (Millipore) đã được pha loãng thành 5tôig mỗi giếng
và kháng thể bắt giữ kháng IgG (Mabtech) được pha loãng thành 1,5tôi
g mỗi giếng trong PBS. Sau đó, các đĩa được ủ qua đêm ở 4 -C, rửa bốn
lần bằng PBS và được chặn bằng 200tôil mỗi giếng với môi trường xét
nghiệm trong ít nhất 30 phút ở nhiệt độ phòng. PBMC được kích thích
trong 6 ngày đã được rửa, đếm và phân tán lại vào đĩa 300.000 và
100.000 tế bào trong các giếng HPV-16 VLP và KLH và 10.000 tế bào
trong tổng số giếng IgG. Tất cả các điều kiện được mạ ba lần và ủ trong
2 giờ ở 37 -C và 5% CO2. Sau hai giờ ủ, các đĩa được rửa sáu lần bằng
Tween 20 (Sigma) 0,05% trong DPBS, sau đó ủ trong 2 giờ ở nhiệt độ
phòng với chất kháng IgG (Mabtech) đánh dấu biotatin hóa trong DPBS
với tỷ lệ 1:500 với 1% albumin huyết thanh bò (Thermo Scientific) và
0,05% Tween 20. Sau khi ủ và rửa bốn lần trong DPBS để loại bỏ kháng
thể dư thừa, pha loãng streptavidin kiềm phosphatase (Mabtech) theo
tỷ lệ 1:1000 trong DPBS với albumin huyết thanh bò 1% (Thermo). Khoa
học), được thêm vào từng giếng trong 1 giờ ở nhiệt độ phòng, sau đó
rửa 4 lần trong DPBS. Một trămtôil trên mỗi giếng chất nền BCIP/NBT
(KPL Inc., Gaithersburg, MD), được lọc và thêm vào trong 7–10 phút,
dẫn đến sự phát triển của các đốm. Phản ứng được dừng lại bằng cách
rửa ba lần trong nước cất. Các đĩa được làm khô qua đêm, các vết được
hiển thị và đếm bằng hệ thống Máy phân tích hình ảnh ImmunoSpot
(Cellular Technology Ltd.) và phần mềm ImmunoSpot v5.1. Tất cả các
giếng đều được đếm với các thông số đã đặt và sau đó mỗi lần đếm
đều được xác minh. Số lượng điểm đã được điều chỉnh để phản ánh số
lượng điểm trung bình trên 1 - 106tế bào và sau đó tần số của các tế
bào B đặc hiệu với kháng nguyên được tính bằng cách chia số lượng
điểm đặc hiệu của kháng nguyên cho số lượng tế bào B ước tính. Trước
và sau-
MỘT4
3
Chỉ số ái lực (M)
Chống HPV-16
2
1
0
Tháng 0
Hình 1.Ái lực của kháng thể HPV trong huyết thanh trước và sau khi tiêm vắc xin HPV hóa trị bốn. A) Hiệu lực của kháng thể kháng HPV-16 ở nam giới trung niên ở tháng thứ 0 trước khi
tiêm chủng và tháng thứ 7 sau liều thứ ba của vắc xin. Ái lực được đo ở những người có nồng độ kháng thể HPV-16 có thể phát hiện được. B) Hiệu lực của kháng thể kháng HPV-18 ở
nam giới trung niên ở tháng thứ 0 trước khi tiêm chủng và tháng thứ 7 sau liều thứ ba của vắc xin. Ái lực được đo ở những người có nồng độ kháng thể HPV-18 có thể phát hiện được.
Các thanh mô tả khoảng tin cậy 95% và giá trị trung bình hình học. Ý nghĩa thống kê được tính toán bằng phép thử Mann-Whitney giữa các thời điểm (p < 0,0001).
Vắc xin 39 (2021) 5295–5301
các mốc thời gian tiêm chủng được thực hiện đồng thời cho từng người tham gia
và việc kiểm soát người hiến tặng tích cực và tiêu cực được thực hiện theo từng
đợt.
2.5. Phân tích thống kê
Các phản ứng ái lực trung bình hình học đã được đo lường và
khoảng tin cậy 95% liên quan của chúng được tính toán bằng cách sử
dụng Graph-Pad Prism Phiên bản 8.4.3. Ý nghĩa thống kê được xác định
bằng cách sử dụng bài kiểm tra Mann-Whitney hoặc bài kiểm tra xếp
hạng có chữ ký của cặp Wilcoxon giữa các thời điểm. Để xác định ý
nghĩa thống kê giữa hai địa điểm lâm sàng, mộtt-thử nghiệm đã được
sử dụng. Mối tương quan giữa các chỉ số ái lực kháng IgG đặc hiệu với
HPV và ái lực chống HPV đặc hiệu được xác định bằng hệ số tương
quan Spearman (q).Mối tương quan giữa phản ứng của tế bào B trí nhớ
và ái lực của kháng thể kháng HPV-16 được xác định bằng hệ số tương
quan Spearman (q).MỘTPgiá trị 0,05 được coi là đáng kể.
3. Kết quả
3.1. Những người đàn ông được tiêm ba liều vắc-xin HPV hóa trị bốn
có ái lực tăng lên đối với cả HPV-16 và HPV-18
Tất cả nam giới được tiêm ba liều vắc xin HPV hóa trị bốn đều phát
triển kháng thể HPV-16 và HPV-18[7]. Ba liều vắc xin hóa trị bốn cũng
làm tăng đáng kể ái lực kháng thể và do đó, ái lực kháng thể trưởng
thành ở tháng thứ 7 (Hình 1). Xét nghiệm ái lực không được thực hiện
trên phần lớn các mẫu của tháng 0 vì hiệu giá kháng thể thấp hơn hoặc
gần với mức phát hiện thấp nhất. Tiêm vắc-xin HPV làm tăng ái lực
kháng thể HPV-16 từ 0,9 M, ở tháng 0 lên 1,9 M ở tháng thứ 7 (Bảng 1).
Ái lực kháng thể HPV-18 cũng tăng từ 0,8 M ở tháng thứ 0 lên 1,6 M ở
tháng thứ 7 (Bảng 1). Nhìn chung, mức độ ái lực với HPV-16 và HPV-18
tăng gấp 2 lần sau khi tiêm chủng.
Trong số 150 người tham gia, 24 người có huyết thanh dương tính
với kháng thể HPV-16 và/hoặc HPV-18 vào ngày đầu tiên, và do đó, đã
có tiền sử nhiễm HPV-16 và/hoặc HPV-18 trước khi tiêm chủng. 23
người tham gia có huyết thanh dương tính cũng tăng ái lực kháng thể
sau khi được tiêm ba liều vắc xin (Hình 2Và
p < 0,0001 B 3 p < 0,0001
Chỉ số ái lực (M)
2
Chống HPV-18
1
0
Tháng 0 Tháng 7
Tháng 7
5297
CN Miller, TJ Kemp, M. Abrahamsen và cộng sự. Vắc xin 39 (2021) 5295–5301

