เทคโนโลยีที่ใชในการเตรียมยาเม็ดแตกตัวเร็วในชองปาก

The Technologies Used for the Preparation of Orally Disintegrating Tablets

ผศ.ดร.ภญ. กนกพร บูรพาพัธ

วิทยาลัยเภสัชศาสตร มหาวิทยาลัยรังสิต

วัตถุประสงค
เพื่อใหผูอาน
1. เขาใจวิธีการผลิตและองคประกอบในตํารับของยาเม็ดชนิดแตกตัวเร็วในชองปากที่ผลิตดวยวิธีตาง ๆ
2. เขาใจลักษณะเฉพาะ ขอดี และขอเสียของยาเม็ดชนิดแตกตัวเร็วในชองปากที่เตรียมโดยวิธีตางกัน

บทคัดยอ
ยาเม็ดชนิดแตกตัวเร็วในชองปากเปนยาเม็ดที่ออกแบบขึ้นเพื่อ ใหสามารถแตกตัวหรือละลายไดอ ยาง
รวดเร็วในน้ําลายและผูปวยสามารถกลืนไดโดยไมตองดื่มน้ําตาม จึงเพิ่มความรวมมือในการใชยาในผูปวยบางกลุม
ได การเตรียมยาเม็ดชนิดแตกตัวเร็วในชองปากสามารถทําไดหลายวิธีการ ซึ่งแตละวิธีอาศัยหลักการที่แตกตางกัน
ในการทําใหยาเม็ดมีการแตกตัวอยางรวดเร็ว เชน การใชสารชวยแตกตัวชนิดที่เหมาะสม การใชสารชวยชนิดที่
ละลายน้ําไดดีมากในตํารับ และการเตรียมยาเม็ดที่มีความพรุนมาก ในปจจุบันมียาเม็ดชนิดแตกตัวเร็วในชองปาก
ที่ไดรับการขึ้นทะเบียนและมีขายในทองตลาดมากขึ้น ซึ่งมีทั้งยาเม็ดที่ผลิตไดโดยเทคนิควิธีพื้นฐาน เชน การตอก
อัดเปนเม็ดโดยตรงหรือการทําแกรนูลเปยก และการผลิตโดยใชเครื่องมือหรือเทคนิคพิเศษเขามาชวยในการผลิต
เชน การทําแหงแบบเยือกแข็ง หรือ การพิมพ 3 มิติ บทความนี้จะกลาวถึงเทคนิควิธีตาง ๆ ในการเตรียมยาเม็ด
แตกตัวเร็วในชองปากที่มีการศึกษาและจดสิทธิบัตรแลว

คําสําคัญ: ยาเม็ดชนิดแตกตัวเร็วในชองปาก เทคโนโลยีการเตรียมยาเม็ดชนิดแตกตัวเร็วในชองปาก

บทนํา
ยาเม็ ด ชนิ ด แตกตั ว เร็ว ในช อ งปาก (orodispersible tablets, orally disintegrating tablets; ODTs,
fast-dissolving tablets; FDTs) หมายถึ ง รู ป แบบยาเม็ ด ชนิ ด หน ว ยเดี ย ว (single unit dosage form) ซึ่ ง
ออกแบบขึ้นเพื่อใหสามารถแตกตัวหรือละลายไดอยางรวดเร็วในน้ําลาย หลังจากนั้นผูปวยสามารถกลืนยาที่อาจ
หลงเหลืออยูในชองปากไดโดยไมตองเคี้ยวหรือดื่มน้ําตาม องคการอาหารและยาของสหรัฐอเมริกาไดใหคําจํากัด
ความของยาเม็ดชนิดแตกตัวเร็วในชองปากวา เปนยาเตรียมของแข็งซึ่งสามารถแตกตัวไดอยางรวดเร็วเมื่อสัมผัส
กับน้ําลายภายในเวลานอยกวา 30 วินาที [1] ในขณะที่เภสัชตํารับยุโรป (European Pharmacopeia) ระบุวายา
เม็ดชนิดแตกตัวเร็วในชองปากจะตองกระจายตัวในชองปากไดภายในเวลา 3 นาที [2]
ยาเม็ดชนิดแตกตัวเร็วในชองปากแตกตางจากยาเตรียมรูปแบบของแข็งที่รับประทานโดยไมตองดื่มน้ําตาม
