htanbul üniversitesi Dış Hekwaligt fakültesi Dergisi DFRLEMF.

Cilt: 43. Sayı: 3-4 Sayfa: 113-122. 2009

BİFOSFONAT K U L L A N A N H A S T A L A R D A O R A L CERRAHİ
U Y G U L A M A L A R D A KARŞILAŞILABİLECEK S O R U N L A R V E
TEDAVİSİ

O R A L C O M P L I C A T I O N S AND T R E A T M E N T S IN P A T I E N T S
RECEIVING BISPHOSPHONATES

2
Özen Doğan ONUR ', Barış KURTULUŞ ', Pınar ÇEVİK

ÖZET

Bifosfonat k u l l a n ı m ı n a bağlı gelişen ç e n e osteonekrozunun etyolojisinde çeşitli risk faktörleri rol o y n a m a k t a d ı r . Ö z e l l i k l e

nitrojen içeren ve i n t r a v e n ö z yoklan kullanılan bifosfonat grubu ilaçların ç e n e osteonekrozuna daha fa/la neden o l d u ğ u
bildirilmektedir. A n t i m i k r o b i y a l k e m o t c r a p i ı ı i n yeterli o l m a d ı ğ ı bu osteonekroz tipinde ilacın nitrojen içeriğine, k u l l a n ı m
yoluna, k u l l a n ı m süresine göre klinik seyir ve semptomları, tedavi y ö n t e m l e r i farklılıklar göstermektedir. Özellikle
kortikosteroid k u l l a n ı m ı tedavinin başarısını olumsuz y ö n d e etkilemektedir. Bifosfonat kullanımına bağlı gelişen çene
osteonekrozunun tedavisinin g ü ç l ü ğ ü , koruyucu ö n l e m l e r i n ö n e m i n i v u r g u l a m a k t a d ı r . T ü m ö n l e m l e r e r a ğ m e n g e l i ş m i ş ç e n e
osteonekrozunda antimikrobiyal k e m o t c r a p i ı ı i n desteklenmesi a m a c ı y l a bazen D D L T ( D ü ş ü k Doz Lazer Tedavisi), H B O
(Hiperbarik Oksijen), ozon tedavisi gibi y ö n t e m l e r d e n f a y d a l a n ı l m a k t a d ı r .

A n a h t a r Kelimeler: Bifosfonatlar, ç e n e k e m i k l e r i , osteonekroz

SUMMARY
There arc a lot o f different levels o f risk for developing BP( bisphosphonate)-induced osteonecrosis o f j a w s (ONJ). Nitrogen-
containing BPs have high risks i f administered via intravenous. Appropriate anitibiotic therapy is not enough and the
symptoms and management make a difference among administration, and containing o f nitrogen. Potential risk factors
include steroid use. Preventive measures must be taken in development o f osteonecrosis, w h i c h can be very difficult to
manage. The ONJ management include ozon therapy, low level laser treatment and hyperbaric oxygen w h i c h must be
combined w i t h appropriate antibiotic regime.

Key Words: Bisphosphonatcs, osteonecrosis, j a w s

t.Ü. Diş Hekimliği Fakültesi, Ağız-Diş-Çene Hastalıktan veCsrrahisi AI)

Serbest Diş I İçkimi.
 Onur Ö.D., Kurtuluş H.. Çevik P.

GİRİŞ uyarılması, osteoklastların fonksiyonlarını bozarak

onların kemik hücrelerine bağlanmasını inhibe
Bifosfonatlar, doğrudan kemik yıkımından
etmek şeklindedir (16, 3 1 , 39).
sorumlu osteoklastik aktiviteyi inhibe ederek etkisini
gösteren ilaç grubudur (48). Bifosfonatlar. kansere Antianjiyogenik etkileri yeni damar o l u ş u m u n u
bağlı hiperkalsemi, multiple myelom ve solid inhibe eder. Bu etki, hem t ü m ö r metastazına
tümörlerin tedavisinde kullanılmaktadır. Ayrıca karşıdır, hem de yara iyileşmesini ve doku tamirini
Paget. osteoporöz gibi metabolik kemik geciktirir ( 3 1 . 39).
hastalıklarında, juvenil o s t e o p o r ö z . osteogenezis
Osteoklastik aktiviteyi inhibe eden
imperfekta ve polyostatik fibröz displazi gibi
bifosfonatlann d o l a ş ı m d a kalma süresi oldukça kısa
çocuklarda görülen iskeletsel hastalıklarda da
olup otuz. dakika ile iki saat arasında değişmektedir.
bifosfonatlar tedavi amaçlı kullanılmaktadır (27).
Fakat bir kez k e m i ğ e bağlanmaları gerçekleştikten
Bifosfonatlann kemiğin hidıoksiapatit kısmına sonra yaklaşık on i k i sene kemikte b o z u l m a k s ı z ı n
yüksek bağlanma kapasitesi vardır. Sistemik kalmaktadırlar (14, 48, 32). Atılımları renal yoldan,
d o l a ş ı m d a n çok çabuk geçerek özellikle osteoklastik metabolik olarak d e ğ i ş m e d e n olmaktadır. Bifosfo­
aktivitenin yoğun olduğu kemik mineral natlann gastrointestinal sistemden emilimleri
y ü z e y l e r i n d e lokalize olurlar (5, 23). oldukça düşük olup, % l - 5 arasındadır (32).