Bảng 1
Hiệu quả của kháng thể kháng HPV-16 và HPV-18 trước và sau tiêm chủng trong huyết thanh.

Tháng 0 Tháng 7

loại vi-rút Loại mẫu Phòng khám N AB dương tính (%)Một GMAb(KTC 95%) AB dương tính (%)Một GMAb(KTC 95%)

16 huyết thanh CHÚNG TA 51 2 (3.9) 0,8 (0,6, 0,9) 51 (100) 1.9 (1.7, 2.0)
México 75 10 (13.3) 1,0 (0,8, 1,3) 75 (100) 1.9 (1.8, 2.0)
Tổng cộng 126 12 (9,5) 0,9 (0,8, 1,2) 126 (100) 1.9 (1.8, 2.0)
18 huyết thanh CHÚNG TA 51 6 (11.8) 0,6 (0,3, 1,0) 51 (100) 1.6 (1.5, 1.7)
México 75 8 (10.7) 1.1 (0.9, 1.4) 75 (100) 1.6 (1.5, 1.7)
Tổng cộng 126 14 (11.1) 0,8 (0,6, 1,1) 126 (100) 1.6 (1.5, 1.6)

MộtAB dương tính đại diện cho số lượng (%) đối tượng đáp ứng các tiêu chí đo lường ái lực của kháng thể kháng HPV-16 và HPV-18.
bGMA biểu thị đáp ứng ái lực trung bình hình học giữa các đối tượng đáp ứng tiêu chí đo ái lực của kháng thể kháng HPV-16 và HPV-18.

MỘT 4 p < 0,0005 B 3 p < 0,0001

3
Chỉ số ái lực (M)

Chỉ số ái lực (M)

2

Chống HPV-18
Chống HPV-16

1
1

0 0
Tháng 0 Tháng 7 Tháng 0 Tháng 7

Hình 2.Phân tích theo cặp giữa các mức ái lực có thể đo được ở tháng 0 trước khi tiêm vắc xin so với tháng thứ 7 sau liều thứ ba của vắc xin. A) Chỉ số ái lực kháng HPV-16 tăng từ tháng 0
đến tháng 7. B) Chỉ số ái lực kháng HPV-18 tăng từ tháng 0 đến tháng 7. Các vòng tròn biểu thị những cá nhân có phản ứng kháng thể dương tính, có thể phát hiện được với HPV-16
hoặc HPV-18, trong đó có thể đo được ái lực. Ý nghĩa thống kê được xác định bằng cách sử dụng bài kiểm tra xếp hạng có chữ ký của các cặp đối sánh Wilcoxon giữa các thời điểm.

ban 2
Mức độ ái lực ở một nhóm nhỏ các cá thể có ái lực tăng lên giữa tháng 0 trước khi tiêm vắc-xin so với tháng 7.