ชนิดอื่น ไดแก ยาอม (lozenges), ยาเม็ดชนิดติดเยื่อบุชองปาก (buccal tablets) และยาเม็ดเคี้ยว (chewable
tablet) โดยยาอมและยาเม็ดชนิดติดเยื่อบุชองปากจะละลายอยางชา ๆ ในขณะที่ยาเม็ดชนิดแตกตัวเร็วในชอง
ปากจะตองละลายหรือแตกตัวอยางรวดเร็วภายในเวลาไมกี่วินาทีหลังจากสัมผัสน้ําลาย สวนการใชยาเม็ดเคี้ยว
ผูปวยจะตอ งเคี้ ยวยาเม็ ดก อ นที่ จ ะกลืน แตในการใชยาเม็ดแตกตัวเร็วในชอ งปาก ผูปวยไมจําเปนตอ งเคี้ยว
เนื่องจากยาเม็ดชนิดนี้มีความสามารถในการแตกตัวที่ดีมากอยูแลว
การใชยาเม็ดชนิดแตกตัวเร็วในชองปากมีขอดีหลายประการ ไดแก สามารถเพิ่มความรวมมือในการใชยา
ของผูปวยไดเนื่องจากเพิ่มความสะดวกในการใชยาใหกับผูปวย โดยเฉพาะในผูปวยที่มีปญหากลืนยาก เด็กและ
คนชราที่ไมสามารถกลืนยาเม็ดขนาดใหญได ผูปวยที่ไมสามารถขยับรางกาย ผูปวยที่มีอาการคลื่นไสอาเจียน
รวมทั้งผูปวยที่ไมใหความรวมมือในการรักษาและคนไขจิตเวช นอกจากนี้ยังสามารถทําใหยาออกฤทธิ์ไดเร็วขึ้น
และมีชีวประสิทธิผล (bioavailability) เพิ่มขึ้นเมื่อเปรียบเทียบกับยาเม็ดทั่วไป เนื่องจากเพิ่มโอกาสการถูกดูดซึม
ของยาภายในปากหรือหลอดอาหารไดดวย แตอ ยางไรก็ตามยาเม็ดชนิดแตกตัวเร็วในชอ งปากมีขอ จํากัดบาง
ประการ ไดแก ผูปวยตองสามารถผลิตน้ําลายไดเพียงพอจึงไมเหมาะกับผูป วยที่มีอาการปากแหง ไมไดผลกับผูปวย
ที่มักบวนยาทิ้ง นอกจากนี้ยาเม็ดชนิดนี้มักมีคุณสมบัติไวตอการเสื่อมสลายดวยความชื้นมากจึงตองเก็บรักษาโดย
ไมใหบรรจุภัณฑฉีกขาด
จากคุณสมบัติของยาเม็ดชนิดแตกตัวในปากขางตน การตั้งตํารับและการผลิตยาเม็ดชนิดนี้จึงควรคํานึงถึง
ปจจัยตาง ๆ ดังตอไปนี้
1. ควรใชกับยาที่มีขนาดการรักษาต่ํา
2. ตัวยามีความคงตัวในน้ําและน้ําลาย
3. ตัวยาที่จะนํามาตั้งตํารับไมควรมีรสขม หรือหากมีรสขม ควรมีการกลบรสของตัวยากอนนํามาตั้งตํารับ
เชน การเคลือบผงยาดวยพอลิเมอรหรือการใชสารแตงรสหวานในตํารับ
 4. สามารถผลิตไดงาย โดยใชเครื่องมือพื้นฐานที่ใชในการผลิตยาทั่วไป
5. ตํารับยาที่ต้งั ขึ้นควรมีรสชาติที่ดี ใหความรูสึกดีในปาก เมื่อแตกตัวหมดแลวไมควรเหลือชิ้นสวนในปากอีก
6. ยาเม็ดที่ไดตอ งมีความแข็งพอเหมาะซึ่งทนตอแรงที่ใชในการผลิตและขนสงได โดยยังคงสามารถแตกตัวได
อยางรวดเร็ว
7. ควรบรรจุยาในบรรจุภัณฑที่ปดสนิทและสามารถปองกันความชื้นได
8. ถาตัวยามีน้ําหนักโมเลกุลนอยและอยูในรูปไมแตกตัวบางสวน (partially non-ionized) ที่ pH ของชอง
ปากอาจถูกดูดซึมผานเนื้อเยื่อปากได จึงอาจมีผลตอชีวประสิทธิผลของตัวยา