Bifosfonatlann etki m e k a n i z m a s ı :
BİFOSFONAT ÇEŞİTLERİ
1) Kemik üzerine etkileri,
2) Osteoklastlar üzerine etkileri. Bifosfonatlar. iki ana alt sınıfa ayrılır ki bu
3) Antianjiyogenik etkileri .şeklindedir (30). sınıfların osteoklastlar üzerine olan mekanizmaları
farklıdır. Bu farklılık pirofosfat grubuna bağlı
Kemik üzerine etkileri; hidıoksiapatit kristalle­
zincirin nitrojen içerip i ç e r m e m e s i n d e n kaynaklanır
rine b a ğ l a n ı p kemik rezorpsiyonunu inhibe etmek,
(3, 7, 9, 18-19, 32) (Tablo 1).
yıkıma uğrayan kemik matriksinden I L - 6 , LL-11,
IGF-1, VGE-F, PTHr-P gibi b ü y ü m e faktörlerinin Bifosfonat grubundaki preparatlar çeşitlerine
salgılanmasını azaltmaları şeklindedir k i bu faktörler göre, oral ve parenteral olarak kullanılabilirler.
normal m e k a n i z m a l a r ı n ı kemiğin mineral matrik- Hepsinin farklı biyoyararlammları ve etkileri
sinde bulunup buradan sarındıklarında yeni kemik mevcuttur. Genel olarak, nitrojen içeren
yapımını uyarmaları şeklinde gösterirler (30-31). preparatlann etki gücü yüksek ve kemikte kalma
süreleri daha uzundur (18, 32, 39) (Tablo 2).
Osteoklastlar üzerine etkileri, Osteoklast
yapımının azaltılması. Osteoklast apopitozunun

Tablo I : Bifosfonat çeşitleri.

Nitrojen içeren bifosfonat grubu Nitrojen i ç e r m e y e n bifosfonat grubu

A l e n d r o n a t (Posama* MSD) E t i d r o n a t ( D i f o s f e n * , R u b i o ; O s t e u m " , Vinas)
R i s e d r o n a t (Aclonol"', S c ı n o f i - A v c ı ı t ı s ; A c r o l " V i t o T i l u d r o n a d ( S k e l i d e ' , S a ı ı o f i - A v e ı ı t i s ) fos*,
C i e n t ı f u ta) Schering)
P a m ı d r o n a t (Areclia ', N o v a r t i s )
Zoledronat (Zometa', Novartis) Bu g r u b a d â h i l o l a n i l a ç l a r ı n k u l l a n ı m ı n a b a ğ l ı
I b a n d r o n a t (Boniva*. Roche) ç e n e osteonekrozu o l g u l a r ı n a r a s t l a n m a m ı ş t ı r .
Bu g r u b a alt p r e p a r a t l a r Osteoklast h ü c r e l e r i
A n ı i n o b i f o s f o n a t l a r da d e n i l e n bu g r u p İn vivo
i ç i n e a l ı n ı r v e Osteoklast apopitozu na sebep
\/Qin v/tro ç a l ı ş m a l a r d a a n t i a n j i y o g e n i k e t k i d o
olurlar, osteoklastların s a y ı c a a z a l m a l a r ı n a
göstermektedir.
sebep o l u r l a r .
Bi/os/onal Kullanan Hastalarda Oral Cerrahi Uygulamalarda Karşılaşılabilecek Sarımlar ve Tedavisi \ \5

Tablo 2: Bifosfonallar

JENERİK DOZ İOKMİ I VS\<>\ M 1.1 A N I M NİTROJEN 1 DA O N A Y I

10 mg Oral Günlük
ALENDRONAT + 1995
70 mg Oral Haftalık
5 nıg Oral Günlük
RİSEDRONAT + 1998
35mg Oral Haftalık
ZOLEDRONAT 4-5 m g İV Aralıklı + 2001
2.5 m g Oral Günlük 2003

İBANDRONAT 150 m g Oral Aylık + 2005

3 mg İV Aralıklı 2006
PAMIDRONAT 90 m g İV Aralıklı + 1991
TlLUDRONAT 200mg Oral Aralıklı - 1997
ETİDRONAT 400 mg Oral Aralıklı - 1977

ÇENELERDE GÖRÜLEN O S T E O N E K R O Z ayırıcı olan taralları: mandibular korteksin yüksek

kemik y o ğ u n l u ğ u n a , düşük vaskülariteyc sahip
Ç e n e l e r d e görülen osteonekroz; oral kavitede
olması ve mandibulada kırmızı kemik iliğinin
kemiğin a v a s k ü l e r nekrozu ile karakterize bir
yetersiz olmasıdır (41).
durumdur (6, 38). Ç e n e l e r d e görülen osteonekroz,
hiçbir şekilde baş boyun b ö l g e s i n d e n radyasyon Ç e n e kemikleri, özellikle alveolar kemik ve
tedavisi a l m a m ı ş hastalarda maksillofasiyal b ö l g e d e periodonsiyum y ü k s e k kemik d ö n g ü s ü n ü n olduğu
ekspoze olan k e m i ğ i n en az altı ile sekiz hafta var alanlardır. Hayat boyunca meydana gelen ç i ğ n e m e
olan iyileşmeyen lezyonları olarak da tanımlanır. kuvvetlerinin etkisi ile ve diş hareketlerinin
G ö r ü n ü m ü genel olarak sarımsı beyaz, d ü z g ü n veya periodontal aralıkta o l u ş t u r d u ğ u etki ile sürekli
b o z u l m u ş sınırlı, bazen ekstraoral fıstül veren, oral yeniden şekillenirler. Meydana gelen mekanik
kaviteye ekspoze olmuş kemik şeklindedir. kuvvetler, osteoblastlar ve osteositlerce ostcoklastla-
Semptomları arasında diş kaybı, parestezi, nn stimüle edilmesini, kemik yüzeyinde
süpürasyon, y u m u ş a k doku ülserasyonları ve ağrı toplanmasını ve sonuçta kemiğin yeniden
vardır (25). şekillenmesini sağlar (26, 44).