Người tham gia Ái lực của HPV-16 Ái lực của HPV-18

Tháng 0 Tháng 7 Tháng 0 Tháng 7

1 0,51 0,57 – –
2 0,67 2.08 0,75 1,45
3 0,76 2,22 – –
4 0,78 1.12 – –
5 0,83 1,41 – –
6 0,91 1,70 – –
7 0,94 2,62 – –
số 8 1.11 1,85 – –
9 1.19 1,92 – –
10 1,22 2,05 1,35 1,57
11 1h30 1,50 1,28 2,31
12 1,69 1,73 – –
13 – – 0,19 1,61
14 – – 0,53 1,27
15 – – 0,65 1,66
16 – – 0,74 1,78
17 – – 0,75 1,55
18 – – 0,94 1,01
19 – – 0,95 1.16
20 – – 1,01 1,93
21 – – 1,08 1,74
22 – – 1.11 1,62
23 – – 1,64 1,94

ban 2). Có sự gia tăng trung bình về chỉ số ái lực chống HPV-16 và ái lực (Hình 2MỘT). Trong số 14 người có tiền sử nhiễm HPV-18 tự
chống HPV-18 từ tháng 0 đến tháng 7 lần lượt là 1,8 và 2,2. Trong số 12 nhiên, 4 người có ái lực tăng tối thiểu 1,2 lần (Hình 2B). Vắc-xin HPV hóa
người có tiền sử nhiễm HPV-16 tự nhiên, chỉ có 3 người có mức tăng tối trị bốn làm tăng ái lực cao hơn những gì được thấy với tiền sử nhiễm vi-
thiểu 1,2 lần về rút tự nhiên.

5298
CN Miller, TJ Kemp, M. Abrahamsen và cộng sự. Vắc xin 39 (2021) 5295–5301

Trong nghiên cứu này, những người tham gia có huyết thanh dương tính
với HPV-16 khác nhau tùy theo địa điểm, với tỷ lệ dương tính cao hơn (13,3%)
vào tháng 0 ở Mexico so với 3,9% ở Hoa Kỳ (Bảng 1). Những người tham gia
có huyết thanh dương tính với HPV-18 tương tự với tỷ lệ dương tính là 11,8%
và 10,7% vào tháng 0, đối với mẫu xét nghiệm từ Hoa Kỳ và Mexico, tương
ứng (Bảng 1). Sau ba liều vắc xin, tất cả các cá nhân đều có phản ứng miễn
dịch mạnh mẽ chống lại HPV-16 và HPV-18. Ái lực cũng nhất quán ở các địa
điểm phòng khám đối với cả HPV-16 và HPV-18; mặc dù vậy, mức độ huyết
thanh dương tính ban đầu của họ khác nhau. (Bảng 1).
3.2. Mức ái lực kháng HPV-18 có liên quan vừa phải với nồng độ kháng
thể kháng HPV-18 tương ứng
Mức độ ái lực của kháng thể kháng HPV-16 sau tiêm chủng vào
tháng thứ 7 không tương quan với tổng mức IgG kháng HPV-16 (Hình 3
MỘT). Có 11 cá nhân có tổng nồng độ IgG kháng HPV-16 cao (500 EU
mg-1) với chỉ số ái lực dưới giá trị trung bình nhân và 63 cá nhân có chỉ
số ái lực bằng hoặc cao hơn giá trị trung bình hình học với tổng mức
IgG kháng HPV-16 dưới 500 EU mỗi mg-1. Nồng độ kháng thể lưu hành
với HPV-16 dường như không tương quan với sự trưởng thành ái lực
của kháng thể đối với HPV-16. Tuy nhiên, có mối tương quan vừa phải
nhưng đáng kể giữa mức độ ái lực kháng HPV-18 và tổng nồng độ IgG
đặc hiệu với HPV-18 (Spearmanq =0,43, p < 0,0001).
3.3. Phản ứng của tế bào B ghi nhớ được tạo ra nhờ vắc-xin HPV hóa
trị bốn
Các tế bào B bộ nhớ đặc hiệu HPV-16 được liệt kê từ PBMC bằng xét
nghiệm ELISpot. Các tế bào B bộ nhớ đặc hiệu kháng nguyên được tính
bằng phần trăm của tổng số tế bào B bộ nhớ dương tính IgG. Có tới
4,4% tế bào B dương tính với IgG là đặc hiệu với HPV-16 sau tiêm chủng
(Trung vị = 0,43% tế bào B dương tính với IgG) (Hình 4MỘT). Các tế bào
B có bộ nhớ đặc hiệu kháng nguyên ở tháng 0 ở mức thấp (Trung vị =
0,006% số tế bào B dương tính với IgG). Có sự gia tăng đáng kể, gấp 72
lần về tỷ lệ tế bào B trí nhớ đặc hiệu với HPV-16 trong khoảng thời gian
từ tháng 0 đến tháng 7 (bàn số 3). Tuy nhiên, không có mối tương quan
đáng kể giữa tần số của tế bào B ghi nhớ đặc hiệu kháng HPV-16 và ái
lực kháng thể ở nam giới sau khi tiêm ba liều vắc xin HPV hóa trị bốn
(Spearman).q =0,03, p = 0,87) (Hình 5).
4. Thảo luận
Theo dõi ái lực kháng thể và tế bào B trí nhớ là hai thông số độc lập
để đánh giá phản ứng miễn dịch thể dịch và tế bào B đối với việc tiêm
vắc-xin HPV. Xét nghiệm ái lực đo cường độ liên kết của kháng thể với
HPV và do đó, là một dấu hiệu sinh miễn dịch quan trọng. ELISpot cung
cấp định lượng tế bào B bộ nhớ đặc hiệu cho kháng nguyên và là một
chỉ số độc lập khác.