เทคโนโลยีที่ใชในการเตรียมยาเม็ดชนิดแตกตัวเร็วในชองปาก
การเตรียมตํารับยาเม็ดชนิดแตกตัวเร็วในชองปากสามารถทําไดหลายวิธี โดยหลักการเบื้องตนที่ใชในการ
เตรียมสามารถแบงไดเปน 3 รูปแบบ ไดแก การใชสารชวยแตกตัวชนิดที่เหมาะสม การใชสารชวยชนิดที่ละลายน้ํา
ไดดีมากในตํารับ และการเตรียมเม็ดยาที่มีความพรุนมาก โดยสรุปการเตรียมยาเม็ดแตกตัวเร็วในชองปากสามารถ
แยกตามเทคนิคที่ใชเตรียมได ดังตอไปนี้

1. การตอกโดยตรง (Direct compression)

การตอกโดยตรงเปน วิ ธี ที่ งา ยที่ สุด ในการเตรี ย มยาเม็ ด ชนิ ด แตกตั ว เร็ ว ในช อ งปาก สามารถทํ าใน
โรงงานผลิตยาเม็ดทั่วไปไดโดยไมตองอาศัยเครื่องมือชนิดพิเศษ สารชวยที่ใชในตํารับเปนสารชวยที่ใชเปนปกติใน
การผลิตยาจึ ง สามารถหาซื้ อ ได ง า ย ต นทุ นการผลิตจึง คอ นขางต่ํ ากวา การผลิต ดว ยวิ ธีอื่ น โดยสารชวยที่ ใ ช
ประกอบดวยสารชวยแตกตัว (disintegrants) สารกอฟองฟู (effervescent agents) และน้ําตาลชนิดตาง ๆ ที่
สามารถละลายน้ําไดดี
สารชวยแตกตัวมีผลอยางมากตอการแตกตัวและการละลายของยา การผลิตยาเม็ดแตกตัวเร็วในชองปาก
นิ ย มนํ า สารช ว ยแตกตั ว ยิ่ง ยวด (superdisintegrants) เช น sodium starch glycolate, crospovidone และ
croscarmellose sodium มาใชในตํารับ เนื่องจากมีความเขม ขนที่เหมาะสม (optimum concentration) ใน
การนํามาใชคอนขางต่ํา คืออยูในชวงรอยละ 2-5 ซึ่งนอยกวาการใชสารชวยแตกตัวจําพวกแปง (starch) หรือกัม
(gum) การใชสารชวยแตกตัวในปริมาณมากกวารอยละ 8 จะทําใหความแข็งของเม็ดยาลดลงสงผลใหความกรอน
เพิ่มมากขึ้น นอกจากนี้ในการตั้งตํารับยังควรคํานึงถึงความสามารถในการพองตัวหรือการเกิดเจลของสารชวยแตก
ตัวดวย เนื่องจากอาจทําใหการแตกตัวของยาเม็ดชาลง
สารชวยแตกตัวยิ่งยวดที่นิยมใชในตํารับยาเม็ดแตกตัวเร็วในชองปาก ไดแก
 Croscarmellose sodium (Ac-Di-Sol®) ความเขมขนที่เหมาะสมคือระหวางรอยละ 0.5-2.0 และอาจใช
ความเขมขนสูงขึ้นถึงรอยละ 5 สามารถพองตัวไดมาก
Crospovidone (PolyplasdoneTM XL) ความเขมขนที่เหมาะสมคือระหวางรอยละ 1.0-3.0 ไมละลาย
น้ํา แตสามารถกระจายตัวและพองตัวในน้ําไดอยางรวดเร็วโดยไมกอใหเกิดเจลขึ้น
Sodium starch glycolate (Explotab®) ความเข ม ข น ที่ เ หมาะสมคื อ รอ ยละ 4.0 และอาจใช ความ
เขมขนสูงขึ้นถึงรอยละ 6 สามารถพองตัวและเกิดเจลได จึงมีผลทําใหการแตกตัวของเม็ดยาชาลง
ตัวอยางเทคโนโลยีการเตรียมยาเม็ดแตกตัวเร็วในชองปากโดยวิธีการตอกโดยตรงที่ไดรับการจดสิทธิบัตร
แลว ไดแก
Flashtab® ประกอบดวยผลึกยาหรือไมโครแกรนูลของยาที่เคลือบดวยพอลิเมอรเพื่อกลบรส และแกรนูล
ที่สามารถแตกตัวไดอยางรวดเร็ว ซึ่งประกอบดวยสารชวยสําคัญสองชนิด โดยสารชวยชนิดแรกเปนสารชวยแตกตัว
ยิ่ง ยวด เชน crospovidone และ croscarmellose สวนสารชวยชนิดที่สองเปนสารชวยพองตัว เชน starch,
modified starch และ carboxymethylated starch เปนตน นอกจากนี้ยังอาจใชน้ําตาลที่สามารถตอกอัด ได
(direct compressible sugar) หรือ สารจําพวก polyol ซึ่ง สามารถละลายน้ําไดดี และมีแรงยึ ดเกาะสู ง เชน
mannitol, sorbitol หรือ xylitol เปนสารชวยเพิ่มปริมาณในการตอกไดอีกดวย [3]
OraSolv® เปนเทคโนโลยีที่มีการใชสารกอฟองฟู เชน sodium bicarbonate, potassium carbonate
และ potassium bicarbonate รวมกับกรดชนิดตาง ๆ เชน citric acid, malic acid และ tartaric acid ในตํารับ
เมื่อยาเม็ดเปยกน้ํา กาซคารบอนไดออกไซดที่เกิดขึ้นจากปฏิกิริยาระหวางสารกอฟองฟูและกรด จะชวยใหระบบ
โครงรางของยาเม็ดสลายไป ยาเม็ดจึงเกิดการการแตกตัวอยางรวดเร็ว แตอยางไรก็ตามควรใชสารกอฟองฟูเพียง
ปริมาณนอย ๆ ในสูตรตํารับเพื่อหลีกเลี่ยงไมใหเกิดความรูสึกทีไ่ มดีในชองปาก นอกจากนี้ สารกอฟองฟูในตํารับยัง
อาจเกิดปฏิกิริยากับความชื้น และสรางกาซคารบอนไดออกไซดขึ้นกอนการนําไปใชงานจริงอีกดวย ยาเม็ดที่เตรียม
ไดจากเทคโนโลยีนี้จะมีลักษณะเหมือนยาเม็ดทั่วไป แตมักจะตอกดวยแรงไมมากนักเพื่อใหเม็ดยาสามารถแตกตัว
ไดอยางรวดเร็วจึงมักมีความกรอนสูงกวายาเม็ดปกติ ดังนั้นจึงมีการออกแบบบรรจุภัณฑแบบพิเศษซึ่งมีลักษณะ
เปน blister package ที่มีสวนโคงเปนรูปโดม (ภาพที่ 1) เพื่อปองกันไมใหเม็ดยาเคลื่อนที่ในแนวดิ่งในขณะขนสง
ภาพที่ 1 ลักษณะบรรจุภัณฑของ Orasolv® [4]

DuraSolv® เปนเทคโนโลยีที่ดัดแปลงมาจากเทคโนโลยี OraSolv® โดยการตอกยาเม็ ด ให แ ข็ ง ขึ้น

รวมกับการใชสารชวยเพิ่มปริมาณที่ไมสามารถตอกอัดไดโดยตรง ไดแก dextrose, mannitol, sorbitol, lactose
และ sucrose สารเพิ่มปริมาณที่นํามาใชนี้มีขนาดอนุภาคเล็กจึงมีพื้นที่ผิวสูง และมีการใชในปริมาณมากทําใหยา
เม็ดมีการละลายอยางรวดเร็ว นอกจากนี้จะไมมีการใสสารชวยแตกตัวในตํารับ แตจะใชสารที่สามารถดูดน้ําได
(wicking agent) เชน carbopol, gum และ hydroxyalkylcellulose ในการชวยใหยาเม็ดเปยกและแตกตัวได
อยางรวดเร็ว ยาเม็ดที่ไดจะมีความแข็งมากกวายาเม็ดที่ผลิตโดยเทคโนโลยี OraSolv® จึงสามารถบรรจุใน blister
package หรือขวดยาปกติได เนื่องจากเทคโนโลยีนี้ตองใชแรงตอกอัดสูงจึงไมเหมาะกับการตอกยาที่มีการกลบรส
โดยเตรียมเปนเพลเลตกอน [5]