Ç e n e l e r d e görülen osteonekrozun ayırıcı tanısı, Meydana gelen çene osteonekrozu, çene

periodontal hastalık, gingivitis, mukozit, infeksiyöz kemiklerinin ç i ğ n e m e kuvvetleriyle sürekli bir
osteomyelit, sinüzit, çürük kaynaklı periapikal travmaya maruz k a l m a s ı , bu kemiklerin oral kavite
patolojiler, kemik tümörleri ve metastazları ile içinde yer alması ve oral kavitenin aseptik bir ortam
koyulabilir. Ayrıca osteoradyonekroz. alveolit, o l m a m a s ı n a bağlanmıştır (32, 37). Marx ve ark. (31)
osteonekroza bağlı varisella zoster infeksiyonları, ç e n e l e r d e görülen osteonekrozun sebebini, ç e n e
H I V (Human immuno deficiency virus)'a bağlı kemiklerinin diğer kemikler içinde daha fazla kanla
gelişen nekrotizan ülseratif periodontitis ile ayırıcı beslenmeye ihtiyaç duymaları ve bifosfonatların bu
tanılarının yapılması gerekir (46). kemiklerde daha fazla b i r i k i m göstenncleriylc
açıklamıştır. Bifosfonatların kemik matriksine
NEDEN ÇENE KEMİKLERİ? b a ğ l a n m a kapasiteleri y ü k s e k t i r ve kesilmeleri
halinde bile organizmada uzun süre kalmaktadırlar
Ç e n e kemikleri özel bir metabolik aktivite
(24).
gösterirler. Ç e n e k e m i ğ i n e bifosfonatların birikmesi,
ç i ğ n e m e ile stimüle edilen kemik d ö n g ü s ü n e ve
RİSK FAKTÖRLERİ
periodontal ligaman çevresinde meydana gelen
devamlı yeni kemik yapımına bağlı olabilir. Yine de Ç e n e l e r d e görülen osteonekrozun çok çeşitli
bu hipotezi kanıtlayacak bilgiler halen mevcut potansiyel risk faktörleri vardır ve bifosfonat
değildir. Ç e n e kemiklerinin diğer kemiklerden tedavisi ile beraber bulunabilen risk faktörlerinin
1 16 Onur Ö.D., Kurtuluş B., Çevik /'.

çenelerde görülen osteonekrozu letiklediği osteonekroz gelişme riskinin bifosfonatlann

d ü ş ü n ü l m e k t e d i r (2, 6, 37). Elde edilen bilgiler, dozunun ve kullanım süresinin artmasıyla yükseldiği
çenelerde meydana gelen bifosfonatlara bağlı y ö n ü n d e d i r (42). Risk faktörleri Tablo 3'teki gibidir.

Tablo 3: Risk faktörleri.

OLOKAL Cinsiyet
C e r r a h ı uygulamalar Kortikosteroid tedavisi
Travma Kemoterapı
K ö t ü oral l i j v e n Ö s t r o j e n tedavisi
Aktif periodontitis
Periodontal "ia;talık Kanser tanısı
Dış ç e k i m i
A kol ve sığa "a Malniitrısyon
Peı lodonldl kullanımı
BAĞLI cerrahı Dıabet
Kötü yapılmış
•ıfosfona: Dental implant protez k e n a r l a r ı K a z a n ı l m ı ş ı m m ü n yetmezlik
çeşidi uygulaması
Osteomyelıtve Anemi ve .aldsemi
K u l l a n ı m yolu Alveol kemiği ve osteo nekroz V a s k ü l e r hastalıklar
Tedavinin sinüs geçmişi
ogmentasyonlorı B a ğ dokusu hastalıkları
süresi
S u t e m ı k lupus e r i t e m a t o z j s
Hıpotıroıcizrn

İNTRAVENÖZ BİFOSFONAT K U L L A N I M I gelebilir. Nekrotik kemik, sinir inncrvasyonıından

mahrum olduğu için ağrısızdır fakat sekonder
İntravenöz bifosfonat kullanımı kaynaklı ç e n e
bakteri enfeksiyonları sonucu k o m ş u canlı dokuda
osteonekrozu vakalarında çenelerde görülen lezyon-
oluşan iltihap, ağrıya yol açar (30).
lar kendiliğinden oluşabileceği gibi, periodontal
hastalık, diş ç e k i m i , başarısız endodontik tedavi ve Bifosfonat tedavisine b a ş l a m a d a n en az üç veya
invaziv dental girişimler neticesinde de ortaya dört hafta ö n c e d e n tüm invaziv dental uygulamalar,
çıkabilirler (13, 30, 47) (Resim 1,2). cerrahi işlemler t a m a m l a n m ı ş olmalıdır. Radyolojik
Bifosfonat osteonekrozu olgularının t ü m ü n d e ve klinik olarak tam bir iyilik hali g ö z l e n e n e kadar
lezyon gelişimine sebep olan ortak faktörler, alveol bifosfonat tedavisine başlanmamalıdır. Hasla,
kemiğine yapılan cerrahi travmalar ve inflamatuar bifosfonat tedavisini kesmişse en az beş yıllık bir
hasarlardır. Cerrahi travma ve inllamaluar hasara süreçten sonra invaziv dental ve cerrahi uygu­
karşı alveol kemiğin yanıtı kemik rezorbsiyonu ve lamaların yapılabildiği konusunda bilgilendirilme­
yeniden şekillenmedir. Eğer bu yanıt bifosfonatlann lidir. Ayrıca osteonekrozun belirtileri ve erken tanısı
osteoklastlar üzerine olan antirezorptif etkileriyle konusunda hasta eğitilmeli, klinik takiplerini
inhibe edilirse, kemik iyileşemez ve nekrotik hale a k s a t m a m a s ı önerilmelidir (10, 13, 21, 28, 38, 43).
Bifosfonat Kullanan Hastalarda Oral Cerrahi Uygulamalarda Karşılaşılabilecek Sorunlar ve Tedavisi 117

Resim 1-2: Multipl myclomah. İV zoledronat kullanan kadın hastanın diş çekimini takiben ağız içine ekspoze olmuş alt çene
kemiği ve hastanın panoramik radyografisi.