MỘT B

Hình 3.Mối tương quan giữa tổng số kháng thể IgG kháng HPV và ái lực ở tháng thứ 7 sau tiêm chủng. A) Tổng IgG kháng HPV-16 được biểu thị bằng đơn vị ELISA trên mỗi mg (EU mg-1)
từ huyết thanh so với mức ái lực của kháng thể kháng HPV-16, B) IgG tổng số kháng HPV-18 được biểu thị bằng đơn vị ELISA trên mỗi mg (EU mg-1) từ huyết thanh so với mức độ ái lực
của kháng thể kháng HPV-18. Hệ số tương quan Spearman (q)và giá trị p được chỉ định trên mỗi biểu đồ.

MỘT p < 0,0001 B p < 0,0001

800 5

4
Tế bào B bộ nhớ (%)
Số lượng cụ thể của HPV-16

600
Điểm/1x106tế bào

Đặc hiệu với HPV-16

3
400
2
200
1

0 0
Tháng 0 Tháng 7 Tháng 0 Tháng 7
Hình 4.Phản ứng của tế bào B ghi nhớ đặc hiệu HPV-16 trước và sau khi tiêm vắc xin HPV hóa trị bốn. A) Số lượng điểm đặc hiệu của HPV-16 trên 106tế bào ở nam giới trung niên ở tháng
thứ 0 trước khi tiêm chủng và tháng thứ 7 sau tiêm chủng. B) Tỷ lệ tế bào B ghi nhớ đặc hiệu HPV-16 ở nam giới ở độ tuổi trung niên vào tháng 0 trước khi tiêm chủng và tháng thứ 7 sau
khi tiêm chủng. Các thanh mô tả khoảng tin cậy 95% và giá trị trung bình. Ý nghĩa thống kê được tính toán bằng phép thử Mann-Whitney giữa các thời điểm (p < 0,0001).