2. การทําแหงแบบเยือกแข็ง (Lyophilization)
การทําแหงแบบเยือกแข็งเปนกระบวนการที่ตัวทําละลายถูกกําจัดออกจากสารละลายยา (solutions)
หรือสารแขวนตะกอนของตัวยา (suspensions) โดยการระเหิดของตัวทําละลายที่อุณหภูมิต่ํากวาจุดเยือกแข็ง
เมื่อนํามาประยุกตใชในการเตรียมยาเม็ดชนิดแตกตัวอยางรวดเร็วในชองปากจะมีการเติมสารที่กอใหเกิดโครงสราง
ลงไปในตํารับดวย ยาเม็ดที่ไดจะมีน้ําหนักเบาและมีรูพรุนมากจึงทําใหเกิดการแตกตัวหรือละลายไดอยางรวดเร็ว
เมื่อวางยาเม็ดลงบนลิ้น วิธีการทําแหงแบบเยือกแข็งนี้เหมาะกับตัวยาที่ไมทนความรอนเนื่องจากไมมีการใชความ
รอนในกระบวนการ และยังอาจทําใหตัวยาเกิดการจัดเรียงโครงรางแบบอสัณฐาน (amorphous structure) ทําให
ตัวยามีการละลายเพิ่มขึ้นได อยางไรก็ตามยาเม็ดแตกตัวเร็วในชองปากที่เตรียมโดยวิธีนี้มักมีปญ
 หาดานความคง
สภาพมื่อเก็บในสภาวะที่มีอุณหภูมิและความชื้นสูง และสามารถเกิดการยุบตัวไดงายเมื่อมีแรงกด จึงตองบรรจุใน
บรรจุภัณฑที่แข็งแรงและสามารถปองกันความชื้นไดดี
 โดยทั่วไปตํารับยาเม็ดชนิดแตกตัวอยางรวดเร็วในชองปากที่เตรียมโดยวิธีการทําแหงแบบเยือกแข็ง มี
สวนประกอบดังนี้
- พอลิเมอร (polymers) ทําหนาที่เปนโครงรางและเพิ่มความแข็งแรงของยาเม็ด พอลิเมอรที่เลือกใช
ควรละลายไดดี ใ นน้ํ า เพื่อ ใหย าเม็ด ที่ เ ตรีย มขึ้ น สามารถแตกตัว ได อ ย างรวดเร็ว เช น gelatin,
alginate, polyvinyl alcohol, polyvinyl pyrrolidone
- พอลิแซคคาไรด (polysaccharides) ทําหนาที่เพิ่มความแข็งแรงใหกับยาเม็ด และแตงรสของยาเม็ด
ได เชน mannitol และ sorbitol
- สารปองกันการยุบตัว (collapse protectants) ปองกันไมใหยาเม็ดเกิดการยุบ ตัวเนื่อ งจากความ
พรุนของยาเม็ดหลังกระบวนการทําแหงแบบเยือกแข็ง เชน glycine
- สารปองกันการเกิดผลึกน้ําแข็ง (cryoprotectants) เชน trehalose, sorbitol, sucrose, glycerol
และ sugar alcohol
- สารกระตุนการเกาะกลุมกันของอนุภาค (flocculating agents) เพื่อชวยใหตัวยาและสารชวยอื่น ๆ
สามารถกระจายตัวไดอยางสม่ําเสมอ เชน xanthan และ acacia gum
- สารกันเสีย (preservative) ปองกันการเจริญเติบโตของเชื้อจุลชีพ เชน parabens
- สารชวยปรับความเปนกรดดาง (pH adjuster) ทําหนาที่ปรับความเปนกรดดาง ทําใหตัวยาในตํารับมี
ความคงสภาพดีขึ้น เชน citric acid และ sodium hydroxide
- สารชวยเพิ่มการดูดซึม (permeation enhancer) เชน sodium lauryl sulfate
- สารแตงกลิ่นรส
- น้ํา ซึ่งเปนสวนที่ทําใหเกิดรูพรุนในยาเม็ด
กระบวนการเตรียมยาเม็ดชนิดแตกตัวอยางรวดเร็วในชองปากที่เตรียมโดยวิธีการทําแหงแบบเยือกแข็งทํา
ไดดังนี้
1. เตรี ย มสารประกอบทั้ ง หมดในตํ า รั บ ให อ ยู ใ นรู ป สารละลาย (solution) หรื อ ยาแขวนตะกอน
(suspension) ในน้ํา แลวเทใสล งใน blister pack ซึ่ง ทําหนาที่เ ปนบรรจุภัณฑและเปนสวนที่จะ
กําหนดรูปรางของยาเม็ดที่เตรียมได
2. นํา blister pack ที่มีสารละลายหรือยาแขวนตะกอนเขาสูกระบวนการทําแหงแบบเยือกแข็ง โดยตอง
ควบคุมขนาดผลึกน้ําแข็งที่อาจเกิดขึ้น เพื่อใหไดยาเม็ดที่มีขนาดรูพรุนเหมาะสม
3. ปดผนึก blister pack หลังจากเม็ดยาแหงสนิทดวยความรอน (heat-seal process)