İntravenöz bifosfonata bağlı osteonekroz Bir kez ekspoze olmuş kemik haline gelen
gelişmiş hastalarda ekspoze o l m u ş kemik, nekroze osteonekroz lezyonunun, bifosfonat tedavisinin
ve innervasyondan yoksun o l d u ğ u için ağrısızdır. kesilmesi ve lokal debridman tedavisi uygulansa
Fakat sekonder bir enfeksiyon varlığında ağrı
dahi hemen tedaviye cevap vermesi beklenemez.
görülecektir. Bu yüzden sekonder enfeksiyon
Lokal debridman uygulanan bir çok olguda ekspoze
kontrolü tedavinin ana hedefi olmalıdır (30).
kemik alanının genişlediği ve semptomların
Marx'a göre (30) bifosfonat tedavisiyle ilerlediği kaydedilmiştir (30).
indüklenen ve ekspoze o l m u ş kemik şeklinde
görülen fakat ağrılı olmayan osteonekroz, k l i n i k Klinik safhasına göre osteonekrozun tcda\ ı

g ö r ü n ü m ü n e göre Tablo 4'teki gibi sınıflara ayrılır. prensipleri şu şekildedir:

Tablo 4: Osteonekroz sınıflaması.

Safha Ekspoze K e m i k A l a n ı

la 1 em'den küçük
Ib 1 em'den büyük
ila 2 em'den küçük + ağrı ve/veya enfeksiyon
IIb 2 em'den büyük + ağrı ve/veya enfeksiyon
İlla Lezyon yaygın, orokütanöz fıstül ve patolojik kırık yok
Illb 3 em'den büyük + orokütanöz lezyon + patolojik kırık

la ve Ib safhaları
Rejim A Rejim B
Ekspoze o l m u ş asemptomatik kemik lezyonu ya
tedavi gerektirmez ya da bu duruma günlük
% 0 . 1 2 ' l i k klorheksidin gargarası ile m ü d a h a l e edilir.

İla, III) ve U l a safhaları

Ağrı ile beraber görülen enfeksiyon durumunda

%0.12'lik klorheksidin gargarası ile beraber
antibiyotik rejimi uygulanır. Uygulanacak tedavi
protokolü şu şekilde seçilebilir:
118 Onur Ö.D.. Kurtuluş B.. Çevik P.

Rejim A ' d a k i antimikrobiyal kemoterapi, sürekli • D D L T ( d ü ş ü k doz lazer tedavisij'nin cerrahi

olarak devam etmelidir. Bazı u z m a n l a r ı n uzun uygulama sırasında ve sonrasında u y g u l a n m a s ı
d ö n e m antibiyotik kullanımına karşı her ne kadar (13).
endişeleri olsa da penisilin V K i y i tolere edilir ve
toksik değildir. Uzun yıllar hiçbir direnç ve alerji O R A L BİFOSFONAT K U L L A N I M I
gelişmeden kullanılabilir.
Oral bifosfonatlar daha çok osteopeni ve
Rejim B , uzun d ö n e m penisilin VK'nın o s t e o p o r ö z tedavisi için reçete edilmektedirler.
etkilerinden endişe eden uzmanlar ve hasta Kronik seyirli o s t e o p o r ö z ü n tedavisi, uzun süreli
gruplarına yöneliktir. Ağrının başlaması durumunda bifosfonat tedavisini gerektirir ve bu y ü z d e n bu ilaç
penisilin tedavisine tekrar başlanabilir (30). grubunun güvenilirliği k l i n i k olarak b ü y ü k ö n e m
taşır (20). Ç o ğ u n l u k l a tedaviler alendronat ve
Rejim C : risedronat grubu bifosfonatlaıia yapılmaktadır.
Genel olarak oral bifosfonat kullanımına bağlı
Rejim C tedavi g ü n l ü k üç defa %0.12Tik
gelişen osteonekroz olguları, i n t r a v e n ö z bifosfonat-
klorheksidin gargarası ve penisiline alternatif bir
ların y o l açtıkları osteonekroz olgularından üç
antibiyotikten oluşmaktadır. Alternatif antibiyotik,
önemli noktada ayrılmaktadır (30):
rejim A ve B'ye yanıt alınamadığı durumlarda veya
alerji d u r u m l a r ı n d a seçilir (30). 1. Oral bifosfonat tedavisi çok daha uzun
zamana yayılmaktadır.
111b safhası: 2. Ekspoze o l m u ş kemik alanı daha k ü ç ü k ve
s e m p t o m l a r ı daha az şiddetlidir.
Bazı I l l b safhası osteonekroz lezyonları; fistül,
kırık veya osteoliz d u r u m l a r ı n d a hastanın seçimi 3. Oral bifosfonat tedavisinin kesilmesi,
dahilinde yine hastanın fonksiyon görmesi ekspoze olmuş kemiğin kendiliğinden
sağlanarak rejim A , B , veya C ile palyatif olarak iyileşmesini s a ğ l a y a b i l m e k t e d i r ve ekspoze
tedavi edilebilir. Tedavi edici bir y a k l a ş ı m ı seçen o l m u ş kemik lokal debridman u y g u l a m a l a r ı ­
hastalar alveolar rezeksiyon ile tedavi edilebilirler na daha i y i yanıt vermektedir (30).
(30). Oral bifosfonat tedavisinin düzenli ve üç yıldan
daha az kullanıldığı durumlarda hastalar minimal
risk dahilindedirler. Üç yılı aşkın kullanımlarda
İ n t r a v e n ö z bifosfonat tedavisi alan hastalarda kullanım süresinin uzunluğuna g ö r e risk de
cerrahi u y g u l a m a n ı n gerekli o l d u ğ u artmaktadır. G ü n l ü k , haftalık ve aylık kullanımı olsa
durumlar: da t ü m bifosfonatların on yılı g e ç e n yarılanma
K l i n i k lezyonu olmayan fakat İV bifosfonat ömürleri vardır ve tümü kemikte birikir.
tedavisi almakta olan hastalarda diş çekimi gibi oral Kortikosteroidlerin bifosfonatlaıia beraber veya
cerrahi uygulamalar gerekliyse ve ertelenemiyorsa tedavi öncesi kullanımı, kollajen dokunun yapısının
b o z u l m a s ı n a sebep o l d u ğ u için osteonekroz gelişim
aşağıdaki gibi bir tedavi protokolü uygulanabilir:
riskini artırmaktadır. Medikal geçmiş, risk
• Oral cerrahi girişim sonrası yara tamamen faktörlerinin d e ğ e r l e n d i r i l m e s i n d e ilk sırayı alır (13,
iyileşene kadar bifosfonat tedavisinin bir-üç ay 30).
ertelenmesi,
Senim C T X (C-terminal cross-linking tclopepti-
• Diş ç e k i m i n i n d e n beş g ü n ö n c e ve y i r m i gün de) testine bakmak risk faktörlerini d e ğ e r l e n d i r m e k
sonra, lezyon yeri tamamen iyileşene kadar için önerilebilir. CTX testi, tip I kollajen
geniş spektrumlu antibiyotik ve klorheksidin b o z u l m a s ı n ı ölçer ve kemik d ö n g ü s ü n ü n göstergesi­
gargarası kullanımı dir (30). C T X testi, kemik hastalıklarında ortaya
çıkan kemik rezorbsiyonu belirtecidir (8) (Tablo 5).