5299
CN Miller, TJ Kemp, M. Abrahamsen và cộng sự.
bàn số 3
Phản ứng của tế bào B ghi nhớ HPV-16 trước và sau tiêm chủng trong huyết thanh.
loại vi-rút Thời gian N ELISpot (% đặc hiệu của IgG)
HPV-16 Tháng 0 47
Tháng 7 46
MộtTrung vị (giá trị trung bình) và 95% CI của trung vị đối với phần trăm tế bào B bộ nhớ IgG đặc hiệu HPV-16.
bTrung vị (giá trị trung bình) và 95% CI của trung vị cho số lượng điểm đặc hiệu của HPV-16 trên 106tế bào.
Hình 5.Mối tương quan giữa phản ứng của tế bào B bộ nhớ và ái lực của kháng thể chống
HPV-16. A) Mối tương quan giữa phần trăm tế bào B ghi nhớ đặc hiệu HPV-16 và chỉ số ái
lực kháng HPV-16 (M). Hệ số tương quan Spearman (q)và giá trị được chỉ định trên biểu
đồ.
phép đo độc lập về khả năng miễn dịch và hiệu lực của vắc xin. Ba liều
vắc xin hóa trị bốn đã tạo ra các tế bào B ghi nhớ đặc hiệu kháng
nguyên tương tự như mức độ được thấy ở vắc xin bệnh than
[23]. Tần số của các tế bào B ghi nhớ đặc hiệu HPV-16 dường như
không tương quan với ái lực kháng thể kháng HPV16. Ở chuột, tiêm
chủng lặp lại làm tăng đáng kể đột biến soma ở GC không phải ở tế bào
B trí nhớ và ít ảnh hưởng đến ái lực kháng thể tế bào B trí nhớ[16]. Đã
có bằng chứng về hiệu quả vắc-xin bảo vệ chéo của vắc-xin HPV hóa trị
hai chống lại các loại vi-rút không có trong vắc-xin, chẳng hạn như
HPV-31, và điều này có liên quan đến phản ứng kháng thể.[15]. Việc duy
trì nồng độ kháng thể toàn thân có liên quan đến các tế bào B trí nhớ,
nhưng quá trình này dường như không tương quan với ái lực kháng thể
đối với HPV-16. Sẽ rất thú vị khi xác định xem ái lực của kháng thể đối
với HPV-18 có tương quan với tần số của các tế bào B ghi nhớ đặc hiệu
kháng nguyên hay không, vì có mối tương quan khiêm tốn giữa lượng
kháng thể kháng HPV-18 và ái lực của kháng thể với HPV-18. Tuy nhiên,
do số lượng PBMC hạn chế nên chúng tôi không thể phân tích phản
ứng của tế bào B bộ nhớ HPV-18 trong nghiên cứu này. Nghiên cứu
trước đây cho thấy không có mối tương quan giữa các chỉ số ái lực đặc
hiệu của HPV-16 hoặc HPV-18 và hiệu giá kháng thể tương ứng ở phụ
nữ vào tháng thứ 7 sau khi tiêm vắc xin Cervarix[24].
Ba liều vắc-xin HPV hóa trị bốn đã cung cấp cả đáp ứng kháng thể số
lượng và chất lượng cao chống lại vi-rút HPV ở nam giới ở độ tuổi trung
niên. Vắc-xin chống vi-rút cúm và viêm gan B cũng cho thấy số lượng và
chất lượng kháng thể tương tự. Sự gia tăng nồng độ và ái lực của IgG
đặc hiệu cúm cũng được phát hiện sau ba liều vắc xin cúm.
[25]. Sự bảo vệ mà vắc-xin cúm mang lại là do số lượng kháng thể đặc
hiệu của vắc-xin chứ không phải do ái lực hay ái lực của kháng thể.[26].
Sự gia tăng ái lực của kháng thể đã được quan sát thấy sau ba liều vắc-
xin viêm gan B, nhưng không tương quan với hiệu giá IgG chống viêm
gan B[27].
Đây là nghiên cứu đầu tiên đánh giá phản ứng của tế bào B trí nhớ ở
nam giới sau ba liều vắc xin HPV hóa trị bốn và mối quan hệ của nó với
ái lực. Ở những phụ nữ được tiêm vắc xin HPV hóa trị bốn vẫn có mức
độ bảo vệ cao chống lại chứng bệnh
Vắc xin 39 (2021) 5295–5301
N ELISpot (số lượng điểm/106tế bào)
Trung vị (KTC 95%) Trung vị (KTC 95%)
0,006 (0–0,01) 47 2,2 (0–4,4)
0,43 (0,3–0,6) 46 120 (46–183)
ung thư trực tràng mặc dù nồng độ kháng thể kháng HPV cuối cùng đã giảm
xuống dưới mức phát hiện, điều này nhấn mạnh tầm quan trọng của trí nhớ