ตัวอยางเทคโนโลยีการเตรียมยาเม็ดแตกตัวเร็วในชองปากโดยวิธีการทําแหงแบบเยือกแข็งที่ไดรับการจด
สิทธิบัตรแลว ไดแก
 Zydis® ตัวยาสําคัญกระจายอยูในเมทริกซของพอลิเมอร (gelatin) และน้ําตาล เชน mannitol หรือ
sorbitol ผลิตภัณฑที่เตรียมไดอยูในรูปของแข็งอสัณฐานซึ่งมีความแข็งและความยืดหยุนพอเหมาะ ยาเม็ดที่เตรียม
ขึ้นละลายไดดี โดยใหความรูสึกที่ดีในชองปากจากผลของ mannitol และ sorbitol สําหรับตํารับที่เตรียมเปน
suspension อนุภาคที่แขวนตะกอนอยูควรมีขนาดไมเกิน 50 µm เพื่อปองกันไมใหเกิดการระคายเคืองในชองปาก
โดยตํารับที่เตรียมเปน suspension สามารถจุตัวยาสําคัญไดถึง 400 mg ในขณะที่ตํารับที่เตรียมเปน solution
สามารถจุตัวยาไดสูงสุด 60 mg เนื่องจากตัวยาที่ละลายน้ําดีทําใหเกิด eutectic mixture จึงสามารถทําแหงได
ยาก ยาเม็ดแตกตัวเร็วในชองปากที่เตรียมโดยเทคนิคนี้สามารถแตกตัวไดอยางรวดเร็ว แตไวตอความชื้นสูง จึงตอง
บรรจุในบรรจุภัณฑที่สามารถปองกันความชื้นไดเปนอยางดี [6]
QuicksolvTM เตรียมโดยกระจายตัวยาสําคัญในน้ําแลวนําไปทําใหแข็งเชนเดียวกับ Zydis® แตทําใหแหง
โดยใชก ารทําแหง แบบเยือ กแข็ง หรือการสกัดน้ําออกโดยใชแอลกอฮอล (solvent extraction) กลาวคือ นํา
สารละลายในน้ําที่ทําใหแข็งตัวแลวไปใสในแอลกอฮอลที่สามารถเขากันไดกับน้ํา น้ําจะแพรออกมาสูแอลกอฮอล
สวนสารอื่น ๆ จะยังคงรูปเปนของแข็ง ทําใหเกิดเปนรูพรุนในยาเม็ด [7]
Lyoc® เปนเทคโนโลยีในการเตรียมยาเม็ดแตกตัวเร็วในชอ งปากที่คลายคลึงกับ Zydis® โดยมีความ
แตกตางคือสารที่จะนําไปทําใหแหงแบบเยือกแข็งจะอยูในรูปแบบยาน้ําแขวนตะกอน (suspensions) หรืออิมัลชัน
ชนิดน้ํามันในน้ํา (oil-in-water emulsions) ในตํารับจะตองมีสารเพิ่มความหนืดปริมาณมากเพื่อปองกันไมใหเกิด
การแยกชั้นของน้ําและน้ํามัน ความหนืดที่เพิ่มขึ้นนี้สงผลใหความพรุนของยาเม็ดลดลง จึงทําใหเวลาที่ตองใชใน
การทําใหแหงเพิ่มขึ้น และทําใหเวลาในการแตกตัวเพิ่มขึ้นดวย [8]

3. Cotton candy process

เป น กระบวนการเตรีย มยาเม็ ดแตกตั ว เร็ว ในช อ งปากโดยใหย ากระจายอยู ใ นเมทริก ซ ข องน้ํ าตาล
(saccharide หรือ polysaccharide) จึงทําใหไดยาเม็ดที่ละลายไดอยางรวดเร็วและมีรสชาติดี กระบวนการเตรียม
ทําไดโดยการหลอมน้ําตาลอยางรวดเร็วและใชแรงหมุนเหวี่ยง (centrifugal force) ยิงน้ําตาลออกมาเปนเสนใย
ลักษณะคลายขนมสายไหม เสนใยนี้จะมีลักษณะเปนรูพรุนจึงมีพื้นที่ผิวสูงทําใหสามารถกระจายตัวและละลายได
อยางรวดเร็ว โดยสามารถบรรจุยาอยูภายในรูพรุนนี้ได หรืออาจนําเสนใยที่ไดมาบดเพื่อใชเปนสารชวยเพิ่มปริมาณ
เนื่องจากมีคุณสมบัติละลายน้ําไดดี ไหลดี มีความสามารถในการตอกอัดเปนเม็ดสูง น้ําตาลที่ใชในการเตรียมไดแก
sucrose, dextrose, lactose, fructose ซึ่ ง มี จุ ด ห ล อ ม เ ห ล วสู ง (ป ร ะ ม า ณ 180-266 °F) ห รื อ อ า จ ใ ช
polymaltodextrin และ polydextrose ซึ่งมีจุดหลอมเหลวต่ํากวาซูโครสประมาณรอยละ 30-40 ทําใหสามารถ
ใชกับยาที่ไมทนตอความรอนไดดีกวา
ตัวอยางเทคโนโลยีการเตรียมยาเม็ดแตกตัวเร็วในชองปากโดย cotton candy process ที่ไดรับการจด
สิทธิบัตรแลว ไดแก
 Flashdose® มีกระบวนการเตรียมดังนี้ [9]
1. Floss blend ผสมตัวยาสําคัญ น้ําตาลและสารลดแรงตึงผิวเขาดวยกัน สารลดแรงตึงผิวนี้จะทําหนาที่
เรงใหน้ําตาลตกผลึกออกมาเปนเสนใย (crystallization enhancer)
2. Floss processing ทําใหน้ําตาลเปนเสนใยโดยใชเครื่องมือใหความรอนจนน้ําตาลหลอมละลายแลว
หมุนเหวี่ยงออกมาดวยความเร็ว 2,000-3,000 rpm ไดเปนเสนใยน้ําตาล
3. Floss chopping and conditioning ทําใหเสนใยน้ําตาลกลายเปนอนุภาคเล็ก ๆ ในเครื่องมือ high
shear mixer granulator เพื่อ เพิ่ม ความสามารถในการไหล โดยใชเ อทานอลฉีดพนใสและทําให
ระเหยไปอยางรวดเร็ว
4. Blending and compression ผสมกับตัวยาสําคัญ (ในกรณีที่ตัวยาไมทนความรอนหรือไมตองการ
ผสมตัวยาไปพรอมกับน้ําตาลในขั้นตอน floss blend) และสารชวยอื่น ๆ ลงไปในตํารับ แลวนําไป
ตอกเปนเม็ด หลังจากนั้นนําเม็ดยาไปผานกระบวนการ curing เพื่อเพิ่มความแข็งแรงของเม็ดยาโดย
การเก็บในอุณหภูมิ 40 °C ความชื้นสัมพัทธ 85% เปนเวลา 15 นาที