Tablo 5: Oral bifosfonat kullanan hastaların osteonekroz risk d e ğ e r l e n d i r m e s i (30).

C T X Değerleri Osteonekroz Riski

300-600 p g / m L (normal) Yok
150-299 p g / m L Y o k veya m i n i m a l
101-149 p g / m L Orta derecede
<100pg/Ml Yüksek
Bifosfonat Kullanan Hastalarda Oral Cerrahi Uygulamalarda Karşılaşılabilecek Sorunlar ve Tedavisi 119

Oral bifosfonatlan üç yıldan daha az kullanan ve d a m a r l a n m a n ı n fazla olması sonucu daha hızlı bir
en az bir medikal risk faktörü bulunan hastalarda iyileşme gözlenebilir (13).
tedavinin en az üç ay ertelenmesi i l g i l i uzman tıp
hekiminden istenebilir (13). Üç aylık gecikme BİFOSFONAT K U L L A N I M I N A BAĞLI
sonrasında serum C T X testi istenmelidir. C T X GELİŞEN ÇENE O S T E O N E K R O Z U N D A
değerinin 150 pg/ml'den az olması ilaç tatilinin bir DİĞER TEDAVİ SEÇENEKLERİ
üç ay kadar daha sürdürülmesini ve uygulanacak
Ekspoze o l m u ş k e m i ğ i n lokal debridmanı
cerrahi tedavinin ertelenmesini gerektirir. Serum
hastaya bir yarar s a ğ l a m a m a k t a hatta zararı
değeri 150 pg/ml'yi geçtiği durumlarda ise
d o k u n m a k t a d ı r . Buna benzer şekilde klindamisin
planlanan cerrahi işlem u y g u l a n m a l ı ve üç aylık
ve/veya hiperbarik oksijen tedavisi tek başlarına
iyileşme süresi g e ç m e d e n bifosfonat tedavisine
etkili değildir. G ü n ü m ü z d e klindamisin, penisiline
devam edilmemelidir (30).
alerjisi olan bireylerde kullanılan bir ilaç olup oral
Risk faktörlerine bakılmaksızın, üç yıldan daha cerrahi ve ç e n e y ü z cerrahisi işlemlerinde kemik
fazla süre oral bifosfonat tedavisi g ö r m ü ş hastaların penetrasyonlarının i y i olması nedeniyle tercih
işlemden üç ay ö n c e s i n d e ve üç ay sonrasında edilmektedir. Fakat actinomyces, eikenella ve
bifosfonat tedavisine ara vermesi uzman bir tıp moraksella türü bakteriler ekspoze o l m u ş nekrotik
hekimi ile iletişime geçtikten sonra istenmelidir. Bu kemiği enfekte eden m i k r o o r g a n i z m a l a r d ı r ve
üç aylık askıya alınan tedavi sırasında kemik iliği klindamisine k ı s m e n veya tamamen dirençlidirler.
preosteoklastları yeniden kemik iyileşmesini Bu yüzden başka bir antibiyotik seçimi
sağlayacaktır (30). Ayrıca ilacın antianjiyogenik ö n e r i l m e k t e d i r (30) (Tablo 6).
etkisinin de silinmesiyle cerrahi işlem sonrası

Tablo 6: Bifosfonat tedavisi g ö r m ü ş veya g ö r e n , osteonekroz lezyonu var olan hastalarda a n t i m i k r o b i y a l kemoterapi
p r o t o k o l ü (13).