miễn dịch[28]. Ba liều vắc xin HPV hóa trị bốn làm tăng ái lực của kháng thể
và do đó, độ trưởng thành ái lực đối với HPV-16/18 cao hơn mức quan sát
được sau khi nhiễm trùng tự nhiên trước khi tiêm chủng ở nam giới trung
niên. Trung đoàn vắc-xin này cũng làm tăng tần số tế bào B ghi nhớ chống
HPV-16, rất quan trọng đối với trí nhớ miễn dịch và bảo vệ lâu dài chống lại
nhiễm vi-rút. Tính ái lực của kháng thể kháng HPV-16 không tương quan với
phần trăm tế bào B ghi nhớ đặc hiệu với HPV-16. Công trình này cung cấp
bằng chứng cho thấy xét nghiệm ELISpot và ái lực có thể được sử dụng để
đánh giá khả năng miễn dịch của vắc xin và các xét nghiệm này có thể được
sử dụng để đo lường khả năng bảo vệ lâu dài khỏi nhiễm trùng HPV.
Tuyên bố về lợi ích cạnh tranh
ARG báo cáo nhận được tài trợ từ Merck trong quá trình thực hiện
nghiên cứu và các khoản tài trợ khác từ Merck ngoài công việc đã nộp.
JS báo cáo đã nhận được tài trợ từ GlaxoSmithKline, Qiagen và Merck
trong quá trình thực hiện nghiên cứu và nhận tài trợ từ
GlaxoSmithKline, Qiagen và Merck ngoài công việc đã nộp. Các tác giả
khác báo cáo không có xung đột tiềm ẩn và tuyên bố rằng họ không có
lợi ích tài chính hoặc mối quan hệ cá nhân cạnh tranh nào có thể ảnh
hưởng đến công việc được báo cáo trong bài viết này.
Sự nhìn nhận
Công trình này được hỗ trợ một phần bởi khoản tài trợ nghiên cứu
từ Chương trình Nghiên cứu do Điều tra viên khởi xướng của Merck
Sharp & Dohme Corp. Các quan điểm trình bày trong bài viết này là của
các tác giả và không nhất thiết đại diện cho quan điểm của Merck Sharp
& Dohme Corp. (tài trợ nghiên cứu tới ARG); chương trình Miles for
Moffitt, Trung tâm Ung thư Moffitt; Viện Ung thư Quốc gia, Viện Y tế
Quốc gia Hợp đồng số HHSN261200800001E; và Trung tâm Ung thư
Moffitt. Dự án này được tài trợ một phần bằng quỹ Liên bang từ Viện
Ung thư Quốc gia, Viện Y tế Quốc gia, Bộ Y tế và Dịch vụ Nhân sinh,
theo Hợp đồng số 75N91019D00024. Dự án này được tài trợ một phần
bằng quỹ Liên bang từ Viện Ung thư Quốc gia, Viện Y tế Quốc gia, theo
Hợp đồng số HHSN261201800001I. Nội dung của ấn phẩm này không
nhất thiết phản ánh quan điểm hoặc chính sách của Bộ Y tế và Dịch vụ
Nhân sinh, cũng như không đề cập đến tên thương mại, sản phẩm
thương mại hoặc tổ chức ngụ ý sự chứng thực của Chính phủ Hoa Kỳ.
Người giới thiệu
[1] Gillison ML, Chaturvedi AK, Lowy DR. Vắc-xin phòng ngừa HPV và khả năng ngăn
ngừa ung thư không phải cổ tử cung ở cả nam và nữ. Cancer 2008;113(10
Suppl):3036-46 doi: 10.1002/cncr.23764[xuất bản Trực tuyến Đầu tiên: Ngày Epub]|.
[2] Schiller J, Lowy D. Giải thích về hiệu lực cao của vắc xin phòng ngừa HPV. Vắc xin
2018;36(32 Pt A):4768-73 doi: 10.1016/ j.vaccine.2017.12.079[xuất bản Trực tuyến
Đầu tiên: Ngày Epub]|.
[3] Stanley M, Pinto LA, Trimble C. Vắc-xin papillomavirus ở người–phản ứng miễn dịch.
Vắc xin 2012;30 Phụ lục 5:F83-7 doi: 10.1016/j.vaccine.2012.04.106 [xuất bản Trực
tuyến Đầu tiên: Ngày Epub]|.
5300
CN Miller, TJ Kemp, M. Abrahamsen và cộng sự.
[4] Viên LJ, Henley SJ, Watson M, và cộng sự. Ung thư liên quan đến Papillomavirus ở người
- Hoa Kỳ, 2008-2012. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2016;65(26):661-6 doi: 10.15585/
mmwr.mm6526a1[xuất bản trực tuyến đầu tiên: Ngày Epub]|.
[5] Kreimer AR, Biệt thự A, Nyitray AG, và những người khác. Dịch tễ học về nhiễm trùng HPV