4. การขึ้นรูป (Molding)
การเตรียมยาเม็ดแตกตัวเร็วในชองปากโดยวิธีการขึ้นรูปจะทําใหตัวยาสําคัญกระจายตัวอยูในสารชวยใน
ลักษณะเมทริกซ สารชวยที่นํามาใชมักมีคุณสมบัติสามารถละลายไดดีในน้ําและรสชาติดี ขอดีของการเตรียมยาเม็ด
ดวยวิธีนี้คือ ไดเม็ดยาที่ละลายดี และสามารถผลิตในโรงงานไดงายกวาวิธีการทําแหงแบบเยือกแข็ง แตอยางไรก็
ตามยาเม็ดที่เตรียมไดมักจะกรอนงาย และการเพิ่มความแข็งมักจะมีผลตอเวลาในการแตกตัวของยาเม็ด
การเตรียมยาเม็ดแตกตัวเร็วในชองปากโดยวิธีการขึ้นรูปสามารถเตรียมไดดวยวิธีดังตอไปนี้
Compression molding เตรี ย มโดยผสมตั ว ยาสํ า คั ญ กั บ สารช ว ยแล ว ทํ า ให ผ งยาชื้ น โด ยใ ช
hydroalcoholic solvent นํ าผงยาที่ เ ป ยกชื้นไปตอกอัดในแมพิม พ แลวระเหยใหแหง ที่สภาวะหอ ง ยาเม็ดที่
เตรียมไดจะมีแรงยึดเกาะกันที่นอยกวายาเม็ดที่เ ตรียมโดยการตอกอัดเปนเม็ดและมีความพรุนมากกวา ทําให
สามารถละลายไดอยางรวดเร็ว
ตัวอยางเทคโนโลยีการเตรียมยาเม็ดแตกตัวเร็วในชองปากโดยเทคนิค compression molding ที่ไดรับ
การจดสิทธิบัตรแลว ไดแก
Wowtab® ประกอบด ว ยน้ํ า ตาล 2 ชนิ ด ในตํ า รั บ ได แ ก low moldable sugar ซึ่ ง มี จุ ด
หลอมเหลวต่ําและมีการละลายน้ําที่ดี เชน mannitol, lactose และ glucose รวมกับ high moldable
sugar ซึ่งทําใหโครงสรางของยาเม็ดความแข็งแรงสูง เชน maltose, sorbitol และ maltitol ตัวยาสําคัญ
และสารชวยอื่นๆจะถูกทําใหเปนแกรนูลรวมกับสารละลายของน้ําตาลทั้งสองชนิดใน fluidized bed
 granulator จากนั้นนําแกรนูลที่ไดมาผสมกับสารหลอลืน่ และสารแตงกลิ่น แลวจึงตอกอัดดวยความดันต่ํา
ไดเปนยาเม็ด นํายาเม็ดที่ไดไปใหความรอนจนกระทั่งน้ําตาลหลอมเหลวแลวใหความชื้นและทําใหแหง จน
ไดยาเม็ดที่มีความพรุนสูง ยาเม็ดที่ไดตองเก็บรักษาในสภาวะควบคุมอุณหภูมิและความชื้นโดยอาจบรรจุ
ใน blister pack หรือบรรจุขวดก็ได [10]
Heat molding เตรียมโดยการหลอมดวยความรอ น ตั วยาสําคัญ จะถูก ผสมกับ agar solution และ
น้ําตาลชนิดตาง ๆ (เชน mannitol หรือ lactose) หลอมและเทลงใน blister pack ทําใหกลายเปนของแข็ง ที่
อุณหภูมิหอง ลักษณะยาเม็ดที่ไดจะคลายเจลลี่ แลวนําไปทําใหแหงสนิทที่อุณหภูมิ 30 °C ในสภาวะสุญญากาศ
Molding by vacuum evaporation without lyophilization ทํ า โดยเตรี ย มเทสารละลายหรื อ
แขวนตะกอนของยาลงในแมพิมพ จากนั้นนําไปแชแข็งกอนนํามาทําใหแหงในสภาวะสุญญากาศ วิธีนี้แตกตางจาก
การทําใหแหงแบบเยือกแข็งคือการกําจัดน้ําออกจากตํารับจะทําโดยการระเหยไมใชการระเหิด ทําใหเม็ดยาที่
เตรียมไดอาจเกิดการยุบตัวบางสวน แตจะมีความแข็งแรงเพิ่มมากขึ้นเพราะเมทริกซมีความหนาแนนมากขึ้น และ
มีรูพรุนนอยลง

5. การระเหิด (Sublimation)
การเตรียมยาเม็ดแตกตัวเร็วในชองปากโดยวิธีการระเหิดเปนการทําใหเกิดรูพรุนโดยการใชสารที่สามารถ
ระเหิ ด ได ใ นตํ า รั บ ได แ ก ammonium bicarbonate, ammonium carbonate, benzoic acid, camphor,
naphthalene, urea, urethane, phthalic anhydride, cyclohexane และ benzene รวมกับสารชวยชนิดอื่น
ในการตอกยาเม็ด หลังจากทําการตอกอัดเปนเม็ด สารที่ระเหิดไดเหลานี้จะถูกกําจัดออกไปโดยการทําใหระเหิด
โดยใหความรอนในสภาวะสุญญากาศ กอใหเกิดรูพรุนในยาเม็ดทําใหยาเม็ดสามารถแตกตัวไดอยางรวดเร็ว [11]