ANTI BAKTERİ Y E L BAŞLANGIÇ DOZU D E V A M DOZU

İLK S I R A D A
Penisilin 500 mg, 3x1/4x1, 10 gün 500 mg, 2x1
Amoksisilin 500 mg, 3x1/4x1, 10 gün 500 mg, 2x1
' PENİSİLİN ALERJİSİ D U R U M U N D A
Klindamisin 150-300 mg, 4x1
Eritromisin 100 mg, 4x1
Azitronıisin 400 mg, 4x I
T E D A V İ Y E Y A N I T S I Z V E Y A CİDDİ S E M P T O M
GÖSTEREN HASTALAR
(BİR Ö N C E K İ N E EK O L A R A K )
Metronidazol 250-500 mg, 3 x 1 , 14 gün
CİDDİ E N F E K S İ Y O N D U R U M U N D A
Ampisilin 1 gr, 4x1
Amoksisilin-Klavulonik asit 500 mg, 4x1
Metronidazol 500 mg. 3x1
P E N İ S İ L İ N ALERJİSİ D U R U M U N D A
Siprofloksasin+ 500 mg, 2x1
Metronidazol 500 mg, 3x1
Eritromisin+ 400 mg, 3x1
Metronidazol 500 mg, 3x1
A N T I F U N G A L (gerekliyse)
Duyarlılık testi yapılarak kullanılabilir
A N T İ V İ R A L (gerekliyse)
Asiklovir 400 mg, 2x1
Valaksiklovir 500 mg-2 gr, 2x1
120 Onur Ô.D.. Kurtuluş B., Çevik P.

Kemiği ilgilendiren yara iyileşmesinde şekillenmesi ve yenilenmesi sonucu o l u ş t u ğ u n d a n

trombositten zengin plazmanın (platelet-rich H B O tedavisinin yararlı olmadığı bildirilmiştir.
plasma-PRP) yararlı olduğu görüşü y a y g ı n d ı r (40). Osteoradyonekrozda kapilleıier, radyasyon gören
PRP, trombositlerin alfa taneciklerinden elde edilen alanda hiposellüler etki sonucu ölürken
anjiyogenik b ü y ü m e faktörleri içerir ve kemik bifosfonatlara bağlı çene osteonekrozunda
yenilenmesinin miktarını artırır (29). PRP'nin kapilleıier kemik ö l ü m ü sonucu sekonder olarak
bifosfonat grubu ilaçları kullanan hastalarda ölürler ve nekroz görülen alanda oksijenlenme
anjiyogenik özellikleriyle kemik iyileşmesinde eksikliğinin g ö r ü l m e d i ğ i ve hiperbarik oksijenin
faydalı olabileceği bildirilmiştir (4). basit tedavi m e k a n i z m a s ı n ı n işlemediği bildirilmiştir
(30).
L a z e r tedavisi

Lazer tedavisinin deri ve m u k o z a n ı n beslenmesi SONUÇLAR

üzerine etkinliği birçok araştırmacı tarafından in
vivo ve in vitro çalışmalarda gösterilmiştir. B u
araştırmalar, lazer b i y o s t i m ü l a s y o n tedavisinin,
bifosfonatlara bağlı çene osteonekrozu olgularında
da kullanılabileceğini desteklemektedir (17, 22, 33,
35. 36, 45).
O z o n tedav isi
Ozon, a v a s k ü l e r nekroza bağlı patolojilerde şu
yollarla etkisini göstermektedir:
• Endojen antioksidatı sistemi stimüle ederek (11)
• Kan akımını, kırmızı kan hücrelerini (alyuvarları)
ve hemoglobin konsantrasyonunu aktive ederek;
diapedezi ve fagositozu artırarak (12).
1. Bifosfonatlar. k e m i ğ i n yeniden ş e k i l l e n m e ­
sinde ve kan akışında azalmaya neden
oluı kır.
2. Ç e n e l e r d e g ö r ü l e n osteonekrozun, ilacın
antianjiyogenik etkisinden k a y n a k l a n d ı ğ ı n a
dair kanıtlanmış bir bilgi yoktur.
3. A n t i m i k r o b i y a l kemoterapi tek başına yeterli
değildir.
4. A ğ ı z hijyeninin ö n e m i hastaya anlatılmalıdır.
5. Hastalar ve hekimler bifosfonat kullanımına
bağlı gelişen ve gelişebilecek osteonekroz
konusunda bilgilendirilmeli, diş hekimleri ve
ilgili ilaçları reçete eden hekim arasında sıkı
bir ilişki sağlanmalıdır.

• T ü m b i y o l o j i k reaksiyonları, özellikle doku

oksijenlerime sürecini, kalsiyum, fosfor ve demir
metabolizmasını stimüle ederek ve bakterisid ajan KAYNAKLAR
olarak etki ederek (15). 1. A g r i l l o A , L n g a r i C, Filiaci F, et al. Ozone
Ozon tedavisinin etkinliğini artırmak için invaziv Therapy in the Treatment o f Avascular
olmayan cerrahi girişimlerin yanı sıra antimikrobiyal Bisphosphonate-Related Jaw Osteonecrosis
kemoterapi (beta laktam grubu ve antifungal ilaçlar) 2007; 18: 1071-75.
gerekmektedir (1). 2. American Association of Oral and
Maxillofacial Surgeons. American Association
H i p e r b a r i k oksijen tedavisi o f Oral and Maxillofacial Surgeons position
paper on bisphosphonate-related osteonecrosis
Hiperbarik oksijen (HBO) tedavisinin
o f the jaws. J Oral Maxillofac Surg 2007; 65:
anjiyogenik etkisinin olduğu bilinmektedir (34).
369-376.
Hiperbarik oksijen tedavisi çene kemiklerinde
görülen osteoradyonekrozun tedavisi ve 3. American Dental Association Council on
ö n l e n m e s i n d e kesin bir tedavi biçimi olmakla Scientific and Affairs. Dental management o f
patients receiving oral bisphosphonate therapy:
beraber bifosfonatlara bağlı çene osteonekrozu
expert panel recommendations. J A m Dent
olgularında yararlılığı kanıtlanmamıştır.
Assoc 2006; 137: 1144-1150.
Osteoradyonekrozun ve bifosfonatlara bağlı ç e n e
osteonekrozunun patofizyolojik mekanizmaları 4. Anitua F, Andia [, Sanchez M , et al.
birbirinden tamamen farklıdır. Osteoradyonekrozda Autologous preparations rich in growth factors
radyasyon gören alan hipoksiktir (30). promote proliferation and induce V E G F and
HGF production by human tendon cells in
Bifosfonatlara bağlı gelişen osteonekroz, culture. J Orthop Res 2005; 23: 281-6.
doğrudan osteoklastlar üzerinde gerçekleşen
kimyasal toksisite nedeniyle k e m i ğ i n yeniden
liifosfonat Kullanan Hastalarda (hal ('erralıi l ygıılumalarda Karşılaşılabilecek Sorunlar ve Tedavisi 121