qua đường miệng trong một mẫu nam giới khỏe mạnh đa quốc gia. Dấu ấn sinh học dịch
bệnh ung thư Trước năm 2011;20(1):172-82 doi: 10.1158/1055-9965.EPI-10-0682[xuất bản
trực tuyến đầu tiên: Ngày Epub]|.
[6] Giuliano AR, Palefsky JM, Goldstone S, và cộng sự. Hiệu quả của vắc xin HPV hóa trị
bốn chống lại nhiễm trùng và bệnh tật do HPV ở nam giới. N Engl J Med 2011;364
(5):401-11 doi: 10.1056/NEJMoa0909537[xuất bản Trực tuyến Đầu tiên: Ngày Epub]|.
[7] Giuliano AR, Isaacs-Soriano K, Torres BN, và cộng sự. Khả năng miễn dịch và độ an
toàn của Gardasil ở nam giới trung niên (27-45 tuổi) –Nghiên cứu MAM. Vắc xin
2015;33(42):5640-46 doi: 10.1016/j.vaccine.2015.08.072[xuất bản Trực tuyến Đầu
tiên: Ngày Epub]|.
[8] Pinto LA, Kemp TJ, Torres BN, và những người khác. Vắc xin ngừa vi rút u nhú ở người (HPV) hóa trị bốn
tạo ra kháng thể đặc hiệu với HPV trong khoang miệng: Kết quả từ thử nghiệm vắc xin dành cho nam
giới ở độ tuổi trung niên. J Infect Dis 2016;214(8):1276-83 doi: 10.1093/ infdis/jiw359[xuất bản Trực
tuyến Đầu tiên: Ngày Epub]|.
[9] Wilkin T, Lee JY, Lensing SY, và những người khác. Tính an toàn và khả năng miễn
dịch của vắc xin ngừa vi rút u nhú ở người ở nam giới nhiễm HIV-1. J Infect Dis
2010;202(8):1246-53 doi: 10.1086/656320[xuất bản Trực tuyến Đầu tiên: Ngày
Epub]|.
[10] Pinto LA, Edwards J, Castle PE, và những người khác. Phản ứng miễn dịch tế bào đối với vi rút
u nhú ở người (HPV) -16 L1 ở những người tình nguyện khỏe mạnh được tiêm chủng các
hạt giống vi rút HPV-16 L1 tái tổ hợp. J Infect Dis 2003;188(2):327-38 doi:
10.1086/376505[xuất bản Trực tuyến Đầu tiên: Ngày Epub]|.
[11] Stanley M. Phản ứng miễn dịch đối với vi rút u nhú ở người. Vắc xin 2006;24 Phụ lục
1:S16-22 doi: 10.1016/j.vaccine.2005.09.002[xuất bản Trực tuyến Đầu tiên: Ngày
Epub]|.
[12] Biệt thự LL, Costa RL, Petta CA, và những người khác. Vắc xin ngừa vi rút u nhú ở
người hóa trị bốn (loại 6, 11, 16 và 18) Vắc xin hạt giống vi rút L1 ở phụ nữ trẻ: thử
nghiệm hiệu quả giai đoạn II đa trung tâm, mù đôi, kiểm soát giả dược ngẫu nhiên.
Lancet Oncol 2005;6(5):271-8 doi: 10.1016/S1470-2045 (05)70101-7[xuất bản Trực
tuyến Đầu tiên: Ngày Epub]|.
[13] Maynard JA, Maassen CB, Leppla SH, và cộng sự. Bảo vệ chống lại độc tố bệnh than
bằng các mảnh kháng thể tái tổ hợp có tương quan với ái lực với kháng nguyên. Nat
Biotechnol 2002;20(6):597-601 doi: 10.1038/nbt0602-597[xuất bản trực tuyến lần
đầu: Ngày Epub]|.
[14] Safaeian M, Sampson JN, Pan Y, và cộng sự. Độ bền của khả năng bảo vệ nhờ có ít
liều vắc xin HPV16/18 hơn: Thử nghiệm CVT. J Natl Cancer Inst 2018;110(2) doi:
10.1093/jnci/djx158[xuất bản trực tuyến đầu tiên: Ngày Epub]|.
[15] Safaeian M, Kemp TJ, Pan DY, và những người khác. Hiệu quả của vắc xin bảo vệ chéo
của vắc xin HPV hóa trị hai chống lại HPV31 có liên quan đến phản ứng miễn dịch
dịch thể: kết quả từ Thử nghiệm vắc xin ở Costa Rica. Hum Vaccin Immunother
2013;9(7):1399-406 doi: 10.4161/hv.24340[xuất bản Trực tuyến Đầu tiên: Ngày
Epub]|.
[16] Viant C, Weymar GHJ, Escolano A, và cộng sự. Mối quan hệ của kháng thể định hình sự lựa
chọn giữa bộ nhớ và số phận tế bào B trung tâm mầm bệnh. Cell 2020;183(5):1298- 311 e11
doi: 10.1016/j.cell.2020.09.063[xuất bản Trực tuyến Đầu tiên: Ngày Epub]|.
5301
Vắc xin 39 (2021) 5295–5301
[17] Marcellini V, Piano Mortari E, Fedele G, và cộng sự. Bảo vệ chống lại bệnh ho gà ở