6. การทําแหงแบบพนฝอย (Spray-drying)
การทํ า แห ง แบบพ น ฝอยเป น วิ ธี ที่ ใ ช เ พื่ อ ระเหยน้ํ า ออกจากของเหลวอย า งรวดเร็ ว โดยใช ล มร อ น
กระบวนการนี้ประกอบไปดวยการพนของเหลวออกมาจนเปนละอองขนาดเล็ก ซึ่งน้าํ จะระเหยออกไปอยางรวดเร็ว
เมื่อสัมผัสกับลมรอน จึงไดผลิตภัณฑที่อยูในรูปของผงแหง การทําแหงแบบพนฝอยใชในการเตรียมผงยาที่จะ
นํามาใชตอกอัดเปนยาเม็ดแตกตัวเร็วในชองปาก เนื่องจากผงยาที่ไดจะมีรูพรุนสูงจึงสามารถละลายน้ําไดงาย ใน
ตํารับจะประกอบดวยสารกอเมทริกซหรือสารที่ทําใหเกิดโครงราง เชน เจลาติน สารเพิ่มปริมาณ (bulking agent)
เชน mannitol และสารชวยแตกตัวชนิดตาง ๆ หลังจากทําการทําแหงแบบพนฝอยแลวจึงนําผงสารที่ไดมาตอกอัด
เปนยาเม็ด [11]
7. การพิมพ 3 มิติ (3D-printing)
ยาเม็ดแตกตัวเร็วในชองปากที่เตรียมโดยการนําเทคโนโลยีการพิมพ 3 มิติมาใชและไดรับอนุญาตใหวาง
จําหนายในทองตลาด คือ Spritam® ซึ่งมีตัวยาสําคัญคือ levetiracetam ผลิตโดย Aprecia Pharmaceuticals
Company โดยใชเทคโนโลยี ZipDose® ถือเปนยาเม็ดชนิดแรกที่เตรียมโดยการพิมพ 3 มิติแลวไดรับอนุญาตให
วางจําหนายโดยองคการอาหารและยาของประเทศสหรัฐ อเมริกา ยาเม็ดแตกตัวเร็วในชอ งปากที่เตรียมโดย
เทคโนโลยี ZipDose® มีขอดีคือสามารถบรรจุตัวยาสําคัญไดมากและยังคงสามารถแตกตัวไดอยางรวดเร็ว โดยยา
เม็ด Spritam® มีขนาดยาสูงสุดถึง 1,000 มิลลิกรัม ซึ่งเปนขนาดยาสูงสุดสําหรับยาเม็ดแตกตัวเร็วในชองปากที่มี
จําหนายอยูในปจจุบัน [12]
กระบวนการเตรียมยาเม็ดแตกตัวเร็วในชองปากโดยเทคนิคนี้แบงไดเปน 3 ขั้นตอน ไดแก
- Blending ผสมยาสําคัญ และสารชวยต าง ๆ ในรูป ผงแหง เขาดวยกันโดยกระบวนการ dry
blending, dry granulation หรือ wet granulation เหมือนในการผลิตยาเม็ดทั่วไป แตผงยา
หรือ แกรนูล ที่ทําการผสมแลวจะมีความพรุนสูง กวาในกระบวนการผลิตยาเม็ดปกติ เตรียม
printing fluid เชนเดียวกับกระบวนการเตรียมสารละลายสารชวยยึดเกาะ (binding solution)
หรื อ ยาน้ํ า ใส โดย printing solution ที่ เ ตรี ย มขึ้ น จะต อ งสามารถสเปรย อ อกจากหัวพิม พ
(printhead) ไดอยางสม่ําเสมอ
- Spreading and printing นําผงยาที่ผสมแลวมากระจายลงบน building plate ซึ่งมีพื้นผิวเรียบ
โดยใช powder feeder เกลี่ยผงยาใหเรียบเปนชั้นบาง ๆ แลวสเปรย printing liquid ลงบนผง
ยาตามพื้นที่และรูปรางที่ตองการ จากนั้นกระจายผงยาทับลงผงยาชั้นแรกและสเปรย printing
liquid ทั บ ซ้ํ าลงไป ดัง แสดงในภาพที่ 2 บริเ วณที่มีก ารสเปรย printing liquid จะเปยกและ
สามารถยึดเกาะผงยาแตล ะชั้นเขาดวยกันได กระบวนการนี้เ รียกวาขั้นตอนการพิมพ หรือ
“printing” ซึ่งจะทําซ้ําอยางตอเนื่องจนกระทั่งไดระดับความสูงของชั้นผงยาที่มีปริมาณตัวยา
สําคัญตามตองการ จากนั้นจึงนําเขาสูกระบวนการทําใหแหง
- Drying and harvesting ผงยาที่ ก ระจายอยู บ น building plate จะถู ก ทํ า ให แห ง ที่อุณหภูมิ
ความชื้นและเวลาที่เหมาะสม ผงยาสวนถูกสเปรยทับดวย printing liquid จะเกาะกันแนนได
เปนยาเม็ดตามที่ออกแบบไว สวนผงยาสวนที่ไมถูกสเปรยจะเปนสวนแหงที่ถูกแยกออกไปโดย
rotary shaker เพื่อนําไปผานเขาสูกระบวนการ printing ใหมอีกครั้ง
ภาพที่ 2 กระบวนการ spreading and printing ในเทคโนโลยี ZipDose® [12]

ยาเม็ดที่เตรียมโดยเทคนิค ZipDose® สามารถแตกตัวไดอยางรวดเร็วเนื่องจากเปนระบบที่ผงยายึดเกาะ