5. Azuma Y , Sato H . Oue Y , et al. Alendronate the jaw: Is there a diverse relationship o f
distributed on bone surfaces inhibits amino- and non-aminobisphosphonates? Crit
osteoclastic bone resorption in vitro and in Rev Oncol Hematol. 2007; 64: 19S-207.
experimental hypercalcemia models. Bone
17. Folwaczny M , M e h l A , Jordan C, et al.
1995; 16: 235-45.
Antibacterial effects o f pulsed N d : Y A G laser
6. Badros A , Weikel D , Salama A , et al. radiation at different energy settings in root
Osteonecrosis o f the j a w i n multiple myeloma canals. J Endod. 2002; 28. 24-29.
patients: clinical features and risk factors. J Clin
18. G ó m e z Font R. Martinez Garcia M L , Olmos
Oncol 2006; 24: 945-952.
Martínez J M . Osteochemonecrosis o f the jaws
7. Bagan J, Blade J, Cozar J M , et al. due to bisphosphonate treatments. Update. Med
Recommendations for the prevention, Oral Patol Oral Cir Bucal. 2008 1; 13: 318-24.
diagnosis, and treatment o f osteonecrosis o f the
19. Green JR. Antitumor effects o f bisphospho­
j a w (ONJ) in cancer patients treated with
nates. Cancer 2003; 97: 840-7.
bisphosphonates. Oral Patol Oral Cir Bucal.
2007; 12: 336-40. 20. Greenspan S L , Harris ST, Bone I I . et al.
Bisphosphonates: Safety and efficacy in the
S. Bagan JV, Jime nez Y , Go mez D , et al.
treatment and prevention Ofosteoporosis. A m
Collagen telopeptide (serum C T X ) and its
Faro Physician. 2000; 6 1 : 2731-2736.
relationship w i t h the size and number o f lesions
in osteonecrosis o f the jaws in cancer patients 21. Groetz K A , Al-Nawas B : Persisting alveolar
on intravenous bisphosphonates. Oral Oncology sockets-a radiologic symptom o f BP-ONJ? .1
2008; 44: 1088-89. Oral Maxillofac Surg 2006; 64: 1571-1572

9. Bedogni A , Blandamura S, Lokmic Z . et al. 22. Gronqvist A , W i s t r o m J, A x n c r O, et al .

Bisphosphonate-associated jawbone osteonec­ Bactericidal effect o f pulsed 1,064 n m N d : Y A G
rosis: a correlation between imaging techniques laser light on Staphylococcus epidcrmidis is o f
and histopathology. Oral Surg Oral M e d Oral photothermal origin: an i n vitro study. Lasers
Pathol Oral Radiol Endod. 2008; 105: 358-64. Surg Med. 2000; 27: 336-340.

10. Bertoldo F. Bisphosphonates and osteonecrosis 23. Gutta R, Louis PJ. Bisphosphonates and
o f the mandible/maxilla i n osteoporosis: no osteonecrosis o f the jaws: science and rationale.
reason to panic. A g i n g C l i n Exp Res. 2008; 20: Oral Surg Oral M e d Oral Pathol Oral Radiol
87-90. Endod. 2007; 104: 186-93.