người có liên quan đến kháng thể huyết thanh tăng cao và tế bào B trí nhớ. Front
Immunol 2017;8:1158 doi: 10.3389/fimmu.2017.01158[xuất bản trực tuyến đầu tiên:
Ngày Epub]|.
[18] Kemp TJ, Garcia-Pineres A, Falk RT, và cộng sự. Đánh giá phản ứng kháng thể kháng
HPV16 và kháng HPV18 toàn thân và niêm mạc của phụ nữ được tiêm chủng. Vắc
xin 2008;26(29-30):3608-16 doi: 10.1016/j.vaccine.2008.04.074 [xuất bản Trực tuyến
Đầu tiên: Ngày Epub]|.
[19] Dauner JG, Pan Y, Hildesheim A, Harro C, Pinto LA. Đặc điểm của tế bào B ghi nhớ đặc
hiệu HPV và phản ứng kháng thể toàn thân ở phụ nữ được tiêm vắc xin HPV16 L1
VLP không có tá dược. Vắc xin 2010;28(33):5407-13 doi: 10.1016/
j.vaccine.2010.06.018[xuất bản Trực tuyến Đầu tiên: Ngày Epub]|.
[20] Pinto LA, Wilkin TJ, Kemp TJ, và những người khác. Động lực học của kháng thể HPV qua
đường uống và toàn thân sau tiêm chủng ở nam giới nhiễm HIV và HIV âm tính. Vắc xin
2019;37 (18):2502-10 doi: 10.1016/j.vaccine.2019.03.034[xuất bản Trực tuyến Đầu tiên: Ngày
Epub]|.
[21] Dauner JG, Pan Y, Hildesheim A, Kemp TJ, Porras C, Pinto LA. Phát triển và ứng dụng
ELISA biến đổi GuHCl để đo lường tính khả thi của kháng thể kháng HPV L1 VLP ở
những người được tiêm chủng. Mol Cell Probes 2012;26(2):73-80 doi: 10.1016/
j.mcp.2012.01.002[xuất bản Trực tuyến Đầu tiên: Ngày Epub]|.
[22] Giannini SL, Hanon E, Moris P, và cộng sự. Tăng cường miễn dịch tế bào B thể dịch và
trí nhớ bằng cách sử dụng vắc xin HPV16/18 L1 VLP được pha chế với sự kết hợp
MPL/muối nhôm (AS04) so với chỉ muối nhôm. Vắc-xin 2006;24(33-34):5937-49 doi:
10.1016/j.vaccine.2006.06.005 [xuất bản Trực tuyến Đầu tiên: Ngày Epub]|.
[23] Crotty S, Aubert RD, Glidewell J, Ahmed R. Theo dõi các tế bào B bộ nhớ đặc hiệu
kháng nguyên của con người: một hệ thống ELISPOT nhạy cảm và tổng quát. J
Immunol Methods 2004;286(1-2):111-22 doi: 10.1016/j.jim.2003.12.015[xuất bản
Trực tuyến Đầu tiên: Ngày Epub]|.
[24] Boxus M, Lockman L, Fochesato M, Lorin C, Thomas F, Giannini SL. Đo ái lực kháng
thể ở những người tiêm vắc xin Cervarix theo lịch tiêm hai liều hoặc lịch tiêm ba
liều. Vắc xin 2014;32(26):3232-6 doi: 10.1016/ j.vaccine.2014.04.005[xuất bản Trực
tuyến Đầu tiên: Ngày Epub]|.
[25] Vallerskog T, Gaines H, Feldman A, và cộng sự. Thử thách lại hàng loạt với vắc xin cúm như
một công cụ để nghiên cứu phản ứng miễn dịch của từng cá nhân. J Immunol Methods
2008;339(2):165-74 doi: 10.1016/j.jim.2008.09.008[xuất bản Trực tuyến Đầu tiên: Ngày
Epub]|.
[26] Sasaki S, Sullivan M, Narvaez CF, và những người khác. Hiệu quả hạn chế của vắc xin
cúm bất hoạt ở người cao tuổi có liên quan đến việc giảm sản xuất kháng thể đặc
hiệu cho vắc xin. J Clin Invest 2011;121(8):3109-19 doi: 10.1172/ JCI57834[xuất bản
Trực tuyến Đầu tiên: Ngày Epub]|.
[27] Siegrist CA, Pihlgren M, Tougne C, và cộng sự. Việc sử dụng đồng thời các
oligonucleotide CpG giúp tăng cường quá trình trưởng thành ái lực muộn của phản
ứng vắc-xin chống viêm gan B ở người. Vắc xin 2004;23(5):615-22 doi: 10.1016/
j.vaccine.2004.07.014[xuất bản Trực tuyến Đầu tiên: Ngày Epub]|.
[28] Joura EA, Kjaer SK, Wheeler CM, và những người khác. Nồng độ kháng thể HPV và
hiệu quả lâm sàng sau khi tiêm vắc xin ngừa HPV hóa trị bốn. Vắc xin
2008;26(52):6844-51 doi: 10.1016/j.vaccine.2008.09.073[xuất bản Trực tuyến Đầu
tiên: Ngày Epub]|.