กันโดยไมไดใชแรงตอกอัดจึงมีความพรุนสูงทั้งบริเวณพื้นผิวและภายในยาเม็ดเอง น้ําจึงสามารถแทรกซึมเขาสู
โครงสรางของยาเม็ดไดอยางรวดเร็วจึงทําใหยาเม็ดเกิดการแตกตัวอยางรวดเร็วได นอกจากนี้ความเร็วในการแตก
ตัวของยาเม็ดยังขึ้นอยูกับชนิดของสารที่ใชในตํารับอีกดวย อยางไรก็ตามยาเม็ดที่เตรียมโดยเทคนิค ZipDose® มัก
มีลักษณะพื้นผิวภายนอกที่ไมเรียบเนียน และมีความแข็งแรงไมสูงนักจึงตองบรรจุในบรรจุภัณฑประเภท unit-
dose blister packaging ที่ออกแบบเพื่อปองกันแรงกระแทกที่อาจเกิดขึ้นตอยาเม็ด แตไมจําเปนตองใชบรรจุ
ภัณฑที่ปองกันความชื้นไดดีเปนพิเศษ เวนแตมีการใชสารที่ไวตอความชื้นมากในตํารับ

สรุป
ในปจจุบันมีวิธีการเตรียมยาเม็ดแตกตัวเร็วในชองปากหลากหลายวิธีที่ไดรับสิทธิบัตรและมีการผลิตเพื่อ
จําหนายในทองตลาด ซึ่งแตละวิธีสามารถเตรียมยาเม็ดที่มีลักษณะเฉพาะ ขอดีและขอจํากัดที่แตกตางกันไป ดัง
แสดงในตารางที่ 1 นอกจากนี้ ยังคงมีการศึกษาวิจัยอยางตอเนื่องเพื่อพัฒนาเทคนิควิธีใหม ๆ ในการเตรียมยาเม็ด
แตกตัวเร็วในชองปาก ซึ่งสวนใหญจะมุงเนนไปที่การทําใหผลิตภัณฑที่ไดแตกตัวในของเหลวปริมาณนอยไดอยาง
รวดเร็วที่สุด อยางไรก็ตามในการพัฒนาตํารับยาเม็ดแตกตัวเร็วในชองปากควรตองคํานึงถึงปจจัยดานอื่น ๆ เชน
การกลบรสของตัวยาสําคัญ ความคงสภาพของยาเม็ดที่เตรียมไดระหวางการขนสง บรรจุภัณฑที่เหมาะสม รวมถึง
เครื่องมือและตนทุนในการผลิต ซึ่งปจจัยเหลานี้จะตองทําการศึกษาควบคูไปกับการพัฒนาตํารับ เพื่อใหไดยาเม็ด
แตกตัวเร็วในชองปากที่มีคุณภาพและประสิทธิภาพที่ดีตอไป
ตารางที่ 1 เทคโนโลยีที่ใชในการเตรียมและสมบัติดานตาง ๆ ของยาเม็ดแตกตัวเร็วในชองปากที่เตรียมได [11]

เอกสารอางอิง
1. U.S. Food and Drug Asministration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER). (2008).
Guidance for Industry: Orally Disintegrating Tablets. Retrieved January 4, 2021, from
https://www.fda.gov/media/70877/download
2. Council of Europe. (2010) European pharmacopoeia. 7th Strasbourg: Council of Europe.
3. Cousin G., Bruna E., Gendrot E. (1995) Rapidly disintegratable multiparticular tablet.
U.S.Patent No. 5,464,632. Washington, DC: U.S. Patent and Trademark Office.
4. Khankari R., Hontz J., Chastain S., Katzner L. (2000) Rapidly dissolving robust dosage form.
U.S.Patent No. 6,024,981. Washington, DC: U.S. Patent and Trademark Office.
5. Pather S.I., Khankari R.K., Moe D.V. (2003) Orasolv and Durasolv: efficient technologies for
the production of orally disintegrating tablets. In Rathbone M.J., Hadgraft J., Roberts M.S.
(Eds.). Modified-release drug delivery technology. (pp. 203-216). Marcel Dekker.
6. Yarwood R.J., Kearney P., Thompson A.R. (1998) Process for preparing solid pharmaceutical
dosage forms. U.S.Patent No. 5,837,287. Washington, DC: U.S. Patent and Trademark Office.
7. Janssen Pharmaceutica NV. (1976) 3-Phenoxypropylamine derivatives, their preparation
and use. U.S.Patent No. 4,962,115. Washington, DC: U.S. Patent and Trademark Office.
8. L Lafon Laboratories. (1973) Process for the production of lyophilized pharmaceutical
composition. U.S.Patent No. 3,767,807. Washington, DC: U.S. Patent and Trademark Office.
9. Fuisz R., Misra T.K., Sanghvi P.P. (2001) Easily processed tablet compositions U.S.Patent No.
6,277,406. Washington, DC: U.S. Patent and Trademark Office.
10. Mizumoto T., Masuda Y., Kajiyama A., Yanagisawa M., Nyshadham R. (2003) Tablets quickly
disintegrating in oral cavity and process for producing the same. U.S.Patent No. 6,589,554.
Washington, DC: U.S. Patent and Trademark Office.
11. Saigal N., Baboota S., Ahuja A., Ali J. (2008) Fast-dissolving intra-oral drug delivery systems.
Expert Opinion on Therapeutic Patents, 18(7), 769-781.
12. West T.G. and Bradbury T.J. (2018) 3D Printing: A case of ZipDose® technology –world’s
first 3D printing platform to obtain FDA approval for a pharmaceutical product. In
Maniruzzaman M. (Eds.). 3D and 4D Printing in Biomedical Applications: Process
Engineering and Additive Manufacturing (1st ed., pp. 53-79) Wiley.