11. Bocci V . Does ozone therapy normalize the 24. lleras-Rincón I , Zubillaga-Rodrigucz. [,
cellular redox balance? M e d Hypotheses 1996: Castrillo-Tambay M , et al. Osteonecrosis o f the
46: 150-154. jaws and bisphosphonates. Report o f fifteen
cases. Therapeutic recommendations. Med Oral
12. Bocci V . Ozone as Janus: this controversial gas Patol Oral Cir Bucal 2007; 12: 267-71.
can be either toxic or medically useful.
Mediators o f Inflammation 2004; 13: 3-11. 25. Khosla S, Burr D , Cauley J* et al.
Bisphosphonate-associated osteonecrosis o f the
13. Campisi G, D i Fede O, Musciotto A , et al.
jaw: report o f a task force o f the American
Bisphosphonate-related osteonecrosis o f the
Society for Bone and Mineral Research. J Bone
j a w (BRONJ): run dental management designs
Miner Res 2007; 22: 1479-1491.
and issues in diagnosis. A n n Oncol. 2007
(Suppl 6): 168-72. 26. Kobayashi Y. Forced-induced osteoclast
apoptosis in v i v o is accompanied by elevation
14. Cheng A , M a v r o k o k k i A , Carter G, et al. The
in transforming growth factor [! and
dental implications o f bisphosphonates and
osteoprotegerin expression. J Bone M m Res
bone disease. Aust Dent J. 2005; 50 (4 Suppl
2000; 15: 1924-1934.
2): 4-13.
27. Kumar V . Pass B , Guttenberg SA, et al.
15. Clavo B, Catala L, Perez JL. et al. Ozone Bisphosphonate-related osteonecrosis o f the
therapy on cerebral blood How: a preliminary jaws: a report o f three cases demonstrating
report. Evidence-Based Complementary and variability in outcomes and morbidity. J A m
Alternative Medicine 2004; 1: 315-319. Dent Assoc. 2007; 138: 602-9.
16. Diel U, Fogelman I , Al-Nawas B , et al. 28. Lugassy G. Shaham R, Nemets A , et al. Severe
Pathophysiology, risk factors and management osteomyelitis o f the j a w in long-term survivors
o f bisphosphonate-associated osteonecrosis o f
122
of multiple myeloma: a new clinical entity. A m
J Med 2004; 117: 440-1.
29. Marx RE, Carlson ER, Eichstaedt R M , et al.
Platelet-rich plasma: growth factor
enhancement for bone grafts. Oral Surg Oral
M e d Oral Pathol Oral Radiol Endod 1998; 85:
638-46.
30. Marx RE. Oral and Intravenous
Bisphosphonates-lnduced Osteonecrosis o f the
Jaws: History, etiology, prevention and
treatment. Hanover Park: Quintessence Books.
2006.
31. Marx RE, Sawatari Y , Fortin M , et al.
Bisphosphonateinduced exposed bone
(osteonecrosis/osteopetrosis) o f the jaws: risk
factors, recognition, prevention, and treatment.
J Oral Maxillofac Surg 2005; 63: 1567-75.
32. M c L e o d N M , Davies BJ, Brennan PA.
Bisphosphonate osteonecrosis o f the jaws; an
increasing problem for the dental practitioner.
Br Dent J. 2007; 203: 641-4.
33. Neiburger EJ. Rapid healing o f gingival
incisions by the helium-neon diode laser. J
Mass Dent Soc 1999; 48: 40.
34. Niinikoski JH. Clinical hyperbaric oxygen
therapy, wound perfusion, and transcutaneous
oximetry. W o r l d J Surg 2004; 28: 307-11.
35. Ninomiya T, M i y a m o t o Y , Ito T , et al. High¬
. intensity pulsed laser irradiation accelerates
bone formation in metaphyseal trabecular bone
in rat femur. J Bone Miner Metab 2003; 2 1 : 67¬
73.
36. Pourzarandian A , Watanabe H , A o k i A , el al.
Histological and T E M examination o f early
stages o f bone healing after E r : Y A G laser
irradiation. Photomed Laser Surg. 2004; 22:
342-350.
37. Pozzi S, Marcheselli R, Sacchi S,et al.
Bisphosphonate-associated osteonecrosis o f the
j a w : a review o f 35 cases and an evaluation o f
its frequency in multiple myeloma patients.
Leuk Lymphoma. 2007; 48: 56-64.
Onur (İD.. Kurtuluş II. Çevik /'.
38. Ruggiero SL, Mehrotra B, Rosenberg TJ, et al.
Osteonecrosis o f the jaws associated w i t h the
use o f bisphosphonates: a review o f 63 cases. J
Oral Maxillofac Surg 2004; 65: 527-34.
39. Sarinf J, DeRossi SS, Akintoye SO. Updates on
bisphosphonates and potential pathobiology o f
bisphosphonate-induced jaw osteonecrosis.
Oral Dis. 2008; 14: 277-85.
40. Slater M , Patava .1, Kingham K. et al.
Involvement o f platelets in stimulating
osteogenic activity. J Orthop Res 1995; 13:
655-63.
41. Somerman M.I, McCauley L . Bisphosphonates:
sacrificing the j a w to save the skeleton? I B M S
2006; 3: 12-8.
42. Srinivasan L), Shetty S, Ashworth D, et al.
Orofacial pain - a presenting symptom o f
bisphosphonate associated osteonecrosis o f the
jaws. Br Dent J. 2007; 20: 91-2.
43. Store G, Larheim T . Mandibular osteoradionec­
rosis: A comparison o f computed tomography
w i t h panoramic radiography. Dentomaxillofac
Radiol 1999; 28: 295-300.
44. Terai K , Takano-Yamamoto T, Ohba Y , et al.
Role o f osteopontin in bone remodeling caused
by mechanical stress. J Bone M i n e r Res 1999;
14: 839-849.
45. Vidinsky B , Gal P, Toporcer T, et al. Effect o f
laser irradiation o f diode laser on healing o f
surgical wounds in rats. Rozhl Chir. 2005; 84:
417-421.
46. Walts N B , Marciani R D . Osteonecrosis o f the
j a w . South M e d J. 2008; 101: 160-5.
47. Weitzman R, Sauter N , Eriksen EF, et al.
Critical review: updated recommendations for
the prevention, diagnosis, and treatment o f
osteonecrosis o f the j a w i n cancer patients-
M a y 2006. Grit Rev Oncol Hematol. 2007; 62:
148-52.
48. W o o SB, Hellstein JW, Kalmar JR. Narrative
[corrected] review: bisphosphonates and
osteonecrosis o f the jaws. A n n Intern M e d
2006; 144: 753-761.
Yazışma Adresi:
Prof. D r . Ö z e n D o ğ a n ONUR
I.Ü. D i ş H e k i m l i ğ i Fakültesi
A ğ ı z - D i ş - Ç e n e Hastalıkları ve Cerrahisi A n a b i l i m Dalı
Tel: 0212 414 20 2 0 / 3 0 3 9 2
E-mail: oz.cnd@istanbul.edu.tr